JPS626552B2

JPS626552B2 -

Info

Publication number: JPS626552B2
Application number: JP53085814A
Authority: JP
Inventors: Fumio Sakamoto; Shoji Ikeda; Goro Tsukamoto; Isamu Uchiumi
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1978-07-13
Filing date: 1978-07-13
Publication date: 1987-02-12
Also published as: JPS5513221A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬品のプロドラツグ用修飾剤あるい
は化学反応に於ける保護基試薬として有用な新規
３−エチリデンフタリド誘導体に関する。

医薬品の中には、高い薬理活性を有しながら、
化学的な不安定性や生物学的利用率の低さなどの
ために医薬品としての有用性を充分に発揮し得な
いものがあり、このような欠点を改善する方法の
一つとしてプロドラツグに導くという手法があ
る。この手法は、例えば腸管吸収率の低い薬物を
化学的に部分修飾して腸管吸収率を高め、生体内
で化学的・生物学的作用により元の薬物に復元さ
せ、その薬物本来の薬理活性を発現させるやり方
である。従来から、この目的のために種々の修飾
基が提案されているが、それらを用いたプロドラ
ツグは、その化学的安定性、生体内での元の薬物
への復元性の点で未だ充分とは云い難い。

本発明は、特に上記プロドラツグ用修飾剤とし
て有用であり、また化学反応に於ける保護基試薬
としても有用な一般式（）（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示される新規３−エチリデンフタリド誘導体を
提供するものである。

本発明の３−エチリデンフタリド誘導体（）
は、いずれも文献未記載の新規化合物であり、具
体的には、３−（２−ブロモエチリデン）フタリ
ド、３−（２−クロロエチリデン）フタリドおよ
び３−（２−ヨードエチリデン）フタリドが挙げ
られる。

本発明の３−エチリデンフタリド誘導体（）
は、アルコール類、チオール類、フエノール類お
よびカルボン酸等と容易に反応して夫々エーテル
型およびエステル型化合物を生成するが、これら
エーテル型およびエステル型化合物は中性および
酸性媒質中で安定であり、また通常の化学反応に
於けるアルカリ加水分解条件下では容易に加水分
解されるにかかわらず、腸液に相当するアルカリ
性媒質中では比較的安定であつて、しかも生体内
酵素存在下では容易に加水分解されて元の化合物
に復元する。

例えば、カルボキシル基を有するペニシリン類
と３−エチリデンフタリド誘導体（）とを反応
させると対応するエステルが生成し、このエステ
ルは胃液および腸液中では安定であり腸管から吸
収されたのちに、生体内酵素存在下容易に加水分
解され元のペニシリン類に復元する。

このように、本発明の３−エチリデンフタリド
誘導体（）は特に医薬品のプロドラツグ用修飾
剤として有用である。

また、前述のとおり本発明の３−エチリデンフ
タリド誘導体（）から導かれるエーテル型およ
びエステル型化合物は、中性および酸性媒質中で
安定であるが、通常のアルカリ加水分解条件下で
は容易に加水分解を受けるので、本発明の３−エ
チリデンフタリド誘導体（）は化学反応に於け
る保護基試薬としても有用である。

次に、本発明の３−エチリデンフタリド誘導体
（）の有用性を示す具体例を挙げる。

アンピシリンに３−エチリデンフタリド誘導体
（）を反応させると、次式で示されるアンピシ
リンフタリジリデンエチルエステル塩酸塩が得
られる。

上記ペニシリンエステルをマウスに経口投与
し、10分後の血中アンピシリン濃度を測定したと
ころ、同力価のアンピシリン３水和物を経口投与
した場合に比べ、約４倍の血中アンピシリン濃度
を示した。しかも上記ペニシリンエステルは、従
来の、同様のエステル類、例えば、アンピシリン
をフタリジル基で修飾したアンピシリンフタリ
ジルエステル塩酸塩（塩酸タランピシリン）に比
して、非酵素的な安定性の面でも優れていた。即
ち、アンピシリンフタリジリデンエチルエステ
ル塩酸塩と塩酸タランピシリンとのリン酸緩衝液
〔PH8.0（37℃）〕中での安定性を調べたところ、
アンピシリンフタリジリデンエチルエステル塩
酸塩の加水分解半減期は約100分であるのに対し
て、比較した塩酸タランピシリンのそれは10分以
下であつた。

本発明の３−エチリデンフタリド誘導体（）
は３−エチリデンフタリド（）に、これに対して通常等モルないしは過剰のハロゲ
ン化剤を、不活性溶媒中加熱条件下あるいは室温
に於いて、ラジカル発生条件下で反応させること
によつて得られる。

ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、Ｎ−ブロ
モフタル酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等
が挙げられる。

ラジカルを発生させるためには、反応中紫外線
を照射するか、α・α′−アゾビスイソブチロニ
トリル、過酸化ベンゾイルのようなラジカル発生
剤を用い、更に両者を併用してもよい。

不活性溶媒としては、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、四塩化エチレン、二塩化エチ
レン、ベンゼンあるいはこれらの混合溶媒等が挙
げられる。

また、３−（２−ヨードエチリデン）フタリド
は、上記の方法で得られる３−（２−ブロモエチ
リデン）フタリドまたは３−（２−クロロエチリ
デン）フタリドに、常法に従つて沃化ナトリウム
又は沃化カリウムを作用させて得ることができ
る。

次に実施例および参考例を挙げて、本発明を更
に具体的に説明する。

実施例３−（２−ブロモエチリデン）フタリドの製
造：３−エチリデンフタリド〔Chem.Ber.、32、
958（1899）に従つて合成した。〕52.5ｇを四塩化
炭素1500mlに溶解し、これに67.0ｇのＮ−ブロモ
コハク酸イミドおよび触媒量のα・α′−アゾビ
スイソブチロニトリルを加え紫外線照射下40時間
加熱還流した。生成したコハク酸イミドをろ別
し、ろ液を減圧下濃縮し、析出した結晶をろ取し
て３−（２−ブロモエチリデン）フタリド53ｇを
淡黄色針状結晶として得た。

融点：106〜108℃ IR（KBr）：1780（Ｃ＝０）、1685（エキソオレ
フイン）cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：4.3（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz、−
CH₂Br）、5.7（1H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz、＝CH−）、
7.5（4H、ｍ、ベンゼン環）元素分析値（C₁₀H₇BrO₂として）：計算値（％）Ｃ、50.24；Ｈ、2.95；
Br、33.42 実測値（％）Ｃ、50.23；Ｈ、3.09；
Br、33.13 参考例アンピリシンフタリジデンエチルエステル塩
酸塩の製造：アンピシリン三水和物510mgをジメチルホルム
アミド５ml中に懸濁後、炭酸水素カリウム125mg
を加え０℃に冷却した。これにベンズアルデヒド
0.25mlを滴下し０〜５℃で3.5時間撹拌した。次
いで、炭酸水素カリウム145mg、３−（２−ブロモ
エチリデン）フタリド350mgを加え更に０〜５℃
で３時間撹拌した。反応液を氷水中に加え析出し
た固体を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して
油状のＮ−ベンジリデンアンピシリンフタリジ
リデンエチルエステル520mgを得た。

次いで、得られたＮ−ベンジリデンアンピシリ
ンフタリジリデンエチルエステル520mgをアセト
ニトリル３mlに溶解し、1N−塩酸２mlを加え５
℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
後、水６mlを加え、酢酸エチルで洗浄し、食塩を
加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を濃縮し、析出した結晶をろ取して
アンピシリンフタリジリデンエチルエステル塩
酸塩230mgを白色無定形結晶として得た。

融点145〜155℃（分解）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示される３−エチリデンフタリド誘導体。