JPS6281389A - 新規なセフアロスポリン類およびその塩 - Google Patents
新規なセフアロスポリン類およびその塩Info
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- JPS6281389A JPS6281389A JP60220144A JP22014485A JPS6281389A JP S6281389 A JPS6281389 A JP S6281389A JP 60220144 A JP60220144 A JP 60220144A JP 22014485 A JP22014485 A JP 22014485A JP S6281389 A JPS6281389 A JP S6281389A
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- formula
- thiazol
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、セファロスポリン類、さらに詳細には、次の
一般式 で表わされる新規なセファロスポリン類およびその塩に
関するものである。
一般式 で表わされる新規なセファロスポリン類およびその塩に
関するものである。
従来−セファロスボリン類の７位にα−置換又は非置換
チアゾールアセチルアミ７基ヲ有スる化合物はいくつか
知られており・さらに広範囲な抗菌スペクトルを有する
優れた化合物を開発すべく研兇が行われているが、３位
に置換基を有する１、６−チアゾール−４−イル基を有
する該化合物については知られていない。
チアゾールアセチルアミ７基ヲ有スる化合物はいくつか
知られており・さらに広範囲な抗菌スペクトルを有する
優れた化合物を開発すべく研兇が行われているが、３位
に置換基を有する１、６−チアゾール−４−イル基を有
する該化合物については知られていない。
本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル。
すなわち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優
れた抗菌活性を示し、特に従来のペニシリンおよびセフ
ァロスポリンによる耐性菌にも優ｎた抗菌活性を発揮す
るとともに低毒性で。
れた抗菌活性を示し、特に従来のペニシリンおよびセフ
ァロスポリンによる耐性菌にも優ｎた抗菌活性を発揮す
るとともに低毒性で。
人および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提
供することにある。さらには、その中間体として有用な
化合物を提供することにある。
供することにある。さらには、その中間体として有用な
化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、セフェム環の３位に置換基を有する１、３−チアゾ
ール−４−イル基を、また７Ｘは前記の意味を有する。
果、セフェム環の３位に置換基を有する１、３−チアゾ
ール−４−イル基を、また７Ｘは前記の意味を有する。
）で表わされる基を有するところに構造上の特徴がある
一般式〔１〕で表わされる化合物およびその塩が本発明
の目的に合致することを見出し１本発明を完成するに至
った。
一般式〔１〕で表わされる化合物およびその塩が本発明
の目的に合致することを見出し１本発明を完成するに至
った。
以下１本発明の詳細な説明する。
なお１本明細書において特にことわらない限り、低級ア
ルキルとは、直鎖または分枝鎖状Ｃ８〜纏アルキル、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロビル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、＄・Ｃ１−ブチル、ｔ＠ｒ
ｔ、−ブチル：低級アルコキシとは、−〇−低級アルキ
ル：低級アルコキシカルボニルとは、−０ＣＯ−低級ア
ルキル；アリールとは、たとえば、フェニル、トリル、
ナフチル、インダニルなど；アシルとは、 Ｃｍ〜、。
ルキルとは、直鎖または分枝鎖状Ｃ８〜纏アルキル、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロビル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、＄・Ｃ１−ブチル、ｔ＠ｒ
ｔ、−ブチル：低級アルコキシとは、−〇−低級アルキ
ル：低級アルコキシカルボニルとは、−０ＣＯ−低級ア
ルキル；アリールとは、たとえば、フェニル、トリル、
ナフチル、インダニルなど；アシルとは、 Ｃｍ〜、。
アシル、たとえば、ホルミル、アセチル、クロピオニル
、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ナフトイル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、
フロイル、テノイルなどニアシルオキシとは、−〇−ア
シル：およびハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子などをそれぞれ意味する。
、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ナフトイル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、
フロイル、テノイルなどニアシルオキシとは、−〇−ア
シル：およびハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子などをそれぞれ意味する。
場合も、特にことわらない限り上述した意味を示すう
以下、一般式〔１〕で表わされる化合物を詳細に説明す
る。
る。
Ｒ１における保護されていてもよいカルボキシル基の保
護基およびＨｌにおける保護されていてもよいアミノ基
の保護基としては、当該分野で知られている保護基が挙
げられ、具体的には、プロテクテイブ・グループスーイ
ン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｔ＋１ａＳｙｎｔｈ
＠ｓｉｓ ） （セオドラ・ダブリニー・グリーン（Ｔ
’ｂ＠ｏｄｏｒａ Ｗ、 Ｇｒａｔｅ ） ；ジ目ン・
ウィリー・アンド・サンズ、インコーポレイテイツド［
ＪｏｈｎＷｌｌｅｙ ＆ ５ｏｎａ、 Ｉｎｃ 、）
）および特開昭５０−１３７８７号などに記載さルた各
保護基が挙げられる。
護基およびＨｌにおける保護されていてもよいアミノ基
の保護基としては、当該分野で知られている保護基が挙
げられ、具体的には、プロテクテイブ・グループスーイ
ン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｔ＋１ａＳｙｎｔｈ
＠ｓｉｓ ） （セオドラ・ダブリニー・グリーン（Ｔ
’ｂ＠ｏｄｏｒａ Ｗ、 Ｇｒａｔｅ ） ；ジ目ン・
ウィリー・アンド・サンズ、インコーポレイテイツド［
ＪｏｈｎＷｌｌｅｙ ＆ ５ｏｎａ、 Ｉｎｃ 、）
）および特開昭５０−１３７８７号などに記載さルた各
保護基が挙げられる。
また、これら保護基のうち、好ましいカルボキシル保護
基としては、ｔａｒｔ 、−ブチル、フェニル、４−ニ
トロフェニル、インダニル、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベン
ジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、４−ニトロ
ベンツイルメチル、 ２．２．２− ）リフミロエチル
、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、１−アセチルエチル。
基としては、ｔａｒｔ 、−ブチル、フェニル、４−ニ
トロフェニル、インダニル、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベン
ジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、４−ニトロ
ベンツイルメチル、 ２．２．２− ）リフミロエチル
、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、１−アセチルエチル。
１−ピバロイルオキシエチル、メトキシメチル。
メトキシカルボニルオキシメチル−ｔａｒｔ 、−ブト
キシカルボニルオキシメチル、フタリジル、２−フグリ
ジリデンエチル、２−（５−フルオａフタリジリデン）
エチル、（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソ
−ルー４−イル）メチル、メチルチオメチル、フェニル
チオメチル、ジメチルアミノメチルなどの基が挙げられ
、好ましいアミ７基の保護基としては、２，２．２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２，２．２−）リプａモ
エトキシ力ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジー、）
！Ｊ−）ｐ ｏ ｏアセチル、トリフルオロアセチル、
フェニルアセチル、ホルミルＳ ｔａｒｔ、−アミルオ
キシカルボニル、メトキシカルボニル、２−シアノエト
キシカルボニル、ｔ・ｒｔ、−ブトキシカルボニル、ア
セチルメチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、フェノキシカルボニル、３、 ４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル。
キシカルボニルオキシメチル、フタリジル、２−フグリ
ジリデンエチル、２−（５−フルオａフタリジリデン）
エチル、（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソ
−ルー４−イル）メチル、メチルチオメチル、フェニル
チオメチル、ジメチルアミノメチルなどの基が挙げられ
、好ましいアミ７基の保護基としては、２，２．２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２，２．２−）リプａモ
エトキシ力ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジー、）
！Ｊ−）ｐ ｏ ｏアセチル、トリフルオロアセチル、
フェニルアセチル、ホルミルＳ ｔａｒｔ、−アミルオ
キシカルボニル、メトキシカルボニル、２−シアノエト
キシカルボニル、ｔ・ｒｔ、−ブトキシカルボニル、ア
セチルメチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、フェノキシカルボニル、３、 ４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル。
ジフェニルメトキシカルボニル、ベンゾイルなどの脱離
しゃすいアシル基；トリチル、ジフェニルメチル、ベン
ジル、３，５−ジーｔ・ｒｔ、 −ブチル−４−ヒド
ロキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベ
ンジル−２，４−ジメトキシベンジル、ベンジルオキシ
メチル、２−二トロフェニルチオ−２，４−ジニトロフ
ェニルチオ、ピバロイルオキシメチル、ベンジリデンな
どの脱離しゃすい基ニジ−もしくはトリーアルキルシリ
ル基などが挙げられる。
しゃすいアシル基；トリチル、ジフェニルメチル、ベン
ジル、３，５−ジーｔ・ｒｔ、 −ブチル−４−ヒド
ロキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベ
ンジル−２，４−ジメトキシベンジル、ベンジルオキシ
メチル、２−二トロフェニルチオ−２，４−ジニトロフ
ェニルチオ、ピバロイルオキシメチル、ベンジリデンな
どの脱離しゃすい基ニジ−もしくはトリーアルキルシリ
ル基などが挙げられる。
ｎｌは置換基を有する１、３−チアゾール−４−イル基
を示すが、その置換基としては、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシルオ
キシ基、アシルアミノ基、アリール基、ヒドロキシル基
、アミノ基、低級アルキルアミノ基もしくはカルバモイ
ル基または４級化さｎていてもよいピリジルもしくｉ’
ｚキノリル基などが挙げられ、１，３−チアゾール−４
−イル基は上記の１つまたは２つの置換基で置換されて
いる０ 上記置換基は、さらに２茨１れてφて％よく、
これらの置換基としては、アリール基で置換されていて
もよい低級アルキル基、ハロゲン原子または異項原子が
窒素原子である複素環式基などが挙げられる。ここで異
項原子が窒素原子であるｖ１１環式基としては、たとえ
ば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、キノリルなどが挙げられ
、これらの複素環式基は低級アルキル基などで置換もし
くは４級化されていてもよい。
を示すが、その置換基としては、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシルオ
キシ基、アシルアミノ基、アリール基、ヒドロキシル基
、アミノ基、低級アルキルアミノ基もしくはカルバモイ
ル基または４級化さｎていてもよいピリジルもしくｉ’
ｚキノリル基などが挙げられ、１，３−チアゾール−４
−イル基は上記の１つまたは２つの置換基で置換されて
いる０ 上記置換基は、さらに２茨１れてφて％よく、
これらの置換基としては、アリール基で置換されていて
もよい低級アルキル基、ハロゲン原子または異項原子が
窒素原子である複素環式基などが挙げられる。ここで異
項原子が窒素原子であるｖ１１環式基としては、たとえ
ば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、キノリルなどが挙げられ
、これらの複素環式基は低級アルキル基などで置換もし
くは４級化されていてもよい。
Ｘは水素原子または式−ＮＨＲ’ （式中、Ｈ６は水素
原子またはセファロスポリン分野のα−アミノ置換基を
示す。）で表わされる基を示すが、Ｈ４のセファロスポ
リン分野のα−アミノ置換基としては、たとえば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル
などのＣＩ−％Ｊアルカノイル基；３．４−ジヒドロベ
ンゾイルなどの置換されていてもよいアロイル基ｊ（４
−ヒドロキシ−１，５−す７チリジンー３−イル功ルボ
ニル、（４−ヒトａキシ−６−メチル−ピリジン−６−
イル）カルボニル、（６，７−ジヒドａキシクロモン−
６−イル）カルボニル、（７，８−−／ヒドロキシクロ
モンー６−イル躊ルボニルなどの置換されていてもよい
複素環カルボニル基；カルバモイル、（２−オキソ−イ
ミダゾリジン−１−イル）カルボニル、（２−オキソ−
３−メチルスルホニル−イミダゾリジン−１−イル）カ
ルボニル。
原子またはセファロスポリン分野のα−アミノ置換基を
示す。）で表わされる基を示すが、Ｈ４のセファロスポ
リン分野のα−アミノ置換基としては、たとえば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル
などのＣＩ−％Ｊアルカノイル基；３．４−ジヒドロベ
ンゾイルなどの置換されていてもよいアロイル基ｊ（４
−ヒドロキシ−１，５−す７チリジンー３−イル功ルボ
ニル、（４−ヒトａキシ−６−メチル−ピリジン−６−
イル）カルボニル、（６，７−ジヒドａキシクロモン−
６−イル）カルボニル、（７，８−−／ヒドロキシクロ
モンー６−イル躊ルボニルなどの置換されていてもよい
複素環カルボニル基；カルバモイル、（２−オキソ−イ
ミダゾリジン−１−イル）カルボニル、（２−オキソ−
３−メチルスルホニル−イミダゾリジン−１−イル）カ
ルボニル。
（２−オキソ−３−フルフリリデンアミノイミダゾリジ
ン−１−イル）カルボニル、＜４−低級アルキルー２．
３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）カルボニルなど
の置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられ
る。上記した基のうち、ヒドロキシル基で置換されてい
る基のヒドロキシル基は保農されていてもよく、その保
護基としては、当該分野で知られている保護基が挙げら
れ、具体的には、プａテクテイプ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖ・（ｌ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ）（セオドラ・ダブり二−〇グリーンＣｒｈ・ｏｄ
ｏｒａＷ、Ｇｒ・・ｎ〕ニジ鵞ン・ウィリー・アンド・
サンズ、インコーポレイテッド［Ｊｏｈｎ ｆｉｌｍｙ
＆ ５ｏｎｓ。
ン−１−イル）カルボニル、＜４−低級アルキルー２．
３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）カルボニルなど
の置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられ
る。上記した基のうち、ヒドロキシル基で置換されてい
る基のヒドロキシル基は保農されていてもよく、その保
護基としては、当該分野で知られている保護基が挙げら
れ、具体的には、プａテクテイプ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖ・（ｌ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ）（セオドラ・ダブり二−〇グリーンＣｒｈ・ｏｄ
ｏｒａＷ、Ｇｒ・・ｎ〕ニジ鵞ン・ウィリー・アンド・
サンズ、インコーポレイテッド［Ｊｏｈｎ ｆｉｌｍｙ
＆ ５ｏｎｓ。
Ｉｎｃ、］）および］特開昭５０−１３７８７などに記
載された各保護基が挙げられる。
載された各保護基が挙げられる。
また、これらの保護基のうち、好ましいヒトミキシル保
護基としては一具体的には、ベンジルオキシカルボニル
、４−ニドａベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、３．４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニル
、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２．２−トＩＪ
クロロエトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジ
クロロアセチル、モノクロロアセチル。
護基としては一具体的には、ベンジルオキシカルボニル
、４−ニドａベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、３．４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニル
、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２．２−トＩＪ
クロロエトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジ
クロロアセチル、モノクロロアセチル。
アセチル、ベンゾイルなどの脱離しやすいアシル基；ペ
ンセンスルホニル基；トシル基：ペンジル基；トリチル
基；メトキシメチル基；２−二トロフェニルチオ基；２
．４−ジニトロフェニルチオ基；テトラヒドロフラン−
２−イル基；テトラヒドロピラン−２−イル基ニトリメ
チルシリル基： ｔａｒｔ、−ブチルジメチルシリル基
などが挙げられる。 ″ また、一般式〔１〕の化合物の塩としては、塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、たとえば、塩酸、美化水素酸−硫
酸などの鉱酸との塩：ギ酸、トリクａ口酢酸、トリフル
オロ酢酸などの有機カルボ／酸との塩；メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン［、）ルエンー４−スルホン酸。
ンセンスルホニル基；トシル基：ペンジル基；トリチル
基；メトキシメチル基；２−二トロフェニルチオ基；２
．４−ジニトロフェニルチオ基；テトラヒドロフラン−
２−イル基；テトラヒドロピラン−２−イル基ニトリメ
チルシリル基： ｔａｒｔ、−ブチルジメチルシリル基
などが挙げられる。 ″ また、一般式〔１〕の化合物の塩としては、塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、たとえば、塩酸、美化水素酸−硫
酸などの鉱酸との塩：ギ酸、トリクａ口酢酸、トリフル
オロ酢酸などの有機カルボ／酸との塩；メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン［、）ルエンー４−スルホン酸。
メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン緻−
ナフタレンー１．５−ジスルホン酸などのスルホン酸類
との塩を、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの富窒素有機塩基と
の塩を挙げることができる。さらには、分子内にピリジ
ニオ、キノリニオ基などのオニウム基を有する場合、該
オニウム基は一通常、前述のＢ１におけるカルボキシラ
ド基と分子内塩を形成していてもよく、ハロゲンアニオ
ン、低級アルキルスルホニルオキシアニオンまたは低級
アルキル基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい
アレーンスルホニルオキシアニオンなどと４級塩を形成
していてもよい。
ナフタレンー１．５−ジスルホン酸などのスルホン酸類
との塩を、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの富窒素有機塩基と
の塩を挙げることができる。さらには、分子内にピリジ
ニオ、キノリニオ基などのオニウム基を有する場合、該
オニウム基は一通常、前述のＢ１におけるカルボキシラ
ド基と分子内塩を形成していてもよく、ハロゲンアニオ
ン、低級アルキルスルホニルオキシアニオンまたは低級
アルキル基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい
アレーンスルホニルオキシアニオンなどと４級塩を形成
していてもよい。
本発明は、一般式〔１〕の化什物またはその塩の水和物
並びに種々の結晶形をも包宮するものである。
並びに種々の結晶形をも包宮するものである。
なお、一般式〔１〕の本発明化合物におい℃。
好ましいものとしては、Ｒ１が置換基を有していてもよ
い４級化されたピリジル基で置換された１、３−チアゾ
ール−４−イル基で、かつＨｌがアミノ基であるものが
挙げられる。
い４級化されたピリジル基で置換された１、３−チアゾ
ール−４−イル基で、かつＨｌがアミノ基であるものが
挙げられる。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、たとえば、つぎの製造ルートに従って
製造することができる。
製造することができる。
ｕ４のカルボキシル保護基としては、ｎｌのところで説
明した保獲されていてもよいカルボキシル基の保護基が
挙げら几る。
明した保獲されていてもよいカルボキシル基の保護基が
挙げら几る。
一般式（１−） 、 （ｌｂ）、〔１ｖ〕、ＥＶ）、［
ＶＩ）、〔ｖＩ〕、（Ｖｌ）、（ＩＸ）、〔Ｘ〕、〔ｘ
１〕および（ＸＩＶ）の化合物の塩としては、一般式〔
１〕の化合物の塩として説明したと同様の塩が挙げられ
る。
ＶＩ）、〔ｖＩ〕、（Ｖｌ）、（ＩＸ）、〔Ｘ〕、〔ｘ
１〕および（ＸＩＶ）の化合物の塩としては、一般式〔
１〕の化合物の塩として説明したと同様の塩が挙げられ
る。
（１１ハロゲン化
一般式Ｅｌｌ）の化合物を溶媒の存在下ハロゲン化する
ことにより、一般式［１）の化合物を得ることができる
。ハロゲン化剤としては。
ことにより、一般式［１）の化合物を得ることができる
。ハロゲン化剤としては。
通常、ケトンのα位のハロゲン化に用いられるハロゲン
化剤が用いられ１月４体的には、塩素、臭素、Ｎ−クロ
ロスクシンイミド、Ｎ−プロモスクシンイミド、Ｎ−ブ
ロモアセトアミド、スルフリルクロリド、塩化第二銅、
臭（１４二鋼、ヨウ化ベンゼンジクロリド、２−ビａリ
ドンハイドロトリプロミド、５．５−ジブロモ−２，２
−ジメチル−４，６−シオキンー１．３−ジオキサン、
ピリジンハイドロトリプロミド、テトラメチルアンモニ
ウムトリプロミド−２−カルポキンエチルトＩＪフェニ
ルホスホニウム・パープロミドなどが挙げられる。
化剤が用いられ１月４体的には、塩素、臭素、Ｎ−クロ
ロスクシンイミド、Ｎ−プロモスクシンイミド、Ｎ−ブ
ロモアセトアミド、スルフリルクロリド、塩化第二銅、
臭（１４二鋼、ヨウ化ベンゼンジクロリド、２−ビａリ
ドンハイドロトリプロミド、５．５−ジブロモ−２，２
−ジメチル−４，６−シオキンー１．３−ジオキサン、
ピリジンハイドロトリプロミド、テトラメチルアンモニ
ウムトリプロミド−２−カルポキンエチルトＩＪフェニ
ルホスホニウム・パープロミドなどが挙げられる。
この反応に用いられる溶媒としては１反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることな、く使用でき、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサン、１
．２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、塩化メチ
ン／、りｏｏホルム、四塩化炭素、トルエン、酢酸など
が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔ｌｌ
）の化合物に対して通常１〜１０倍モルである。このハ
ロゲン化反応は、通常−２０〜８０℃、好ましくは１０
〜６０℃で、１０分〜１２０時間実施すればよい。
媒であれば特に限定されることな、く使用でき、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサン、１
．２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、塩化メチ
ン／、りｏｏホルム、四塩化炭素、トルエン、酢酸など
が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔ｌｌ
）の化合物に対して通常１〜１０倍モルである。このハ
ロゲン化反応は、通常−２０〜８０℃、好ましくは１０
〜６０℃で、１０分〜１２０時間実施すればよい。
また１反応の際、反応を円滑に進行させるために、必要
に応じ、適当な酸、塩基を加えることもできろ。
に応じ、適当な酸、塩基を加えることもできろ。
また、本発明で用いられる一般式〔１〕の化合物は、た
とえは、特開昭５１−８２２９１号などに記載の方法ま
たはそれに準する方法で製造することができる。
とえは、特開昭５１−８２２９１号などに記載の方法ま
たはそれに準する方法で製造することができる。
（２）閉環
一般式〔ｌ） ＋ ［Ｘｌ）またはＣＸＩ ）の化合物
に溶媒の存在）、一般式［ＸＶ）で表わさｎる化合物を
反応させることにより、それぞれ一般式〔１ｖ〕、ＥＶ
）または［Ｊ］）の化合物を得ることができる。
に溶媒の存在）、一般式［ＸＶ）で表わさｎる化合物を
反応させることにより、それぞれ一般式〔１ｖ〕、ＥＶ
）または［Ｊ］）の化合物を得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、水；テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、１２−ジメトキシエタン、ジオキサンな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１゜２
−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノ
ール、エタノール、インプロパツール、ｔａｒｔ、
７’タノール、エチレングリコール、エチレングリコー
ルモノメチルエーテルなどのアルコール類；Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；二）ａメタン
などのニトロアルカン類；ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類：酢酸エチルなどのエステル類；アセト
ン、メチルインブチルグトンなどのケトン類などが挙げ
らｎる。上記した溶媒は二種以上を混合して用いること
もできる。この反応は塩基の存在下に行うことができる
。ここで用いることのできろ塩基としては、たとえば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリ：炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アル
カリなどの無機塩基；トリエチルアミン、トリブチルア
ミン−Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン。
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、水；テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、１２−ジメトキシエタン、ジオキサンな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１゜２
−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノ
ール、エタノール、インプロパツール、ｔａｒｔ、
７’タノール、エチレングリコール、エチレングリコー
ルモノメチルエーテルなどのアルコール類；Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；二）ａメタン
などのニトロアルカン類；ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類：酢酸エチルなどのエステル類；アセト
ン、メチルインブチルグトンなどのケトン類などが挙げ
らｎる。上記した溶媒は二種以上を混合して用いること
もできる。この反応は塩基の存在下に行うことができる
。ここで用いることのできろ塩基としては、たとえば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリ：炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アル
カリなどの無機塩基；トリエチルアミン、トリブチルア
ミン−Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン。
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジ
ン、コリジン、１，５−ジアザビシフＯ〔４，３，０）
ノン−５−エン、１゜４−ジアザビシフＯ（２，２，２
）オクタン、１．８−ジアザビシクロ（５，４，ｏ ）
ウンデカ−７−エンなどの第三級アミン類が挙げられる
。
ン、コリジン、１，５−ジアザビシフＯ〔４，３，０）
ノン−５−エン、１゜４−ジアザビシフＯ（２，２，２
）オクタン、１．８−ジアザビシクロ（５，４，ｏ ）
ウンデカ−７−エンなどの第三級アミン類が挙げられる
。
また、この反応は、プロピレンオキシド、ブチレンオキ
シドなどのアルキレンオキシドの存在下に行うことがで
きる。
シドなどのアルキレンオキシドの存在下に行うことがで
きる。
さらに、この反応は、脱水剤の存在下に行うこともでざ
る。ここで用いられる脱水剤としては、たとえば、モレ
キュラーシープ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、
塩化カルシウムなどが挙げられる。
る。ここで用いられる脱水剤としては、たとえば、モレ
キュラーシープ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、
塩化カルシウムなどが挙げられる。
この閉環反応は、通常０〜８０℃で、５分〜３０時間実
施すｎばよい。一般式［ＸＶ） で表わされる化合物
の使用量は、一般式〔■〕、〔廟〕または〔■〕の化合
物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１〜２倍モ
ルである。
施すｎばよい。一般式［ＸＶ） で表わされる化合物
の使用量は、一般式〔■〕、〔廟〕または〔■〕の化合
物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１〜２倍モ
ルである。
（３）酸化および還元
一般式〔■〕、〔１ｖ〕または〔１〕の化合物をセファ
ロスポリン分野で通常用いられる酸化反応に付すことに
より、それぞれ一般式〔■〕、ＩＪ）または（ＩＸ）の
化合物を得ることができる。
ロスポリン分野で通常用いられる酸化反応に付すことに
より、それぞれ一般式〔■〕、ＩＪ）または（ＩＸ）の
化合物を得ることができる。
また、一般式［■）、ＣＶ］または［ＩＸ）の化什物を
セファロスポリン分野で通常用いられる還元反応に付す
ことにより、そｎぞれ一般式（ＸＩ） 、 ［ＶｊＪま
たはＥＸ）の化合物を得ることができる。
セファロスポリン分野で通常用いられる還元反応に付す
ことにより、そｎぞれ一般式（ＸＩ） 、 ［ＶｊＪま
たはＥＸ）の化合物を得ることができる。
これらの反応は、ジャーナル・オプ・ジ・オーガニック
・グミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈａｍ、）第３４巻、
第２４３０頁（１９７０年）、ジャーナルーオプーザー
ケミヵルーンサエティ（Ｊ。
・グミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈａｍ、）第３４巻、
第２４３０頁（１９７０年）、ジャーナルーオプーザー
ケミヵルーンサエティ（Ｊ。
Ｃｈａｍ、Ｓｏｅ、） ＠ １１４２頁（１９６６年）
、特開昭５２−４８６８３号などに記載の方法またはそ
れに準じた方法によって行うことができる。
、特開昭５２−４８６８３号などに記載の方法またはそ
れに準じた方法によって行うことができる。
（４） 説アシル化
一般式〔削または（Ｘ）の化合物を脱アシル化反応に付
すことにより、それぞれ一般式〔４〕または〔Ｘ１〕の
化合物を得ろことができる。具体的には、一般式（Ｖｌ
）または〔Ｘ）の化合物を五塩化リンなどのハロゲン化
剤と反応させてイミノハライド化し一ついで、アルコー
ルと反応させてイミノエーテルとし、つぎにこれを加水
分解することにより、そｎぞれ一般式〔ｖｏ門たは〔Ｘ
１〕の７−アミノ体へ訪導することができる。さらに、
具体的には、ジャーナル・オブ・ザーケミカル・ンサエ
ティ（Ｊ、ｃｈ・ｍ。
すことにより、それぞれ一般式〔４〕または〔Ｘ１〕の
化合物を得ろことができる。具体的には、一般式（Ｖｌ
）または〔Ｘ）の化合物を五塩化リンなどのハロゲン化
剤と反応させてイミノハライド化し一ついで、アルコー
ルと反応させてイミノエーテルとし、つぎにこれを加水
分解することにより、そｎぞれ一般式〔ｖｏ門たは〔Ｘ
１〕の７−アミノ体へ訪導することができる。さらに、
具体的には、ジャーナル・オブ・ザーケミカル・ンサエ
ティ（Ｊ、ｃｈ・ｍ。
Ｓａｃ、） Ｗ、 ８５巻、第３２０頁（、１９０５年
）−カナダ特許第７７０１２５号、英国特許第１０４１
９８５号、特公昭４５−４０８９９号および特公昭４９
−４０４７９号などに記載の方法またはそれに準じた方
法によって一般式〔劃または〔Ｘ１〕の７−アミノ体を
得ることができる。
）−カナダ特許第７７０１２５号、英国特許第１０４１
９８５号、特公昭４５−４０８９９号および特公昭４９
−４０４７９号などに記載の方法またはそれに準じた方
法によって一般式〔劃または〔Ｘ１〕の７−アミノ体を
得ることができる。
（５）アシル化
一般式［創または〔Ｘ１〕の化合物もしくはそれらの塩
あるいはそれらの反応性誘導体に溶媒の存在下、一般式
（ＸｊＶ、］の化合物またはその塩もしくはそれらの反
応性誘導体を反応させることにより、それぞれ一般式［
１ｂ）または〔１１１〕の化合物を得ることができる。
あるいはそれらの反応性誘導体に溶媒の存在下、一般式
（ＸｊＶ、］の化合物またはその塩もしくはそれらの反
応性誘導体を反応させることにより、それぞれ一般式［
１ｂ）または〔１１１〕の化合物を得ることができる。
一般式（ＸＩＶ）の化＠−物の反応性誘導体としては、
特開昭５９−９３０８５号などに記載の酸ハロゲン化物
、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステ
ル、活性チオロエステル、酸アジドおよび一般式〔矩〕
の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが
挙げられる。
特開昭５９−９３０８５号などに記載の酸ハロゲン化物
、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステ
ル、活性チオロエステル、酸アジドおよび一般式〔矩〕
の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが
挙げられる。
また、一般式〔Ｘ１〕または〔４〕の化合物の反応性誘
導体としては、たとえば、（Ｃ＆）ｍｓ＋−１（ＣＨ，
）、 Ｓｌ＼、（ｃＨｍ）べ（ＣＨｍ ）＊ ＣＨ）８
ト。
導体としては、たとえば、（Ｃ＆）ｍｓ＋−１（ＣＨ，
）、 Ｓｌ＼、（ｃＨｍ）べ（ＣＨｍ ）＊ ＣＨ）８
ト。
（ＣＨａＯ）Ｉ Ｓｌ−、ＣＨｍ （ＣＨｓ Ｏ）＊
８１−、 （ＣＨｍ ）ｓ（ＣＨ，０）８１−などの有
機シリル基、またはＣＨｍ などの有機リン基が反応部位であるＨ、Ｎ−ＶＣ結合し
た化合物などが挙げられる。
８１−、 （ＣＨｍ ）ｓ（ＣＨ，０）８１−などの有
機シリル基、またはＣＨｍ などの有機リン基が反応部位であるＨ、Ｎ−ＶＣ結合し
た化合物などが挙げられる。
このアシル化に用いられる溶媒としては。
閉環反応で説明したと同様の溶媒が用いられる。
また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。使
用される塩基としては、閉環反応で説明したと同様の塩
基が挙げられる。
用される塩基としては、閉環反応で説明したと同様の塩
基が挙げられる。
一般式［：ＸＩＶ）の化什物を遊離酸または富窒素有機
塩基との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用
いる。このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ、Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ、Ｎ−ジ置換
カルボジイミドが用いられる。このアシル化反応は、通
常−５０〜８０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。
塩基との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用
いる。このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ、Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ、Ｎ−ジ置換
カルボジイミドが用いられる。このアシル化反応は、通
常−５０〜８０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。
そして、一般式［ＸＩＶ）の化合物もしくはその塩また
はその反応性誘導体の使用量は、一般式〔■〕または〔
Ｘ１〕の化合物もしくはそｔもの塩あるいはそれらの反
応性誘導体に対してそれぞれ０．９倍モル以上、好まし
くは０．９〜１．５倍モルである。
はその反応性誘導体の使用量は、一般式〔■〕または〔
Ｘ１〕の化合物もしくはそｔもの塩あるいはそれらの反
応性誘導体に対してそれぞれ０．９倍モル以上、好まし
くは０．９〜１．５倍モルである。
（６）４級化
一般式〔〜〕、（Ｖ）、ＣＭ）または（ｔｂ）の化合物
もしくはそれらの塩を一溶媒の存在下、一般式〔店〕で
表わさルる化合物を用い、４級化反応に付すことにより
、それぞれ一般式〔１〕、ＣＩＸ） ｉ ｏｏまたは［
１ａ〕の化合物を得ることができる。２で表わされる脱
離基としては、ノ・ロゲン原子、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基または低級アルキル、ノ１０ゲン原子などで
置換さｎていてもよいアレーンスルホニルオキシ基が挙
げられる。この４級化反応に用いられる＃媒としては、
閉環反応で説明したと同様の溶媒が挙げられる。
もしくはそれらの塩を一溶媒の存在下、一般式〔店〕で
表わさルる化合物を用い、４級化反応に付すことにより
、それぞれ一般式〔１〕、ＣＩＸ） ｉ ｏｏまたは［
１ａ〕の化合物を得ることができる。２で表わされる脱
離基としては、ノ・ロゲン原子、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基または低級アルキル、ノ１０ゲン原子などで
置換さｎていてもよいアレーンスルホニルオキシ基が挙
げられる。この４級化反応に用いられる＃媒としては、
閉環反応で説明したと同様の溶媒が挙げられる。
この４級化反応は、通常０〜１００℃で、３０分〜１２
０時間実施すればよい。一般式［ｘ■）の化合物の使用
量は、一般式〔１ｖ〕、〔Ｖ〕、ＤＩ）または〔ｌｂ〕
の化合物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１〜
１０倍モルである。
０時間実施すればよい。一般式［ｘ■）の化合物の使用
量は、一般式〔１ｖ〕、〔Ｖ〕、ＤＩ）または〔ｌｂ〕
の化合物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１〜
１０倍モルである。
なお、一般式［１ａ〕の化合物を得ろために ｎｌがア
ミン基である一般式［１ｂ］の化合物は、そのアミン基
を保ししておくのが好ましい。
ミン基である一般式［１ｂ］の化合物は、そのアミン基
を保ししておくのが好ましい。
以上説明した各工程において得られる一般式〔ｌａ〕、
［ｂ）、ｕ〕−［：ＩＶ、ｌ −１：Ｖ）、〔■〕。
［ｂ）、ｕ〕−［：ＩＶ、ｌ −１：Ｖ）、〔■〕。
〔創、〔創＋ ［［Ｘ） 、 〔Ｘ）、［ＸＩ）−［Ｘ
ｌ）および〔Ｘ１〕の化合物に異性体などが存在する場
合、通常の方法で、分離および精製することができ、さ
らに１通常の方法で保護基の導入、脱離さらに塩への変
換などを行うことができる。
ｌ）および〔Ｘ１〕の化合物に異性体などが存在する場
合、通常の方法で、分離および精製することができ、さ
らに１通常の方法で保護基の導入、脱離さらに塩への変
換などを行うことができる。
また、酸化および還元反応を行わずにΔ１体から２体へ
異性化を行う場診、２体に有機溶媒の存在下、閉環反応
で説明したと同様の塩基を作用させることにより平衡反
応を利用し６８体へ変換することができる。
異性化を行う場診、２体に有機溶媒の存在下、閉環反応
で説明したと同様の塩基を作用させることにより平衡反
応を利用し６８体へ変換することができる。
さらに、一般式［ＩＬ （１−）および〔１ｂ〕のＳ−
オキシド体は、スルフィド体を前記した酸化反応に付す
ことにより得ることができる。
オキシド体は、スルフィド体を前記した酸化反応に付す
ことにより得ることができる。
本発明の一般式〔１〕の化合物またはその塩は、人およ
び動物に経口的または非経口的に供しうる。人および動
物に投与する場合１通常ペニシリンおよびセファロスポ
リン糸薬剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの形に調製さ
れ、経口的または非経口的投与方法が適用される。その
投与型は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に
成人において１ダ〜２００ダ／ゆ７日（好ましくは約２
■〜１００１９７Ｋ１日）の量を１回〜数回に分けて投
与すｎばよい。
び動物に経口的または非経口的に供しうる。人および動
物に投与する場合１通常ペニシリンおよびセファロスポ
リン糸薬剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの形に調製さ
れ、経口的または非経口的投与方法が適用される。その
投与型は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に
成人において１ダ〜２００ダ／ゆ７日（好ましくは約２
■〜１００１９７Ｋ１日）の量を１回〜数回に分けて投
与すｎばよい。
つぎに本発明における代表的化合物の薬理効果を説明す
る。
る。
１、 抗−両力
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の代表的細菌に対する
最少発育阻止ａ度（ＭＩ Ｃ： ｍａｇ／ゴ）について
１日本化学療法学会標準法〔ケモセラピ−（ＣＨＥＭＯ
ＴＨＥＲＡＰＹ ）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁
（１９８１年）〕に基づいて実験を行った。ペプトンプ
ロス（Ｐｅｐｔｏｎｅ ｂｒｏｔｈ ）（栄研化学社製
）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬剤を含むハート
インフュージョンアガー（Ｈｅａｒｔ ｌｎｆｕｍｉ
ｏｎ ｆｉｇｌＬｒ ）培地（栄研化学社製）に接種し
、６７℃で２０時間培饗した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最少濃度をもってＭ Ｉ Ｃ
（ｍｃｇ／に／）とした。ただし、接種菌量は１０゛個
／グＶ−）（１０’個／に／ ）とした。
最少発育阻止ａ度（ＭＩ Ｃ： ｍａｇ／ゴ）について
１日本化学療法学会標準法〔ケモセラピ−（ＣＨＥＭＯ
ＴＨＥＲＡＰＹ ）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁
（１９８１年）〕に基づいて実験を行った。ペプトンプ
ロス（Ｐｅｐｔｏｎｅ ｂｒｏｔｈ ）（栄研化学社製
）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬剤を含むハート
インフュージョンアガー（Ｈｅａｒｔ ｌｎｆｕｍｉ
ｏｎ ｆｉｇｌＬｒ ）培地（栄研化学社製）に接種し
、６７℃で２０時間培饗した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最少濃度をもってＭ Ｉ Ｃ
（ｍｃｇ／に／）とした。ただし、接種菌量は１０゛個
／グＶ−）（１０’個／に／ ）とした。
その結果を表−１に示す。
試験化合物
７− Ｃ２−（ＤＬ） −（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ホルムアミドアセトアミド〕−５−［２
−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イ
ル〕−３−セフェムー４−力ルポキシラート（化合物：
人） 表−１ 抗菌作用 ｐａｌｃ （ｐｔＡｌ） （注）本 ペニシリネース産生菌 本本 セファロスボリネース産生菌 〔実施例〕 つぎに、不発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
参考例および実施例で使用する略語はつぎの意味を有す
る。
−イル）−２−ホルムアミドアセトアミド〕−５−［２
−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イ
ル〕−３−セフェムー４−力ルポキシラート（化合物：
人） 表−１ 抗菌作用 ｐａｌｃ （ｐｔＡｌ） （注）本 ペニシリネース産生菌 本本 セファロスボリネース産生菌 〔実施例〕 つぎに、不発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
参考例および実施例で使用する略語はつぎの意味を有す
る。
入Ｃ；アセチル基、φ；フェニル基、Ｔｒ：）ＩＪチル
ｇ −Ｂｅｅ ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
ＤＰＣ； ４−エチル−２，３−ジオキノ−１−ピペラ
ジンカルボニル基、ＴＦＡ：） ！ｊフルオロ酢酸参考
例１ ６−アセチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェ
ム−４−７フルポン酸ジフエニルメチルニスデル１４．
９＃をテトラヒドロフラン１５０ｍ１ＩＣ浴解させ、２
−ビロリドンハイドロトリプａミド１＆９ｔを加え”’
（４０〜４５℃で１２時間反応させろ。反応液を酢酸エ
チル３００ｄおよび水３００ａの混会液の中へ投入した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ２，０に調整
する。有機層を分取し、水２００ゴおよび飽和食塩水２
００１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル６０
−を加え、９′Ｔ出品をＰ取する。得られた粗結晶を塩
化メチレン３０ＯＮに溶解させ、減圧下に溶媒を留去し
、残留物に再び酢酸エチル６０＋１７を加え、析出品を
Ｐ取し、酢酸エチル２０１で洗浄すれば、３−プａモア
セチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１０．５？（収
率６１．２ ％ ＞を得る。また、得らｎたＰ液を先の
ｆ液と会わせ、カラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣＣ−２０３ｓａ：トルエン：酢酸エチル＝１ｏ：
１（容量比）〕で精製すれば、さらに３−プａモアセチ
ル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル１．３ｔを得る。
ｇ −Ｂｅｅ ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
ＤＰＣ； ４−エチル−２，３−ジオキノ−１−ピペラ
ジンカルボニル基、ＴＦＡ：） ！ｊフルオロ酢酸参考
例１ ６−アセチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェ
ム−４−７フルポン酸ジフエニルメチルニスデル１４．
９＃をテトラヒドロフラン１５０ｍ１ＩＣ浴解させ、２
−ビロリドンハイドロトリプａミド１＆９ｔを加え”’
（４０〜４５℃で１２時間反応させろ。反応液を酢酸エ
チル３００ｄおよび水３００ａの混会液の中へ投入した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ２，０に調整
する。有機層を分取し、水２００ゴおよび飽和食塩水２
００１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル６０
−を加え、９′Ｔ出品をＰ取する。得られた粗結晶を塩
化メチレン３０ＯＮに溶解させ、減圧下に溶媒を留去し
、残留物に再び酢酸エチル６０＋１７を加え、析出品を
Ｐ取し、酢酸エチル２０１で洗浄すれば、３−プａモア
セチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１０．５？（収
率６１．２ ％ ＞を得る。また、得らｎたＰ液を先の
ｆ液と会わせ、カラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣＣ−２０３ｓａ：トルエン：酢酸エチル＝１ｏ：
１（容量比）〕で精製すれば、さらに３−プａモアセチ
ル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル１．３ｔを得る。
融点；１８２．５〜１８４Ｃ
ＩＲ（ＫＢｒ ） ｔｓ ’ ；νｅ＝ｏ １７９０．
１７５５．１６８０゜（ＣＨ＊Ｃ１ｍ）ｃＩＩ 、ｈｃ
＝ｏ １７８０，１７４０，１６８０゜ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１急）δ値： ３．５４（２Ｈ，ａ）、 ４．００（２Ｈ，ｓ）、
４．９５（ＩＨ。
１７５５．１６８０゜（ＣＨ＊Ｃ１ｍ）ｃＩＩ 、ｈｃ
＝ｏ １７８０，１７４０，１６８０゜ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１急）δ値： ３．５４（２Ｈ，ａ）、 ４．００（２Ｈ，ｓ）、
４．９５（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ５．３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ。
Ｈｚ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．５５（ＩＨ，ｓ）、 ６．７
０〜６．８５（２）ｆ。
０〜６．８５（２）ｆ。
ｍ）、７．２５（１５Ｈ，ｓ）、 ７．５７（ＩＨ，
ｓ）参考例２ インチオニコチンアミド２．４ｇ−およびＮ、 Ｎ−
ジメチルホルムアミド６ｏ―の溶液に、水冷下、５０ｔ
ｓ臭化水素酸−酢酸浴液５．７１ ｍｌおよび５−ブロ
モアセチル−７−７エニルアセトアミドー２−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１０． Ｏ
ｆを加え、室温で１２時間反応させる。ついで１反応液
を酢酸エチル１０・０継および水３５０ゴの混合液に投
入し、炭酸水素す） ＩＪウム５．Ｏｆを加えた後、室
温で１５分間攪拌する。析出晶を１取し、水５０７ＩＩ
ずつで３回および酢酸エチル２０ｔｎｌずつで２回洗浄
した後、乾燥すれば、融点１８８〜１９０℃（分解）を
示す７−フエニルアセドアミトー６−（２−（ピリジン
−４−イル）チアゾール−４−イル〕−２−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５．３７（収
率４９．８ ％ ）を得る。
ｓ）参考例２ インチオニコチンアミド２．４ｇ−およびＮ、 Ｎ−
ジメチルホルムアミド６ｏ―の溶液に、水冷下、５０ｔ
ｓ臭化水素酸−酢酸浴液５．７１ ｍｌおよび５−ブロ
モアセチル−７−７エニルアセトアミドー２−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１０． Ｏ
ｆを加え、室温で１２時間反応させる。ついで１反応液
を酢酸エチル１０・０継および水３５０ゴの混合液に投
入し、炭酸水素す） ＩＪウム５．Ｏｆを加えた後、室
温で１５分間攪拌する。析出晶を１取し、水５０７ＩＩ
ずつで３回および酢酸エチル２０ｔｎｌずつで２回洗浄
した後、乾燥すれば、融点１８８〜１９０℃（分解）を
示す７−フエニルアセドアミトー６−（２−（ピリジン
−４−イル）チアゾール−４−イル〕−２−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５．３７（収
率４９．８ ％ ）を得る。
さらに、先の２２版および洗浄液を合わせ、酢酸エチル
２００１１Ｊｔで抽出し、水１００−および飽和貴塩水
１００ｍ／で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー〔キーセルゲル６ｏ；メル
ク社製、浴離液；トルエン：酢酸エチル＝５ ： １
（ｇｆｉｔ比）Ｊで晴製すｎば、上記１ヒ合物０．７
＆ （収率６．６％）を得る。
２００１１Ｊｔで抽出し、水１００−および飽和貴塩水
１００ｍ／で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー〔キーセルゲル６ｏ；メル
ク社製、浴離液；トルエン：酢酸エチル＝５ ： １
（ｇｆｉｔ比）Ｊで晴製すｎば、上記１ヒ合物０．７
＆ （収率６．６％）を得る。
１Ｒ（ＫＢｒ） ａｍ 、 ｕｅ＝ｏ １７７０
．１７２５．１６６５ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ ） δ値： ５．６７（２Ｈ，ａ）、 ５．２５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝４．５Ｈｚ）。
．１７２５．１６６５ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ ） δ値： ５．６７（２Ｈ，ａ）、 ５．２５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝４．５Ｈｚ）。
５．４９〜５．７１ （２Ｈ，＋１１）１ ６．７６（
ＩＨ９ｓ ）＋＆９９（ＩＨ，ｓ）、 ７．１５〜
７−２８（１６Ｈ，ｍ）。
ＩＨ９ｓ ）＋＆９９（ＩＨ，ｓ）、 ７．１５〜
７−２８（１６Ｈ，ｍ）。
７．４９〜７．７３（５Ｈ，ｍ）、 ８．５０〜８
．６１（２Ｈ，ｍ）参考例３ ３−ブロモアセチル−７−フェニルアセトアミド−２−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２
．６ ｔ 、チオカルバミン酸エチル０．５６シおよび
エタノール３０１の溶液を還流下、１，５時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得らｎた残留物に
酢酸エチル１００ｄおよび水１００Ｒ１を加え、有機層
を分取する。有機層を水５０ＷＬｔおよび飽和次塩水５
０ｍ１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔キーイルゲル６０；メル２社製
、溶１ｉｉ１！ａ；）ルエン：酢酸エチル＝５：１（容
重比）〕で精製すれば、融点１５０〜１４０℃を示す５
−（２−ヒトａキシチアゾール−４−イル）−７−フェ
ニルアセトアミド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル１５１？（収率５ｔ９％）を得る
。
．６１（２Ｈ，ｍ）参考例３ ３−ブロモアセチル−７−フェニルアセトアミド−２−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２
．６ ｔ 、チオカルバミン酸エチル０．５６シおよび
エタノール３０１の溶液を還流下、１，５時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得らｎた残留物に
酢酸エチル１００ｄおよび水１００Ｒ１を加え、有機層
を分取する。有機層を水５０ＷＬｔおよび飽和次塩水５
０ｍ１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔キーイルゲル６０；メル２社製
、溶１ｉｉ１！ａ；）ルエン：酢酸エチル＝５：１（容
重比）〕で精製すれば、融点１５０〜１４０℃を示す５
−（２−ヒトａキシチアゾール−４−イル）−７−フェ
ニルアセトアミド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル１５１？（収率５ｔ９％）を得る
。
１Ｒ（ＫＢｒ） ｃｓ＋ 、 νｅ＝ｏ １７７
５．１７４０．１６８５ＮＭＢ （ｄａ −ｏｍｓｏ
）δ値：！１．３５（２Ｈ，ｓ ）、 ５．１２（Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ−５Ｈｚ ）。
５．１７４０．１６８５ＮＭＢ （ｄａ −ｏｍｓｏ
）δ値：！１．３５（２Ｈ，ｓ ）、 ５．１２（Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ−５Ｈｚ ）。
５．３８（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ−５Ｈｚ、 Ｊ＝８Ｈｚ
）Ｃ５，６８（１）Ｉ、ｓ）、 ６．２５（ＩＨ，
ｓ）、 ６．７７（ＩＩ（ｌａ入６．９０（ＩＨ，ａ
）、 ７．２３（１５ｎ、 ｓ）、 ９．００（ＩＨ
。
）Ｃ５，６８（１）Ｉ、ｓ）、 ６．２５（ＩＨ，
ｓ）、 ６．７７（ＩＩ（ｌａ入６．９０（ＩＨ，ａ
）、 ７．２３（１５ｎ、 ｓ）、 ９．００（ＩＨ
。
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 １１．４０（１）ｆ、 ＠）
参考例４ ７−フェニルアセトアミド−３−〔２−（ピリジン−４
−イルクチアゾール−４−イル〕−２−セフェム−４−
カルシボン敵ジフェニルメチルエステル６．０＃を塩化
メチレン１ｏｏｉに溶解させ、ｍ−りａ口過安息香酸（
純度８ｏ％）２、２ ＃ ：ｒｊ工び塩化メチレン３３
ｉ／の浴孜ヲ、−１０〜−５℃で１Ｑ分間を要して滴下
し、同謳度で１０分間、水冷下で３０分間攪拌する。つ
いで１反応液に５チーチオ硫酸ナトリウム水浴ｇ５０１
１１Ｊおよび水５０１１Ｌｌを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。仇出晶をＰ取し
、水１０ｍｔずつで５回、塩化メチレン１０１ずつで２
回、順次洗浄した後、乾燥すれば、融点１９０〜１９３
゛Ｃ（分解）を示す７−フェニルアセトアミド−３−［
２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルツー
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル−１−オキシドＳ、 Ｏｔ ＜収率８１３憾）をＮＭ
ｎ（ａ蟲−ＤＭＳＯ）ｄ値； ３．４’２−１．７６ｃ５）Ｌｒｎ）、 ４．５７（
ＩＨ，ａ。
参考例４ ７−フェニルアセトアミド−３−〔２−（ピリジン−４
−イルクチアゾール−４−イル〕−２−セフェム−４−
カルシボン敵ジフェニルメチルエステル６．０＃を塩化
メチレン１ｏｏｉに溶解させ、ｍ−りａ口過安息香酸（
純度８ｏ％）２、２ ＃ ：ｒｊ工び塩化メチレン３３
ｉ／の浴孜ヲ、−１０〜−５℃で１Ｑ分間を要して滴下
し、同謳度で１０分間、水冷下で３０分間攪拌する。つ
いで１反応液に５チーチオ硫酸ナトリウム水浴ｇ５０１
１１Ｊおよび水５０１１Ｌｌを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。仇出晶をＰ取し
、水１０ｍｔずつで５回、塩化メチレン１０１ずつで２
回、順次洗浄した後、乾燥すれば、融点１９０〜１９３
゛Ｃ（分解）を示す７−フェニルアセトアミド−３−［
２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルツー
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル−１−オキシドＳ、 Ｏｔ ＜収率８１３憾）をＮＭ
ｎ（ａ蟲−ＤＭＳＯ）ｄ値； ３．４’２−１．７６ｃ５）Ｌｒｎ）、 ４．５７（
ＩＨ，ａ。
Ｊ＝１８Ｈｚ ）、 ｓ、ｏ １ （Ｉ Ｈ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ ）。
Ｊ＝５Ｈｚ ）。
５．９６ （Ｉ Ｈ，ｄ ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 Ｊ＝８
Ｈｚ ）。
Ｈｚ ）。
６．９７（６Ｈ，ｓ）、 ７．５２〜７．６０（１２
Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｍ）。
８．００（ＩＨ，ｓ）、 ８．５３〜８．７４（３）
ｔ、 ｍ）同様にして、つぎの化合物を得る。
ｔ、 ｍ）同様にして、つぎの化合物を得る。
０３−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−ａ−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル−１−オキシド 融点；１９０〜１９５℃（分解） １Ｒ（ＫＢｒ） ；’；νｅ ＝ｏ １７８０．１７
６０．１７３５゜１６８５、１６６Ｏ ＮＭＲ（ｄａ −ＤＭＳＯ）δ値； ３．６１（２Ｈ，ｓ）、 五７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２０Ｈｚ）。
フェニルアセトアミド−３−セフェム−ａ−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル−１−オキシド 融点；１９０〜１９５℃（分解） １Ｒ（ＫＢｒ） ；’；νｅ ＝ｏ １７８０．１７
６０．１７３５゜１６８５、１６６Ｏ ＮＭＲ（ｄａ −ＤＭＳＯ）δ値； ３．６１（２Ｈ，ｓ）、 五７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２０Ｈｚ）。
４．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、 ４．９０（
ＩＨ，ｄ。
ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ ）、 ５．９１ （Ｉ Ｈ，ｄ ｄ、
Ｊ−５Ｈｚ。
Ｊ−５Ｈｚ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６．１０（ＩＨ，ｓ）、 ６．
８０（ＩＨ，ｓ）。
８０（ＩＨ，ｓ）。
７、２７ （１５Ｉ（、ｍ ）ｓ ８．４５ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 、ｒ＝ａ Ｈｚ ）。
Ｈ，ｄ、 、ｒ＝ａ Ｈｚ ）。
１ ｔ６０（ＩＨ，ｂｍ ）
参考例５
７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−４
−イル）チアソール−４−イルツー３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシド５
．５ｔ’を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５５１に
懸濁させ、−３０℃で三塩化リン３．６−を１０分間を
要して滴下−し、さらに、同温度で１０分間、−１０℃
で１時間攪拌する。ついで１反応液を酢酸二チ投入する
。析出具をＰ取し、水１０１Ｌ／ずつで３回−ｊ６よび
酢酸エチル５−ずつで２回洗浄した後、乾燥すれば、融
点１８６〜１９０℃（分解）を示す７−フェニルアセト
アミド−３−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール
−４−イルクー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル４．６ ｔ （収率８５．７％）を６
る。
−イル）チアソール−４−イルツー３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシド５
．５ｔ’を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５５１に
懸濁させ、−３０℃で三塩化リン３．６−を１０分間を
要して滴下−し、さらに、同温度で１０分間、−１０℃
で１時間攪拌する。ついで１反応液を酢酸二チ投入する
。析出具をＰ取し、水１０１Ｌ／ずつで３回−ｊ６よび
酢酸エチル５−ずつで２回洗浄した後、乾燥すれば、融
点１８６〜１９０℃（分解）を示す７−フェニルアセト
アミド−３−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール
−４−イルクー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル４．６ ｔ （収率８５．７％）を６
る。
１１１（Ｋｌｌｒ） ｃｓ 、 １７７５．１７１
５．１／１５ＯＮＭＲ（ｄａ −ＤＭＳＯ）δ値： ３．５９（２１１，ａ）、 ５．８１（ＩＩ（、ｄ、
Ｊ＝１８Ｈｚ）。
５．１／１５ＯＮＭＲ（ｄａ −ＤＭＳＯ）δ値： ３．５９（２１１，ａ）、 ５．８１（ＩＩ（、ｄ、
Ｊ＝１８Ｈｚ）。
４．２１（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１８１ｆｔ）、 ５．２
３（ＩＨ，ｄ。
３（ＩＨ，ｄ。
Ｊ讃５Ｈｚ ）ｔ ５．８３（１）［、ｄｄ、 Ｊ−５
Ｈｚ、 Ｊ−８Ｈｚ）。
Ｈｚ、 Ｊ−８Ｈｚ）。
６．９１ （６Ｈｌｓ ）−Ｚ １１〜Ｚ ７２ （１
２１１ｐ ｍ ）ｔ７．９７（ＩＨ，ｓ）、 ８．８
０（２Ｈ，ｍ）、 ９．２１（ＩＨ。
２１１ｐ ｍ ）ｔ７．９７（ＩＨ，ｓ）、 ８．８
０（２Ｈ，ｍ）、 ９．２１（ＩＨ。
ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ ）
同様にして、つぎの化廿物を得る。
０３−（２−ヒドロキシチアゾール−４」イル）−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル融点：１７５〜１７８℃（分
解） ＩＲ（ＫＢｒ） ” ｅνｃ＝ｏ １７Ｂ０．１７
３０．１６８０（ｓｈ）、 １６６Ｏ ＮＭＲ（ｄａ−０Ｍ８０ ）δ値； ３．３８〜３．５６ （５）１．ｒｎ ）＊ ３．７
０ （Ｉ Ｈ，ｄ−Ｊ 職１０ｋｌｘ−”）。
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル融点：１７５〜１７８℃（分
解） ＩＲ（ＫＢｒ） ” ｅνｃ＝ｏ １７Ｂ０．１７
３０．１６８０（ｓｈ）、 １６６Ｏ ＮＭＲ（ｄａ−０Ｍ８０ ）δ値； ３．３８〜３．５６ （５）１．ｒｎ ）＊ ３．７
０ （Ｉ Ｈ，ｄ−Ｊ 職１０ｋｌｘ−”）。
３．１５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−５Ｈ諷）、 ５．８５（
ＩＨ，ｄｄ。
ＩＨ，ｄｄ。
Ｊｍ５Ｈｚ、Ｊａ＋ａ９Ｈｚ）、 ４００（ＩＨ，＊
）＊６８６（ＩＨ，ｓ）、 ７．５１（１５Ｈ，ｓ）
。
）＊６８６（ＩＨ，ｓ）、 ７．５１（１５Ｈ，ｓ）
。
９．１６ＣＩＨ，ｄ、 Ｊ−９Ｈｚ ）、 １１．６
０（ＩＨｌｓ ）参考例６ ツーフェニルアセトアミド−３−（２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イル〕−６−セフェムー４−
７０ルボン陵ジフェニルメチルエステル４．６＃−ピリ
ジン０．９２ Ｍｌおよび塩化メチレンｔ１０１１／の
混合液に一３０′Ｃで五塩化リン２．０８ ｔを添加し
、−６０〜−２５°Ｃで１５分間、さらに、−１０℃で
１時間攪拌する。ついで、この反応液に一５０℃でメタ
ノール２０−を加え、１５分間を要して室温まで昇温し
、同＠度で１時間攪拌する。反応液を氷水１０〇−中へ
投入し、飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液でｐ Ｈ７
，０に調整した後、有機層を分取する。水層を塩化メチ
レン５Ｑ＋＋ｔ／で抽出し、先の有機層と合わせ、水５
０ｍ１および飽和食塩水３Ｑｙｔｔｌで順次洗浄した俊
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得らｔた残留物ヲカラムクロマトグラフイー〔
キーイルゲル６０；メルク社製、溶離液；クロａホルム
：アセトン−１０：１（容量比）〕で精製すれば。
０（ＩＨｌｓ ）参考例６ ツーフェニルアセトアミド−３−（２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イル〕−６−セフェムー４−
７０ルボン陵ジフェニルメチルエステル４．６＃−ピリ
ジン０．９２ Ｍｌおよび塩化メチレンｔ１０１１／の
混合液に一３０′Ｃで五塩化リン２．０８ ｔを添加し
、−６０〜−２５°Ｃで１５分間、さらに、−１０℃で
１時間攪拌する。ついで、この反応液に一５０℃でメタ
ノール２０−を加え、１５分間を要して室温まで昇温し
、同＠度で１時間攪拌する。反応液を氷水１０〇−中へ
投入し、飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液でｐ Ｈ７
，０に調整した後、有機層を分取する。水層を塩化メチ
レン５Ｑ＋＋ｔ／で抽出し、先の有機層と合わせ、水５
０ｍ１および飽和食塩水３Ｑｙｔｔｌで順次洗浄した俊
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得らｔた残留物ヲカラムクロマトグラフイー〔
キーイルゲル６０；メルク社製、溶離液；クロａホルム
：アセトン−１０：１（容量比）〕で精製すれば。
融点１４０〜１４５℃（分解）を示す７−アミ７−３−
［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルク
ー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルｘ、２ｆ（収”！８５．２襲）を得る。
［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルク
ー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルｘ、２ｆ（収”！８５．２襲）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃａｒ−’ ； ｈｅｘｏ １
７７０． １７３ＯＮＭＩ（（ｃｏｃ ｌｉｄ値； １Ｊ７＜２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．６２（１
Ｈ，ｄ。
７７０． １７３ＯＮＭＩ（（ｃｏｃ ｌｉｄ値； １Ｊ７＜２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．６２（１
Ｈ，ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ４．０１（１）１．ｄ、Ｊ＝１
８Ｈｚ）。
８Ｈｚ）。
４．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ）、 ５．０２
（ＩＨ，ｄ。
（ＩＨ，ｄ。
、’−５Ｈｚ）、 ７．０２（７）Ｉ、ｍ）、
７．２７（５Ｈ，ｓ）。
７．２７（５Ｈ，ｓ）。
７．５／＋（２）１．ｍ）、 ８．＜’１４（２）Ｉ
、ｍ）同様にして、つぎの化合物を得る。
、ｍ）同様にして、つぎの化合物を得る。
ｏ７−アミノ−３−（２−ヒドロキシチアゾール−４−
イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル 融点；１８０〜１８６Ｃ（分解） １８（ＫＢｒ） ｍ 、 νｃ’＝ｏ １７７０．
１７２０．１６８ＯＮｘｎ（ａ−一〇ＭＳＯ）δ値： ２．８０（２Ｈ，ｂｓ）、 ３．４８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１９Ｈｚ）。
イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル 融点；１８０〜１８６Ｃ（分解） １８（ＫＢｒ） ｍ 、 νｃ’＝ｏ １７７０．
１７２０．１６８ＯＮｘｎ（ａ−一〇ＭＳＯ）δ値： ２．８０（２Ｈ，ｂｓ）、 ３．４８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１９Ｈｚ）。
１７３（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１９Ｈｚ）、 ４．８７（
１１（、ｄ。
１１（、ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ ）、 ５．００（１Ｈ，ｄ、 Ｊ−６Ｈ
ｚ ）。
ｚ ）。
５．６８（ＩＨ，ｓ）、 ６．８７（ＩＨ，ａ）、
７．３０（５）ｉ。
７．３０（５）ｉ。
８）、 ７．５４（５）Ｌ 虐）実施例１
（１）７−アミノ−ｓ−［２−（ピリジン−４−イル）
チアソール−４−イルクー３−セフェム−４−フ１ルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル５００１ｎ９を無水テト
ラヒドロフラン５３１ｔ［溶解させ、室温で（ＤＬ）
−２−（２−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール）−２−ホルムアミド酢酸３４０■およびＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２３０■を加え
、同温度で一夜反応させる。ついで、不溶物をＰ去し、
Ｐ液に酢酸エチル２０−および水２０ｄを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水浴液でｐ Ｈ７，０に調整する。有
機層を分取し、水１０―および飽相良塩水１０ゴで順次
ｆＣ，＃シた後。
チアソール−４−イルクー３−セフェム−４−フ１ルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル５００１ｎ９を無水テト
ラヒドロフラン５３１ｔ［溶解させ、室温で（ＤＬ）
−２−（２−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール）−２−ホルムアミド酢酸３４０■およびＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２３０■を加え
、同温度で一夜反応させる。ついで、不溶物をＰ去し、
Ｐ液に酢酸エチル２０−および水２０ｄを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水浴液でｐ Ｈ７，０に調整する。有
機層を分取し、水１０―および飽相良塩水１０ゴで順次
ｆＣ，＃シた後。
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムク占マトグラフイイ和元
シリカゲルｃ−２００＊溶離液；トルエン：酢酸エチル
−１：１（容量比）〕で精製すｎば、融点１５８〜１６
１℃（分解）を示す７− Ｃ２−（ＤＬ） −（２−ｔ
ｅｒｔ。
去し、得られた残留物をカラムク占マトグラフイイ和元
シリカゲルｃ−２００＊溶離液；トルエン：酢酸エチル
−１：１（容量比）〕で精製すｎば、融点１５８〜１６
１℃（分解）を示す７− Ｃ２−（ＤＬ） −（２−ｔ
ｅｒｔ。
−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ホルムアミドアセトアミド−３−〔２−（ピリジン
−４−イル）チアゾール−４−イル〕−３−セフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５２ｏｑ（収
率７１６９６）を得る。
２−ホルムアミドアセトアミド−３−〔２−（ピリジン
−４−イル）チアゾール−４−イル〕−３−セフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５２ｏｑ（収
率７１６９６）を得る。
１Ｒ（ＫＢｒ）” ニジｍ １７８５．１７３０．１
６７０゜ＮＭＲ（ｄ噛 −ＤＭＳＱ ） δイ０【
［：１．５０（９Ｈ，ｓ）、 ３２３３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１２Ｈｚ）。
６７０゜ＮＭＲ（ｄ噛 −ＤＭＳＱ ） δイ０【
［：１．５０（９Ｈ，ｓ）、 ３２３３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１２Ｈｚ）。
４．０６ （１）１．ｄｏ Ｊ ÷１２ Ｈｚ ）、５
．２８ （Ｉ Ｈｌａ。
．２８ （Ｉ Ｈｌａ。
Ｊｅ＝５Ｈｚ ）、 ５．６３〜５．９４ （２Ｈ，
ｒｎ ）。
ｒｎ ）。
６．９２（６１Ｌ ｍ）、 ７．２７（６Ｈ，ｍ）。
１４０〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、 ７．８６−８．
２！１（５Ｈ。
２！１（５Ｈ。
ｒｎ）、 ８．５０〜８゜７９（２Ｈ，ｍ）、 ９
．３７（１）Ｌ、ａ。
．３７（１）Ｌ、ａ。
Ｊ＝８Ｈｚ ）、 １ ｔ５７ （１）Ｌ、 ｂａ
）同様にして表−２の化合物を得る。
）同様にして表−２の化合物を得る。
ｆ２１−７ （： ２ （ＤＬ） −（２−ｔｅｒ
ｔ、−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ホルムアミドアセトアミド）−３−［２−（ピ
リジン−４−イル）チアゾール−４−イル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２ｏｏ
ｑをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ ｍｌに溶解させ
、ヨウ化メチル０．１ ／、 ｍｌを加えて、室温で３
時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物を刀うムクａマドグラフィー〔和光シリカゲルｃ−２
ｎｏ、溶Ａ［［ｉ：クロロホルムニアセトン−５：１（
容量比）〕で精製すれば、融点２１５〜２１９℃（分解
）を示す ７−（２−（Ｄｉ、） −（２−ｔａｒｔ
、−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ホルムアミドアセトアミド）−３−〔２−（１−
メチル−４−ピリジニオ）チア ソー ｋ −４−イル
〕−３−セフェムー４−カルボン酸シフェニルメチルエ
ステルヨージド１６０ｍｇ（収率６７．５係）を得る。
ｔ、−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ホルムアミドアセトアミド）−３−［２−（ピ
リジン−４−イル）チアゾール−４−イル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２ｏｏ
ｑをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ ｍｌに溶解させ
、ヨウ化メチル０．１ ／、 ｍｌを加えて、室温で３
時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物を刀うムクａマドグラフィー〔和光シリカゲルｃ−２
ｎｏ、溶Ａ［［ｉ：クロロホルムニアセトン−５：１（
容量比）〕で精製すれば、融点２１５〜２１９℃（分解
）を示す ７−（２−（Ｄｉ、） −（２−ｔａｒｔ
、−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ホルムアミドアセトアミド）−３−〔２−（１−
メチル−４−ピリジニオ）チア ソー ｋ −４−イル
〕−３−セフェムー４−カルボン酸シフェニルメチルエ
ステルヨージド１６０ｍｇ（収率６７．５係）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｘａ ； νｃ＝ｏ １７７５
． １７２５゜ ６７Ｏ ＮＭＲ（ｄ暮−ＤＭＳ Ｏ）δ値； １．４７（９１１，ｓ）、 ３．４８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−１７Ｈｚ）。
． １７２５゜ ６７Ｏ ＮＭＲ（ｄ暮−ＤＭＳ Ｏ）δ値； １．４７（９１１，ｓ）、 ３．４８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−１７Ｈｚ）。
３．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１７Ｈｚ）、 ４．４２
（３Ｈ。
（３Ｈ。
ｓ）、 ５．２４（１）ｆ、ｍ）、 ５．５５
〜６．１０（２Ｈ。
〜６．１０（２Ｈ。
ｍ）、 ６．７４（１１（、ｓ）、 ６．８１〜
７．３８（１１Ｈ，ｍ）、 ８．０７（２Ｈ，ｒｎ
）、 ８．３３（ＩＨ。
７．３８（１１Ｈ，ｍ）、 ８．０７（２Ｈ，ｒｎ
）、 ８．３３（ＩＨ。
ｍ）、 ８．４０〜８．７９（２Ｈ，ｍ）、
８．９８（２Ｈ。
８．９８（２Ｈ。
ｍ）、 ９．３６（ＩＨ，ｒｎ）、 １１．４８
（ＩＨ，ｂｓ）同様にして、表−６の化合物を得る。
（ＩＨ，ｂｓ）同様にして、表−６の化合物を得る。
ｆ３１ ７−Ｃ２−（ＤＬ） −（２−ｔａｒｔ、−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
ホルムアミドアセトアミド）−３−（２−（１−メチル
−４−ピリジニオ）チア ７” −ルー４−イル〕−６
−セフェムー４−刀ルボン酸ジフェニルメチルエステル
ヨーシト１００ダをア二ンール１．１１に懸濁させ、水
冷下でトリフルオロ酢酸ｉ、 １ ｒａｔを加えて同温
度で３０分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
ｒした残留物に塩化メチレン１１およびトリフルオロ酸
ｆｆ ０．５ ｍを加え、室温で１．５時間反応させる
。ついで、減圧下に杉媒を留去し、酢酸エチル６−を加
え、固形物をＰ取する。
トキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
ホルムアミドアセトアミド）−３−（２−（１−メチル
−４−ピリジニオ）チア ７” −ルー４−イル〕−６
−セフェムー４−刀ルボン酸ジフェニルメチルエステル
ヨーシト１００ダをア二ンール１．１１に懸濁させ、水
冷下でトリフルオロ酢酸ｉ、 １ ｒａｔを加えて同温
度で３０分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
ｒした残留物に塩化メチレン１１およびトリフルオロ酸
ｆｆ ０．５ ｍを加え、室温で１．５時間反応させる
。ついで、減圧下に杉媒を留去し、酢酸エチル６−を加
え、固形物をＰ取する。
この固形物を水１５１１１ｔおよび酢酸エチル５ｄに懸
濁させ、炭酸水素ナトリウム２０Ｍｇを加えて溶解させ
る。水層を分取し、減圧下に約５１まで濃縮した後、カ
ラムクロマトグラフィーＬ ＸＡＤ−２０００ロ一ムア
ンドハース社製、浴離液；水〜水：アセトンー５＝１
（容量比）〕で！＃製丁れば、＠点２４０℃以上を示す
７−（２−（ＤＬ） −（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ホルムアミドアセトアミド〕−３−（２
−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イ
ル〕−３−セフェムー４−カルボキシラード６ｏ１ｋｊ
（収率９０．６ 係）を得る。
濁させ、炭酸水素ナトリウム２０Ｍｇを加えて溶解させ
る。水層を分取し、減圧下に約５１まで濃縮した後、カ
ラムクロマトグラフィーＬ ＸＡＤ−２０００ロ一ムア
ンドハース社製、浴離液；水〜水：アセトンー５＝１
（容量比）〕で！＃製丁れば、＠点２４０℃以上を示す
７−（２−（ＤＬ） −（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ホルムアミドアセトアミド〕−３−（２
−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イ
ル〕−３−セフェムー４−カルボキシラード６ｏ１ｋｊ
（収率９０．６ 係）を得る。
−１。
１Ｒ（ｘｎｒ） ａ 、シｃ−ｏ １７６０．１６
８５（ａｈ）。
８５（ａｈ）。
１６７０．１／＋０５
ＮＭＲ（ｄｓ ＤＭＳＯ）δ値；
５．２４〜４．３３（５Ｈ，ｍ）、 ５．１１（ＩＨ
，ｄ。
，ｄ。
Ｊ＝５Ｈｔ ）、 ５．２７〜５．７０（２Ｈ，ｍ）
。
。
６．４２（１）１．ｓ）、 ７．０１（２Ｈ，ｂｓ）
。
。
８．１１ （ＩＨ，ｓ ）、 ８．１８−９．４２（
７Ｈ，ｒｎ）同様にして表−４に示す化合物を得る。
７Ｈ，ｒｎ）同様にして表−４に示す化合物を得る。
（４） −７−［２−（ＤＬ） −（２ｔ＠ｒｔ、−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（３，４−ジアセトキシベンズアミド）アセトアミド
）−３−（２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾ
ール−４−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルヨージド３３０ηをアニソールＳ
ａｔに懸濁させ、水冷下トリフルオａ酢酸３ｄを加え、
同温度で５０分攪拌する。ついで−減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を無水塩化メチレン３耐に溶解させ
、水冷下トリフルオロ酢酸５ｒＬｔを加え、室温で２時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に酢酸エチル５ ＠Ｊを加えた後−析出物なＰ取する。
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（３，４−ジアセトキシベンズアミド）アセトアミド
）−３−（２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾ
ール−４−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルヨージド３３０ηをアニソールＳ
ａｔに懸濁させ、水冷下トリフルオａ酢酸３ｄを加え、
同温度で５０分攪拌する。ついで−減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を無水塩化メチレン３耐に溶解させ
、水冷下トリフルオロ酢酸５ｒＬｔを加え、室温で２時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に酢酸エチル５ ＠Ｊを加えた後−析出物なＰ取する。
これをＮ−炭酸水素ナトリウム水溶液５−に溶解させ、
室温で３時間攪拌する。
室温で３時間攪拌する。
ついで２Ｎ−塩酸でｐＨ６，５に調整し、減圧下に液量
を約３−まで濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（
ＸＡＤ −２０００、ロームアンド・・−ス社製、浴離
液：２０憾アセトン水溶液〕で精製すれば、融点２５０
℃以上（分解）を示す ７− Ｃ２−（ＤＬ） −（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３，４−ジヒ
ドロキシベンズアミド）アセトアミド〕−３−（２−（
１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イルク
ー６−セフェム−４−カルボキシラード５０〜（収冨７
０．５９６）を得る。
を約３−まで濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（
ＸＡＤ −２０００、ロームアンド・・−ス社製、浴離
液：２０憾アセトン水溶液〕で精製すれば、融点２５０
℃以上（分解）を示す ７− Ｃ２−（ＤＬ） −（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３，４−ジヒ
ドロキシベンズアミド）アセトアミド〕−３−（２−（
１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イルク
ー６−セフェム−４−カルボキシラード５０〜（収冨７
０．５９６）を得る。
１Ｒ（ＫＢｒ） ｃｓ ： ｈａ＝ｏ １７／＋０．
１６９０（＠ｈ）。
１６９０（＠ｈ）。
１６６０（ｓｈ）、 １６４０゜
１６２０ （ｓｈ）
ＮＭＲ（ｄｓ −ＤＭＳＯ） δ値；２．８５〜４．
５５（６Ｈ，ｍ）、 ４．４８（ＡＨ，ｍ）。
５５（６Ｈ，ｍ）、 ４．４８（ＡＨ，ｍ）。
５．０５（ＩＨ，ｍ）、 ５．３７〜５．７９（２Ｈ
，ｍ）。
，ｍ）。
６．５２（ＩＨ，ｓ ）、 ６．７６ＣＩＨ，ｍ）。
７．０５〜７．５６（２Ｈ，ｍ）、 ７．９５〜８．
４８（４Ｈ。
４８（４Ｈ。
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は保護されていてもよいカルボキシル基
またはカルボキシラト基を、Ｒ＾２は置換基を有する１
，３−チアゾール−４−イル基を、Ｒ＾３は保護されて
いてもよいアミノ基を、Ｘは水素原子または式−ＮＨＲ
＾４（式中、Ｒ＾４は水素原子またはセファロスポリン
分野のα−アミノ置換基を示す。）で表わされる基を、
およびｎは０または１を示す。〕 で表わされるセファロスポリン類およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60220144A JPH072751B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60220144A JPH072751B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6281389A true JPS6281389A (ja) | 1987-04-14 |
| JPH072751B2 JPH072751B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=16746584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60220144A Expired - Lifetime JPH072751B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072751B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49133391A (ja) * | 1972-11-13 | 1974-12-21 |
-
1985
- 1985-10-04 JP JP60220144A patent/JPH072751B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49133391A (ja) * | 1972-11-13 | 1974-12-21 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH072751B2 (ja) | 1995-01-18 |
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