JPS6281389A - 新規なセフアロスポリン類およびその塩 - Google Patents
新規なセフアロスポリン類およびその塩Info
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- JPS6281389A JPS6281389A JP60220144A JP22014485A JPS6281389A JP S6281389 A JPS6281389 A JP S6281389A JP 60220144 A JP60220144 A JP 60220144A JP 22014485 A JP22014485 A JP 22014485A JP S6281389 A JPS6281389 A JP S6281389A
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- Japan
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- group
- compound
- general formula
- formula
- thiazol
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、セファロスポリン類、さらに詳細には、次の
一般式 で表わされる新規なセファロスポリン類およびその塩に
関するものである。
一般式 で表わされる新規なセファロスポリン類およびその塩に
関するものである。
従来−セファロスボリン類の7位にα−置換又は非置換
チアゾールアセチルアミ7基ヲ有スる化合物はいくつか
知られており・さらに広範囲な抗菌スペクトルを有する
優れた化合物を開発すべく研兇が行われているが、3位
に置換基を有する1、6−チアゾール−4−イル基を有
する該化合物については知られていない。
チアゾールアセチルアミ7基ヲ有スる化合物はいくつか
知られており・さらに広範囲な抗菌スペクトルを有する
優れた化合物を開発すべく研兇が行われているが、3位
に置換基を有する1、6−チアゾール−4−イル基を有
する該化合物については知られていない。
本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル。
すなわち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優
れた抗菌活性を示し、特に従来のペニシリンおよびセフ
ァロスポリンによる耐性菌にも優nた抗菌活性を発揮す
るとともに低毒性で。
れた抗菌活性を示し、特に従来のペニシリンおよびセフ
ァロスポリンによる耐性菌にも優nた抗菌活性を発揮す
るとともに低毒性で。
人および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提
供することにある。さらには、その中間体として有用な
化合物を提供することにある。
供することにある。さらには、その中間体として有用な
化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、セフェム環の3位に置換基を有する1、3−チアゾ
ール−4−イル基を、また7Xは前記の意味を有する。
果、セフェム環の3位に置換基を有する1、3−チアゾ
ール−4−イル基を、また7Xは前記の意味を有する。
)で表わされる基を有するところに構造上の特徴がある
一般式〔1〕で表わされる化合物およびその塩が本発明
の目的に合致することを見出し1本発明を完成するに至
った。
一般式〔1〕で表わされる化合物およびその塩が本発明
の目的に合致することを見出し1本発明を完成するに至
った。
以下1本発明の詳細な説明する。
なお1本明細書において特にことわらない限り、低級ア
ルキルとは、直鎖または分枝鎖状C8〜纏アルキル、た
とえば、メチル、エチル、n−プロビル、イソプロピル
、n−ブチル、イソブチル、$・C1−ブチル、t@r
t、−ブチル:低級アルコキシとは、−〇−低級アルキ
ル:低級アルコキシカルボニルとは、−0CO−低級ア
ルキル;アリールとは、たとえば、フェニル、トリル、
ナフチル、インダニルなど;アシルとは、 Cm〜、。
ルキルとは、直鎖または分枝鎖状C8〜纏アルキル、た
とえば、メチル、エチル、n−プロビル、イソプロピル
、n−ブチル、イソブチル、$・C1−ブチル、t@r
t、−ブチル:低級アルコキシとは、−〇−低級アルキ
ル:低級アルコキシカルボニルとは、−0CO−低級ア
ルキル;アリールとは、たとえば、フェニル、トリル、
ナフチル、インダニルなど;アシルとは、 Cm〜、。
アシル、たとえば、ホルミル、アセチル、クロピオニル
、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ナフトイル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、
フロイル、テノイルなどニアシルオキシとは、−〇−ア
シル:およびハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子などをそれぞれ意味する。
、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ナフトイル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、
フロイル、テノイルなどニアシルオキシとは、−〇−ア
シル:およびハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子などをそれぞれ意味する。
場合も、特にことわらない限り上述した意味を示すう
以下、一般式〔1〕で表わされる化合物を詳細に説明す
る。
る。
R1における保護されていてもよいカルボキシル基の保
護基およびHlにおける保護されていてもよいアミノ基
の保護基としては、当該分野で知られている保護基が挙
げられ、具体的には、プロテクテイブ・グループスーイ
ン・オーガニック・シンセシス(Protective
Groups in Orgat+1aSynth
@sis ) (セオドラ・ダブリニー・グリーン(T
’b@odora W、 Grate ) ;ジ目ン・
ウィリー・アンド・サンズ、インコーポレイテイツド[
JohnWlley & 5ona、 Inc 、)
)および特開昭50−13787号などに記載さルた各
保護基が挙げられる。
護基およびHlにおける保護されていてもよいアミノ基
の保護基としては、当該分野で知られている保護基が挙
げられ、具体的には、プロテクテイブ・グループスーイ
ン・オーガニック・シンセシス(Protective
Groups in Orgat+1aSynth
@sis ) (セオドラ・ダブリニー・グリーン(T
’b@odora W、 Grate ) ;ジ目ン・
ウィリー・アンド・サンズ、インコーポレイテイツド[
JohnWlley & 5ona、 Inc 、)
)および特開昭50−13787号などに記載さルた各
保護基が挙げられる。
また、これら保護基のうち、好ましいカルボキシル保護
基としては、tart 、−ブチル、フェニル、4−ニ
トロフェニル、インダニル、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチル、4−ニトロベンジル、4−メトキシベン
ジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、4−ニトロ
ベンツイルメチル、 2.2.2− )リフミロエチル
、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、1−アセチルエチル。
基としては、tart 、−ブチル、フェニル、4−ニ
トロフェニル、インダニル、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチル、4−ニトロベンジル、4−メトキシベン
ジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、4−ニトロ
ベンツイルメチル、 2.2.2− )リフミロエチル
、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、1−アセチルエチル。
1−ピバロイルオキシエチル、メトキシメチル。
メトキシカルボニルオキシメチル−tart 、−ブト
キシカルボニルオキシメチル、フタリジル、2−フグリ
ジリデンエチル、2−(5−フルオaフタリジリデン)
エチル、(5−メチル−2−オキソ−1゜3−ジオキソ
−ルー4−イル)メチル、メチルチオメチル、フェニル
チオメチル、ジメチルアミノメチルなどの基が挙げられ
、好ましいアミ7基の保護基としては、2,2.2−ト
リクロロエトキシカルボニル、2,2.2−)リプaモ
エトキシ力ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−
ニトロベンジルオキシカルボニル、(モノ−、ジー、)
!J−)p o oアセチル、トリフルオロアセチル、
フェニルアセチル、ホルミルS tart、−アミルオ
キシカルボニル、メトキシカルボニル、2−シアノエト
キシカルボニル、t・rt、−ブトキシカルボニル、ア
セチルメチルオキシカルボニル、4−メトキシベンジル
オキシカルボニル、フェノキシカルボニル、3、 4−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル。
キシカルボニルオキシメチル、フタリジル、2−フグリ
ジリデンエチル、2−(5−フルオaフタリジリデン)
エチル、(5−メチル−2−オキソ−1゜3−ジオキソ
−ルー4−イル)メチル、メチルチオメチル、フェニル
チオメチル、ジメチルアミノメチルなどの基が挙げられ
、好ましいアミ7基の保護基としては、2,2.2−ト
リクロロエトキシカルボニル、2,2.2−)リプaモ
エトキシ力ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−
ニトロベンジルオキシカルボニル、(モノ−、ジー、)
!J−)p o oアセチル、トリフルオロアセチル、
フェニルアセチル、ホルミルS tart、−アミルオ
キシカルボニル、メトキシカルボニル、2−シアノエト
キシカルボニル、t・rt、−ブトキシカルボニル、ア
セチルメチルオキシカルボニル、4−メトキシベンジル
オキシカルボニル、フェノキシカルボニル、3、 4−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル。
ジフェニルメトキシカルボニル、ベンゾイルなどの脱離
しゃすいアシル基;トリチル、ジフェニルメチル、ベン
ジル、3,5−ジーt・rt、 −ブチル−4−ヒド
ロキシベンジル、4−ニトロベンジル、4−メトキシベ
ンジル−2,4−ジメトキシベンジル、ベンジルオキシ
メチル、2−二トロフェニルチオ−2,4−ジニトロフ
ェニルチオ、ピバロイルオキシメチル、ベンジリデンな
どの脱離しゃすい基ニジ−もしくはトリーアルキルシリ
ル基などが挙げられる。
しゃすいアシル基;トリチル、ジフェニルメチル、ベン
ジル、3,5−ジーt・rt、 −ブチル−4−ヒド
ロキシベンジル、4−ニトロベンジル、4−メトキシベ
ンジル−2,4−ジメトキシベンジル、ベンジルオキシ
メチル、2−二トロフェニルチオ−2,4−ジニトロフ
ェニルチオ、ピバロイルオキシメチル、ベンジリデンな
どの脱離しゃすい基ニジ−もしくはトリーアルキルシリ
ル基などが挙げられる。
nlは置換基を有する1、3−チアゾール−4−イル基
を示すが、その置換基としては、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシルオ
キシ基、アシルアミノ基、アリール基、ヒドロキシル基
、アミノ基、低級アルキルアミノ基もしくはカルバモイ
ル基または4級化さnていてもよいピリジルもしくi’
zキノリル基などが挙げられ、1,3−チアゾール−4
−イル基は上記の1つまたは2つの置換基で置換されて
いる0 上記置換基は、さらに2茨1れてφて%よく、
これらの置換基としては、アリール基で置換されていて
もよい低級アルキル基、ハロゲン原子または異項原子が
窒素原子である複素環式基などが挙げられる。ここで異
項原子が窒素原子であるv11環式基としては、たとえ
ば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、キノリルなどが挙げられ
、これらの複素環式基は低級アルキル基などで置換もし
くは4級化されていてもよい。
を示すが、その置換基としては、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシルオ
キシ基、アシルアミノ基、アリール基、ヒドロキシル基
、アミノ基、低級アルキルアミノ基もしくはカルバモイ
ル基または4級化さnていてもよいピリジルもしくi’
zキノリル基などが挙げられ、1,3−チアゾール−4
−イル基は上記の1つまたは2つの置換基で置換されて
いる0 上記置換基は、さらに2茨1れてφて%よく、
これらの置換基としては、アリール基で置換されていて
もよい低級アルキル基、ハロゲン原子または異項原子が
窒素原子である複素環式基などが挙げられる。ここで異
項原子が窒素原子であるv11環式基としては、たとえ
ば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、キノリルなどが挙げられ
、これらの複素環式基は低級アルキル基などで置換もし
くは4級化されていてもよい。
Xは水素原子または式−NHR’ (式中、H6は水素
原子またはセファロスポリン分野のα−アミノ置換基を
示す。)で表わされる基を示すが、H4のセファロスポ
リン分野のα−アミノ置換基としては、たとえば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル
などのCI−%Jアルカノイル基;3.4−ジヒドロベ
ンゾイルなどの置換されていてもよいアロイル基j(4
−ヒドロキシ−1,5−す7チリジンー3−イル功ルボ
ニル、(4−ヒトaキシ−6−メチル−ピリジン−6−
イル)カルボニル、(6,7−ジヒドaキシクロモン−
6−イル)カルボニル、(7,8−−/ヒドロキシクロ
モンー6−イル躊ルボニルなどの置換されていてもよい
複素環カルボニル基;カルバモイル、(2−オキソ−イ
ミダゾリジン−1−イル)カルボニル、(2−オキソ−
3−メチルスルホニル−イミダゾリジン−1−イル)カ
ルボニル。
原子またはセファロスポリン分野のα−アミノ置換基を
示す。)で表わされる基を示すが、H4のセファロスポ
リン分野のα−アミノ置換基としては、たとえば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル
などのCI−%Jアルカノイル基;3.4−ジヒドロベ
ンゾイルなどの置換されていてもよいアロイル基j(4
−ヒドロキシ−1,5−す7チリジンー3−イル功ルボ
ニル、(4−ヒトaキシ−6−メチル−ピリジン−6−
イル)カルボニル、(6,7−ジヒドaキシクロモン−
6−イル)カルボニル、(7,8−−/ヒドロキシクロ
モンー6−イル躊ルボニルなどの置換されていてもよい
複素環カルボニル基;カルバモイル、(2−オキソ−イ
ミダゾリジン−1−イル)カルボニル、(2−オキソ−
3−メチルスルホニル−イミダゾリジン−1−イル)カ
ルボニル。
(2−オキソ−3−フルフリリデンアミノイミダゾリジ
ン−1−イル)カルボニル、<4−低級アルキルー2.
3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)カルボニルなど
の置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられ
る。上記した基のうち、ヒドロキシル基で置換されてい
る基のヒドロキシル基は保農されていてもよく、その保
護基としては、当該分野で知られている保護基が挙げら
れ、具体的には、プaテクテイプ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス(Protectlv・(l
roups in Organic 5ynthesi
s )(セオドラ・ダブり二−〇グリーンCrh・od
oraW、Gr・・n〕ニジ鵞ン・ウィリー・アンド・
サンズ、インコーポレイテッド[John filmy
& 5ons。
ン−1−イル)カルボニル、<4−低級アルキルー2.
3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)カルボニルなど
の置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられ
る。上記した基のうち、ヒドロキシル基で置換されてい
る基のヒドロキシル基は保農されていてもよく、その保
護基としては、当該分野で知られている保護基が挙げら
れ、具体的には、プaテクテイプ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス(Protectlv・(l
roups in Organic 5ynthesi
s )(セオドラ・ダブり二−〇グリーンCrh・od
oraW、Gr・・n〕ニジ鵞ン・ウィリー・アンド・
サンズ、インコーポレイテッド[John filmy
& 5ons。
Inc、])および]特開昭50−13787などに記
載された各保護基が挙げられる。
載された各保護基が挙げられる。
また、これらの保護基のうち、好ましいヒトミキシル保
護基としては一具体的には、ベンジルオキシカルボニル
、4−ニドaベンジルオキシカルボニル、4−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、3.4−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル−tart、−ブトキシカルボニル
、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2.2−トIJ
クロロエトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジ
クロロアセチル、モノクロロアセチル。
護基としては一具体的には、ベンジルオキシカルボニル
、4−ニドaベンジルオキシカルボニル、4−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、3.4−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル−tart、−ブトキシカルボニル
、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2.2−トIJ
クロロエトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジ
クロロアセチル、モノクロロアセチル。
アセチル、ベンゾイルなどの脱離しやすいアシル基;ペ
ンセンスルホニル基;トシル基:ペンジル基;トリチル
基;メトキシメチル基;2−二トロフェニルチオ基;2
.4−ジニトロフェニルチオ基;テトラヒドロフラン−
2−イル基;テトラヒドロピラン−2−イル基ニトリメ
チルシリル基: tart、−ブチルジメチルシリル基
などが挙げられる。 ″ また、一般式〔1〕の化合物の塩としては、塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、たとえば、塩酸、美化水素酸−硫
酸などの鉱酸との塩:ギ酸、トリクa口酢酸、トリフル
オロ酢酸などの有機カルボ/酸との塩;メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン[、)ルエンー4−スルホン酸。
ンセンスルホニル基;トシル基:ペンジル基;トリチル
基;メトキシメチル基;2−二トロフェニルチオ基;2
.4−ジニトロフェニルチオ基;テトラヒドロフラン−
2−イル基;テトラヒドロピラン−2−イル基ニトリメ
チルシリル基: tart、−ブチルジメチルシリル基
などが挙げられる。 ″ また、一般式〔1〕の化合物の塩としては、塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、たとえば、塩酸、美化水素酸−硫
酸などの鉱酸との塩:ギ酸、トリクa口酢酸、トリフル
オロ酢酸などの有機カルボ/酸との塩;メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン[、)ルエンー4−スルホン酸。
メシチレンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン緻−
ナフタレンー1.5−ジスルホン酸などのスルホン酸類
との塩を、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩;トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチルピペ
リジン、N−メチルモルホリンなどの富窒素有機塩基と
の塩を挙げることができる。さらには、分子内にピリジ
ニオ、キノリニオ基などのオニウム基を有する場合、該
オニウム基は一通常、前述のB1におけるカルボキシラ
ド基と分子内塩を形成していてもよく、ハロゲンアニオ
ン、低級アルキルスルホニルオキシアニオンまたは低級
アルキル基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい
アレーンスルホニルオキシアニオンなどと4級塩を形成
していてもよい。
ナフタレンー1.5−ジスルホン酸などのスルホン酸類
との塩を、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩;トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチルピペ
リジン、N−メチルモルホリンなどの富窒素有機塩基と
の塩を挙げることができる。さらには、分子内にピリジ
ニオ、キノリニオ基などのオニウム基を有する場合、該
オニウム基は一通常、前述のB1におけるカルボキシラ
ド基と分子内塩を形成していてもよく、ハロゲンアニオ
ン、低級アルキルスルホニルオキシアニオンまたは低級
アルキル基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい
アレーンスルホニルオキシアニオンなどと4級塩を形成
していてもよい。
本発明は、一般式〔1〕の化什物またはその塩の水和物
並びに種々の結晶形をも包宮するものである。
並びに種々の結晶形をも包宮するものである。
なお、一般式〔1〕の本発明化合物におい℃。
好ましいものとしては、R1が置換基を有していてもよ
い4級化されたピリジル基で置換された1、3−チアゾ
ール−4−イル基で、かつHlがアミノ基であるものが
挙げられる。
い4級化されたピリジル基で置換された1、3−チアゾ
ール−4−イル基で、かつHlがアミノ基であるものが
挙げられる。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、たとえば、つぎの製造ルートに従って
製造することができる。
製造することができる。
u4のカルボキシル保護基としては、nlのところで説
明した保獲されていてもよいカルボキシル基の保護基が
挙げら几る。
明した保獲されていてもよいカルボキシル基の保護基が
挙げら几る。
一般式(1−) 、 (lb)、〔1v〕、EV)、[
VI)、〔vI〕、(Vl)、(IX)、〔X〕、〔x
1〕および(XIV)の化合物の塩としては、一般式〔
1〕の化合物の塩として説明したと同様の塩が挙げられ
る。
VI)、〔vI〕、(Vl)、(IX)、〔X〕、〔x
1〕および(XIV)の化合物の塩としては、一般式〔
1〕の化合物の塩として説明したと同様の塩が挙げられ
る。
(11ハロゲン化
一般式Ell)の化合物を溶媒の存在下ハロゲン化する
ことにより、一般式[1)の化合物を得ることができる
。ハロゲン化剤としては。
ことにより、一般式[1)の化合物を得ることができる
。ハロゲン化剤としては。
通常、ケトンのα位のハロゲン化に用いられるハロゲン
化剤が用いられ1月4体的には、塩素、臭素、N−クロ
ロスクシンイミド、N−プロモスクシンイミド、N−ブ
ロモアセトアミド、スルフリルクロリド、塩化第二銅、
臭(14二鋼、ヨウ化ベンゼンジクロリド、2−ビaリ
ドンハイドロトリプロミド、5.5−ジブロモ−2,2
−ジメチル−4,6−シオキンー1.3−ジオキサン、
ピリジンハイドロトリプロミド、テトラメチルアンモニ
ウムトリプロミド−2−カルポキンエチルトIJフェニ
ルホスホニウム・パープロミドなどが挙げられる。
化剤が用いられ1月4体的には、塩素、臭素、N−クロ
ロスクシンイミド、N−プロモスクシンイミド、N−ブ
ロモアセトアミド、スルフリルクロリド、塩化第二銅、
臭(14二鋼、ヨウ化ベンゼンジクロリド、2−ビaリ
ドンハイドロトリプロミド、5.5−ジブロモ−2,2
−ジメチル−4,6−シオキンー1.3−ジオキサン、
ピリジンハイドロトリプロミド、テトラメチルアンモニ
ウムトリプロミド−2−カルポキンエチルトIJフェニ
ルホスホニウム・パープロミドなどが挙げられる。
この反応に用いられる溶媒としては1反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることな、く使用でき、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサン、1
.2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、塩化メチ
ン/、りooホルム、四塩化炭素、トルエン、酢酸など
が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔ll
)の化合物に対して通常1〜10倍モルである。このハ
ロゲン化反応は、通常−20〜80℃、好ましくは10
〜60℃で、10分〜120時間実施すればよい。
媒であれば特に限定されることな、く使用でき、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサン、1
.2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、塩化メチ
ン/、りooホルム、四塩化炭素、トルエン、酢酸など
が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔ll
)の化合物に対して通常1〜10倍モルである。このハ
ロゲン化反応は、通常−20〜80℃、好ましくは10
〜60℃で、10分〜120時間実施すればよい。
また1反応の際、反応を円滑に進行させるために、必要
に応じ、適当な酸、塩基を加えることもできろ。
に応じ、適当な酸、塩基を加えることもできろ。
また、本発明で用いられる一般式〔1〕の化合物は、た
とえは、特開昭51−82291号などに記載の方法ま
たはそれに準する方法で製造することができる。
とえは、特開昭51−82291号などに記載の方法ま
たはそれに準する方法で製造することができる。
(2)閉環
一般式〔l) + [Xl)またはCXI )の化合物
に溶媒の存在)、一般式[XV)で表わさnる化合物を
反応させることにより、それぞれ一般式〔1v〕、EV
)または[J])の化合物を得ることができる。
に溶媒の存在)、一般式[XV)で表わさnる化合物を
反応させることにより、それぞれ一般式〔1v〕、EV
)または[J])の化合物を得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、水;テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、12−ジメトキシエタン、ジオキサンな
どのエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、1゜2
−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類;メタノ
ール、エタノール、インプロパツール、tart、
7’タノール、エチレングリコール、エチレングリコー
ルモノメチルエーテルなどのアルコール類;N、N−ジ
メチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類;アセトニトリルなどのニトリル類;ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;二)aメタン
などのニトロアルカン類;ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類:酢酸エチルなどのエステル類;アセト
ン、メチルインブチルグトンなどのケトン類などが挙げ
らnる。上記した溶媒は二種以上を混合して用いること
もできる。この反応は塩基の存在下に行うことができる
。ここで用いることのできろ塩基としては、たとえば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリ:炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アル
カリなどの無機塩基;トリエチルアミン、トリブチルア
ミン−N、N−ジエチルアニリン、ピリジン。
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、水;テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、12−ジメトキシエタン、ジオキサンな
どのエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、1゜2
−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類;メタノ
ール、エタノール、インプロパツール、tart、
7’タノール、エチレングリコール、エチレングリコー
ルモノメチルエーテルなどのアルコール類;N、N−ジ
メチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類;アセトニトリルなどのニトリル類;ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;二)aメタン
などのニトロアルカン類;ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類:酢酸エチルなどのエステル類;アセト
ン、メチルインブチルグトンなどのケトン類などが挙げ
らnる。上記した溶媒は二種以上を混合して用いること
もできる。この反応は塩基の存在下に行うことができる
。ここで用いることのできろ塩基としては、たとえば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリ:炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アル
カリなどの無機塩基;トリエチルアミン、トリブチルア
ミン−N、N−ジエチルアニリン、ピリジン。
N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ルチジ
ン、コリジン、1,5−ジアザビシフO〔4,3,0)
ノン−5−エン、1゜4−ジアザビシフO(2,2,2
)オクタン、1.8−ジアザビシクロ(5,4,o )
ウンデカ−7−エンなどの第三級アミン類が挙げられる
。
ン、コリジン、1,5−ジアザビシフO〔4,3,0)
ノン−5−エン、1゜4−ジアザビシフO(2,2,2
)オクタン、1.8−ジアザビシクロ(5,4,o )
ウンデカ−7−エンなどの第三級アミン類が挙げられる
。
また、この反応は、プロピレンオキシド、ブチレンオキ
シドなどのアルキレンオキシドの存在下に行うことがで
きる。
シドなどのアルキレンオキシドの存在下に行うことがで
きる。
さらに、この反応は、脱水剤の存在下に行うこともでざ
る。ここで用いられる脱水剤としては、たとえば、モレ
キュラーシープ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、
塩化カルシウムなどが挙げられる。
る。ここで用いられる脱水剤としては、たとえば、モレ
キュラーシープ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、
塩化カルシウムなどが挙げられる。
この閉環反応は、通常0〜80℃で、5分〜30時間実
施すnばよい。一般式[XV) で表わされる化合物
の使用量は、一般式〔■〕、〔廟〕または〔■〕の化合
物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは1〜2倍モ
ルである。
施すnばよい。一般式[XV) で表わされる化合物
の使用量は、一般式〔■〕、〔廟〕または〔■〕の化合
物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは1〜2倍モ
ルである。
(3)酸化および還元
一般式〔■〕、〔1v〕または〔1〕の化合物をセファ
ロスポリン分野で通常用いられる酸化反応に付すことに
より、それぞれ一般式〔■〕、IJ)または(IX)の
化合物を得ることができる。
ロスポリン分野で通常用いられる酸化反応に付すことに
より、それぞれ一般式〔■〕、IJ)または(IX)の
化合物を得ることができる。
また、一般式[■)、CV]または[IX)の化什物を
セファロスポリン分野で通常用いられる還元反応に付す
ことにより、そnぞれ一般式(XI) 、 [VjJま
たはEX)の化合物を得ることができる。
セファロスポリン分野で通常用いられる還元反応に付す
ことにより、そnぞれ一般式(XI) 、 [VjJま
たはEX)の化合物を得ることができる。
これらの反応は、ジャーナル・オプ・ジ・オーガニック
・グミストリー(J、Org、Cham、)第34巻、
第2430頁(1970年)、ジャーナルーオプーザー
ケミヵルーンサエティ(J。
・グミストリー(J、Org、Cham、)第34巻、
第2430頁(1970年)、ジャーナルーオプーザー
ケミヵルーンサエティ(J。
Cham、Soe、) @ 1142頁(1966年)
、特開昭52−48683号などに記載の方法またはそ
れに準じた方法によって行うことができる。
、特開昭52−48683号などに記載の方法またはそ
れに準じた方法によって行うことができる。
(4) 説アシル化
一般式〔削または(X)の化合物を脱アシル化反応に付
すことにより、それぞれ一般式〔4〕または〔X1〕の
化合物を得ろことができる。具体的には、一般式(Vl
)または〔X)の化合物を五塩化リンなどのハロゲン化
剤と反応させてイミノハライド化し一ついで、アルコー
ルと反応させてイミノエーテルとし、つぎにこれを加水
分解することにより、そnぞれ一般式〔vo門たは〔X
1〕の7−アミノ体へ訪導することができる。さらに、
具体的には、ジャーナル・オブ・ザーケミカル・ンサエ
ティ(J、ch・m。
すことにより、それぞれ一般式〔4〕または〔X1〕の
化合物を得ろことができる。具体的には、一般式(Vl
)または〔X)の化合物を五塩化リンなどのハロゲン化
剤と反応させてイミノハライド化し一ついで、アルコー
ルと反応させてイミノエーテルとし、つぎにこれを加水
分解することにより、そnぞれ一般式〔vo門たは〔X
1〕の7−アミノ体へ訪導することができる。さらに、
具体的には、ジャーナル・オブ・ザーケミカル・ンサエ
ティ(J、ch・m。
Sac、) W、 85巻、第320頁(、1905年
)−カナダ特許第770125号、英国特許第1041
985号、特公昭45−40899号および特公昭49
−40479号などに記載の方法またはそれに準じた方
法によって一般式〔劃または〔X1〕の7−アミノ体を
得ることができる。
)−カナダ特許第770125号、英国特許第1041
985号、特公昭45−40899号および特公昭49
−40479号などに記載の方法またはそれに準じた方
法によって一般式〔劃または〔X1〕の7−アミノ体を
得ることができる。
(5)アシル化
一般式[創または〔X1〕の化合物もしくはそれらの塩
あるいはそれらの反応性誘導体に溶媒の存在下、一般式
(XjV、]の化合物またはその塩もしくはそれらの反
応性誘導体を反応させることにより、それぞれ一般式[
1b)または〔111〕の化合物を得ることができる。
あるいはそれらの反応性誘導体に溶媒の存在下、一般式
(XjV、]の化合物またはその塩もしくはそれらの反
応性誘導体を反応させることにより、それぞれ一般式[
1b)または〔111〕の化合物を得ることができる。
一般式(XIV)の化@−物の反応性誘導体としては、
特開昭59−93085号などに記載の酸ハロゲン化物
、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステ
ル、活性チオロエステル、酸アジドおよび一般式〔矩〕
の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが
挙げられる。
特開昭59−93085号などに記載の酸ハロゲン化物
、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステ
ル、活性チオロエステル、酸アジドおよび一般式〔矩〕
の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが
挙げられる。
また、一般式〔X1〕または〔4〕の化合物の反応性誘
導体としては、たとえば、(C&)ms+−1(CH,
)、 Sl\、(cHm)べ(CHm )* CH)8
ト。
導体としては、たとえば、(C&)ms+−1(CH,
)、 Sl\、(cHm)べ(CHm )* CH)8
ト。
(CHaO)I Sl−、CHm (CHs O)*
81−、 (CHm )s(CH,0)81−などの有
機シリル基、またはCHm などの有機リン基が反応部位であるH、N−VC結合し
た化合物などが挙げられる。
81−、 (CHm )s(CH,0)81−などの有
機シリル基、またはCHm などの有機リン基が反応部位であるH、N−VC結合し
た化合物などが挙げられる。
このアシル化に用いられる溶媒としては。
閉環反応で説明したと同様の溶媒が用いられる。
また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。使
用される塩基としては、閉環反応で説明したと同様の塩
基が挙げられる。
用される塩基としては、閉環反応で説明したと同様の塩
基が挙げられる。
一般式[:XIV)の化什物を遊離酸または富窒素有機
塩基との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用
いる。このような縮合剤としては、たとえば、N、N−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのN、N−ジ置換
カルボジイミドが用いられる。このアシル化反応は、通
常−50〜80℃で、5分〜30時間実施すればよい。
塩基との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用
いる。このような縮合剤としては、たとえば、N、N−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのN、N−ジ置換
カルボジイミドが用いられる。このアシル化反応は、通
常−50〜80℃で、5分〜30時間実施すればよい。
そして、一般式[XIV)の化合物もしくはその塩また
はその反応性誘導体の使用量は、一般式〔■〕または〔
X1〕の化合物もしくはそtもの塩あるいはそれらの反
応性誘導体に対してそれぞれ0.9倍モル以上、好まし
くは0.9〜1.5倍モルである。
はその反応性誘導体の使用量は、一般式〔■〕または〔
X1〕の化合物もしくはそtもの塩あるいはそれらの反
応性誘導体に対してそれぞれ0.9倍モル以上、好まし
くは0.9〜1.5倍モルである。
(6)4級化
一般式〔〜〕、(V)、CM)または(tb)の化合物
もしくはそれらの塩を一溶媒の存在下、一般式〔店〕で
表わさルる化合物を用い、4級化反応に付すことにより
、それぞれ一般式〔1〕、CIX) i ooまたは[
1a〕の化合物を得ることができる。2で表わされる脱
離基としては、ノ・ロゲン原子、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基または低級アルキル、ノ10ゲン原子などで
置換さnていてもよいアレーンスルホニルオキシ基が挙
げられる。この4級化反応に用いられる#媒としては、
閉環反応で説明したと同様の溶媒が挙げられる。
もしくはそれらの塩を一溶媒の存在下、一般式〔店〕で
表わさルる化合物を用い、4級化反応に付すことにより
、それぞれ一般式〔1〕、CIX) i ooまたは[
1a〕の化合物を得ることができる。2で表わされる脱
離基としては、ノ・ロゲン原子、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基または低級アルキル、ノ10ゲン原子などで
置換さnていてもよいアレーンスルホニルオキシ基が挙
げられる。この4級化反応に用いられる#媒としては、
閉環反応で説明したと同様の溶媒が挙げられる。
この4級化反応は、通常0〜100℃で、30分〜12
0時間実施すればよい。一般式[x■)の化合物の使用
量は、一般式〔1v〕、〔V〕、DI)または〔lb〕
の化合物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは1〜
10倍モルである。
0時間実施すればよい。一般式[x■)の化合物の使用
量は、一般式〔1v〕、〔V〕、DI)または〔lb〕
の化合物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは1〜
10倍モルである。
なお、一般式[1a〕の化合物を得ろために nlがア
ミン基である一般式[1b]の化合物は、そのアミン基
を保ししておくのが好ましい。
ミン基である一般式[1b]の化合物は、そのアミン基
を保ししておくのが好ましい。
以上説明した各工程において得られる一般式〔la〕、
[b)、u〕−[:IV、l −1:V)、〔■〕。
[b)、u〕−[:IV、l −1:V)、〔■〕。
〔創、〔創+ [[X) 、 〔X)、[XI)−[X
l)および〔X1〕の化合物に異性体などが存在する場
合、通常の方法で、分離および精製することができ、さ
らに1通常の方法で保護基の導入、脱離さらに塩への変
換などを行うことができる。
l)および〔X1〕の化合物に異性体などが存在する場
合、通常の方法で、分離および精製することができ、さ
らに1通常の方法で保護基の導入、脱離さらに塩への変
換などを行うことができる。
また、酸化および還元反応を行わずにΔ1体から2体へ
異性化を行う場診、2体に有機溶媒の存在下、閉環反応
で説明したと同様の塩基を作用させることにより平衡反
応を利用し68体へ変換することができる。
異性化を行う場診、2体に有機溶媒の存在下、閉環反応
で説明したと同様の塩基を作用させることにより平衡反
応を利用し68体へ変換することができる。
さらに、一般式[IL (1−)および〔1b〕のS−
オキシド体は、スルフィド体を前記した酸化反応に付す
ことにより得ることができる。
オキシド体は、スルフィド体を前記した酸化反応に付す
ことにより得ることができる。
本発明の一般式〔1〕の化合物またはその塩は、人およ
び動物に経口的または非経口的に供しうる。人および動
物に投与する場合1通常ペニシリンおよびセファロスポ
リン糸薬剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの形に調製さ
れ、経口的または非経口的投与方法が適用される。その
投与型は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に
成人において1ダ〜200ダ/ゆ7日(好ましくは約2
■〜100197K1日)の量を1回〜数回に分けて投
与すnばよい。
び動物に経口的または非経口的に供しうる。人および動
物に投与する場合1通常ペニシリンおよびセファロスポ
リン糸薬剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの形に調製さ
れ、経口的または非経口的投与方法が適用される。その
投与型は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に
成人において1ダ〜200ダ/ゆ7日(好ましくは約2
■〜100197K1日)の量を1回〜数回に分けて投
与すnばよい。
つぎに本発明における代表的化合物の薬理効果を説明す
る。
る。
1、 抗−両力
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の代表的細菌に対する
最少発育阻止a度(MI C: mag/ゴ)について
1日本化学療法学会標準法〔ケモセラピ−(CHEMO
THERAPY )第29巻、第1号、第76〜79頁
(1981年)〕に基づいて実験を行った。ペプトンプ
ロス(Peptone broth )(栄研化学社製
)で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含むハート
インフュージョンアガー(Heart lnfumi
on figlLr )培地(栄研化学社製)に接種し
、67℃で20時間培饗した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最少濃度をもってM I C
(mcg/に/)とした。ただし、接種菌量は10゛個
/グV−)(10’個/に/ )とした。
最少発育阻止a度(MI C: mag/ゴ)について
1日本化学療法学会標準法〔ケモセラピ−(CHEMO
THERAPY )第29巻、第1号、第76〜79頁
(1981年)〕に基づいて実験を行った。ペプトンプ
ロス(Peptone broth )(栄研化学社製
)で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含むハート
インフュージョンアガー(Heart lnfumi
on figlLr )培地(栄研化学社製)に接種し
、67℃で20時間培饗した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最少濃度をもってM I C
(mcg/に/)とした。ただし、接種菌量は10゛個
/グV−)(10’個/に/ )とした。
その結果を表−1に示す。
試験化合物
7− C2−(DL) −(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−ホルムアミドアセトアミド〕−5−[2
−(1−メチル−4−ピリジニオ)チアゾール−4−イ
ル〕−3−セフェムー4−力ルポキシラート(化合物:
人) 表−1 抗菌作用 palc (ptAl) (注)本 ペニシリネース産生菌 本本 セファロスボリネース産生菌 〔実施例〕 つぎに、不発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
参考例および実施例で使用する略語はつぎの意味を有す
る。
−イル)−2−ホルムアミドアセトアミド〕−5−[2
−(1−メチル−4−ピリジニオ)チアゾール−4−イ
ル〕−3−セフェムー4−力ルポキシラート(化合物:
人) 表−1 抗菌作用 palc (ptAl) (注)本 ペニシリネース産生菌 本本 セファロスボリネース産生菌 〔実施例〕 つぎに、不発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
参考例および実施例で使用する略語はつぎの意味を有す
る。
入C;アセチル基、φ;フェニル基、Tr:)IJチル
g −Bee : tert−ブトキシカルボニル基、
DPC; 4−エチル−2,3−ジオキノ−1−ピペラ
ジンカルボニル基、TFA:) !jフルオロ酢酸参考
例1 6−アセチル−7−フェニルアセトアミド−2−セフェ
ム−4−7フルポン酸ジフエニルメチルニスデル14.
9#をテトラヒドロフラン150m1IC浴解させ、2
−ビロリドンハイドロトリプaミド1&9tを加え”’
(40〜45℃で12時間反応させろ。反応液を酢酸エ
チル300dおよび水300aの混会液の中へ投入した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH2,0に調整
する。有機層を分取し、水200ゴおよび飽和食塩水2
001で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル60
−を加え、9′T出品をP取する。得られた粗結晶を塩
化メチレン30ONに溶解させ、減圧下に溶媒を留去し
、残留物に再び酢酸エチル60+17を加え、析出品を
P取し、酢酸エチル201で洗浄すれば、3−プaモア
セチル−7−フェニルアセトアミド−2−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル10.5?(収
率61.2 % >を得る。また、得らnたP液を先の
f液と会わせ、カラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルCC−203sa:トルエン:酢酸エチル=1o:
1(容量比)〕で精製すれば、さらに3−プaモアセチ
ル−7−フェニルアセトアミド−2−セフェム−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル1.3tを得る。
g −Bee : tert−ブトキシカルボニル基、
DPC; 4−エチル−2,3−ジオキノ−1−ピペラ
ジンカルボニル基、TFA:) !jフルオロ酢酸参考
例1 6−アセチル−7−フェニルアセトアミド−2−セフェ
ム−4−7フルポン酸ジフエニルメチルニスデル14.
9#をテトラヒドロフラン150m1IC浴解させ、2
−ビロリドンハイドロトリプaミド1&9tを加え”’
(40〜45℃で12時間反応させろ。反応液を酢酸エ
チル300dおよび水300aの混会液の中へ投入した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH2,0に調整
する。有機層を分取し、水200ゴおよび飽和食塩水2
001で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル60
−を加え、9′T出品をP取する。得られた粗結晶を塩
化メチレン30ONに溶解させ、減圧下に溶媒を留去し
、残留物に再び酢酸エチル60+17を加え、析出品を
P取し、酢酸エチル201で洗浄すれば、3−プaモア
セチル−7−フェニルアセトアミド−2−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル10.5?(収
率61.2 % >を得る。また、得らnたP液を先の
f液と会わせ、カラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルCC−203sa:トルエン:酢酸エチル=1o:
1(容量比)〕で精製すれば、さらに3−プaモアセチ
ル−7−フェニルアセトアミド−2−セフェム−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル1.3tを得る。
融点;182.5〜184C
IR(KBr ) ts ’ ;νe=o 1790.
1755.1680゜(CH*C1m)cII 、hc
=o 1780,1740,1680゜NMR(CD
C1急)δ値: 3.54(2H,a)、 4.00(2H,s)、
4.95(IH。
1755.1680゜(CH*C1m)cII 、hc
=o 1780,1740,1680゜NMR(CD
C1急)δ値: 3.54(2H,a)、 4.00(2H,s)、
4.95(IH。
d、J=5Hz)、 5.35(IH,dd、J=5
Hz。
Hz。
J=8Hz)、 5.55(IH,s)、 6.7
0〜6.85(2)f。
0〜6.85(2)f。
m)、7.25(15H,s)、 7.57(IH,
s)参考例2 インチオニコチンアミド2.4g−およびN、 N−
ジメチルホルムアミド6o―の溶液に、水冷下、50t
s臭化水素酸−酢酸浴液5.71 mlおよび5−ブロ
モアセチル−7−7エニルアセトアミドー2−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル10. O
fを加え、室温で12時間反応させる。ついで1反応液
を酢酸エチル10・0継および水350ゴの混合液に投
入し、炭酸水素す) IJウム5.Ofを加えた後、室
温で15分間攪拌する。析出晶を1取し、水507II
ずつで3回および酢酸エチル20tnlずつで2回洗浄
した後、乾燥すれば、融点188〜190℃(分解)を
示す7−フエニルアセドアミトー6−(2−(ピリジン
−4−イル)チアゾール−4−イル〕−2−セフエム−
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル5.37(収
率49.8 % )を得る。
s)参考例2 インチオニコチンアミド2.4g−およびN、 N−
ジメチルホルムアミド6o―の溶液に、水冷下、50t
s臭化水素酸−酢酸浴液5.71 mlおよび5−ブロ
モアセチル−7−7エニルアセトアミドー2−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル10. O
fを加え、室温で12時間反応させる。ついで1反応液
を酢酸エチル10・0継および水350ゴの混合液に投
入し、炭酸水素す) IJウム5.Ofを加えた後、室
温で15分間攪拌する。析出晶を1取し、水507II
ずつで3回および酢酸エチル20tnlずつで2回洗浄
した後、乾燥すれば、融点188〜190℃(分解)を
示す7−フエニルアセドアミトー6−(2−(ピリジン
−4−イル)チアゾール−4−イル〕−2−セフエム−
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル5.37(収
率49.8 % )を得る。
さらに、先の22版および洗浄液を合わせ、酢酸エチル
20011Jtで抽出し、水100−および飽和貴塩水
100m/で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー〔キーセルゲル6o;メル
ク社製、浴離液;トルエン:酢酸エチル=5 : 1
(gfit比)Jで晴製すnば、上記1ヒ合物0.7
& (収率6.6%)を得る。
20011Jtで抽出し、水100−および飽和貴塩水
100m/で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー〔キーセルゲル6o;メル
ク社製、浴離液;トルエン:酢酸エチル=5 : 1
(gfit比)Jで晴製すnば、上記1ヒ合物0.7
& (収率6.6%)を得る。
1R(KBr) am 、 ue=o 1770
.1725.1665NMR(CDC1m ) δ値: 5.67(2H,a)、 5.25(IH,d、 J
=4.5Hz)。
.1725.1665NMR(CDC1m ) δ値: 5.67(2H,a)、 5.25(IH,d、 J
=4.5Hz)。
5.49〜5.71 (2H,+11)1 6.76(
IH9s )+&99(IH,s)、 7.15〜
7−28(16H,m)。
IH9s )+&99(IH,s)、 7.15〜
7−28(16H,m)。
7.49〜7.73(5H,m)、 8.50〜8
.61(2H,m)参考例3 3−ブロモアセチル−7−フェニルアセトアミド−2−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル2
.6 t 、チオカルバミン酸エチル0.56シおよび
エタノール301の溶液を還流下、1,5時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得らnた残留物に
酢酸エチル100dおよび水100R1を加え、有機層
を分取する。有機層を水50WLtおよび飽和次塩水5
0m1で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔キーイルゲル60;メル2社製
、溶1ii1!a;)ルエン:酢酸エチル=5:1(容
重比)〕で精製すれば、融点150〜140℃を示す5
−(2−ヒトaキシチアゾール−4−イル)−7−フェ
ニルアセトアミド−2−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル151?(収率5t9%)を得る
。
.61(2H,m)参考例3 3−ブロモアセチル−7−フェニルアセトアミド−2−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル2
.6 t 、チオカルバミン酸エチル0.56シおよび
エタノール301の溶液を還流下、1,5時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得らnた残留物に
酢酸エチル100dおよび水100R1を加え、有機層
を分取する。有機層を水50WLtおよび飽和次塩水5
0m1で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔キーイルゲル60;メル2社製
、溶1ii1!a;)ルエン:酢酸エチル=5:1(容
重比)〕で精製すれば、融点150〜140℃を示す5
−(2−ヒトaキシチアゾール−4−イル)−7−フェ
ニルアセトアミド−2−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル151?(収率5t9%)を得る
。
1R(KBr) cs+ 、 νe=o 177
5.1740.1685NMB (da −omso
)δ値:!1.35(2H,s )、 5.12(I
H,d、 J−5Hz )。
5.1740.1685NMB (da −omso
)δ値:!1.35(2H,s )、 5.12(I
H,d、 J−5Hz )。
5.38(IH,dd、 J−5Hz、 J=8Hz
)C5,68(1)I、s)、 6.25(IH,
s)、 6.77(II(la入6.90(IH,a
)、 7.23(15n、 s)、 9.00(IH
。
)C5,68(1)I、s)、 6.25(IH,
s)、 6.77(II(la入6.90(IH,a
)、 7.23(15n、 s)、 9.00(IH
。
d、 J=8Hz)、 11.40(1)f、 @)
参考例4 7−フェニルアセトアミド−3−〔2−(ピリジン−4
−イルクチアゾール−4−イル〕−2−セフェム−4−
カルシボン敵ジフェニルメチルエステル6.0#を塩化
メチレン1ooiに溶解させ、m−りa口過安息香酸(
純度8o%)2、2 # :rj工び塩化メチレン33
i/の浴孜ヲ、−10〜−5℃で1Q分間を要して滴下
し、同謳度で10分間、水冷下で30分間攪拌する。つ
いで1反応液に5チーチオ硫酸ナトリウム水浴g501
11Jおよび水5011Llを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7,5に調整する。仇出晶をP取し
、水10mtずつで5回、塩化メチレン101ずつで2
回、順次洗浄した後、乾燥すれば、融点190〜193
゛C(分解)を示す7−フェニルアセトアミド−3−[
2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イルツー
3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル−1−オキシドS、 Ot <収率813憾)をNM
n(a蟲−DMSO)d値; 3.4’2−1.76c5)Lrn)、 4.57(
IH,a。
参考例4 7−フェニルアセトアミド−3−〔2−(ピリジン−4
−イルクチアゾール−4−イル〕−2−セフェム−4−
カルシボン敵ジフェニルメチルエステル6.0#を塩化
メチレン1ooiに溶解させ、m−りa口過安息香酸(
純度8o%)2、2 # :rj工び塩化メチレン33
i/の浴孜ヲ、−10〜−5℃で1Q分間を要して滴下
し、同謳度で10分間、水冷下で30分間攪拌する。つ
いで1反応液に5チーチオ硫酸ナトリウム水浴g501
11Jおよび水5011Llを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7,5に調整する。仇出晶をP取し
、水10mtずつで5回、塩化メチレン101ずつで2
回、順次洗浄した後、乾燥すれば、融点190〜193
゛C(分解)を示す7−フェニルアセトアミド−3−[
2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イルツー
3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル−1−オキシドS、 Ot <収率813憾)をNM
n(a蟲−DMSO)d値; 3.4’2−1.76c5)Lrn)、 4.57(
IH,a。
J=18Hz )、 s、o 1 (I H,d、
J=5Hz )。
J=5Hz )。
5.96 (I H,d d、 J=5Hz、 J=8
Hz )。
Hz )。
6.97(6H,s)、 7.52〜7.60(12
H,m)。
H,m)。
8.00(IH,s)、 8.53〜8.74(3)
t、 m)同様にして、つぎの化合物を得る。
t、 m)同様にして、つぎの化合物を得る。
03−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−7−
フェニルアセトアミド−3−セフェム−a−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル−1−オキシド 融点;190〜195℃(分解) 1R(KBr) ;’;νe =o 1780.17
60.1735゜1685、166O NMR(da −DMSO)δ値; 3.61(2H,s)、 五77(IH,d、J=
20Hz)。
フェニルアセトアミド−3−セフェム−a−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル−1−オキシド 融点;190〜195℃(分解) 1R(KBr) ;’;νe =o 1780.17
60.1735゜1685、166O NMR(da −DMSO)δ値; 3.61(2H,s)、 五77(IH,d、J=
20Hz)。
4.06(IH,d、J=20Hz)、 4.90(
IH,d。
IH,d。
J=5Hz )、 5.91 (I H,d d、
J−5Hz。
J−5Hz。
J=8Hz)、 6.10(IH,s)、 6.
80(IH,s)。
80(IH,s)。
7、27 (15I(、m )s 8.45 (I
H,d、 、r=a Hz )。
H,d、 、r=a Hz )。
1 t60(IH,bm )
参考例5
7−フェニルアセトアミド−3−[2−(ピリジン−4
−イル)チアソール−4−イルツー3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシド5
.5t’を無水N、N−ジメチルホルムアミド551に
懸濁させ、−30℃で三塩化リン3.6−を10分間を
要して滴下−し、さらに、同温度で10分間、−10℃
で1時間攪拌する。ついで1反応液を酢酸二チ投入する
。析出具をP取し、水101L/ずつで3回−j6よび
酢酸エチル5−ずつで2回洗浄した後、乾燥すれば、融
点186〜190℃(分解)を示す7−フェニルアセト
アミド−3−[2−(ピリジン−4−イル)チアゾール
−4−イルクー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル4.6 t (収率85.7%)を6
る。
−イル)チアソール−4−イルツー3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシド5
.5t’を無水N、N−ジメチルホルムアミド551に
懸濁させ、−30℃で三塩化リン3.6−を10分間を
要して滴下−し、さらに、同温度で10分間、−10℃
で1時間攪拌する。ついで1反応液を酢酸二チ投入する
。析出具をP取し、水101L/ずつで3回−j6よび
酢酸エチル5−ずつで2回洗浄した後、乾燥すれば、融
点186〜190℃(分解)を示す7−フェニルアセト
アミド−3−[2−(ピリジン−4−イル)チアゾール
−4−イルクー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル4.6 t (収率85.7%)を6
る。
111(Kllr) cs 、 1775.171
5.1/15ONMR(da −DMSO)δ値: 3.59(211,a)、 5.81(II(、d、
J=18Hz)。
5.1/15ONMR(da −DMSO)δ値: 3.59(211,a)、 5.81(II(、d、
J=18Hz)。
4.21(IH,d、 J−181ft)、 5.2
3(IH,d。
3(IH,d。
J讃5Hz )t 5.83(1)[、dd、 J−5
Hz、 J−8Hz)。
Hz、 J−8Hz)。
6.91 (6Hls )−Z 11〜Z 72 (1
211p m )t7.97(IH,s)、 8.8
0(2H,m)、 9.21(IH。
211p m )t7.97(IH,s)、 8.8
0(2H,m)、 9.21(IH。
d、 J−8Hz )
同様にして、つぎの化廿物を得る。
03−(2−ヒドロキシチアゾール−4」イル)−7−
フェニルアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル融点:175〜178℃(分
解) IR(KBr) ” eνc=o 17B0.17
30.1680(sh)、 166O NMR(da−0M80 )δ値; 3.38〜3.56 (5)1.rn )* 3.7
0 (I H,d−J 職10klx−”)。
フェニルアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル融点:175〜178℃(分
解) IR(KBr) ” eνc=o 17B0.17
30.1680(sh)、 166O NMR(da−0M80 )δ値; 3.38〜3.56 (5)1.rn )* 3.7
0 (I H,d−J 職10klx−”)。
3.15(IH,d、 J−5H諷)、 5.85(
IH,dd。
IH,dd。
Jm5Hz、Ja+a9Hz)、 400(IH,*
)*686(IH,s)、 7.51(15H,s)
。
)*686(IH,s)、 7.51(15H,s)
。
9.16CIH,d、 J−9Hz )、 11.6
0(IHls )参考例6 ツーフェニルアセトアミド−3−(2−(ピリジン−4
−イル)チアゾール−4−イル〕−6−セフェムー4−
70ルボン陵ジフェニルメチルエステル4.6#−ピリ
ジン0.92 Mlおよび塩化メチレンt1011/の
混合液に一30′Cで五塩化リン2.08 tを添加し
、−60〜−25°Cで15分間、さらに、−10℃で
1時間攪拌する。ついで、この反応液に一50℃でメタ
ノール20−を加え、15分間を要して室温まで昇温し
、同@度で1時間攪拌する。反応液を氷水10〇−中へ
投入し、飽和炭酸水素す) IJウム水溶液でp H7
,0に調整した後、有機層を分取する。水層を塩化メチ
レン5Q++t/で抽出し、先の有機層と合わせ、水5
0m1および飽和食塩水3Qyttlで順次洗浄した俊
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得らtた残留物ヲカラムクロマトグラフイー〔
キーイルゲル60;メルク社製、溶離液;クロaホルム
:アセトン−10:1(容量比)〕で精製すれば。
0(IHls )参考例6 ツーフェニルアセトアミド−3−(2−(ピリジン−4
−イル)チアゾール−4−イル〕−6−セフェムー4−
70ルボン陵ジフェニルメチルエステル4.6#−ピリ
ジン0.92 Mlおよび塩化メチレンt1011/の
混合液に一30′Cで五塩化リン2.08 tを添加し
、−60〜−25°Cで15分間、さらに、−10℃で
1時間攪拌する。ついで、この反応液に一50℃でメタ
ノール20−を加え、15分間を要して室温まで昇温し
、同@度で1時間攪拌する。反応液を氷水10〇−中へ
投入し、飽和炭酸水素す) IJウム水溶液でp H7
,0に調整した後、有機層を分取する。水層を塩化メチ
レン5Q++t/で抽出し、先の有機層と合わせ、水5
0m1および飽和食塩水3Qyttlで順次洗浄した俊
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得らtた残留物ヲカラムクロマトグラフイー〔
キーイルゲル60;メルク社製、溶離液;クロaホルム
:アセトン−10:1(容量比)〕で精製すれば。
融点140〜145℃(分解)を示す7−アミ7−3−
[2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イルク
ー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルx、2f(収”!85.2襲)を得る。
[2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イルク
ー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルx、2f(収”!85.2襲)を得る。
IR(KBr) car−’ ; hexo 1
770. 173ONMI((coc lid値; 1J7<2H,d、J=8Hz)、 5.62(1
H,d。
770. 173ONMI((coc lid値; 1J7<2H,d、J=8Hz)、 5.62(1
H,d。
J=18Hz)、 4.01(1)1.d、J=1
8Hz)。
8Hz)。
4.80(IH,d、J=5Hz )、 5.02
(IH,d。
(IH,d。
、’−5Hz)、 7.02(7)I、m)、
7.27(5H,s)。
7.27(5H,s)。
7.5/+(2)1.m)、 8.<’14(2)I
、m)同様にして、つぎの化合物を得る。
、m)同様にして、つぎの化合物を得る。
o7−アミノ−3−(2−ヒドロキシチアゾール−4−
イル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル 融点;180〜186C(分解) 18(KBr) m 、 νc’=o 1770.
1720.168ONxn(a−一〇MSO)δ値: 2.80(2H,bs)、 3.48(IH,d、
J=19Hz)。
イル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル 融点;180〜186C(分解) 18(KBr) m 、 νc’=o 1770.
1720.168ONxn(a−一〇MSO)δ値: 2.80(2H,bs)、 3.48(IH,d、
J=19Hz)。
173(IH,d、 J=19Hz)、 4.87(
11(、d。
11(、d。
J=6Hz )、 5.00(1H,d、 J−6H
z )。
z )。
5.68(IH,s)、 6.87(IH,a)、
7.30(5)i。
7.30(5)i。
8)、 7.54(5)L 虐)実施例1
(1)7−アミノ−s−[2−(ピリジン−4−イル)
チアソール−4−イルクー3−セフェム−4−フ1ルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル5001n9を無水テト
ラヒドロフラン531t[溶解させ、室温で(DL)
−2−(2−tart、−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール)−2−ホルムアミド酢酸340■およびN、
N’−ジシクロへキシルカルボジイミド230■を加え
、同温度で一夜反応させる。ついで、不溶物をP去し、
P液に酢酸エチル20−および水20dを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水浴液でp H7,0に調整する。有
機層を分取し、水10―および飽相良塩水10ゴで順次
fC,#シた後。
チアソール−4−イルクー3−セフェム−4−フ1ルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル5001n9を無水テト
ラヒドロフラン531t[溶解させ、室温で(DL)
−2−(2−tart、−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール)−2−ホルムアミド酢酸340■およびN、
N’−ジシクロへキシルカルボジイミド230■を加え
、同温度で一夜反応させる。ついで、不溶物をP去し、
P液に酢酸エチル20−および水20dを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水浴液でp H7,0に調整する。有
機層を分取し、水10―および飽相良塩水10ゴで順次
fC,#シた後。
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムク占マトグラフイイ和元
シリカゲルc−200*溶離液;トルエン:酢酸エチル
−1:1(容量比)〕で精製すnば、融点158〜16
1℃(分解)を示す7− C2−(DL) −(2−t
ert。
去し、得られた残留物をカラムク占マトグラフイイ和元
シリカゲルc−200*溶離液;トルエン:酢酸エチル
−1:1(容量比)〕で精製すnば、融点158〜16
1℃(分解)を示す7− C2−(DL) −(2−t
ert。
−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−
2−ホルムアミドアセトアミド−3−〔2−(ピリジン
−4−イル)チアゾール−4−イル〕−3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル52oq(収
率71696)を得る。
2−ホルムアミドアセトアミド−3−〔2−(ピリジン
−4−イル)チアゾール−4−イル〕−3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル52oq(収
率71696)を得る。
1R(KBr)” ニジm 1785.1730.1
670゜NMR(d噛 −DMSQ ) δイ0【
[:1.50(9H,s)、 3233(IH,d、
J=12Hz)。
670゜NMR(d噛 −DMSQ ) δイ0【
[:1.50(9H,s)、 3233(IH,d、
J=12Hz)。
4.06 (1)1.do J ÷12 Hz )、5
.28 (I Hla。
.28 (I Hla。
Je=5Hz )、 5.63〜5.94 (2H,
rn )。
rn )。
6.92(61L m)、 7.27(6H,m)。
140〜7.70(2H,m)、 7.86−8.
2!1(5H。
2!1(5H。
rn)、 8.50〜8゜79(2H,m)、 9
.37(1)L、a。
.37(1)L、a。
J=8Hz )、 1 t57 (1)L、 ba
)同様にして表−2の化合物を得る。
)同様にして表−2の化合物を得る。
f21−7 (: 2 (DL) −(2−ter
t、−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル
)−2−ホルムアミドアセトアミド)−3−[2−(ピ
リジン−4−イル)チアゾール−4−イル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル2oo
qをN、N−ジメチルホルムアミド1 mlに溶解させ
、ヨウ化メチル0.1 /、 mlを加えて、室温で3
時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物を刀うムクaマドグラフィー〔和光シリカゲルc−2
no、溶A[[i:クロロホルムニアセトン−5:1(
容量比)〕で精製すれば、融点215〜219℃(分解
)を示す 7−(2−(Di、) −(2−tart
、−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)
−2−ホルムアミドアセトアミド)−3−〔2−(1−
メチル−4−ピリジニオ)チア ソー k −4−イル
〕−3−セフェムー4−カルボン酸シフェニルメチルエ
ステルヨージド160mg(収率67.5係)を得る。
t、−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル
)−2−ホルムアミドアセトアミド)−3−[2−(ピ
リジン−4−イル)チアゾール−4−イル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル2oo
qをN、N−ジメチルホルムアミド1 mlに溶解させ
、ヨウ化メチル0.1 /、 mlを加えて、室温で3
時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物を刀うムクaマドグラフィー〔和光シリカゲルc−2
no、溶A[[i:クロロホルムニアセトン−5:1(
容量比)〕で精製すれば、融点215〜219℃(分解
)を示す 7−(2−(Di、) −(2−tart
、−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)
−2−ホルムアミドアセトアミド)−3−〔2−(1−
メチル−4−ピリジニオ)チア ソー k −4−イル
〕−3−セフェムー4−カルボン酸シフェニルメチルエ
ステルヨージド160mg(収率67.5係)を得る。
IR(KBr)cxa ; νc=o 1775
. 1725゜ 67O NMR(d暮−DMS O)δ値; 1.47(911,s)、 3.48(IH,d、
J−17Hz)。
. 1725゜ 67O NMR(d暮−DMS O)δ値; 1.47(911,s)、 3.48(IH,d、
J−17Hz)。
3.90(IH,d、J−17Hz)、 4.42
(3H。
(3H。
s)、 5.24(1)f、m)、 5.55
〜6.10(2H。
〜6.10(2H。
m)、 6.74(11(、s)、 6.81〜
7.38(11H,m)、 8.07(2H,rn
)、 8.33(IH。
7.38(11H,m)、 8.07(2H,rn
)、 8.33(IH。
m)、 8.40〜8.79(2H,m)、
8.98(2H。
8.98(2H。
m)、 9.36(IH,rn)、 11.48
(IH,bs)同様にして、表−6の化合物を得る。
(IH,bs)同様にして、表−6の化合物を得る。
f31 7−C2−(DL) −(2−tart、−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−
ホルムアミドアセトアミド)−3−(2−(1−メチル
−4−ピリジニオ)チア 7” −ルー4−イル〕−6
−セフェムー4−刀ルボン酸ジフェニルメチルエステル
ヨーシト100ダをア二ンール1.11に懸濁させ、水
冷下でトリフルオロ酢酸i、 1 ratを加えて同温
度で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
rした残留物に塩化メチレン11およびトリフルオロ酸
ff 0.5 mを加え、室温で1.5時間反応させる
。ついで、減圧下に杉媒を留去し、酢酸エチル6−を加
え、固形物をP取する。
トキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−
ホルムアミドアセトアミド)−3−(2−(1−メチル
−4−ピリジニオ)チア 7” −ルー4−イル〕−6
−セフェムー4−刀ルボン酸ジフェニルメチルエステル
ヨーシト100ダをア二ンール1.11に懸濁させ、水
冷下でトリフルオロ酢酸i、 1 ratを加えて同温
度で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
rした残留物に塩化メチレン11およびトリフルオロ酸
ff 0.5 mを加え、室温で1.5時間反応させる
。ついで、減圧下に杉媒を留去し、酢酸エチル6−を加
え、固形物をP取する。
この固形物を水15111tおよび酢酸エチル5dに懸
濁させ、炭酸水素ナトリウム20Mgを加えて溶解させ
る。水層を分取し、減圧下に約51まで濃縮した後、カ
ラムクロマトグラフィーL XAD−2000ロ一ムア
ンドハース社製、浴離液;水〜水:アセトンー5=1
(容量比)〕で!#製丁れば、@点240℃以上を示す
7−(2−(DL) −(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−ホルムアミドアセトアミド〕−3−(2
−(1−メチル−4−ピリジニオ)チアゾール−4−イ
ル〕−3−セフェムー4−カルボキシラード6o1kj
(収率90.6 係)を得る。
濁させ、炭酸水素ナトリウム20Mgを加えて溶解させ
る。水層を分取し、減圧下に約51まで濃縮した後、カ
ラムクロマトグラフィーL XAD−2000ロ一ムア
ンドハース社製、浴離液;水〜水:アセトンー5=1
(容量比)〕で!#製丁れば、@点240℃以上を示す
7−(2−(DL) −(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−ホルムアミドアセトアミド〕−3−(2
−(1−メチル−4−ピリジニオ)チアゾール−4−イ
ル〕−3−セフェムー4−カルボキシラード6o1kj
(収率90.6 係)を得る。
−1。
1R(xnr) a 、シc−o 1760.16
85(ah)。
85(ah)。
1670.1/+05
NMR(ds DMSO)δ値;
5.24〜4.33(5H,m)、 5.11(IH
,d。
,d。
J=5Ht )、 5.27〜5.70(2H,m)
。
。
6.42(1)1.s)、 7.01(2H,bs)
。
。
8.11 (IH,s )、 8.18−9.42(
7H,rn)同様にして表−4に示す化合物を得る。
7H,rn)同様にして表−4に示す化合物を得る。
(4) −7−[2−(DL) −(2t@rt、−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(3,4−ジアセトキシベンズアミド)アセトアミド
)−3−(2−(1−メチル−4−ピリジニオ)チアゾ
ール−4−イル〕−3−セフェムー4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルヨージド330ηをアニソールS
atに懸濁させ、水冷下トリフルオa酢酸3dを加え、
同温度で50分攪拌する。ついで−減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を無水塩化メチレン3耐に溶解させ
、水冷下トリフルオロ酢酸5rLtを加え、室温で2時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に酢酸エチル5 @Jを加えた後−析出物なP取する。
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(3,4−ジアセトキシベンズアミド)アセトアミド
)−3−(2−(1−メチル−4−ピリジニオ)チアゾ
ール−4−イル〕−3−セフェムー4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルヨージド330ηをアニソールS
atに懸濁させ、水冷下トリフルオa酢酸3dを加え、
同温度で50分攪拌する。ついで−減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を無水塩化メチレン3耐に溶解させ
、水冷下トリフルオロ酢酸5rLtを加え、室温で2時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に酢酸エチル5 @Jを加えた後−析出物なP取する。
これをN−炭酸水素ナトリウム水溶液5−に溶解させ、
室温で3時間攪拌する。
室温で3時間攪拌する。
ついで2N−塩酸でpH6,5に調整し、減圧下に液量
を約3−まで濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(
XAD −2000、ロームアンド・・−ス社製、浴離
液:20憾アセトン水溶液〕で精製すれば、融点250
℃以上(分解)を示す 7− C2−(DL) −(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(3,4−ジヒ
ドロキシベンズアミド)アセトアミド〕−3−(2−(
1−メチル−4−ピリジニオ)チアゾール−4−イルク
ー6−セフェム−4−カルボキシラード50〜(収冨7
0.596)を得る。
を約3−まで濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(
XAD −2000、ロームアンド・・−ス社製、浴離
液:20憾アセトン水溶液〕で精製すれば、融点250
℃以上(分解)を示す 7− C2−(DL) −(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(3,4−ジヒ
ドロキシベンズアミド)アセトアミド〕−3−(2−(
1−メチル−4−ピリジニオ)チアゾール−4−イルク
ー6−セフェム−4−カルボキシラード50〜(収冨7
0.596)を得る。
1R(KBr) cs : ha=o 17/+0.
1690(@h)。
1690(@h)。
1660(sh)、 1640゜
1620 (sh)
NMR(ds −DMSO) δ値;2.85〜4.
55(6H,m)、 4.48(AH,m)。
55(6H,m)、 4.48(AH,m)。
5.05(IH,m)、 5.37〜5.79(2H
,m)。
,m)。
6.52(IH,s )、 6.76CIH,m)。
7.05〜7.56(2H,m)、 7.95〜8.
48(4H。
48(4H。
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は保護されていてもよいカルボキシル基
またはカルボキシラト基を、R^2は置換基を有する1
,3−チアゾール−4−イル基を、R^3は保護されて
いてもよいアミノ基を、Xは水素原子または式−NHR
^4(式中、R^4は水素原子またはセファロスポリン
分野のα−アミノ置換基を示す。)で表わされる基を、
およびnは0または1を示す。〕 で表わされるセファロスポリン類およびその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60220144A JPH072751B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60220144A JPH072751B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6281389A true JPS6281389A (ja) | 1987-04-14 |
JPH072751B2 JPH072751B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=16746584
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60220144A Expired - Lifetime JPH072751B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH072751B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49133391A (ja) * | 1972-11-13 | 1974-12-21 |
-
1985
- 1985-10-04 JP JP60220144A patent/JPH072751B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49133391A (ja) * | 1972-11-13 | 1974-12-21 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH072751B2 (ja) | 1995-01-18 |
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