JPS63119478A - アラルキル置換基を持つたベンゾチアゼビン血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−（アセチルオキシ）−５−（２−（ジメチルアミノ
）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ）キシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンの化学名を持ったディルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅ
−）はアンギナ（ａｎｇｉｎａ）の処置に有用な冠血管
拡張剤（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ）
であり、そして米国特許＠３，５６２，２５７号に記載
の如きカルシウム遮断活性を持っている。更に、ディル
チアゼムは、第１心臓発作からの患者の回復期間に起こ
る致命的な第２心臓発作を防止することが、ニューイン
グランドジャーナル、オプ。

メディシン、第３１５巻、第７号、４２３−４２９頁（
Ｉ９８６年、８月１４日）　（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　Ｖｏｌ、
　３１５．　ｌ５ｓｕｅ＄Ｆ７＋　ｐａｇｅｓ　４２３
−４２９）（＾ｕｇａｓｔ　１４．１９８６）において
、ロバート　ニス、ギブソン等（Ｒｏｂｅｒｔ　Ｓ、　
Ｇｉｂｓｏｎ　ｅｔ　ａｌｌ）により最近報告された。

他の１，５−ベンゾチアゼピンが米国特許第４，５８５
，７６８号に開示されておりそして公開ヨーロッパ特許
出願第１５８゜３４０号に開示されている。

アンギナに対して有用な他のカルシウム遮断剤は、１９
８４年１０月２９日に本出願人により出願された米国特
許出願第６６５，６８４号に記載のカルシウム遮断剤で
ある。この出願は１９８５年６月２６日に公開された本
出願人の公開ヨーロッパ特許出Ｈ第１４６，２７１号に
対応する。

本発明の目的は、哺乳動物、例えばヒトの狭心症（ａｎ
ｇｉｎａ　ｐｅｃｔｏｒｉｓ）の処置における高レベル
の活性を有すると共に、哺乳動物の心臓発作、特に第１
心臓発作からの回復期間の患者の治療による第２心臓発
作の発生の防止における活性を持ったカルシウム遮断剤
を提供することである。

下記式（■）： の新規なベンゾチアゼピン類は、ランプントルアの単離
心臓スクリーン（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ　１ｓｏｌａ
ｔｅｄ　ｈｅａｒｔ　５ｃｒｅｅｎ）に見られる如き非
常に効力のある血管拡張剤であることが見出だされた。

そのようなものとして、それらはアンギナの治療剤とし
て有用であると考えられるであろう。本発明は、高血圧
症の治療及びヒトの心臓発作の再発の防止に使用するこ
ともできる。

本発明の新規な化合物は、 下記式（Ｉ）、 式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ’は未
置換のフェニル環であるか、又は低級フルキル、低級ア
ルコキシ又はハロゲンの１個乃至３個により独立に置換
されたフェニル環であり、Ｒ２は水素原子又は低級アル
カノイル基であり、Ｙは約２個又は３個の炭素の直鎖状
アルキレン基であり、 Ｒ３は低級アルキルであり、 Ｒ４は独立に低級アルキルであり、 ｐは整数０．１．２又は３であり、 Ａｌｋは約２−４個の炭素の直鎖アルキレンであり、 Ｒ５は独立にヒドロキシ、アルキル又は７エ二ルであり
、 ｑは０，１又は２又はＡｌｋが約２−４個の炭素である
ならば３であり、 Ａｒはフェニル、７エ７キシ、チオフェノキシ、ナフチ
ル又は５貝又は６員複素環式芳香族環であり、これらの
環は、フルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、アミノ又は
ジアルキルアミノ、又は隣接の環炭素におけるメチレン
ツオキシから選ばれる１個又はそれより多くの基によっ
て独立に置換されていてもよい、 のベンゾチアゼピン類及びその製薬学的にに許容しうる
酸付加塩及び第四級アンモニウム塩である。

更に詳細には、又は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨードである。

更に詳細には、Ｒ′はフェニルであるか、又は１−３個
のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ　−ブチル、イソブ
チル、メトキシ、エトキシ、ｎ　−プロポキシ、インプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、Ｂｅｅ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、イソブトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ
又はヨードにより置換されたフェニルであり、 待に　Ｒ２は、水素、アセチル、プロピオニル、２−メ
チル−プロピオニル又はブチリルであり、Ｙは２個又は
３個の炭素の直鎖アルキレンであり、 Ｒ３は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、１ｌｅｅ−ブチル又はイソブチル
であり、 特に、Ｒ４は、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、インプロピル、ｎ−ブチル、Ｓｅｅ　−ブチル又はイ
ソブチルであり、 Ｙ（Ｒ’）ｐの例は、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ（ＣＨ
３）ＣＨ２−１及び−〇８２ＣＨ（ＣＨ，）−であり、 特ニ、Ａｌｋはエチレン、トリメチレン又はテトラメチ
レン、最も好ましくはエチレンであり、Ｒ５は独立に、
ヒドロキシ、約１−４個の炭素のフルキル、例えばメチ
ル、エチルもしくはイソプロピル又はフェニルであり、 ｑは０，１、又は２であり、 Ａｒは、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフ
チル、例えば、１−又は２−す７チル又５員もしくは６
員複素環式芳香族環、好ましくは、窒素、硫黄又は酸素
の如きヘテロ原子１個を持った５員もしくは６員複葉環
式芳香族環、例えば、２又は３位置で結合した７ラン又
はチオフェン、１．２又は３位置で結合したピロール及
ｖ２，３又は４位置で結合したピリジンである。Ａｒの
環（Ｉ個）又はす７チルの場合の環（複数個）の空いた
位置（ｏｐｅｎ　ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）は、同−又は相
異なる、１個又はそれより多（の、例えば１個又は２個
の、約１−６個の炭素のアルキル、例えば、メチル又は
二チル；約１−６個の炭素のアルコキシ、例えばメトキ
シ及び工）キシ；約１−６個の炭素のアルキルチオ、例
えばメチルチオ；ヒドロキシ；ハロゲン、例えばフルオ
ロ、クロロ及びブロモ；約１−６個の炭素と１個又はそ
れより多くの７７素原子のフルオロアルキル、例えば２
，２．２−）リフルオロエチル及びトリプルオロメチル
；ニトロ；アミノ；又は約２−１２個の炭素のジアルキ
ルアミノ、例えばジメチルアミノ；あるいは、待にＡｒ
がフェニル、フェノキシ又はチオフェノキシである場合
に、例えば３．４−メチレンジオキシフェニルの如く、
隣接の環炭素におけるメチレンジオキシ、により置換さ
れていてもよい。

式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ５のヒドロキシは、
式（Ｉ）における窒素原子に結合した炭素原子には結合
していない。

本発明の特定の態様は、 Ｘが水素であり、 Ｒ１が低級アルコキシにより置換された７ヱニルであり
、 Ｒ２が低級アルカ／イルであり、 Ｙがエチレンであり、 Ｒ３が低級アルキルであり、 ｐが０であり、 Ａｌｋがエチレンであり、 ｑがＯであり、そして、 Ａｒがフェニルであるか、又は１個もしくは２個の、ア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ノ１０デン、フル
オロアルキル、ニトロ、アミノ又はジアルキルアミノ、
あるいは、隣接の環炭素におけるメチレンツオキシ、に
よって独立に置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化
合物を包含する。

最も特定的には、Ａｒは１個又は２個の、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、インプロピル、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロ、クロロ
、ブロモ又はヨードにより独立に置換されたフェニルで
ある。特定の例には、３−メトキシフェニル、３．４−
；／メトキシ７エ二ル、３，４−ジクロロフェニル、３
，４−メチレンツオキシフェニル、３−メチルフェニル
、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル
及び２．３−ジクロロフェニルが包含される。

本発明の特定の化合物は： ３−（アセチルオキシ）−５−（２−［［２−（３−メ
トキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−２
，３−ジヒドロ−２−（４−メトキジフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−（２−［［２−（３−メトキ
シフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−２，３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−（２−［［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル１メチルアミノ１エチル
］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−（２−［［２−（３゜４−ジ
メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−（２−［［２−（３，４
−ジクロロフェニル）エチル１メチルアミノ］エチル］
−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（ヒドロキシ”）−５−（２−［［３，４−ジクロ
ロフェニル）エチル】メチルアミノ］エチル］−２，３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシ７エ二ル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−（２−［［２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）エチル】メチルアミノ１
エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
、 ３−ヒドロキシ−５−（２−ＣＣ２−（３，４−メチレ
ンシオキシフエニル）エチル１メチルアミノ］エチル］
−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−（２，２−メトキシフェ
ニル）エチル］メチルアミノ］エチル］　−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン ３−（アセチルオキシ）−５−（２−［［２−メトキシ
フェニル）エチル１メチルアミノ］エチル］−２，３−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）　−１、’５
−ベンゾチアゼピンー４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−（２−（Ｃ２−（３，５
−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル
］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−（２−［［２−。

３−ジクロロ７ヱニル）エチル１メチルアミノ］エチル
］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−［［５）−２−［［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ
］エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン、 ３−（アセチルオキシ）−５−［［５）−２−［（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル１メチルアミノ
］−１−メチルエチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−１゜５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン３−（アセチルオキシ）−５−［［５）
−２−［［２−（２，３−ジクロロフェニル）エチル１
メチルアミノ］プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−［２−［［２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチル１メチルアミノ］
エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−（２−［（２−（
３，５−ジメトキシフェニル）エチル１メチルアミノ］
エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−（２−［（２−（
３，４−ジクロロフェニル）エチル１７チルアミノ］エ
チル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−［２−［（２−（
２，３−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−［２−［［２−（
３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル
］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−［２−［［２−（
３−ツメチルアミノフェニル）エチル１７チルアミノ］
エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−［２−［［２−（
３−）リフルオロメチルフェニル）エチル］メチルアミ
ノ］エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−（２−［（２−（
３，４−ジメトキシフェニル）プロピルＪメチルアミノ
］エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−７トキシフ
エニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン シス−５−（２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル１７チルアミノ］エチル］−２，３−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、及び シス−３−（アセチルオキシ）−５−（２−［（２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン、である。

特定のＡｌ　ｋ　（Ｒ’）ｑ　　Ａｒ基には、３，５−
ジメＦキシフエニル、２，３−ジクロロフェニル、３．
４−ジクロロフェニル及び３−ジエチルアミノフェニル
が含まれる０本発明の特定の化合′物は、下記式（ｌ及
び（■）： ゝＯＣＨ。

式中、すべての置換基は式（Ｉ）で定義したとおりであ
る、 のベンゾチアゼピン類である。

塩としては、特に、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、シクロヘキシル
スル７７ミン酸、クエン酸、乳酸及びメタンスルホン酸
の如１ｆｌｌから形成された塩を包含し、前記第四級ア
ンモニウム化合物は、約１−６個の炭素のハロゲン化ア
ルキル又はアルキルサルフェート、例えばヨウ化メチル
の如き臭化アルキルと共に形成された化合物である。式
（Ｉ）の化合物及び本発明の他の化合物は、例えば、不
整炭素の存在により又はベンゾチアゼピン環の２−位置
又は３−位置でシス又はトランスであることにより、種
々の異性体型で存在することがで終る１本発明は、すべ
てのこのような個々の異性体及びそれらのラセミ体を包
含するものと理解される。特定の不整炭素は、チアゼピ
ン７貝環の２−位置及び３−位置の炭素である。これら
の２つの位置の立体化学はシス又はトランスであること
ができる。

本発明の化合物は、下記の２つの一般的反応式のいずれ
かにより製造することができる。

（ＩＩ） ピン（ｎ）と、式（Ｉｌｌ）のフルキル化剤（これらの
式中、ＬＧ’はトシル、ヨード、メシル又はプロその如
き離脱基であり、Ｘ、Ｒ’％Ｒ２、Ｙ。

Ｒコ、Ｒ４、ｐ％Ａｌｋ、Ａｒ、Ｒ’及びｑはすべて（
Ｉ）で定義したとおりである）とを、約室温乃至１５０
℃までの温度で反応させて、（ＩＩ）及び（ＩＩ［）の
第四級アンモニウム塩共役体（ｃｏｎ　ｊＢａｔｅ）を
生成する６次いで、この中間体塩を単離しないで、ティ
、マツハラン等（Ｔ、　Ｍａｎｏｈａｒａｎ　ｅｔ　ａ
ｌｌ）により、シンセシス、８０９−８１２頁（Ｉ９８
３）　（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｗ　ｐａｇｅ　８０９−８
１２　（Ｉ９８３））において記載のナトリウムチオフ
ェノキシトの如き強い求核試薬と反応させて、式（Ｉ）
の生成物を得ることができる。

区鷹わ（−」工 反応式　１において、メチルアミノベンゾチアゼ反応式
２においては、塩（ＩＶ）を米国特許第３゜５６２．２
５７号、第３欄に記載の如くして製造する。次いで塩（
Ｙ）を式（Ｖ）のアルキル化剤（上記式中、ＬＧ’は塩
素又は臭素の如き離脱基である）と、約２５−１５０℃
の温度で反応させて、式（Ｉ）のベンゾチアゼピンを生
成する６式（■）及び（Ｖ）においで、Ｘ、Ｒ’、Ｒ２
、Ｒコ、Ｒ４、ｐｓｙ、Ａｌｋ、Ａｒ５Ｒ５及びｑはす
べて式（Ｉ）に記載のとおりである。

式（Ｉ）の化合物は、冠状動脈を拡張することができる
ことによって狭心症の症状の治療に有用である。それら
の活性は、“ランプントルアの隔離心臓”標本（”Ｌａ
ｎｇｅｎｄｏｒｆｆｓ　１ｓｏｌａｔｅｄ　ｈｅａｒｔ
″ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を使用して測定することが
できる。

この試験は、“隔離標本に対する薬理学的実験”、エノ
ンバラ大学、薬理宇部のスタフ７、第２Ｊｉ、チャーチ
ルリビングストン、ニューヨーク６，１９７０、　１１
２−１１９　頁（“Ｐｈａｒｍａｅｏ！ｏｇｉｃａｌ　
　Ｅｘｏｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｏｎ　ｌ５ｏｌａｔｅｄ　
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ″、　５ｔａｆｆ　ｏｆｔｈｅ
　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙｖ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　。

ｆ　Ｅｄｉｎｂｏｕｒｇｈｗ　２ｎｄ　ＥＤ　、、　Ｃ
ｈｕｒｃｈｉｌ　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ。

Ｎ、Ｙ、、１９７０．　ｐｐ、　１１２−１１９）に記
載されている。試験化合物は３０００，１０００．３０
０．１００．３０．１０．３．１．０．３．０．１．０
．０３及び０．０１ナノモル（Ｉ０−ｇモル〕の濃度で
投与することができる。

ランプントルア試験においては、公知化合物ディルチア
ゼムは、０．１μＭのＣＩ？５（対照の１７５％の冠流
量（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｆ　ｌｏｗ）を与えるのに必要
な濃度１を有することが見出だされた。対照的に、実施
例４で製造した本発明の化合物は、０．０００１２６μ
Ｍの０１，５を持っていた。

高血圧症の治療に対する式（Ｉ）の化合物の活性は、下
記の如き自発性高血圧症ラツ）　（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏ
ｕｓｌｙ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｒａｔ（Ｓ　Ｈ
Ｒ）試験を使用して決定することができる。

この試験においては、成熟自発性高血圧症ラット〔チャ
ールスリバ−（Ｃｈａｒｌｓ　Ｒｉｖｅｒ）］の動脈圧
を大動脈カニユーレを介して直接に監視する。

このＳＨフラット吸入麻酔剤（エーテル）により麻酔す
る。左頚動脈を隔離しそしてカニユーレを挿入する。カ
ニユーレの先端を大動脈に進めそしてカニユーレを肩甲
骨の高さで首の後ろで体外に出す。動物を個々のケージ
に入れ、麻酔から回復させ、拘束しないで保つ、上記動
脈カニユーレをレコーダに取り付けられている圧力トラ
ンスデエーサに接続する。試験化合物を腹腔内（ｉ、ｐ
、）又は経口（ｐ、ｏ、）投与経路により体重１ｋ。

につき０．１−１００ｍｇの範囲の選ばれた投与量で少
なくとも３匹のラットに投与する。動脈圧及び心拍数を
最小２４時間監視する。試験化合物は平均動脈圧（ＭＡ
Ｐ）が〉１５１田ＨＨの降下を示す場合には、抗高血圧
剤として活性であると考えられる。各動物はそれ自身の
対照として作用する。

高血圧症、アンギナの治療又は心臓発作の防止のために
、式（Ｉ）の本発明の化合物は、選ばれた特定の化合物
の活性に依存して平均成人に対して１日当たり１種又は
それより多くのベンゾチアゼピン化合物的０．５−２０
０ｍｇ、好ましくは約１−５０ｍｇを含有して成る薬剤
組成物として経口的に又は非経口的に投与することがで
きる。

上記投与量は１日当たり１−４単位投与形態に分割する
ことができる１本発明の治療方法は、高血圧症又はアン
ギナの緩和を必要としているヒト被験者に対して最も有
用であるが、本化合物は被験者の体重当たり匹敵する投
与量で他の動物に投与することができる。

活性成分として式（Ｉ）の本発明のベンゾチアゼピン化
合物、その酸付加塩又はその第四級アンモニ９ム塩を含
有する製薬学的組成物は、慣用の製薬学的配合方法によ
り製薬学的担体と上記化合物とを緊密に混合することに
よって調製することができる。この担体は、投与例えば
、経口又は非経口投与のために所望される製剤の形態に
依存して、広範な種々の形態を取ることができる。経口
投与形態の組成物を調製する際には、懸濁剤、エリキシ
ル剤及ブ溶液剤の如き経口液体製剤に対しては水、グリ
コール類、オイル、アルコール類及び同様なものの如き
液体担体、及び、粉末剤、カプセル剤及び錠剤のための
、滑剤、結合層、崩壊剤及び同様なものとして機能する
物質を含めて、デンプン、糖、カオリン、ステアリン酸
カルシウム、エチルセルロース等の如き固体担体を包含
する製薬学的媒体のいずれも使用することができる。

投与が容易である故に、錠剤及びカプセル剤は最も有利
な経口投与形態を代表する。これらの組成物は、一般に
ステアリン酸カルシウムの如き滑剤と共に、前記デンプ
ン、糖、カオリン及び同様なものの如き固体の製薬学的
担体を使用する。投与を容易にしそして投与量を均一に
するために投与単位形態の前記製薬学的組成物を処方す
るのが特に有利である。本明細書において使用した“投
与単位形態”という用語は、各単位が必要な製薬学的担
体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定
の世の活性成分を含有して−・る、−単位の投与ｆｉ　
（ｕｎｉｔａｒｙ　　ｄｏｓａｇｅｓ）として適当な物
理的に分離している単位を表す、このような投与単位形
態の例としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末パケッ
ト、ウェーハ、茶さじ一杯分（ｔｅａｓｐｏ。

ｎｆｕｌ）、テーブルさし一杯分（ｔａｂｌｅｓｐｏｏ
ｎｆｕｌ　）及び同様なもの、並びにそのばらばらの集
合体（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｃｌ　ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）
である。

新規な中間体も本発明の一部である。

下記実施例において、下記の省略記号を使用する：Ｅ（
トランス）、Ｚ（ンス）、ｂｐ（沸、α）、１ＩＩｐ（
融点）、ｇ（ダラム）、階１（ミリリフドル）、ｇｌｃ
（ｊ７ス液クロマトグラフィー）、ｈｐｉｅ（高圧液体
クロマトグラフィー）、Ｍ（モル）、μＭ（マイクロモ
ル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）　、Ｍｅ　ＯＨ（
メタノール）、１−ｐｒ　ＯＨ（イソプｏ　ｔ＜　７−
　ル）　、Ｄ　Ｍ　Ｆ　（ジメチルホルムアミド）、Ｒ
Ｔ（室温）、ｍｎｏｌｅｓ（ミリモル）、ｌ１ｇ（ミリ
グラム）、ｌＩｌｍ（ミリメートル）、ｂｒ（時間）　
ｓ　ｍ　ｉ　ｎ　（分）、及（７ＣｔＨ，Ｎ等（元素の
化学記号）。特記しない限り、すべての温度は摂氏の°
（’Ｃ）で報告されており、すべての圧力はｌ１ｍ水銀
柱でしめされそして、エーテルというのはすべてジエチ
ルエーテルである。

アルゴン下の７ラスコ１こ、３−メトキシ７ヱネチルア
ルコール１０．１ｇ（ｏ、０６６１モル）、塩化メチレ
ン１５０輸ｌ及びトリエチルアミン９゜２偉ｌ（０，０
６６１モル）を加えた。この溶液な０℃に冷却し、メタ
ンスルホニルクロライ）’５゜１ｍｆ（０，０６６１モ
ル）をゆっくりと加えた。

反応混合物を室温に加温した。２４時間の後、反応を水
及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を
真空中で蒸発させて、生成物１５゜０ｇを透明な油とし
て得た。

５．３−メトキシ７エネチルヨーグイドアルゴン下のフ
ラスコに、アセトン４００ｍｆ中の２−（３−メトキシ
フェニル）エチル　メタンスルホネート１４．６ｇ（０
，０６３４モル）及びヨウ化ナトリウム３６．５ｇ（ｏ
、２４３モル）を加えた０反応混合物を２．５時間還流
した。

アセトンを真空中で蒸発させ、残留物をエーテルに溶解
した。エーテルを水、炭酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナ
トリウム、水及びブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥
し、真空中′？蒸発させて淡い緑色油を得た１球管装置
で蒸留して、所望の生成物１４．６ｇが透明な油として
得られた。

アルゴン下のフラスコに、シス−３−（アセチルオキシ
）　−５−（２，（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（ディル
チアゼム）５．０ｇ（０，０１２１モル）　、Ｅｔ　Ｏ
Ａｃ　２５＋ａ１及び３−メトキシ７エネチルヨーダイ
ド３．８ｇ（０，０１４５モル）を加えた。反応混合物
を６０−６５℃で９６時間加熱し、次いでろ過した。９
５％エタノールから１回再結晶して、生成物とディルチ
アゼム塩酸塩の混合物４．４４ｇが白色固体として得ら
れた。

アルゴン下の７ラスフに、油中の６０％ＮａＨＯ，７７
ｇ　（０，０１９３モル）を加えた。ＮａＨをヘキサン
で洗浄し、ＤＭＦ５０ｍｌを加えた。

この懸濁液に、チオ７ヱノール２．０ｍ　ｌ（０，０１
９３モル）をゆっくりと加えた。溶液を５分間攪拌し、
粗製のシス−３−（アセチルオキシ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル’）　−
Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ、Ｎ
−ジメチルー４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−二タナミニフムヨーグイド４．３６ｇ（０，００６
４モル）を加えた。８０℃で４時間加熱した後、ＤＭＦ
を蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、水、炭酸水
素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、Ｋ　２　ＣＯ
っ上で乾燥しそして蒸発させた。残留物を１：５０Ｍｅ
　ＯＨ：　ＣＨＣｌ　、で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、純粋な標題の化合物が：ｉ離
基塩基して得られた。生成物を２−プロパツール中の１
当量のフマル酸と化合させて、標題の化合物２，７２．
、融点１３６−１４１°Ｃ１を得た。

フェニル　−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ−オ
ン　Ｅ）−ブテンジオエート　１：１シス−３−（アセ
チルオキシ）−５−［２−［［２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４’（５Ｈ）−オン４．３１ｇ（８，０７
ミリモル）を含有するアルゴン下のフラスコに、メタノ
ール３５ｍ１、実施例１ｄの生成物及び８５％ＫＯ３０
，５９ｇ　（８，８８ミリモル）を加えた。

室温で７２時間攪拌の後、メタノールを真空中で蒸発さ
せた。残留物をエーテルに溶解し、水及びブラインで洗
浄し、Ｋ　２　ＣＯｙ上で乾燥しそして真空中で蒸発さ
せた。残留物を、クロロホルム中の１％メタノールで溶
離して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した
６精製した残留物を２−プロパノール中の１当量のフマ
ル酸と化合させて、標題生成物３．０５ｇ、融点１６９
−１７１℃を得た。

Ｘ１ヱ［ ａ、２−３，４−ジメトキシフェニル　エチル　メタン
スルホネート 塩化メチレン１５０ｍｆ中の３，４−ジメトキシ７エネ
チルアルコール１８．２ｇ（０，１モル）の溶液を一５
℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン１３．９
鴇ｌ（０，１モル）を加え、続いて０℃以下の温度に保
ちながらメタンスルホニルクロライド７．７ｍ１（０，
１モル）を加えた１反応系を４時間攪拌し、水中に注ぎ
、ブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　２８０−上で乾燥し、そ
して蒸発させて、生成物２６．７．が黄色油として得ら
れた。

ｂ、３．４−ジメトキシ７エネチルヨーグイド７ラスコ
に、７セトン４２０ｍｊ！中のヨウ化ナトリウム４４．
６５ｇ　（０，３モル）及び２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル　メタンスルホネート２１．２ｇ（０
，０７８モル）を加えた。溶液を２時間還流し、水に注
ぎ、プラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、蒸発さ
せて、黄色油２１．１ｇを得た。この油をＭｅＯＨ中で
再結晶して生成物１７．１ｇ、融点４３−４６℃、を得
た。

ム ディルチアゼム４，９．４ｇ（０，０１１９モル）を含
有するフラスコに、酢酸エチル５０ｍｆ及び３−メトキ
ン７エネチルヨーダイド３．４８ｇ（０，０１１９モル
）を加えた。ろ液を炭酸水素ナトリウム及びプラインで
洗浄し、Ｋ２ＣＯ，上で乾燥し、３．４−ジメトキシ７
エネチルヨーダイド０．８５ｇを加え、反応系を１８時
間３！１ｍＬ、、次いでろ過した。最後の工程を繰り返
したが、３゜４−ジメトキシ７エネチルヨーダイド１．
７５ｇを加え、そして反応系を５時間還流した。ろ過し
た物質を一緒にしそして、９５％エタ／−ルから再結晶
して、生成物とデイルチアゼムヨフ化水素酸塩の混合物
を得た。

ｄ、シス−３−アセチルオキシ　−５−２シス−３−（
アセチルオキシ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（３−メト
キシフェニル）エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−オキ
ソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨ
ーダイドの代わりに、シス−３−（アセチルオキシ）−
２，３゜４．５−テトラヒドロ−２−（４−７トキシ７
エ二ル’）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）二チル］−Ｎ、Ｎ−ツメチルー４−オキソ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−二タナミニウムメタンスルホネ
ートを使用して、実施例１ｄに従い、且つ精製のために
調製用ｈｐｌｃ（Ｉ：３アセトン：ヘキサン）を使用し
、エーテル性塩化水素から沈でんさせることによって、
融点１１７−１１８℃の生成物が１８％収率で得られた
。

シス−３−（アセチルオキシ）−５−［２−［［２−（
３−メトキシフェニル）エチル１メチルアミノ］エチル
］−２，３−７ヒドロー２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの代わ
り１こ、シス−３−（アセチルオキシ）　−５−［２−
［（２−（３，４−メトキシフェニル）エチル１メチル
アミノ］エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンを使用して、実施例２の方法を使用し、調製用
ｈｐｌｃ（Ｉ：３アセＦン：ヘキサン）による精製の後
エーテル性塩化水素からの沈でんによって、融点１１０
−１１５℃の標題化合物を５７％の収率で得た。

３−メトキシ７エネチルアルコールの代わりに３．４−
ジクロロ７ヱネチルアルコールを使用して、実施例１ａ
の方法を使用し、標題生成物を８８％収率で黄色油とし
て得た。

ｂ、３．４−ジクロロ７工ネチルヨーダイド実施例１ｂ
の方法に従うが、２−（３−メトキシフェニル）エチル
　メタンスルホネートの代わりに、２−（３，４−ジク
ロロフェニル）エチルメタンスルホネートを使用し且つ
２４時間反応系を還流して、標題の化合物を９６％の収
率で黄色油として得た。

ンゾチアゼビンー５−エタナミニウムヨーグイド実施例
１ｃの方法に従うが、３−メトキシ７エネチルヨーグイ
ドの代わりに３，４−ノクフロ７エネチルヨーダイドを
使用し、５８℃で７２時間加熱しそして酢酸エチルを蒸
発させて、生成物混合物をエーテルから黄色固体として
結晶化した。

実施例１ｄの方法に従うが、シス−３−（アセチルオキ
シ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）　−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル
）エチル］　−Ｎ、Ｎ−ツメチル−４−オキソ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニクムヨーダイドの
代わりにシス−３−（アセチルオキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ
−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］　−Ｎ
、Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−エタナミニウムヨーダイドを使用して、標題の
生成物、融点１５２−１５４℃を２２％収率で得た。

実施例２を使用するが、シス−３−（アセチルオキシ）
−５−（２−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル
１メチルアミノ１ニーＦ−／１，１−２．３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの代わりにシス−３−（アセ
チルオキシ）−５−（２−［［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）エチル１メチルアミノ】エチル］−２，３−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−べ
ンゾチアゼビンー４（５Ｈ）−オンを使用して、融点１
２６−１２９℃の標題生成物を７５％収率で得た。

実施例１ａの方法を使用するが、３−メトキシ７エネチ
ルアルコールの代わりに３，４−メチレンツオキシ７エ
ネチルアルコールを使用し、Ｏ′Ｃで４時間攪拌して、
標題の生成物が９５％の収率で透明な油として得られた
。

ｂ−主上支二ノｆｋと！２ノＬ辷ヱｌノにＬと互ニーゲ
イト 実施例１ｂを使用するが、２−（３−メトキシフェニル
）エチルメタンスルホネートの代わりに２−（３，４−
メチレンツオキシフェニル）エチルメタンスルホネート
を使用し、反応系を２時間のみ還流し、そして蒸留する
代わりに９５％エタノール中で再結晶して、融点３６−
３８℃の生成物を６４％の収率で得た。

Ｃ，シス−３−（アセチルオキシ）−２，３，４゜ヨー
ダイト 実施例１ｃの方法を使用するが、３−メトキシ７エネチ
ルヨーグイドの代わりに３，４−メチレンジオキシ７エ
ネチルヨーグイドを使用し、室温で７２時間攪拌し、続
いて５０℃で４８時間加熱し、溶媒をデカンテーション
して、生成物混合物が油として得られた。

実施例１ｄの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］−Ｎ、Ｎ−ツメチルー４−オキソ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−二タナミニウムヨーグイドの
代わりにシス−３−（アセチルオキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ
−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル
］−Ｎ、Ｎ−ツメチルー４−オキンー１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−二タナミニウムヨーグイドを使用して、
融点１５８−１６０　’Ｃの生成物が３０％収率で得ら
れた。

実施例７ｄの３−アセチルオキシ出発物質を使用して、
実施例２の方法と同様にして、標題の生成物を得た。

束】１１−」一 実施例１ａの方法を使用するが、３−メトキシ７エネチ
ルアルコールの代わりに３−メチル７エネチルアルコー
ルを使用して、標題の生成物が９５％の収率で得られた
。

ｂ、３−メチル７工ネチルヨーグイド 実施例１ｂの方法を使用するが、２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル　メタンスルホネートの代わりに２−メ
トキシフェニル）エチル　メタンスルホネートを使用し
、２時間還流して、標題の生成物が７４％の収率で透明
な油として得られた。

実施例１ｃの方法を使用するが、３−メトキシ７エネチ
ルヨーグイドの代わりに３−メチル７エネチルヨーグイ
ドを使用し、６５℃で７２時間加熱し、溶媒をデカンテ
ーシヨンして、生成物混合物を油としで得た。

実施例１ｄの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］−Ｎ、Ｎ−ツメチルー４−オキソ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの
代わりにシス−３−（アセチルオキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ
−（２−（３−メチル７ヱニル）エチル］−Ｎ、Ｎ−ノ
メチルー４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
エタナミニウムヨーグイドを使用して、融点１５２−１
５４℃の標題の生成物が３３％の収率で得られた。

実施例１ａの方法を使用するが、３−メトキシ７エネチ
ルアルコールの代わりに２−メト咥シ７エネチルフルフ
ールを使用して、標題の生成物を９６％の収率で得た。

ｂ、２−メトキシ７エ冬チルヨーダイト実施例１ｂの方
法を使用するが、２−（３−メトキシフェニル）エチル
　メタンスルホネートの代わり１こ２−（２−メトキシ
フェニル）エチルメタンスルホネートを使用し、反応系
を２４時間還流して、標題の生成物を８８％の収率で得
た。

チアゼピン−５−二タナミニウムヨーグイド３−メトキ
シ７エネチルヨーダイドの代わりに２−メトキシ７エネ
チルヨーグイドを使用して実施例１ｃの方法を行った０
反応系を６５℃で７２時間加熱し、−次いでろ過して、
標題の生成物を得た。

実施例１ｄの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］　−Ｎ、Ｎ−ツメチル−４−オキソ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨーグイド
の代わりにシス−３−（アセチルオキシ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ。

Ｎ−ツメチル−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン
−５−エタナミニウムシーグイドを使用して、融点１５
９−１６１℃の標題の生成物が４０％の収率で得られた
。

実施例１ａの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルアルコールの代わりに３．５−ジメトキシ７エネチル
アルコールを使用し、０°Ｃに６時間反応させて、標題
の生成物が１００％の収率で黄色油として得られた。

ｂ−盈ユ互−’）ｌ　）ヨし乞り」Ｌ土ｆ）ヒジ：」−
±」一実施例１ｂの方法を使用するが、２−（３−メト
キシフェニル）エチル　メタンスルホネートの代わりに
２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル　メタンス
ルホネートを使用し、２時間還流しで、融、ｇ　３０−
３３℃の標題の生成物が７７％の収率で貿色固体として
得られた。

Ｃ，シス−３−アセチルオキシ　−２，３，４゜ム 窒素下のフラスコに、ディルチアゼム５．０ｇ（０，０
１２１モル）、３．５−シトキシ７エネチルヨーダイド
３．５２ｇ（０，０１２１モル）、及びＥｔ　ＯＡｃ　
２０ａ　１を加えた１反応混合物を５０℃で２４時間、
次いで７５℃で９６時間加熱した１反応系を室温に冷却
し、溶媒をデカンテーシヨンし、油状の残留物をＥｔ　
ＯＡｃで３回洗浄した。油状残留物を塩化メチレンに溶
解し、水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。溶媒を蒸
発させて、標題の化合物とディルチアゼムヨウ化水素酸
塩との混合物５．４５ｇが黄褐色（ｊａｎ）発泡物とし
て得られた。

ｄ、シス−３−アセチルオキシ　−５−２−２−３，５
−ジメトキシフェニル）エチル　メチルアミノ　エチル
　−２，３−ジヒドロ実施例１ｄの方法を使用するが、
シス−３−（アセチルオキシ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−
（３−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル
ー４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−エタナ
ミニウムヨーダイドの代わりにシス−３−（アセチルオ
キシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−Ｎ−（２−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）エチル］−Ｎ。

Ｎ−ツメチル−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン
−５−エタナミニフムヨーグイドを使用し、６時間加熱
して、融点１７９−１８１℃の生成物が、Ｍｅ　ＯＨ／
ｉ　−Ｐｒ　ＯＨからの再結晶の後１３％の収率で得ら
れた。

実１」ｔ−１」工 ａ、２−２３−ジクロロフェニル　エチルメタンスルホ
ネート 実施例１ａの方法を使用するが、３−７トキシフエネチ
ルアルコールの代りに２，３−ジクロル７エネチルアル
コールを使用し、０　’Ｃで４時間反応させることによ
って、標題の生成物が１００％収率で黄色油として得ら
れた。

ｂ−ムパニ野ワ］す１ト緊トシＬ−”？＝４ＬＬ実施例
１ａの方法を使用するが、２−（３−メトキシフェニル
）エチル　メタンスルホネートの代わりに２−（２，３
−ジクロロフェニル）エチルメタンスルホネートを使用
し、３時間還流して、標題の生成物が６７％の収率で黄
色油として得られた。

実施例１ｃの方法を使用するが、３−メトキシ７エネチ
ルヨーグイドの代わりに２．３−ジクロロ７ヱネチルヨ
ーグイドを使用し、７０℃で９６時間加熱して、標題の
生成物が純白でない（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体として
得られた。

実施例１ｄの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］−Ｎ、Ｎ−ツメチルー４−オキソ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨーグイドの
代わりにシス−３−（アセチルオキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ
−（２−（２，３−ジクロロ・フェニル）エチル１−Ｎ
、Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−エタナミニクムヨーグイドを使用して、融点１
４５−１４７℃の生成物が１４％収率で得られた。

Ｅ１’ モルトン７ラス：ｙ　（Ｍｏｒｔｏｎ　ｆｌａｓｋ）に
、りｏｏホルム２００１１１中の（５）−（＝）−２−
７ミノー１−プロパ／−ル１０ｇ（０，１３７モル）を
入れた。これに、ＩＮ水酸化ナトリウム１３７−１（０
，１３７モル）を加えた。この混合物に、クロロホルム
１００＋４！中の３，４−ノメトキシフェニルアセチル
クロライド２９．４ｇ（０，１３７モル）の溶液を１時
間にわたり加えた０反応混合物を４時間激しく攪拌した
。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｋ２Ｃｏ、
上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＥＴ
ＯＡｃから再結晶して、融点１２２−１２５℃の（５）
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３，４
−ジメトキシベンゼンアセタミド２２．１４ｇ（６４％
収率）を得た。

を− アルゴン下の乾燥ＴＨＦ１５０ｍｌ中の水素化リチウム
アルミニウム（ＬＡＨ）１２．６ｇ（０，３３モル）の
懸１！５ｇに、乾ｆｉＴＨＦ中の（５）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−３，４−ジメトキシベ
ンゼンアセタミド２１、Ｏｇ　（０，０８３モル）の懸
濁液を滴下により加えた０反応混合物を還流下に４時間
加熱した。

追加の１．０ｇのＬＡＨを加え、反応系を一夜還流した
。この又応系に、トリエタノールアミン６９ｍｊ！（０
，４８モル）を１時間にわたり加えた。

９０分間攪件の後、水１６１１を加え、これを−夜攪拌
した。追加の１２ｍＮの水を加えた。生成した固体をろ
別し、フィルタケークをエーテルで３回及びＴＨＦで１
回洗浄した。ろ液をブラインで洗浄しそしてＫ　ｔ　Ｃ
Ｏｊ上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。残留物を
エーテル／アセトニトリルに溶解し、溶解しなかった固
体をろ別し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をエー
テル性塩化水素で処理し、固体を集めた。アセトニトリ
ルからの３回の再結晶によって、（Ｓ）−２−［［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル１アミノ］−１
−プロパツール６．９ｇ（３８％）、融点１２０−１２
３℃を得た。

パノール アルゴン下のＭｅＯＨ５０ｍｆｆｉ中の（Ｓ）−２−［
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコアミノ
１−１−プロパツール６．２５ｇ（０゜０２６モル）の
溶液に、３７％水性ホルムアルデヒド３．９ｍ！（０，
０５２モル）を加え、そして水素化ホウ素ナトリウムベ
レッ）４，７ｇを一時に１個加えた。溶液を室温で２４
時間攪・件した。

追加の１，０ｍｆｆ１の３７％水性ホルムアルデヒド及
び１．０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加えそして溶液
を追加の２．５時間攪拌した。十分な氷酢酸を加えて、
水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。３Ｎ水酸化ナト
リフムの添加により反応系を塩基性とした。メタノール
を真空中で蒸発させ、残留物をエーテルで３回抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、ＫｚＣＯ＊上で乾燥した
。溶媒を真空中で蒸発させて、（５）−２−［［２−（
３゜４−ジメトキシフェニル）エチル１メチルアミノ１
−１−プロパツール５．７４ｇが油として得られた（収
率８７％）。

クロロホルム１００蓼ｌ中の（５）−２−［［２−（３
，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−
１−プロパツール塩酸塩７．０６ｇ（０，０２８モル）
の溶液に、塩化チオニル４゜８ｍｆ（０，０６７モル）
を加え、反応系を加熱して３時間還流した１反応系を冷
却し、溶媒を真空中で蒸発させて、（５）−Ｎ−（２−
クロロ−１−メチルエチル）−３，４−ジメ）キシ−Ｎ
−メチルベンゼンエタンアミン塩酸１３．０９ｇが褐色
のガラス状物として得られた（４３％）。

乾燥シリカゾル１．３２ｇ、２−（４’　−メトキシフ
ェニル）−３−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．７５ｇ（０
，００８モル）、アルドリッヒ金ラベル銘柄ＤＭＳＯ（
＾１ｄｒｉｅｈ　ｇｏｌｄ　１ａｂｅｌ　ｇｒａｄｅ　
ＤＭＳＯ＞　２８　ｍ　ｌ、及び油中の６０％水素化ナ
トリウム０．３９ｇ　（０，００９６モル）を１時間攪
拌し、乾燥エーテル中の（５）−Ｎ−（２−クロロ−１
−メチルエチル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベ
ンゼンエタンアミン３．２１ｇ（０，００９６モル）を
加えた。反応系を室温で５時間攪拌とだ。氷酢酸をｐＨ
が６になるまで加え、反応系を１０分間攪拌した０反応
系をＣＨ２Ｃｌ□で３回抽呂し、有機層を一緒にし、水
、プラインで洗浄し、モしてＮａｚＳＯ＜上で乾燥した
。

溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を溶離剤として１：
　Ｉ　Ｅｔ　ＯＡｃ　：ヘキサンを使用してシリカゲル
によりフラッシュクロマトグラフィーにかけた。単離し
た物質をエーテル性塩化水素で処理して、標題の生成物
２．２４ｇが融点１４７−１５０℃の塩酸塩として得ら
れた（収率５０％）。

実施例１３ｃのクロマトグラフィーから、別の両分も単
離した。これをエーテル性塩化水素で処理して、融点１
２５−１２８°Ｃの標題の化合物０゜１４ｇ（収率３％
）を得た。

Ｘｌ」Ｌ−ユ」− ａ、１．２−ジクロロ−３−２−メトキシエ乾燥ＴＨＦ
７００論ｌを含有するアルゴン下のフラスコに、メチル
（トリフェニルホスホル７二リデン）アセテート１５９
ｇ（０，４７モル）を入れた。氷／水浴中で冷却した攪
拌された患濁液にヘキサン中の１．４５Ｍｎ−ブチルリ
チウム３２０ＩＩｌ（０，４７モル）を滴下により加え
た。

２０分間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ７００ｉｆ中の２．３
−ジクロロベンズアルデヒド７４ｇ（０゜４２モル）を
加えｔこ、２時間の後、反応混合物を塩化アンモニウム
溶液、プラインで洗浄しそしてＭｇ５Ｏ，上で乾燥した
。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をエーテル中に取
り込み、溶解しなかった固体をろ別し、溶媒を真空中で
蒸発させた。

残留物を球管装置で０．００５ｍｍ　Ｈｇで蒸留し、８
０−１００℃で留出する両分を集めた。留出液をビグロ
力ラム（Ｖｉｇｒｏ　ｃｏｌｕｍｍｎ）を使用して０゜
００５ｍｍＨｇｒ蒸留し、１０１−１１６℃の生成物を
集めた。溶離剤としてヘキサンを使用してシリカゾルに
よる調製用ｈｐｌｃによって、標題の化合物２８．０２
．が油として得られた（３３％）。

ｂ、２．３−ジクロロベンゼンアセＹアルーヒム ＴＨＦ１５０＋Ｉｌ中の１，２−ツクｏｏ−３−（２−
メトキシエチニル）ベンゼンｉｓ、ｏｇ（ｏ。

０７４モル）の溶液に、水中の３５％過塩素酸ＩＥｚａ
ｆを加えた。反応系を３．５時間還流市、次いで氷／水
浴に注いだ。水性層をエーテルで２回抽出し、有機層を
水、プラインで洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。

溶媒を蒸発させると、＄［２，３−ノクフロベンゼンア
セトアルデヒド１３．９１ｇが黄色油として得られた（
９９％）。

ＭｅＯＨ５０ａ＋ｆ中の粗製２，３−ツクＣ１ａ　ヘン
ゼンアセトアルデヒド１３．０ｇ（ｏ、０７４モル）の
溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール５，７
ｍｆ（０，０７４モル）を加えた。

反応系をアルゴンの雰囲気下に置きそして水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏ
ｈｙｄｒｉｄｅ）３．６ｇ　（０，０５８モル）を加え
た。２゜５時間攪拌した後、エーテル性塩化水素を加え
ることによって反応系を酸性とした。３０分の攪拌の後
、十分な３Ｎ水酸化ナトリウムを加えて反応系を塩基性
とした。反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を
水、ブラインで洗浄し、セしてに２ＣＯ，上で乾燥した
。溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油を得た。この油を
エーテル性塩化水素で処理しそして固体を集めた。固体
を２−プロパツールから再結晶して、融点１４８−１５
１℃の標題の化合物５．１０ｇ（収率２８％）を得た。

実施例１３ｃの方法に従って、標題の化合物（収率７７
％）、融点９４−９７℃、を得た。

ｅ、　　Ｓ−２，３−ツクｏローＮ−２−クロロー１−
メチルエチル）−Ｎ−メチルベンゼン実施例１３ｃｌの
方法に従って、融点１５７−１５８゛Ｃの標題の化合物
（収率９６．５％）を製造した。

実施例３ｃの方法を使用しそして、（Ｓ）　−Ｎ−（２
−クロロ−１−メチルエチル）−３，４−ジメトキシ−
Ｎ−メチルベンゼンエタンアミンの代わりに（Ｓ）　−
２，３−シクロローＮ−（２−クロロ−１−メチルエチ
ル）−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミンを使用して、標
題の化合物、質量分析に上り論／ｅ＝５８７、を得た。

２−３，４−ジメトキシフェニル　エチルメチルアミノ
　エチル　−２，３−ｙヒドロ−２式（Ｉ）：　　Ｘ＝
Ｈ：　Ｒ１＝４−ＯＣＲ，フェニル；　Ｒ２＝−ＣＯＣ
Ｈ，；　Ｙ＝−ＣＨ２ＣＨ２−；Ｒ””−ＣＮ３：　ｐ
＝Ｏ：　Ａｔ　ｋ　＝−ＣＨ２ＣＨ２−；ｑ　＝　Ｏ；
　Ａｒ　＝　３　＋　４−ジ−０ＣＨ３７！ニル。

乾燥ＤＭＦ２５ｍ（中のディルチアゼムとして知られた
シス−３−（アセチルオキシ）−５−（２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチル７ミノ）エチル］−２゜３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン６゜５ｇ（０，０１５７モル）の溶液
に、３．４−ジメトキシ７エネチルブロマイド３．８ｇ
（０，０１７２モル）を加えた。溶液を１００℃に１０
時間加熱し、次いで室温で６０時間攪拌した。追加の１
．９ｇ（０，００７７５モル）の前記ブロマイドを加え
た。反応系を１００℃で３５時間加熱し、その点で第四
級塩形成を完了した。

乾燥ＤＭＦ１０ｍｆ中のＮａ　Ｈｌ、０５ｇ　（０゜０
１５７モル）に、チオフェノール４．８１鴫ｌ（０，０
１５７モル）を加えた。室温で２０分間攪拌の後、上記
第四級塩を含有する反応混合物を加えそして得られる溶
液を８０℃に４時間加熱した８反応混合物を冷却しそし
て溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をエーテルと水性
ＮａＨＣＯ−とに分配した。水性層を再びエーテルで抽
出し、エーテル層を一緒にし、Ｈ２Ｏ５Ｎａ　ＨＣＯ，
、プラインで洗浄し、モしてに２ＣＯ３上で乾燥した。

エーテルを真空中で蒸発させて、黄色油１１．０３ｇを
得た。この油に対するシリカゲルによるフラッシュクロ
マドグ″７フイーを、最初は１：　１アセトン：ヘキサ
ンで、次いで１：３７七トン：ヘキサンで溶離して２回
行った。所望の生成物を含有する両分を真空中で濃縮し
た。得られる油に、エーテル性ＨＣＩ　を加えて、シス
−３−（アセチルオキシ）−５−（２−［［２−＜　３
．４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−７トキシフエニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）　−オン
塩酸塩水和物０．６００ｇ、融、α１１８−１２２℃、
収率６．８％、を得た。

！−２２ 実施例１６の方法を使用し、そして３．４−７メトキシ
７エネチルプロマイドの代わりに式（Ｉ［Ｉ）の適当な
化合物を使用して下記の化合物を得ることができる： シスー３−（アセチルオキシ）−５−（２−［［２−（
３，５−ジメトキシフェニル）エチルコメチルアミノ１
エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−［２−［（２−（
３，４−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ７ヱニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−［２−［（２−（
２，３−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ７ヱニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−［２−［［２−（
３−メトキシ７ヱニル）エチルコメチルアミノ１エチル
］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−（２−［（２−（
３−）リフルオロメチルフェニル）エチル１メチルアミ
ノ］エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン及びシス−３−（アセチルオキシ）−５−（２−［
（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］メチ
ルアミノ］エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン。

ジフェニル　エチル　メチルアミノ　エチル　−２．３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−４一実施例１６の生
成物を水酸化す）　＋７ウムで加水分解して標題の化合
物を製造することができる。

別法として、実施例１６におけるベンゾチアゼピン出発
物質を、米国特許第３，５６２，２５７号に記載の如き
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（β−ジ／チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンとすること
ができ、それにより標題の化合物が生成する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、 Ｒ＾１は未置換のフェニル環であるか又は１−３個の、
   低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより独立
   に置換されたフェニル環であり、 Ｒ＾２は水素原子又は低級アルカノイル基であり、 Ｙは約２個又は３個の炭素の直鎖状アルキレン基であり
   、 Ｒ＾３は低級アルキルであリ、 Ｒ＾４は独立に低級アルキルであり、 ｐは整数０、１、２又は３であり、 Ａｌｋは約２−４個の炭素の直鎖アルキレンであり、 Ｒ＾５は独立にヒドロキシ、アルキル又はフェニルであ
   り、 ｑは０、１又は２又はＡｌｋが約２−４個の炭素のアル
   キレンであるならば３であり、 Ａｒはフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフチ
   ル又は５員又は６員複素環式芳香族環であり、これらの
   環は、１個又はそれより多くの、アルキル、アルコキシ
   、アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、フルオロアル
   キル、ニトロ、アミノ又はジアルキルアミノ又は隣接の
   環炭素におけるメチレンジオキシによって独立に置換さ
   れていてもよい、 のベンゾチアゼピン類及びその製菓学的に許容しうる酸
   付加塩及び第四級アンモニウム塩。 ２、Ｘが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで
   あり、 Ｒ＾１がフェニルであるか、又は１−３個の、メチル、
   エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
   ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、メトキ
   シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
   ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イ
   ソブトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードによ
   り独立に置換されたフェニルであり、 Ｒ＾２は水素、アセチル、プロピオニル、２−メチル−
   プロピオニル又はブチリルであり、 Ｙは２個又は３個の炭素の直鎖アルキレンであり、 Ｒ＾３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
   、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はイソブチルであり、 Ｒ＾４は、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
   ソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はイソブチ
   ルであり、 ｐは０、１、２、又は３であり、 Ａｌｋはエチレン、トリメチレン又はテトラメチレンで
   あり、 Ｒ＾５はヒドロキシ、約１−４個の炭素のアルキル又は
   フェニルであり、 ｑは０、１、又は２であり、 Ａｒは、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフ
   チル又は１個の窒素、硫黄又は酸素原子を持った５員も
   しくは６員複素環式芳香族環であり、これらの環は、各
   々約１−６個の炭素のアルキル、アルコキシ又はアルキ
   ルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、約１
   −６個の炭素のフルオロアルキル、ニトロ、アミノ、約
   ２−１２個の炭素のジアルキルアミノ又はメチレンジオ
   キシの１つ又はそれより多くの基により置換されていて
   もよい、特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン
   。 ３、前記製薬学的に許容しうる酸付加塩が、塩酸、臭化
   水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、マレ
   イン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、クエン酸、乳
   酸及びメタンスルホン酸から成る群より選ばれた酸から
   形成されたものであり、前記第四級アンモニウム化合物
   がハロゲン化アルキル又はアルキルサルフェートにより
   形成された第四級アンモニウム化合物である、特許請求
   の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン。 ４、Ｘが水素である特許請求の範囲第１項記載のベンゾ
   チアゼピン。 ５、Ａｌｋが２個又は３個の炭素の直鎖アルキレンであ
   る特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン。 ６、Ａｌｋがエチレンである特許請求の範囲第１項記載
   のベンゾチアゼピン。 ７、Ｘが水素であり、 Ｒ＾１が低級アルコキシにより置換されたフェニルであ
   り、 Ｒ＾２が低級アルカノイルであり、 Ｙがエチレンであり、 Ｒ＾３が低級アルキルであり、 ｐが０であり、 Ａｌｋがエチレンであり、 ｑが０であり、そして、 Ａｒがフェニルであるか、又は１個もしくは２個の、ア
   ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロ
   ゲン、フルオロアルキル、ニトロ、アミノ又はジアルキ
   ルアミノ、又は隣接の環炭素におけるメチレンジオキシ
   、によって独立に置換されたフェニルである、特許請求
   の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン。 ８、Ａｒが、１個又は２個の、メチル、エチル、ｎ−プ
   ロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
   ポキシ、イソプロポキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又
   はヨードにより独立に置換されたフェニルである特許請
   求の範囲第５項記載のベンゾチアゼピン。 ９、前記ベンゾチアゼピンが、 ３−（ヒドロキシ）−５−［２−［［２−（３−メトキ
   シフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−２，３
   −ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
   ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔３，４−ジクロロ
   フェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕−２，３−
   ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベ
   ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３，４
   −メチレンジオキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕
   エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
   ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
   、 ３−ヒドロキシ−５−〔２−〔〔２−（３，４−メチレ
   ンジオキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕
   −２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
   １，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−メ
   チルフェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕−２，
   ３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
   −ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−メトキシ
   フェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕−２，３−
   ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベ
   ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２−
   （３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ
   〕−１−メチルエチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４
   −メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
   （５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２−
   （２，３−ジクロロフェニル）エチル〕メチルアミノ〕
   プロピル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
   ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
   ン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３，４
   −ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル
   〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
   −１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３，５
   −ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル
   〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
   −１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３，４
   −ジクロロフェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕
   −２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
   １，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（２，３
   −ジクロロフェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕
   −２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
   １，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−メ
   トキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕−２
   ，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，
   ５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−ジ
   メチルアミノフェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル
   〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
   −１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−ト
   リフルオロメチルフェニル）エチル〕メチルアミノ〕エ
   チル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
   ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３，４
   −ジメトキシフェニル）プロピル〕メチルアミノ〕エチ
   ル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル
   ）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ５−〔２−〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
   チル〕メチルアミノ〕エチル〕−２，３−ジヒドロ−３
   −ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
   −ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、又は ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３，４
   −ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕プロピ
   ル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル
   ）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 である特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン。 １０、前記ベンゾチアゼピンがシス異性体である特許請
   求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン。 １１、前記ベンゾチアゼピンが、シス−３−（アセチル
   オキシ）−５−〔２−〔〔２−（３，４−ジメトキシフ
   ェニル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕−２，３−ジ
   ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
   ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンである、特許請求の範
   囲第１項記載のベンゾチアゼピン。 １２、Ａｒが、隣接の環炭素においてメチレンジオキシ
   により置換されているフェニル、フェノキシ又はチオフ
   ェノキシである特許請求の範囲第１項記載のベンゾチア
   ゼピン。 １３、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と配合して
   特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピンを含有し
   て成る薬剤。 １４、特許請求の範囲第１３項記載の薬剤を、哺乳動物
   に投与することより成る狭心症を治療する方法。 １５、特許請求の範囲第１３項記載の薬剤を哺乳動物に
   投与することより成る高血圧症を治療する方法。 特許請求の範囲第１３項記載の薬剤を哺乳動物に投与す
   ることより成る心臓発作の再発を防止する方法。 １７、下記式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物又は製薬学的に許容しうるその酸付加塩。 １８、下記式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の化合物又は製薬学的に許容しうるその酸付加塩。