JPS6284055A - リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ抑制剤 - Google Patents
リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明汀カテコール誘導体、その製造方法お上びこれを
有効成分とする治療用組成物に関する。
有効成分とする治療用組成物に関する。
本発明によれば、一般式（Ｉ）：
〔式中、Ｒに炭素数ｌ−に個（これらの炭素原子の１個
に場合により不整炭素原子である）の直鎖または分岐鎖
脂肪原炭ｆヒ水素基；場合により炭素数１〜７個のアル
キル基の１個また１Ｊそれ以上により置換されたモノ−
またにビシクロアルキル基（このモノ−またにビシクロ
アルキル基の炭素原子の１個に場合により不整炭素原子
である）；フェニル基；ハロフェニル基；ニトロフェニ
ル基：またげ炭素数７〜７個のアルキル基、トリフルオ
ルメチル基またはｃｏｏｙ基（Ｙは水素原子または炭素
数／、ｊ個のアルキル基′に表わす）の１個またはそれ
以上により置換されたフェニル基を表わす〕で表わされ
るカテコール誘導体が提供される。
に場合により不整炭素原子である）の直鎖または分岐鎖
脂肪原炭ｆヒ水素基；場合により炭素数１〜７個のアル
キル基の１個また１Ｊそれ以上により置換されたモノ−
またにビシクロアルキル基（このモノ−またにビシクロ
アルキル基の炭素原子の１個に場合により不整炭素原子
である）；フェニル基；ハロフェニル基；ニトロフェニ
ル基：またげ炭素数７〜７個のアルキル基、トリフルオ
ルメチル基またはｃｏｏｙ基（Ｙは水素原子または炭素
数／、ｊ個のアルキル基′に表わす）の１個またはそれ
以上により置換されたフェニル基を表わす〕で表わされ
るカテコール誘導体が提供される。
本発明のカテコール誘導体ｉ １７ボキシゲナーゼおよ
びンクロゲナーゼの抑制剤である。このｆヒ金物に非ス
テロイｒ系の抗炎症剤、抗血栓剤、抗アレルギー剤、抗
虚血症剤および抗過敏症剤として使用し得る。
びンクロゲナーゼの抑制剤である。このｆヒ金物に非ス
テロイｒ系の抗炎症剤、抗血栓剤、抗アレルギー剤、抗
虚血症剤および抗過敏症剤として使用し得る。
本発明によれば、史に、式（０）：
で表わされる５−（３，ｔｔ−ジヒｒロキンフェニル）
インチオ尿素と一般式（川）： （式中、Ｒぼ前記の意義ヲ有する）のトシレート（ｔｏ
ｓｙｌａｔｅ ） と全反応させることを特徴とする
、前記一般式（１１のカテコール誘導体の製造方法が提
供される。
インチオ尿素と一般式（川）： （式中、Ｒぼ前記の意義ヲ有する）のトシレート（ｔｏ
ｓｙｌａｔｅ ） と全反応させることを特徴とする
、前記一般式（１１のカテコール誘導体の製造方法が提
供される。
上記反応に反応剤を不活性雰囲気下、無水メタノール中
でｔｔｌｒ〜７−２時ｌ還流させることによって行われ
ることが好ましい。上記の８−（Ｊ、ｇ−ジヒドロキシ
フェニル）−インチオ尿素（［１にその塩化水素塩とし
て使用することが好マ１．い。トシレート（ｌｌ）中の
Ｒで表わされる基はラセミ体型であるか又は光学的に活
性な形であり得る。
でｔｔｌｒ〜７−２時ｌ還流させることによって行われ
ることが好ましい。上記の８−（Ｊ、ｇ−ジヒドロキシ
フェニル）−インチオ尿素（［１にその塩化水素塩とし
て使用することが好マ１．い。トシレート（ｌｌ）中の
Ｒで表わされる基はラセミ体型であるか又は光学的に活
性な形であり得る。
５−（ｊ、ｔｔ−’）ヒドロキシフェニル）−インチオ
尿素（ＩＩ）は、Ｊ、ＤＡ漉認、 Ｕ、Ｔ庇凪Ｅ、 Ｂ
、ＰＡＮＫＯＷおよびＨ，Ｗ、ＷＡＮＺＬＩＫ 、 −
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ −。
尿素（ＩＩ）は、Ｊ、ＤＡ漉認、 Ｕ、Ｔ庇凪Ｅ、 Ｂ
、ＰＡＮＫＯＷおよびＨ，Ｗ、ＷＡＮＺＬＩＫ 、 −
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ −。
／９７Ｑ、ｌｌ、／２７／に記載される°方法から誘導
された方法で′Ａ↓することができる。トシレート（［
１）ＨｌＡ、５ＴＲＩＴＷＩＥＳＥＲＪｒおよびＡ、Ｃ
。
された方法で′Ａ↓することができる。トシレート（［
１）ＨｌＡ、５ＴＲＩＴＷＩＥＳＥＲＪｒおよびＡ、Ｃ
。
ＷＡＩＳ Ｊｒ 、 ” Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、
−／ ９１．コ、−２７゜２ｑＯＫ記載された方法から
誘導した方法で調製することができる。
−／ ９１．コ、−２７゜２ｑＯＫ記載された方法から
誘導した方法で調製することができる。
本発明によれば更に前記一般式（１１のカテコール誘導
体の少なくとも７種を活性成分として含有する薬剤組成
物が提供される。
体の少なくとも７種を活性成分として含有する薬剤組成
物が提供される。
次に実施例により本発明を説明する。
実施例１
μｍ（２−メチルブチルチオ）−カテコールコ２９ＣＯ
，／％ル）ノＳ−（３、”−ジヒドロキシフェニル）−
インチオ尿素を磁気攪拌機を有するＩｌ＆のフラスコ中
で窒素流下でｊＯ−の無水メタノール中に溶解した。こ
の溶液を加熱し、／！０ｄの無水メタノール中に９．２
Ｖのナトリウム（ｇ当りを含有するナトリウムメトキシ
１の溶液を加えた。−μ、２ ？ （０，１モル）の２
−メチルブチルトシレー） ’ｉ ｆ Ｏｄメタノール
中に溶解した溶液をメタノールの沸点で反応混合物中に
注入した。
，／％ル）ノＳ−（３、”−ジヒドロキシフェニル）−
インチオ尿素を磁気攪拌機を有するＩｌ＆のフラスコ中
で窒素流下でｊＯ−の無水メタノール中に溶解した。こ
の溶液を加熱し、／！０ｄの無水メタノール中に９．２
Ｖのナトリウム（ｇ当りを含有するナトリウムメトキシ
１の溶液を加えた。−μ、２ ？ （０，１モル）の２
−メチルブチルトシレー） ’ｉ ｆ Ｏｄメタノール
中に溶解した溶液をメタノールの沸点で反応混合物中に
注入した。
反応混合物音ｇ１時間還流し、次いで減圧（２０００／
ｅスカル）下で溶媒を蒸発除去した。
ｅスカル）下で溶媒を蒸発除去した。
残留物全貌イオン水中に溶解し、２０４．塩酸で酸性化
した。ジエチルエーテルで抽出後、有機相を水洗し、次
いで無水硫酸ナトＩＪウム上で乾燥した。
した。ジエチルエーテルで抽出後、有機相を水洗し、次
いで無水硫酸ナトＩＪウム上で乾燥した。
ジエチルエーテルを蒸発させて赤色油状物ケ得、これ全
溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（容量比ｑｒ：ｓ）
混合物ヲ用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー−
により精製した。収率は６ｇ壬であった。この化合物の
同定と構造決定ｒｔｐＭＲスペクトロスコピーと元素微
量分析によって行った。
溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（容量比ｑｒ：ｓ）
混合物ヲ用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー−
により精製した。収率は６ｇ壬であった。この化合物の
同定と構造決定ｒｔｐＭＲスペクトロスコピーと元素微
量分析によって行った。
ＣＨＯＳ
理論値（憾） １！１２．２ｔｔ ７．ルｏ
ｉｓ、ｏｔ ｔｒ、ｔ。
ｉｓ、ｏｔ ｔｒ、ｔ。
実測１直Ｃ％） ４２．０１ ７！９
１１．ＩＩ ／ｇ、９９実施例２ 例１と同様にして標記の（ヒ合物ｉ ｊ ｇ ４の収率
で得た。この１ヒ合物は黄色の油状であった。〔α〕２
６＝＋λλ、ｊλ、Ｃ＝Ｏ，ｔ、クロロホルム。その同
定と構造決定はＰＭＲスペクトロスコピーと元素微量分
析により行った。
１１．ＩＩ ／ｇ、９９実施例２ 例１と同様にして標記の（ヒ合物ｉ ｊ ｇ ４の収率
で得た。この１ヒ合物は黄色の油状であった。〔α〕２
６＝＋λλ、ｊλ、Ｃ＝Ｏ，ｔ、クロロホルム。その同
定と構造決定はＰＭＲスペクトロスコピーと元素微量分
析により行った。
ＣＨＯＳ
理論値（％） Ａシ２ｔｔ ７．ＡＯ／丸０４
／！うｉ。
／！うｉ。
実測値（冬） ≦シλ／ ７．４７ ／尤２２
／ｊ、０／実施例３ λ−メチルーブチルトシレートの代わりにメンチルトシ
レート會使用したこと以外実施例１と同様にして標記の
化合物＞ｒｑｂの収率で得た。この化合物は融点ｌ−μ
’Ｃ（ｋｏｆｌｅｒ ） の固体であった。その同定
と構造決定ｉＰＭＲスペクトロスコピーと元素微量分析
により行った。
／ｊ、０／実施例３ λ−メチルーブチルトシレートの代わりにメンチルトシ
レート會使用したこと以外実施例１と同様にして標記の
化合物＞ｒｑｂの収率で得た。この化合物は融点ｌ−μ
’Ｃ（ｋｏｆｌｅｒ ） の固体であった。その同定
と構造決定ｉＰＭＲスペクトロスコピーと元素微量分析
により行った。
ＣＨＯＳ
理論値（ｑｂ） ｌｎ１．！３ ｒ、Ａ３
／１．ｔｔｌ ／／、μ３実測１直（＝ｇ） Ａ
ざ、１ｔｌｒ ｒ、７ｔ１ ／１．２３
／／、２１実施例μ メンチル） ２−メチル−ブチルトシレートの代わりにｌ−メンチル
トシレートを使用したこと以外、実施例１と同様にして
標記の１ヒ合物ケ１０鳴の収単ｆ得た。コノ化合＃Ａは
融点／／９℃（Ｋｏｆｌｅｒ ）の固体テアツタ。（ｃ
り” ＝−４−９３，９、ｒ％Ｃ＝ １、エタノール。
／１．ｔｔｌ ／／、μ３実測１直（＝ｇ） Ａ
ざ、１ｔｌｒ ｒ、７ｔ１ ／１．２３
／／、２１実施例μ メンチル） ２−メチル−ブチルトシレートの代わりにｌ−メンチル
トシレートを使用したこと以外、実施例１と同様にして
標記の１ヒ合物ケ１０鳴の収単ｆ得た。コノ化合＃Ａは
融点／／９℃（Ｋｏｆｌｅｒ ）の固体テアツタ。（ｃ
り” ＝−４−９３，９、ｒ％Ｃ＝ １、エタノール。
その同定と構造決定はＰＭＲスペクトロ・スコピーと元
素微量分析により行った。
素微量分析により行った。
ＣＨＯＳ
理論値（１＋） Ａｉｒ、ｊＪ ｒ、１．３
／／、ｔｔｔ ／／、ｔｔ３実測１直（％）
１，７，９９ Ｌ３７ ／／、２２ ／シ
Ｏｊ実施例ケ μｍ（ｌ−メチルへブチルチオ）−力テコールコーメチ
ルーブチルトシレートの代わりにｌ−メチルーヘブタニ
ルトシレートヲ使用したこと以外、実施例１と同様に［
−で標記の化合物７７．４％の収率で得た。この化合物
に油状であった。その同定と構造決定ｆｌＰＭＲスプク
トロスコピーと元素微量分析により行った。
／／、ｔｔｔ ／／、ｔｔ３実測１直（％）
１，７，９９ Ｌ３７ ／／、２２ ／シ
Ｏｊ実施例ケ μｍ（ｌ−メチルへブチルチオ）−力テコールコーメチ
ルーブチルトシレートの代わりにｌ−メチルーヘブタニ
ルトシレートヲ使用したこと以外、実施例１と同様に［
−で標記の化合物７７．４％の収率で得た。この化合物
に油状であった。その同定と構造決定ｆｌＰＭＲスプク
トロスコピーと元素微量分析により行った。
ＣＨＯＳ
理論値（４） ６１．．１０ Ｌ７０ ／２
．ＩＩ ／２，４０災測１直（％） Ａｊ、９
Ｏｒ、ｌａｒ ／２，７４ｔ ／２．ＴＯ
実施例ル ｆ−）−）−４’−（／−メチルへブチルチオ）−カテ
ココーメチループチルトシレートの代わＦ）’ｉ’Ｃｅ
−７−メチルへブチルトシレートを使用したこと以外、
実施例１と同様にして標記の化合物をＡ、ｔｑｂの収率
で得た。この化合物に油状であった。
．ＩＩ ／２，４０災測１直（％） Ａｊ、９
Ｏｒ、ｌａｒ ／２，７４ｔ ／２．ＴＯ
実施例ル ｆ−）−）−４’−（／−メチルへブチルチオ）−カテ
ココーメチループチルトシレートの代わＦ）’ｉ’Ｃｅ
−７−メチルへブチルトシレートを使用したこと以外、
実施例１と同様にして標記の化合物をＡ、ｔｑｂの収率
で得た。この化合物に油状であった。
〔αゾ５＝＋７、Ｃ＝ ０．７、クロロホルム。その間
り 定と構造決定はＰＭＲスペクトロスコピーと元素微量分
析により行った。
り 定と構造決定はＰＭＲスペクトロスコピーと元素微量分
析により行った。
ＣＨＯＳ
理論値（壬） ルＡ、１０ １７’、７０ １２
Ｍ ｊＪ、ｌ、０実測値（％） ｌ、ｊ、９７
１ｒ、Ａｒ １２Ｊ３ ／、ｌ、７／実施例
７ μｍフェニルチオ−カテコール（Ｒ＝フェニル）ノーメ
チルーブチルトシレートの代わりにフェニルトシレート
を使用したこと以外、実施例１と同様にして標記の化合
物ｉ ／ ７ ％の収率で得た。
Ｍ ｊＪ、ｌ、０実測値（％） ｌ、ｊ、９７
１ｒ、Ａｒ １２Ｊ３ ／、ｌ、７／実施例
７ μｍフェニルチオ−カテコール（Ｒ＝フェニル）ノーメ
チルーブチルトシレートの代わりにフェニルトシレート
を使用したこと以外、実施例１と同様にして標記の化合
物ｉ ／ ７ ％の収率で得た。
コノ比せ物ハ融点ｔ ｌ＃ＩＡ ’Ｃ（Ｋｏｆｌｅｒ
） の固体であった。その同定と構造決定ｆｌＰＭＲ
スペクトロスコピーと元素微量分析により行った。
） の固体であった。その同定と構造決定ｆｌＰＭＲ
スペクトロスコピーと元素微量分析により行った。
ＣＨＯＳ
理論１直（憾） を瓜０３ １ｔ、ｔ２ ／
１ｔｊ７ ／μ、６９実測値（’ｌ’ｌ） Ａ
Ａ、００ ｔｔ、７０ ｔｔｔ、４ａ ｔ
ｔｔ、４４実施例ｇ μｍシクロへキシルチオカテコール（Ｒ＝シクロヘキシ
ル） ノーメチル−ブチルトシレートの代わりにシクロヘキシ
ルトシレートに使用したこと以外、実施例１と同様にし
て標記の化合物′Ｔｊｌ傷の収率で得た。この化合物に
融点／ ｇ Ｉ ’Ｃ（Ｋｏｆｌｏｒ ） の固体で
あった。その同定と構造決定ｉｃＰＭＲスペクトロスコ
ピーと元素微量分析により行った。
１ｔｊ７ ／μ、６９実測値（’ｌ’ｌ） Ａ
Ａ、００ ｔｔ、７０ ｔｔｔ、４ａ ｔ
ｔｔ、４４実施例ｇ μｍシクロへキシルチオカテコール（Ｒ＝シクロヘキシ
ル） ノーメチル−ブチルトシレートの代わりにシクロヘキシ
ルトシレートに使用したこと以外、実施例１と同様にし
て標記の化合物′Ｔｊｌ傷の収率で得た。この化合物に
融点／ ｇ Ｉ ’Ｃ（Ｋｏｆｌｏｒ ） の固体で
あった。その同定と構造決定ｉｃＰＭＲスペクトロスコ
ピーと元素微量分析により行った。
ＣＨＯＳ
理論呟（釜） ６ペ２ｊ ７．λＱ ／ｌｔ、２
ｔ ７μ、λ９実測値（％） Ａ＜ｌ、ｌｑ
７．Ｊ／ ／居、２３ ｌμ、２７実施例？ Ｉｔ−（３，ｊ−ジメチル）−フェニルチオカテコール
Ｃｌ１＝−（３，！！−ジメチル）−フェニル） ノーメチループチルトシレートの代わりに３゜ｊ−ジメ
チルフェニルトシレート全使用したこと以外、実施例１
と同様にして標記のｆヒ合物金２３係の収率で得た。こ
の化合物に油状であった。その同定と構造決定１／！Ｐ
ＭＲスペクトロスコピーと元素微量分析により行った。
ｔ ７μ、λ９実測値（％） Ａ＜ｌ、ｌｑ
７．Ｊ／ ／居、２３ ｌμ、２７実施例？ Ｉｔ−（３，ｊ−ジメチル）−フェニルチオカテコール
Ｃｌ１＝−（３，！！−ジメチル）−フェニル） ノーメチループチルトシレートの代わりに３゜ｊ−ジメ
チルフェニルトシレート全使用したこと以外、実施例１
と同様にして標記のｆヒ合物金２３係の収率で得た。こ
の化合物に油状であった。その同定と構造決定１／！Ｐ
ＭＲスペクトロスコピーと元素微量分析により行った。
ＣＨＯＳ
理論値（優）＋、ｒ、λ６ よ７３ ／λ、９９
／３．０２実側値（％） 乙Ｌ２０ Ｊ、５’
Ｊ ／λ、９／ ／２．９１Ｊ実施例ＩＯ μｍ（２，ｔ−ジ−トリフルオルメチル）−フェニルチ
オ−カテコール（Ｒ＝２．、＜−））リフルオルメチル
フェニル） ノーメチループチルトシレートの代わりに（２゜Ａ−，
９−）＋１フルオルメチル）フェニルトシレートを使用
したこと以外、実施例／と同様に１．て標記の化合物？
／ ３ ％の収率で得た。このｆヒ合物は融点／／Ｑ
℃（Ｋｏｆｌｓｒ ） の固体であった。その同定と
構造決定ｎ Ｐ Ｍ Ｒスペクトロスコピーと元素微量
分析により行った。
／３．０２実側値（％） 乙Ｌ２０ Ｊ、５’
Ｊ ／λ、９／ ／２．９１Ｊ実施例ＩＯ μｍ（２，ｔ−ジ−トリフルオルメチル）−フェニルチ
オ−カテコール（Ｒ＝２．、＜−））リフルオルメチル
フェニル） ノーメチループチルトシレートの代わりに（２゜Ａ−，
９−）＋１フルオルメチル）フェニルトシレートを使用
したこと以外、実施例／と同様に１．て標記の化合物？
／ ３ ％の収率で得た。このｆヒ合物は融点／／Ｑ
℃（Ｋｏｆｌｓｒ ） の固体であった。その同定と
構造決定ｎ Ｐ Ｍ Ｒスペクトロスコピーと元素微量
分析により行った。
ＣＨＯＳ Ｆ
理論値（４） ｇ７．ｔｔＡ Ｑコｆ ９．（１
）７ ９．０！ ３，１．／ｒ実測値（４） ｔｔ
７．３Ａ ２．ｊＴ！ ｒ、９１’ １．９１
３Ｊ／３リポキシゲナーゼ（ＬＯｓ ）はアラキドン酸
（ＡＡ）をヒドロキシ誘導体とロイコトリエンに変換す
る。
）７ ９．０！ ３，１．／ｒ実測値（４） ｔｔ
７．３Ａ ２．ｊＴ！ ｒ、９１’ １．９１
３Ｊ／３リポキシゲナーゼ（ＬＯｓ ）はアラキドン酸
（ＡＡ）をヒドロキシ誘導体とロイコトリエンに変換す
る。
これらの生成物に炎症および過敏症疾患に対１７て潜在
的に重要な役割ケ有する有効な薬剤である。
的に重要な役割ケ有する有効な薬剤である。
種々のＬＯｓがＡＡに対して作用する：そ（、て原則的
に、 ｊＬＯｉロイコトリエンを生成する： １、ＬＬＯｎ／２−ヒＰロペルオキシエイコサテトラエ
ン酸（／２ＨＰｇＴＥ）と他の１２ヒＰロキシ化合物を
生成する： ／ ｊＬｏは／１ＨＰＥＴＢと他の／ｊヒＰロキシ化合
物および（低濃度で）ｒＬｏと／／ＬＯを生成する。
に、 ｊＬＯｉロイコトリエンを生成する： １、ＬＬＯｎ／２−ヒＰロペルオキシエイコサテトラエ
ン酸（／２ＨＰｇＴＥ）と他の１２ヒＰロキシ化合物を
生成する： ／ ｊＬｏは／１ＨＰＥＴＢと他の／ｊヒＰロキシ化合
物および（低濃度で）ｒＬｏと／／ＬＯを生成する。
ＬＯ系列の酵素による最も重要な生成物は、ｊ−ＬＯに
より生じるロイコトリエンである。喘臭とアナフィラキ
シ−反応に関して５Ｒ８−Ａについて示唆されている重
要性と５Ｒ８−Ａがロイコトリエンに属するという知見
により、これらの物質の生物学的効果についての研究に
おける興味が刺激された。ＬＴＣｇとＬＴＤ μ（０
，／、ｌ。
より生じるロイコトリエンである。喘臭とアナフィラキ
シ−反応に関して５Ｒ８−Ａについて示唆されている重
要性と５Ｒ８−Ａがロイコトリエンに属するという知見
により、これらの物質の生物学的効果についての研究に
おける興味が刺激された。ＬＴＣｇとＬＴＤ μ（０
，／、ｌ。
ｎＭ）は、ヒスタミンに関連する５Ｒ８−Ａの生物学的
活性の測定に使用されたとき、モルモットの回腸の濃度
依存性の収縮ケ生じた。モルベースで用いた場合、ヒス
タミンの活性ＨＬＴ（、’の活性の２００分のｌである
ことが認められており、このことは一単位のＳ ＲＳ
−Ａ （Ａ ｎｇ Ｈｉｓｔ、ＨＣ＃ ）が約０．２
ｐｍｏｌｅのＬＴＣ”に相当することを示唆している。
活性の測定に使用されたとき、モルモットの回腸の濃度
依存性の収縮ケ生じた。モルベースで用いた場合、ヒス
タミンの活性ＨＬＴ（、’の活性の２００分のｌである
ことが認められており、このことは一単位のＳ ＲＳ
−Ａ （Ａ ｎｇ Ｈｉｓｔ、ＨＣ＃ ）が約０．２
ｐｍｏｌｅのＬＴＣ”に相当することを示唆している。
ＬＴＣｇとＬＴＩ）’はまたモルモットの皮膚の血管浸
透性を増大させ、また５Ｒ３−Ａについて以前から認め
られているものと同じような平滑筋刺激性を有【、てい
る。ＬＴＣｇとＬＴＤ ｔｔは心臓や肺における微細
循ｆｌ （ｍ１ｃｒｏ−ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ）に
おいて臨界的な役割を果す。
透性を増大させ、また５Ｒ３−Ａについて以前から認め
られているものと同じような平滑筋刺激性を有【、てい
る。ＬＴＣｇとＬＴＤ ｔｔは心臓や肺における微細
循ｆｌ （ｍ１ｃｒｏ−ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ）に
おいて臨界的な役割を果す。
ＬＴＢ ４１：を後毛細管側静脈中の内皮に対する白
血球の付着を生せしめることおよび顕著な走化性効果を
有することによって白血球の移行に影響する。従ってロ
イコ） ＋１エンは、直接的過敏症反応および急性炎症
反応のごとき宿主防御＠樋における重要な媒介物質であ
る。更に、ある種のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）の生
成物およびロイコトリエンの効果は相補的である。しか
して血漿漏洩（ｐｌａｓｍａ ｌｅａｋａｇｅ ）
ｋ生じるロイコトＩＩ ｘ ｙと血管拡張剤ＰＧＥλお
よびＰＧＩＪとの間の共働作用に浮腫の形成において重
要であり得る。更に、気管支収縮（ｃｏｎｓｔｒｉｃｔ
ｉｏｎ ）におけるロイコトリエンとトロンボキサン（
’ｒＸＡｕ ）との１Ｗの相剰効果は啄めて重要である
。ＬＴＣｔｔとＬＴＤ＆にモルモットの肺でＴＸＡコの
放出を生起さル０ＴＸＡｕは気道に対する強力な収縮剤
であるので、その放出にアレルギー症状の気管支厘傘の
原因となっている。更に幾つかの試験結果１−ｊ、ＰＡ
Ｆ−アセザー（Ａｃｅｔｈｅｒ ）のある種の作用１Ｌ
ＴＢ”により仲介されることケ示しているように思われ
る。非ステロイＰ系の炎症抑制側（ＡＩＮＳ）によって
はアナフィラキシ−は抑制されない。逆にこれらｕ Ｌ
Ｏｓ系のＡＡに対する作用を促進するのでアナフィラキ
シ−反応を増大させる。皮質ステロイＦ’ （Ｃ８）ｔ
ｒｉホスホリノぞ一ゼＡコのペプチド抑制剤であるリボ
モジュリン（ｔｉｐｏｍｏｄｕｌｉｎ ）の合成を刺激
することによって作用する前駆体の放出を妨ケる。ＡＡ
の放出を抑制することによって、Ｃ８がＣＯ生底物のみ
ならず、Ｌｏｇ生成物の生成、従ってロイコトリエンの
生成を抑制する。
血球の付着を生せしめることおよび顕著な走化性効果を
有することによって白血球の移行に影響する。従ってロ
イコ） ＋１エンは、直接的過敏症反応および急性炎症
反応のごとき宿主防御＠樋における重要な媒介物質であ
る。更に、ある種のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）の生
成物およびロイコトリエンの効果は相補的である。しか
して血漿漏洩（ｐｌａｓｍａ ｌｅａｋａｇｅ ）
ｋ生じるロイコトＩＩ ｘ ｙと血管拡張剤ＰＧＥλお
よびＰＧＩＪとの間の共働作用に浮腫の形成において重
要であり得る。更に、気管支収縮（ｃｏｎｓｔｒｉｃｔ
ｉｏｎ ）におけるロイコトリエンとトロンボキサン（
’ｒＸＡｕ ）との１Ｗの相剰効果は啄めて重要である
。ＬＴＣｔｔとＬＴＤ＆にモルモットの肺でＴＸＡコの
放出を生起さル０ＴＸＡｕは気道に対する強力な収縮剤
であるので、その放出にアレルギー症状の気管支厘傘の
原因となっている。更に幾つかの試験結果１−ｊ、ＰＡ
Ｆ−アセザー（Ａｃｅｔｈｅｒ ）のある種の作用１Ｌ
ＴＢ”により仲介されることケ示しているように思われ
る。非ステロイＰ系の炎症抑制側（ＡＩＮＳ）によって
はアナフィラキシ−は抑制されない。逆にこれらｕ Ｌ
Ｏｓ系のＡＡに対する作用を促進するのでアナフィラキ
シ−反応を増大させる。皮質ステロイＦ’ （Ｃ８）ｔ
ｒｉホスホリノぞ一ゼＡコのペプチド抑制剤であるリボ
モジュリン（ｔｉｐｏｍｏｄｕｌｉｎ ）の合成を刺激
することによって作用する前駆体の放出を妨ケる。ＡＡ
の放出を抑制することによって、Ｃ８がＣＯ生底物のみ
ならず、Ｌｏｇ生成物の生成、従ってロイコトリエンの
生成を抑制する。
Ｌｏ８系酵素に関する知識の増大によって、新規なかつ
治療に対してより有効な薬剤、特に、喘息、アレルギー
心臓アナフィラキシ−１脳の虚血症および炎症の如き直
接的過敏反応に関連する病気の治療剤を開発できる新し
い可能性が示された。このような薬剤の効果に最終生成
物の拮抗作用あるいはキーとなる中間体ＬＴＡｇの発生
と変換に関係する酵素の抑制とに基づいている。ロイコ
トリエン系とシクロオキシゲナーゼ系の両者に対する効
果もまた価値のあるものである。
治療に対してより有効な薬剤、特に、喘息、アレルギー
心臓アナフィラキシ−１脳の虚血症および炎症の如き直
接的過敏反応に関連する病気の治療剤を開発できる新し
い可能性が示された。このような薬剤の効果に最終生成
物の拮抗作用あるいはキーとなる中間体ＬＴＡｇの発生
と変換に関係する酵素の抑制とに基づいている。ロイコ
トリエン系とシクロオキシゲナーゼ系の両者に対する効
果もまた価値のあるものである。
ｌ）大豆リポキシゲナーゼの潜在的抑制剤としての７種
の化合物についての°試験管内”選別試験（ｓｃｒｅｅ
ｎｉｎｇ ） ａ、概説 モノヒドロキシ−エイコサテトラエン酸（ｉ（ＥＴｈ：
ｓ）に、種々の咄乳動物の細胞および組織中のアラキド
ン酸（ＡＡ）の定量的に重要な代謝物質である。例えば
、／１−Ｌ−ＨＥＴＥＨ血小板から確認されておりニー
ｔ−０−ＨｇＴＥｉうさぎのＰＭＮ ・から：／２−
Ｌ−）ＩＥＴＩＥ％ ／ ／−１（ＥＴＥおよび／ ｒ
−ＨＥＴＥＨモルモットの肺とラットの乳腺細胞から：
そしてｊ−ＨＥＴＥ、ｆ−ＨｇＴＥ、９−ＨｇＴＥ、／
／−ＨＥＴＦＪおよび／ｕ−）ＩＦＪＴＥは人の好中球
から確認されている。かかるＩ（ＥＴＥの分布は、リポ
キシゲナーゼにより酵素的に促進されるＡＡ代謝に依存
１−且つその代表的なものである。
の化合物についての°試験管内”選別試験（ｓｃｒｅｅ
ｎｉｎｇ ） ａ、概説 モノヒドロキシ−エイコサテトラエン酸（ｉ（ＥＴｈ：
ｓ）に、種々の咄乳動物の細胞および組織中のアラキド
ン酸（ＡＡ）の定量的に重要な代謝物質である。例えば
、／１−Ｌ−ＨＥＴＥＨ血小板から確認されておりニー
ｔ−０−ＨｇＴＥｉうさぎのＰＭＮ ・から：／２−
Ｌ−）ＩＥＴＩＥ％ ／ ／−１（ＥＴＥおよび／ ｒ
−ＨＥＴＥＨモルモットの肺とラットの乳腺細胞から：
そしてｊ−ＨＥＴＥ、ｆ−ＨｇＴＥ、９−ＨｇＴＥ、／
／−ＨＥＴＦＪおよび／ｕ−）ＩＦＪＴＥは人の好中球
から確認されている。かかるＩ（ＥＴＥの分布は、リポ
キシゲナーゼにより酵素的に促進されるＡＡ代謝に依存
１−且つその代表的なものである。
このような生成物の有する生物学的役割にまだ完全には
明らかにされていない。しかしながら、人の血小板から
得られる／ ２−ＨＥＴＥＨ人の多形核白血球に対し走
化性活性を示すことが知られている（ Ｓｉｅｇｅｌ
、 Ｍ、１．等−Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｅ
ｉ、 −７７，３０１〜３／λＨｉｑｒｏ）。ｔ−ＨＰ
ＥＴＥ（ハイドロペルオキシ酸）ニ、遅反応性物質（Ｓ
ＩＯＷ−Ｒｅａｃｔｉｎｇ−８ｕｂ＋ｔａｎｅｅ ）の
前駆体であり、直接的過敏症の症状を媒介する非常に強
力な平？１１筋収縮剤である。かくして、す２キシゲナ
ーゼの抑制に、アレルギー抑制剤あるいは炎症抑制剤用
に選別する時にのみ特に有益であると考えられる。
明らかにされていない。しかしながら、人の血小板から
得られる／ ２−ＨＥＴＥＨ人の多形核白血球に対し走
化性活性を示すことが知られている（ Ｓｉｅｇｅｌ
、 Ｍ、１．等−Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｅ
ｉ、 −７７，３０１〜３／λＨｉｑｒｏ）。ｔ−ＨＰ
ＥＴＥ（ハイドロペルオキシ酸）ニ、遅反応性物質（Ｓ
ＩＯＷ−Ｒｅａｃｔｉｎｇ−８ｕｂ＋ｔａｎｅｅ ）の
前駆体であり、直接的過敏症の症状を媒介する非常に強
力な平？１１筋収縮剤である。かくして、す２キシゲナ
ーゼの抑制に、アレルギー抑制剤あるいは炎症抑制剤用
に選別する時にのみ特に有益であると考えられる。
吐乳類および植物のりボキシゲナーゼ（大豆）に一般に
多くの生化学的性質を有しており、植物酵素の抑制剤の
大部分も血液の血小板や白血球から誘導されるリポキシ
ゲナーゼを抑制することが証明されている（ Ｂａｕｍ
ａｎｎ、Ｊ、等、−Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ”２
０、Ａ２７−６３９．／９１０’）。大豆のりポキシゲ
ナーゼｌｄ’ｊ−ＨＩＥＴＥの生成だけｔｆ＋ＩＪ導す
ること（Ｃ，Ｐ、Ａ、Ｖａｎ Ｏｓ等＊ −Ｂｉｏｅｈ
ｉｒｎ、 ａｎｄＢｆｏｐｈｙａ、 Ａｃｔａ Ｉ
Ｉ Ａ Ａ Ｊ 、 ／ ７ ７ ＋
／ ９ ３ ．１９ｇ／）また、血小板ＩＩボキシ
ゲナーゼよりも７０倍以上鋭敏であること（Ｗａｌｌａ
ｅｈ 、 Ｏ，Ｐ、 、等、−Ｂｉ＋□ｃｈ−１ｍ 、
ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ、 ”Ａｅｔａ Ａ ＆３．
３ ｉｔ ／ 〜３７２゜１ｑｚｉ）が立証されている
。更に／ｊＨＥＴＥｉトロンボキサンＡλの形成を間接
的に刺激する血小板リポキシゲナーゼ（ｔ ２−ＨＥＴ
Ｅ）に対する強力で且つ特異的な抑制剤である（ Ｖａ
ｎｄｅｒｈｏｅｋ。
多くの生化学的性質を有しており、植物酵素の抑制剤の
大部分も血液の血小板や白血球から誘導されるリポキシ
ゲナーゼを抑制することが証明されている（ Ｂａｕｍ
ａｎｎ、Ｊ、等、−Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ”２
０、Ａ２７−６３９．／９１０’）。大豆のりポキシゲ
ナーゼｌｄ’ｊ−ＨＩＥＴＥの生成だけｔｆ＋ＩＪ導す
ること（Ｃ，Ｐ、Ａ、Ｖａｎ Ｏｓ等＊ −Ｂｉｏｅｈ
ｉｒｎ、 ａｎｄＢｆｏｐｈｙａ、 Ａｃｔａ Ｉ
Ｉ Ａ Ａ Ｊ 、 ／ ７ ７ ＋
／ ９ ３ ．１９ｇ／）また、血小板ＩＩボキシ
ゲナーゼよりも７０倍以上鋭敏であること（Ｗａｌｌａ
ｅｈ 、 Ｏ，Ｐ、 、等、−Ｂｉ＋□ｃｈ−１ｍ 、
ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ、 ”Ａｅｔａ Ａ ＆３．
３ ｉｔ ／ 〜３７２゜１ｑｚｉ）が立証されている
。更に／ｊＨＥＴＥｉトロンボキサンＡλの形成を間接
的に刺激する血小板リポキシゲナーゼ（ｔ ２−ＨＥＴ
Ｅ）に対する強力で且つ特異的な抑制剤である（ Ｖａ
ｎｄｅｒｈｏｅｋ。
Ｊｌ等、−Ｊ、Ｂｉｏｌｏｇ、 Ｃｈａｍ、 ２２ ｊ
、 ｊ ９９ Ａ 〜ｊ９９１：１９！０）。／ｊ−
ヒドロペルオキシ用族体も豚の大動脈のプロスタサイク
リン・シンセターゼ活性全抑制すると報告さルている（
Ｇｒ −ｙｇｌｅｗｓｋｉ、 Ｒ，Ｊ、等、−Ｐｒｏ
ａｔａｇｌａｎｄｉｎｓ −／ −２。
、 ｊ ９９ Ａ 〜ｊ９９１：１９！０）。／ｊ−
ヒドロペルオキシ用族体も豚の大動脈のプロスタサイク
リン・シンセターゼ活性全抑制すると報告さルている（
Ｇｒ −ｙｇｌｅｗｓｋｉ、 Ｒ，Ｊ、等、−Ｐｒｏ
ａｔａｇｌａｎｄｉｎｓ −／ −２。
ＡＪ’ｊ〜７／Ｊ：／９７４）。この抑ｍＪ作用ｉ分解
的酸化種または同様な活性全盲する種、おそらくばＯＨ
基の生成によって発揮される（ Ｗａｉｅｓ 。
的酸化種または同様な活性全盲する種、おそらくばＯＨ
基の生成によって発揮される（ Ｗａｉｅｓ 。
Ｓ、Ｊ、等、＠Ｂｌｏｏｄ−、！−２，１９１／ 、／
９７９）。
９７９）。
ｂ、物質および方法
分光光変法はＣｏｒｅｙ Ｅ、Ｊ、等によって酵素活性
全測定するために開発されたものである（”Ｊ。
全測定するために開発されたものである（”Ｊ。
Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ、 ” ／ □ＪＩＣ
、／ ７ ｒＯ〜／７３２：／９ｆ−２）。０．２ Ｍ
の通気したボラツクス（Ｂｏｒ−ａｘ）：ｄ衝剤（ｐＩ
■＝９．００ ）ｆ１００単位の大豆リポキシゲナーゼ
と混合して、最終容積ｋ ’、 Ｉ ｍｅ！とじた。抑
制剤を試験する時に、この抑制剤をｉｏ−楠〜ｔ （１
１−５Ｍの範囲の最終Ｉ＃度でＯ６ｔゴ加え、次いで室
温で１０５）−間の予備培養を行った。反応框ｌ０−４
Ｍのアラキドン酸により開始した。９０分間室温で培養
後、／ −ｔ −ＨＰＥＴＥ ｆ２３ Ａ ｎｍでの吸
収を測定することにより求めた。
、／ ７ ｒＯ〜／７３２：／９ｆ−２）。０．２ Ｍ
の通気したボラツクス（Ｂｏｒ−ａｘ）：ｄ衝剤（ｐＩ
■＝９．００ ）ｆ１００単位の大豆リポキシゲナーゼ
と混合して、最終容積ｋ ’、 Ｉ ｍｅ！とじた。抑
制剤を試験する時に、この抑制剤をｉｏ−楠〜ｔ （１
１−５Ｍの範囲の最終Ｉ＃度でＯ６ｔゴ加え、次いで室
温で１０５）−間の予備培養を行った。反応框ｌ０−４
Ｍのアラキドン酸により開始した。９０分間室温で培養
後、／ −ｔ −ＨＰＥＴＥ ｆ２３ Ａ ｎｍでの吸
収を測定することにより求めた。
この方法でに既知のりボキシゲナーゼの抑制剤を用いて
確認した。各々の供試物質について、使用した彼長にお
ける化合物の吸収を考慮するために、煮沸したりボキシ
ゲナーゼを対照とした。酵素活性のノξ−セントａ各々
の濃度について計算し、＃素活性のｊＯ％を抑制するの
に要する物質の量を公饗（Ｍ ） ／’抑制率優）の対
数を記入した一組のデータボイ゛ントについての回帰線
によって計算した。
確認した。各々の供試物質について、使用した彼長にお
ける化合物の吸収を考慮するために、煮沸したりボキシ
ゲナーゼを対照とした。酵素活性のノξ−セントａ各々
の濃度について計算し、＃素活性のｊＯ％を抑制するの
に要する物質の量を公饗（Ｍ ） ／’抑制率優）の対
数を記入した一組のデータボイ゛ントについての回帰線
によって計算した。
２）″試ｉｖ８を管内での過酸化物アニオンラジカル（
０２−の潜在的抑制。
０２−の潜在的抑制。
ａ、概説
炎症］Ｊ、ｊ程の特徴は、内皮細胞壁の完全性（ｉｎｔ
ｅ−ｇｒｉｔｙ）が低下し、血管浸透性が変化しそして
多形核白血球（ＰＭＮ）の如き食ｉｔ［胞が活性什され
、次いで７群の活性化合・物（そのうち幾つかはフリー
ラジカルである］が＃ｌ胞外空［■に放出され、発生す
ることである。これらのラジカル種と炎症の他の特徴と
の関係は完全には理解されていない。
ｅ−ｇｒｉｔｙ）が低下し、血管浸透性が変化しそして
多形核白血球（ＰＭＮ）の如き食ｉｔ［胞が活性什され
、次いで７群の活性化合・物（そのうち幾つかはフリー
ラジカルである］が＃ｌ胞外空［■に放出され、発生す
ることである。これらのラジカル種と炎症の他の特徴と
の関係は完全には理解されていない。
ＰＭＨの如き活性化された炎症細胞の呼吸器破裂の本質
的な装素の７つは、０２が酵素によシー価の過酸化物ア
ニオンラジカル０２−に還元されることである。発生し
た０２−の大部分は細胞外空間中に放出きれ、そこで自
発的なモ均化が生起して付随的にＨ２Ｏ２と０２・が発
生する。細胞外空間中に０２−、Ｈ２Ｏ２およびキレー
ト化された金属触媒が同時に存在するとヒドロキシラジ
カル（ＯＨ＠）および−重項酸素（’０２１の如き更に
活性なｊ９素誘導分子が更に発生することになる。スー
パーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）は０２−の酵素
的捕促剤として作用する（ ＭｃＯｏｒｄ等Ｊ、Ｂｉｏ
ｌ、ｃｈｅｍ、 ２４１ ＩＩ 。
的な装素の７つは、０２が酵素によシー価の過酸化物ア
ニオンラジカル０２−に還元されることである。発生し
た０２−の大部分は細胞外空間中に放出きれ、そこで自
発的なモ均化が生起して付随的にＨ２Ｏ２と０２・が発
生する。細胞外空間中に０２−、Ｈ２Ｏ２およびキレー
ト化された金属触媒が同時に存在するとヒドロキシラジ
カル（ＯＨ＠）および−重項酸素（’０２１の如き更に
活性なｊ９素誘導分子が更に発生することになる。スー
パーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）は０２−の酵素
的捕促剤として作用する（ ＭｃＯｏｒｄ等Ｊ、Ｂｉｏ
ｌ、ｃｈｅｍ、 ２４１ ＩＩ 。
ｔｏ弘２〜４０ｊｊ：／！７ＧりＪｏ−万、ｌ−メチオ
シンとＤＭＳＯは両方ともＯＨ・捕捉剤である。
シンとＤＭＳＯは両方ともＯＨ・捕捉剤である。
Ｅｎｚ−Ｈ２−０２−４Ｅｎｚ＋０２−＋２Ｈ＋ＳＯＤ
（捕捉剤Ｊ
ＤＭＳＯ
（捕捉剤）
生成の仮説的機構
概要 ／
フリーラジカル発生を発生させる基質−キサンチンオキ
シダーゼのモデルは十分に研究されてお？） （Ｆｒｉ
ｄｏｗｉｃｈ、１．、”Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏｈｅｍ、−２
／ ｊ 。
シダーゼのモデルは十分に研究されてお？） （Ｆｒｉ
ｄｏｗｉｃｈ、１．、”Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏｈｅｍ、−２
／ ｊ 。
≠０３３〜弘０！７”、ｌり７０’ ｌ、また“試（験
管内″および”生体内″の両方でフリーラジカルを発生
させるのに使用されている（ Ｏｈｍｏｒｉ、Ｈ，、等
”’Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏ１．’ ２７
、 ／ ３り７〜／４ＬＯＯ；／り７１４゜ ０２−を特異的に検出し且つ監視するための好都合でか
つ精度の良い分光光度法的評価は、このラジカルがヘリ
シトクロムｅ （ＯｙｔＯ”Ｊ ｋ還元する性質に基づ
いている。重炭酸塩緩衝剤中にキサンチンオキシダーゼ
とハイポキサ／チンおよび０ｙｔＯ’＋が存在すると０
２−が発生し、これが最初にＯｙｔ Ｏ” ｆ Ｃｙｔ
Ｏ２＋に還元しく Ｄｅｌ Ｍａｅｓｔｒｏ。
管内″および”生体内″の両方でフリーラジカルを発生
させるのに使用されている（ Ｏｈｍｏｒｉ、Ｈ，、等
”’Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏ１．’ ２７
、 ／ ３り７〜／４ＬＯＯ；／り７１４゜ ０２−を特異的に検出し且つ監視するための好都合でか
つ精度の良い分光光度法的評価は、このラジカルがヘリ
シトクロムｅ （ＯｙｔＯ”Ｊ ｋ還元する性質に基づ
いている。重炭酸塩緩衝剤中にキサンチンオキシダーゼ
とハイポキサ／チンおよび０ｙｔＯ’＋が存在すると０
２−が発生し、これが最初にＯｙｔ Ｏ” ｆ Ｃｙｔ
Ｏ２＋に還元しく Ｄｅｌ Ｍａｅｓｔｒｏ。
Ｒ，Ｆ、−Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ＦＬｅｓ、−
２２，２３１〜２７０ ：ｌ’ｙｒｉＪ、次イテＯＨ・
ニよる幾分カッＣｙＬＣ２＋の再酸化が生じる（Ｆｏｎ
ｇ、に、、等、 、 Ｃ！ｈｅｍ、Ｂ ｔｏｌ 。
２２，２３１〜２７０ ：ｌ’ｙｒｉＪ、次イテＯＨ・
ニよる幾分カッＣｙＬＣ２＋の再酸化が生じる（Ｆｏｎ
ｇ、に、、等、 、 Ｃ！ｈｅｍ、Ｂ ｔｏｌ 。
Ｉｎｔｅｒａｃｔ、 ／ ｊ 、 ７７〜ｒり；／り７
６）。
６）。
ハイポキサンチン＋キサンチンオキシダーゼ＋５＋
０ｙｔＯ→０２−＋ＣｙｔＣ２＋＋０Ｈ１１０ｙｔＯ”
過酸化水素は分子状酸素の２’ｆｌＬ子還元によるかあ
るいは０２−の不均化によって形成される。カタラーゼ
（（！ＡＴＩはＨ２Ｏ２をＨ２Ｏに還元する。
るいは０２−の不均化によって形成される。カタラーゼ
（（！ＡＴＩはＨ２Ｏ２をＨ２Ｏに還元する。
ｂ、物質と方法
次の方法はＤｅｌ Ｍａｅｓｔｒｏ、Ｒ，Ｆ、、Ｊ、Ｂ
ｊｏｒｋとＫＪ。
ｊｏｒｋとＫＪ。
入ｒｆｏｒｓによシ記述された方法と同じであるじＭｉ
ｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ、ａｅｓ、’ ２ ２ ．２
３り〜＋２！ｌＡ：１５Ｆ１１）。すなわち、シトクロ
ム（３”（Ｏｙ ｔ Ｏ” Ｊの還元は重炭酸塩緩衝剤
（ｐＨ＝７．ｊ ｊ ｒ＜０．／３２ＭＮａｃ１．
ｌｔ、７ Ｘ ／ ０−’ ＭＫｃｌ、２Ｘ ／ ０−
’ ＭＯａｅ１２゜八２ Ｘ ／ ０−’ＭＭｇ８０４
、０．０／ざＭＮａＨＯＯ５）中の０．７６ｍＭのハ
イポキサンチン、ｊ Ｘ ／ ０−５ ＭＯｙｔＯ”か
らなる系中で評価した。反応はキサンチンオキシダーゼ
を０．０７ Ｕ ／−の濃度で添加することによって開
始した。！ｊＯｎｍでの吸収の増加を恒温化した分光光
度法セル中で３７℃で７分間毎にμ分間監視した。
ｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ、ａｅｓ、’ ２ ２ ．２
３り〜＋２！ｌＡ：１５Ｆ１１）。すなわち、シトクロ
ム（３”（Ｏｙ ｔ Ｏ” Ｊの還元は重炭酸塩緩衝剤
（ｐＨ＝７．ｊ ｊ ｒ＜０．／３２ＭＮａｃ１．
ｌｔ、７ Ｘ ／ ０−’ ＭＫｃｌ、２Ｘ ／ ０−
’ ＭＯａｅ１２゜八２ Ｘ ／ ０−’ＭＭｇ８０４
、０．０／ざＭＮａＨＯＯ５）中の０．７６ｍＭのハ
イポキサンチン、ｊ Ｘ ／ ０−５ ＭＯｙｔＯ”か
らなる系中で評価した。反応はキサンチンオキシダーゼ
を０．０７ Ｕ ／−の濃度で添加することによって開
始した。！ｊＯｎｍでの吸収の増加を恒温化した分光光
度法セル中で３７℃で７分間毎にμ分間監視した。
各々の供試化合物はキサンチンオキシダーゼよシ前に添
加した。活性度の単位は０．００ ／単位１分の変化計
として定義した。酵素活性のパーセンテージ全供試化合
物の各々の濃度について算出し、そして酵素のｒｏ％’
ｅ抑制するのに要した物質のｆｉｌ’（ＩＯ５ｏＪを濃
度いＨ／抑制率（％］の対数を記載した７群のデーター
ポイントについての回帰線によって算出した。
加した。活性度の単位は０．００ ／単位１分の変化計
として定義した。酵素活性のパーセンテージ全供試化合
物の各々の濃度について算出し、そして酵素のｒｏ％’
ｅ抑制するのに要した物質のｆｉｌ’（ＩＯ５ｏＪを濃
度いＨ／抑制率（％］の対数を記載した７群のデーター
ポイントについての回帰線によって算出した。
Ｃ８結 果蛸き）
３） 人の血小板ミクロソーム中のアラキドン酸力ａ、
物質および方法 Ｐ、ＨＯ，Ｐ、Ｗａｌ ｔｅｒｓとＨ，５ｕｌｌｉｖａ
ｎの方法Ｃ″Ｐｒｏ−ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ’ ／
、２ 、りＩＩ”、／り７６）に従って、酵素的評価
をシラン化した（ ５ｉｌａｎｉｚｅｄ）ガラス器具内
で行った。！ ＯｍＭ） ’） スＨＣｔ緩衝剤（ｐＨ
＝７．り］、ｊｍＭの一一トリゾトファン、２Ｍのメト
ヘモグロビン、０．２■のミクロソーム粉末および供試
化合物を総容積０．２−中に含有する反応混合物音３７
℃で３分間培養し、その後７０μｔの２０μＭＯアラキ
ドン酸（０，ｏｒｔｔＣＨ） ｋ添加した。！分間培養
蕾、ｌＯμｔの７Ｍクエン酸を添加して反応を終了させ
た。
物質および方法 Ｐ、ＨＯ，Ｐ、Ｗａｌ ｔｅｒｓとＨ，５ｕｌｌｉｖａ
ｎの方法Ｃ″Ｐｒｏ−ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ’ ／
、２ 、りＩＩ”、／り７６）に従って、酵素的評価
をシラン化した（ ５ｉｌａｎｉｚｅｄ）ガラス器具内
で行った。！ ＯｍＭ） ’） スＨＣｔ緩衝剤（ｐＨ
＝７．り］、ｊｍＭの一一トリゾトファン、２Ｍのメト
ヘモグロビン、０．２■のミクロソーム粉末および供試
化合物を総容積０．２−中に含有する反応混合物音３７
℃で３分間培養し、その後７０μｔの２０μＭＯアラキ
ドン酸（０，ｏｒｔｔＣＨ） ｋ添加した。！分間培養
蕾、ｌＯμｔの７Ｍクエン酸を添加して反応を終了させ
た。
混合物−ｑ ｏ、ｚ−の無水ジエチルエーテルで弘回抽
出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を約≠Ｏμ
ｔのエーテル中に再懇濁し、シリカゲル板上でのクロマ
トグラフィーにかけた。溶離液としてはジエチルエーテ
ル／メタノール／酢酸のり０：／：２混合物金用いた。
出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を約≠Ｏμ
ｔのエーテル中に再懇濁し、シリカゲル板上でのクロマ
トグラフィーにかけた。溶離液としてはジエチルエーテ
ル／メタノール／酢酸のり０：／：２混合物金用いた。
アラキドン酸に基づくＲＦ値を測定した。薄層クロマト
グラフィー板（ＴＬＣ）ｆＬＫＢウルトラフィルム上で
２≠時間暴露した。スポットの部分的固定は同一の溶媒
系中で標準物質（ＰＧＡ２．ＰＧＥ２．ＰＧＥ２．ＰＧ
Ｆ２ｏ、ＰＸＢ２゜アラキドン酸Ｊを流して行った。定
量的な結果は、展界したフィルムｆ Ｈｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｃｋａｒｄ Ｊ ｊ ？ ＯＡ積分器と接触させた
トランスミッションデンシトメーター（ＥＯＡｐｐａｒ
ａｔｕｓり１０）ｆ用いて走査することにより得た。イ
ミダゾールとインドメタシン全トロン２キサンシンセタ
ーゼとシクロオキシゲナーゼの特異的な抑制に対する正
の標準物質として包含させた。
グラフィー板（ＴＬＣ）ｆＬＫＢウルトラフィルム上で
２≠時間暴露した。スポットの部分的固定は同一の溶媒
系中で標準物質（ＰＧＡ２．ＰＧＥ２．ＰＧＥ２．ＰＧ
Ｆ２ｏ、ＰＸＢ２゜アラキドン酸Ｊを流して行った。定
量的な結果は、展界したフィルムｆ Ｈｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｃｋａｒｄ Ｊ ｊ ？ ＯＡ積分器と接触させた
トランスミッションデンシトメーター（ＥＯＡｐｐａｒ
ａｔｕｓり１０）ｆ用いて走査することにより得た。イ
ミダゾールとインドメタシン全トロン２キサンシンセタ
ーゼとシクロオキシゲナーゼの特異的な抑制に対する正
の標準物質として包含させた。
５９人の＋ｌ１ｌｔ） ４反ミクロン′−１、中のシク
ロオキシゲナーゼの円曲り月 雄羊の精嚢ミクロゾーム
中のプロスタグラジａ、物質と方法 評価方法として、Ｂａｕｍａｎｎ等（Ｎａｕｎｙｎ−５
ｃｈｍｉ −ｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ ’Ａ、ｒｃｈ、Ｐｈ
ａｍ”、 ３０７ 、７３ ： ／り７り）およびＴ
ａｋｅｑ・ｕｃｈ ｉ 、Ｃ！、等（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
／ ０ 、２３７２ ：／り７／）によυ発表された
方法を改良した方法を使用した。酵素的放射線評価をシ
ラン化したガラス器具内で行った。６０ｍＭのトリスＨ
Ｏｔ緩衝液（ｐＨ＝Ｌ３１ ｋ、還元グルタチオン（Ｇ
８ＨＪ／ｍＭの存在下に含み、更にハイドロキノン０．
ｊ ｊ Ｍ。
ロオキシゲナーゼの円曲り月 雄羊の精嚢ミクロゾーム
中のプロスタグラジａ、物質と方法 評価方法として、Ｂａｕｍａｎｎ等（Ｎａｕｎｙｎ−５
ｃｈｍｉ −ｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ ’Ａ、ｒｃｈ、Ｐｈ
ａｍ”、 ３０７ 、７３ ： ／り７り）およびＴ
ａｋｅｑ・ｕｃｈ ｉ 、Ｃ！、等（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
／ ０ 、２３７２ ：／り７／）によυ発表された
方法を改良した方法を使用した。酵素的放射線評価をシ
ラン化したガラス器具内で行った。６０ｍＭのトリスＨ
Ｏｔ緩衝液（ｐＨ＝Ｌ３１ ｋ、還元グルタチオン（Ｇ
８ＨＪ／ｍＭの存在下に含み、更にハイドロキノン０．
ｊ ｊ Ｍ。
供試化合物および３０μ２の雄羊の精兵ミクロノーム粉
末？含有する認容１ｋ ０．２ ｍｌの反応混合物を３
７℃で５分間培養後、１０μｔの１４０アラキドン酸／
０−６Ｍ （０，０ｆμＯＩＪ全添加した。時々振し
ながら３０分間培養後、７０μｔのクエン酸１Ｍ金添加
して反応を終了させた。
末？含有する認容１ｋ ０．２ ｍｌの反応混合物を３
７℃で５分間培養後、１０μｔの１４０アラキドン酸／
０−６Ｍ （０，０ｆμＯＩＪ全添加した。時々振し
ながら３０分間培養後、７０μｔのクエン酸１Ｍ金添加
して反応を終了させた。
混合物を０１ｊ−の無水、ジエチルエーテルで弘回抽出
し、硫酸す） ＩＪウムで乾燥した。残留物全豹１．１
０μｔのエーテル中に再懸濁し、シリカゲル仮によるク
ロマトグラフィーにかけた。溶離液系としテシエチルエ
テル／メタノール／酢酸≠ｊｒ：／：２混合物を用いた
。ＢＦ値をアラキドン酸に関して測定した。薄層クロマ
トグラフィー板ｉ ＬＢＫウルトラフィルム上に約２０
時間暴露した。スポットの仮同定（ｔｅ口ｔａｔｉｖｅ
１ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｉ ’ｆ同一の溶媒
系中の標準物（ＰＧｇｌ ＋ＰＧ”’２＋ＰＧＦ１ａ＋
Ｉ’ＧＦ２ａ＋ＰＧＪ 、ＰＧＡ２．ＰＧＢｌ 、ＰＧ
Ｂ２Ｊを流して行った。定量的結果は光学濃度法によυ
得た。
し、硫酸す） ＩＪウムで乾燥した。残留物全豹１．１
０μｔのエーテル中に再懸濁し、シリカゲル仮によるク
ロマトグラフィーにかけた。溶離液系としテシエチルエ
テル／メタノール／酢酸≠ｊｒ：／：２混合物を用いた
。ＢＦ値をアラキドン酸に関して測定した。薄層クロマ
トグラフィー板ｉ ＬＢＫウルトラフィルム上に約２０
時間暴露した。スポットの仮同定（ｔｅ口ｔａｔｉｖｅ
１ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｉ ’ｆ同一の溶媒
系中の標準物（ＰＧｇｌ ＋ＰＧ”’２＋ＰＧＦ１ａ＋
Ｉ’ＧＦ２ａ＋ＰＧＪ 、ＰＧＡ２．ＰＧＢｌ 、ＰＧ
Ｂ２Ｊを流して行った。定量的結果は光学濃度法によυ
得た。
ｂ、結果
月 キサンチンオキシダーゼの潜在的押部１剤としａ、
物質および方法 尿酸の生成を分光光度法でσ１１１定するＨ、ｌｌＪ、
Ｋａｌｃ −ｋａｒの方法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏｈｅｍ、
／ ４７ 、４！コタ〜４ｔ４ＣＪ。
物質および方法 尿酸の生成を分光光度法でσ１１１定するＨ、ｌｌＪ、
Ｋａｌｃ −ｋａｒの方法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏｈｅｍ、
／ ４７ 、４！コタ〜４ｔ４ＣＪ。
ｌりμ７Ｊに従ってキサンチンオキシダーゼ活性を測定
した。
した。
分光光度計のキュベツト中にキサンチンオキシダーゼを
加えて、０．０／単位／ゴの最終濃度にし、次いでりン
酸塩緩■「剤０．Ｏｊ Ｍ （ｐ）ｌ＝ ７．４０ある
いは抑制剤を加えた。反応は最終−吹ｊＸ／Ｃ１）−５
’ｄのキサンチンをカロえて開始ζせた。尿ｒｓ１の放
出はコタｊ ｎｍで２分間３０秒毎（線状相］に監視し
た。活性度の単位は０．００１モル／分の変化量として
定義し次。酵素活性のパーセント會供試化合物の各濃度
について計算し、また酵素の５０％を抑制するのに必砦
な吻負の量を、抑制率（係）の関数としての濃度（’ｌ
ｄＪの対数を記録した１群のデータポイントについての
回帰線によりｎ出した。
加えて、０．０／単位／ゴの最終濃度にし、次いでりン
酸塩緩■「剤０．Ｏｊ Ｍ （ｐ）ｌ＝ ７．４０ある
いは抑制剤を加えた。反応は最終−吹ｊＸ／Ｃ１）−５
’ｄのキサンチンをカロえて開始ζせた。尿ｒｓ１の放
出はコタｊ ｎｍで２分間３０秒毎（線状相］に監視し
た。活性度の単位は０．００１モル／分の変化量として
定義し次。酵素活性のパーセント會供試化合物の各濃度
について計算し、また酵素の５０％を抑制するのに必砦
な吻負の量を、抑制率（係）の関数としての濃度（’ｌ
ｄＪの対数を記録した１群のデータポイントについての
回帰線によりｎ出した。
ｂ、結 果
１ 人の白血球リポキシゲナーゼ（ＬＯ）の抑制ａ）
ｊ−およびノコ−リポキシゲナーゼ、人の多形核白血
球に対する抑制効果 ／、 ／ｊｘ１０６／−の人の白血球を抑制剤の存在
下、Ｏａ”２ｍＭ、’Ａｇ” ０．３ ｍＭ ｆ用いて
３７℃・で２０分間培養。
ｊ−およびノコ−リポキシゲナーゼ、人の多形核白血
球に対する抑制効果 ／、 ／ｊｘ１０６／−の人の白血球を抑制剤の存在
下、Ｏａ”２ｍＭ、’Ａｇ” ０．３ ｍＭ ｆ用いて
３７℃・で２０分間培養。
２ ／μ２／−のイオノフオアを用いて弘分間培養。
Ｊ、 ／容量のメタノールで培養を停止。
！ＡＦＬＰ−ＨＰＬＰ、カラムｏ／ｒ、ｊμｍＶｃよす
分析よ ピークの高さの測定および内部標準物（ＰＧＢ
２Ｊとの比較。
分析よ ピークの高さの測定および内部標準物（ＰＧＢ
２Ｊとの比較。
実験１１ｉｏ、１：結果の分析
ｂｌｊ−、／２−および／ｊ−リポキシゲナーＺ、／／
×１０６／−の人の白血球全抑制剤の存在下、２ｍＭ０
ａ２＋と０．！ ＋ｎＭＭｇ２＋ｆ用いて３７℃で２Ｑ
分間培養。
×１０６／−の人の白血球全抑制剤の存在下、２ｍＭ０
ａ２＋と０．！ ＋ｎＭＭｇ２＋ｆ用いて３７℃で２Ｑ
分間培養。
１ １０μｍ／−のアラキドン酸と７μｍ／−のイオ／
７．＋７（Ａ１．？／ １７ Ｊで弘分間刺激。
７．＋７（Ａ１．？／ １７ Ｊで弘分間刺激。
３、／容量のメタノールで培養停止およびＦＬＰ−ＨＰ
ＬＯで分析。
ＬＯで分析。
弘 ビークの高さの測定および内部徐準物（ＰＧＢ２Ｊ
による比較。
による比較。
考察
／ｊ−リポキシゲナーゼは、１０−６Ｍ〜３×１０６Ｍ
の濃度の上記三種の化合物によｐ刺激されたのに対し、
！−リポキシゲナーゼはこれらの濃度で抑制された。
の濃度の上記三種の化合物によｐ刺激されたのに対し、
！−リポキシゲナーゼはこれらの濃度で抑制された。
実験ｉＦａ ／においては白血球がイオノフオア単独に
よシ刺激されたのに対し、実、駿馬！ではイオノフオア
とアラキト／酸により細胞が刺激されたことが認められ
るであろう。外因物であるアラキドン酸の存在によシ抑
制剤のＩＤ５Ｑは７０倍まで増大した。−万、アラキド
ン酸を添加することによって、通常はイオンフォア単独
で刺激された白血球中では検出不能である／ｊ−リポキ
シゲナーゼの活性の測定が可能である。
よシ刺激されたのに対し、実、駿馬！ではイオノフオア
とアラキト／酸により細胞が刺激されたことが認められ
るであろう。外因物であるアラキドン酸の存在によシ抑
制剤のＩＤ５Ｑは７０倍まで増大した。−万、アラキド
ン酸を添加することによって、通常はイオンフォア単独
で刺激された白血球中では検出不能である／ｊ−リポキ
シゲナーゼの活性の測定が可能である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜８個（これらの炭素原子の１個
は場合により不整炭素原子である）の直鎖または分岐鎖
脂肪族炭化水素基；場合により炭素数１〜７個のアルキ
ル基の１個またはそれ以上により置換されたモノ−また
はビシクロアルキル基（このモノ−またはビシクロアル
キル基の炭素原子の１個は場合により不整炭素原子であ
る）；フェニル基；ハロフェニル基；ニトロフェニル基
；または炭素数１〜７個のアルキル基、トリフルオルメ
チル基またはＣＯＯＹ基（Ｙは水素原子または炭素数１
〜５個のアルキル基を表わす）の１個またはそれ以上に
より置換されたフェニル基を表わす〕で表わされるカテ
コール誘導体。 ２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされるＳ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）イ
ソチオ尿素と一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは後記の意義を有する）のトシレートとを無
水アルカノール中、還流温度で反応させることを特徴と
する、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜８個（これらの炭素原子の１個
は場合により不整炭素原子である）の直鎖または分岐鎖
脂肪族炭化水素基；場合により炭素数１〜７個のアルキ
ル基の１個またはそれ以上により置換されたモノ−また
はビシクロアルキル基（このモノ−またはビシクロアル
キル基の炭素原子の１個は場合により不整炭素原子であ
る）；フェニル基；ハロフェニル基；ニトロフェニル基
；または炭素数１〜７個のアルキル基、トリフルオルメ
チル基またはＣＯＯＹ基（Ｙは水素原子または炭素数１
〜５個のアルキル基を表わす）の１個またはそれ以上に
より置換されたフェニル基を表わす〕で表わされるカテ
コール誘導体の製造方法。 ３、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜８個（これらの炭素原子の１個
は場合により不整炭素原子である）の直鎖または分岐鎖
脂肪族炭化水素基；場合により炭素数１〜７個のアルキ
ル基の１個またはそれ以上により置換されたモノ−また
はビシクロアルキル基（このモノ−またはビシクロアル
キル基の炭素原子の１個は場合により不整炭素原子であ
る）；フェニル基；ハロフェニル基；ニトロフェニル基
；または炭素数１〜７個のアルキル基、トリフルオルメ
チル基またはＣＯＯＹ基（Ｙは水素原子または炭素数１
〜５個のアルキル基を表わす）の１個またはそれ以上に
より置換されたフェニル基を表わす〕で表わされるカテ
コール誘導体を有効成分とする治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858523776A GB8523776D0 (en) | 1985-09-26 | 1985-09-26 | Catechol derivatives |
| GB8523776 | 1985-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6284055A true JPS6284055A (ja) | 1987-04-17 |
| JPH0482129B2 JPH0482129B2 (ja) | 1992-12-25 |
Family
ID=10585770
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61226319A Granted JPS6284080A (ja) | 1985-09-26 | 1986-09-26 | 二環式カテコール誘導体及びその製造法 |
| JP61226318A Granted JPS6284055A (ja) | 1985-09-26 | 1986-09-26 | リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ抑制剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61226319A Granted JPS6284080A (ja) | 1985-09-26 | 1986-09-26 | 二環式カテコール誘導体及びその製造法 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4699919A (ja) |
| JP (2) | JPS6284080A (ja) |
| AR (2) | AR242559A1 (ja) |
| AT (2) | AT396469B (ja) |
| BE (2) | BE905432A (ja) |
| CA (2) | CA1318686C (ja) |
| CH (2) | CH668421A5 (ja) |
| DE (2) | DE3632841A1 (ja) |
| DK (2) | DK168334B1 (ja) |
| DZ (2) | DZ991A1 (ja) |
| ES (2) | ES2001705A6 (ja) |
| FI (2) | FI87646C (ja) |
| FR (4) | FR2587702B1 (ja) |
| GB (3) | GB8523776D0 (ja) |
| HK (2) | HK91289A (ja) |
| IE (2) | IE59478B1 (ja) |
| IT (2) | IT1235760B (ja) |
| LU (2) | LU86590A1 (ja) |
| MA (2) | MA20779A1 (ja) |
| MY (2) | MY103521A (ja) |
| NL (2) | NL189410C (ja) |
| NO (2) | NO170415C (ja) |
| OA (2) | OA08417A (ja) |
| PT (2) | PT83437B (ja) |
| SE (2) | SE467053B (ja) |
| SG (1) | SG65889G (ja) |
| TN (2) | TNSN86135A1 (ja) |
| ZA (2) | ZA866905B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927629A (en) * | 1987-12-17 | 1990-05-22 | Huntington Medical Research Institutes | Relaxation of smooth vascular muscle |
| EP1044002A4 (en) * | 1997-11-07 | 2003-05-02 | Univ Johns Hopkins | METHODS FOR THE TREATMENT OF HEART CONTRACTILITY |
| AU2009274571A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Activation of histone deacetylase 1 (HDAC1) protects against DNA damage and increases neuronal survival |
| WO2013016193A2 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Massachusetts Istitute Of Technology | Activators of class i histone deacetlyases (hdacs) and uses thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS506340A (ja) * | 1973-05-16 | 1975-01-23 | ||
| JPS5344533A (en) * | 1976-10-02 | 1978-04-21 | Bayer Ag | Process for preparing aryl sulfonium salt |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CH301687A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
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| US3274257A (en) * | 1963-06-17 | 1966-09-20 | Dow Chemical Co | Synthesis of (alkylthio) phenols |
| GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
| US3751483A (en) * | 1971-10-13 | 1973-08-07 | Crown Zellerbach Corp | Phenolic thioethers and process for preparing same |
| GB1428110A (en) * | 1972-05-30 | 1976-03-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions |
| AU548253B2 (en) * | 1981-05-11 | 1985-12-05 | Pierre Fabre S.A. | Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof |
| US4661505A (en) * | 1982-11-03 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| JPS60260532A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規カテコ−ル誘導体 |
| US4785004A (en) * | 1985-12-23 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatic thioethers |
-
1985
- 1985-09-26 GB GB858523776A patent/GB8523776D0/en active Pending
-
1986
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