JPS6230771A - オキサジアジニル誘導体及びその製法 - Google Patents
オキサジアジニル誘導体及びその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、強心作用を有する新規オキサジアジニル誘導
体、評言すれはフェニルオキサジアジノンに関する。
体、評言すれはフェニルオキサジアジノンに関する。
心臓血管系に作用する製薬学的特性含有する多くの6−
アリール−ジヒドロぎリグジ誘導体−オン銹導体が知ら
れている。例えは、これらは1ジヤーナル・オシ・メデ
イシナル・ケミスト リ −(Journal
of Medicinal Chemistry
)”。
アリール−ジヒドロぎリグジ誘導体−オン銹導体が知ら
れている。例えは、これらは1ジヤーナル・オシ・メデ
イシナル・ケミスト リ −(Journal
of Medicinal Chemistry
)”。
17巻、276〜286頁(1974年)及び1ジヤー
ナル・オシ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Jo
urnal of Beterocyclic Che
mi−atry ) ” 、 1 1巻、755〜7
61・頁(1974年)に記載されており、多くの関連
特許文献がある。
ナル・オシ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Jo
urnal of Beterocyclic Che
mi−atry ) ” 、 1 1巻、755〜7
61・頁(1974年)に記載されており、多くの関連
特許文献がある。
付加的なヘテロ原子がピリダジン核中に導入されている
場合、殆んどの簡単な構造線学術的な化学文献中に記載
されている。例えは、2−フェニル−4H,6H−1,
3,4−チアジアジン−5−オン及びその6−メチル同
族体は1ケミカル・アブストラクツ(Chemical
Abstracts ) ’″、42巻、5919頁(
1948年ン及び50巻、7817頁(1956年)か
ら公知である: 5−フェニル−3H,6H−1,3,4−チアジアジン
−2−オン及びその6−メチル同族体は1リーeツヒス
・アンナーレン・デア・ヒエミー(Liebig’s
Annalen der Chemie )″。
場合、殆んどの簡単な構造線学術的な化学文献中に記載
されている。例えは、2−フェニル−4H,6H−1,
3,4−チアジアジン−5−オン及びその6−メチル同
族体は1ケミカル・アブストラクツ(Chemical
Abstracts ) ’″、42巻、5919頁(
1948年ン及び50巻、7817頁(1956年)か
ら公知である: 5−フェニル−3H,6H−1,3,4−チアジアジン
−2−オン及びその6−メチル同族体は1リーeツヒス
・アンナーレン・デア・ヒエミー(Liebig’s
Annalen der Chemie )″。
791頁(1977年ンから知られておりかつこの論文
から相応するp−ブロムフェニル−及び4−Vpフェニ
リル同族体もまた知られている2−7エールー4H,6
H−1,3,4−オキサジアジン−5−オンは1ルスー
ル・デ・トラざ−・イミノ・デ・ペイ・バ(Receu
il desTravaux Chimique8de
a Pays Ba5) ’″、48巻、41巻真41
7頁929年)から公知でありかつその0−ヒドロキシ
フェニル同族体は1ジヤーナル・オシ・ヘテロシフリッ
ク・ケミストリー (Journal of Hete
rocyclic Chemistry )’e7巻、
927頁(1970年)から公知である6−フェニル−
4,5−ジヒドロ−5−メチルー1H−1,2,4−)
リアジン−6−オンは1ジヤーナル・オシ・ヘテロサイ
クリックパケミストリー”、15巻、1271頁(19
78年)から公知である; 6−フェニル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−
トリアジン−6−オン及びその4−メチル同族体は1ケ
ミカル・アブストラクツ”。
から相応するp−ブロムフェニル−及び4−Vpフェニ
リル同族体もまた知られている2−7エールー4H,6
H−1,3,4−オキサジアジン−5−オンは1ルスー
ル・デ・トラざ−・イミノ・デ・ペイ・バ(Receu
il desTravaux Chimique8de
a Pays Ba5) ’″、48巻、41巻真41
7頁929年)から公知でありかつその0−ヒドロキシ
フェニル同族体は1ジヤーナル・オシ・ヘテロシフリッ
ク・ケミストリー (Journal of Hete
rocyclic Chemistry )’e7巻、
927頁(1970年)から公知である6−フェニル−
4,5−ジヒドロ−5−メチルー1H−1,2,4−)
リアジン−6−オンは1ジヤーナル・オシ・ヘテロサイ
クリックパケミストリー”、15巻、1271頁(19
78年)から公知である; 6−フェニル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−
トリアジン−6−オン及びその4−メチル同族体は1ケ
ミカル・アブストラクツ”。
76巻、35334頁(1970年)から公知である。
米国特許第4097425号明細書、同第410584
8号明細書及び同第4158094号明細書から5−フ
ェニル−3H,6H−1。
8号明細書及び同第4158094号明細書から5−フ
ェニル−3H,6H−1。
6.4−オキサジアジン−2−オン並びに相応する4−
ブロモフェニル−及び2−ナフチル同族体がプラスチッ
ク工業の発泡剤として公知である。
ブロモフェニル−及び2−ナフチル同族体がプラスチッ
ク工業の発泡剤として公知である。
前記の文献のいずれにも、掲載されている化合物の薬理
学的使用性について記載されていない。この種の化合物
の薬理作用については米国特許第3514455号明細
書に記載されており、そこに線種々の4.6−ジ置換−
2−フェニル−4H,6H−1,3,4−チアジアジン
−5−オン誘導体が挙げられ、解熱作用、鎮痛作用、抗
炎作用及び抗浮腫作用を有するために特許請求されてお
り、更に米国特許第3946010号明細書に穐々の3
−0−アミノフェニル−4,5−ジヒドロ−IH−1,
2,4−)リアジン−6−オン誘導体が記載され、抗炎
作用含有するために特許請求されている。
学的使用性について記載されていない。この種の化合物
の薬理作用については米国特許第3514455号明細
書に記載されており、そこに線種々の4.6−ジ置換−
2−フェニル−4H,6H−1,3,4−チアジアジン
−5−オン誘導体が挙げられ、解熱作用、鎮痛作用、抗
炎作用及び抗浮腫作用を有するために特許請求されてお
り、更に米国特許第3946010号明細書に穐々の3
−0−アミノフェニル−4,5−ジヒドロ−IH−1,
2,4−)リアジン−6−オン誘導体が記載され、抗炎
作用含有するために特許請求されている。
現在強心剤として極めて重要な化合物は名称アムリノン
(AMRINONg )で知られているピリドン酵導体
であり、これは構造: 含有する。
(AMRINONg )で知られているピリドン酵導体
であり、これは構造: 含有する。
ところで、フェニル核の6−又は4−位に置換基含有す
るフェニルオキサジアジノン誘導体が強心特性上布する
ことが判明した。
るフェニルオキサジアジノン誘導体が強心特性上布する
ことが判明した。
本発明により、式:
〔式中
X及びYの一方が酸素でありかっ他方が−CRIR”−
であり、その際に同じか又は異なっていてよいHA及び
R2はそれぞれ水素又は炭素原子4個までのアルキルで
あり R′及びR6は同じか又は異なっていてよく、それぞれ
水素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ又は炭素原
子4(l!ilまでのアルキルチオであるかもしくは式
: %式% (式中Qは直接結合;イミノ(−NH−)又は炭素原子
4個1でのオキシアルキレンであり、zは酸素又は硫黄
であり R6、R? 、 Ra及びRQは同じか又は異
なっていてよく、それぞれ水素、それぞれ炭素原子6個
までのアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はアル
コキシアルキルもしくはそれぞれ炭素原子12個までの
アIJ−ル又はアリールアルキルであるかあるいはR?
とR8が隣接窒素原子と一緒になって5員又は6員の完
全飽和のへテロ環式埋金形成する)1−有するが、但し
R4及びR6は両方が水素ではなくかつXが−CRIR
に−であシかつYが酸素である場せはR4及びR5のい
ずれもニトロ又はヒドロキシではない;もしくは R1とRI5は一緒に結合してベンゼン環Aと共にベン
ゾヘテロ環式#lt−形成し、その際にヘテロ環部分は
1個の酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を含有する5員
環又は6員環でありかつオキソ置換基もしくはそれぞれ
炭素原子6個までのアルキル置換基又はアルカノイル置
換基金含有してもよく: ベンゼン&Aはクロロ−、フロモー、メチル−、エチル
−、メトキシ−又はエトキシ置換基1個又は数個を含有
してもよい〕のオキサジアジニル誘導体又は好適なその
塩が得られる。
であり、その際に同じか又は異なっていてよいHA及び
R2はそれぞれ水素又は炭素原子4個までのアルキルで
あり R′及びR6は同じか又は異なっていてよく、それぞれ
水素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ又は炭素原
子4(l!ilまでのアルキルチオであるかもしくは式
: %式% (式中Qは直接結合;イミノ(−NH−)又は炭素原子
4個1でのオキシアルキレンであり、zは酸素又は硫黄
であり R6、R? 、 Ra及びRQは同じか又は異
なっていてよく、それぞれ水素、それぞれ炭素原子6個
までのアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はアル
コキシアルキルもしくはそれぞれ炭素原子12個までの
アIJ−ル又はアリールアルキルであるかあるいはR?
とR8が隣接窒素原子と一緒になって5員又は6員の完
全飽和のへテロ環式埋金形成する)1−有するが、但し
R4及びR6は両方が水素ではなくかつXが−CRIR
に−であシかつYが酸素である場せはR4及びR5のい
ずれもニトロ又はヒドロキシではない;もしくは R1とRI5は一緒に結合してベンゼン環Aと共にベン
ゾヘテロ環式#lt−形成し、その際にヘテロ環部分は
1個の酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を含有する5員
環又は6員環でありかつオキソ置換基もしくはそれぞれ
炭素原子6個までのアルキル置換基又はアルカノイル置
換基金含有してもよく: ベンゼン&Aはクロロ−、フロモー、メチル−、エチル
−、メトキシ−又はエトキシ置換基1個又は数個を含有
してもよい〕のオキサジアジニル誘導体又は好適なその
塩が得られる。
R1、R”がアルキルである場合の好適なものは、例え
はメチル又鉱エチルである。
はメチル又鉱エチルである。
R4又はR5がアルキルチオである場合の好適なもの社
、例えはメチルチオ又はエチルチオである。Qがオキシ
アルキレンである場合の好適なものは、例えはオキシメ
チレンである。
、例えはメチルチオ又はエチルチオである。Qがオキシ
アルキレンである場合の好適なものは、例えはオキシメ
チレンである。
H6、R? 、 REI又はR9がアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル又はアルコキシアルキルである場合
の好適なものは、例えはメチル、エチル、n−プロざル
、イソプロピル、イソブチル。
ル、シクロアルキル又はアルコキシアルキルである場合
の好適なものは、例えはメチル、エチル、n−プロざル
、イソプロピル、イソブチル。
n−ヘキシル、アリル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル又はメトキシメチルである。
ル又はメトキシメチルである。
16 、 R? 、 Ra又はR9がアリール又はアル
アルキルである場合の好適なものは、例えはフェニル、
トリル、クロルフェニル、トリクロルフェニル、ベンジ
ル又はフェニルエチルである。
アルキルである場合の好適なものは、例えはフェニル、
トリル、クロルフェニル、トリクロルフェニル、ベンジ
ル又はフェニルエチルである。
H7、Ra及び隣接窒素原子により形成されるヘテロ環
の好適なものは、例えはピロリジノ環。
の好適なものは、例えはピロリジノ環。
ピペリジノ環又はモルホリノ環である。
R4、Rh及びベンゼン環Aにより形成される好適なベ
ンゾヘテロ環は、例えはベンゾジオキソール環、インド
ール環、N−アセチル−2゜3−ジヒドロインドール環
又は2−オキソ−2,6−ジヒドロインドール環である
。
ンゾヘテロ環は、例えはベンゾジオキソール環、インド
ール環、N−アセチル−2゜3−ジヒドロインドール環
又は2−オキソ−2,6−ジヒドロインドール環である
。
好適な塩は塩基付加塩、R6が水素である本発明による
ヘテロ環式化合物の例えはアルカリ金属塩、アンモニウ
ム塩又はアミン塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩又
はベンジルアミン塩である。
ヘテロ環式化合物の例えはアルカリ金属塩、アンモニウ
ム塩又はアミン塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩又
はベンジルアミン塩である。
本発明による1つの優れているオキサジアジニル誘導体
は、Xが酸素でありかつYが一〇)(2−であシ; R4が式: −COOR’又は−C0NR7R” (式
中R6、R7及びR8は前記のものを表わし、つま5Q
が直接結合である〕を有し R5が水素でありかつ塊A
が他の置換基を有していない前記式′t−有する。
は、Xが酸素でありかつYが一〇)(2−であシ; R4が式: −COOR’又は−C0NR7R” (式
中R6、R7及びR8は前記のものを表わし、つま5Q
が直接結合である〕を有し R5が水素でありかつ塊A
が他の置換基を有していない前記式′t−有する。
本発明による第2の優れているオキサジアジニル誘導体
は、Xが−CH2−でありかつYが酸素であるか、もし
くはXが酸素でありかつYが−CH5−であ9%R4が
水素であり、只aがシアノでありかつ#1lIAが他の
置換基を有していない前記式を有する。
は、Xが−CH2−でありかつYが酸素であるか、もし
くはXが酸素でありかつYが−CH5−であ9%R4が
水素であり、只aがシアノでありかつ#1lIAが他の
置換基を有していない前記式を有する。
本発明による詳細なオキサジアジニル誘導体は後記の実
施例中に記載する。これらのうちで優れている化合物は
、p −(5−6−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,
3,4−オキサジアジン−2−イル〕ベンズアミドであ
る。
施例中に記載する。これらのうちで優れている化合物は
、p −(5−6−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,
3,4−オキサジアジン−2−イル〕ベンズアミドであ
る。
Xが酸素でありかつYが−CH2−である本発明による
化合物の優れた製法は、 式: 〔式中R4、R5及びAは前記のものを表わしかつXは
酸素を表わす〕のヒドラジドを式:%式% 〔式中Hat線ハロゲン原子、例えば塩素原子又は臭素
原子である〕の酸又はその反応性誘導体と反応させるこ
とを包含する。
化合物の優れた製法は、 式: 〔式中R4、R5及びAは前記のものを表わしかつXは
酸素を表わす〕のヒドラジドを式:%式% 〔式中Hat線ハロゲン原子、例えば塩素原子又は臭素
原子である〕の酸又はその反応性誘導体と反応させるこ
とを包含する。
a!ヲその反応性誘導体、例えはアシルハロゲン化物と
して使用すると有利であり、かつ反応は2工程で実施す
る。ベンゾイルヒドラジンをアシルハロゲン化物と不活
性溶剤、例えはトルエン中で塩基、例えは炭酸カリウム
の存在において反応させることができる。このようにし
て得られたジアシルヒドラジンを双極性中性溶剤、例え
はジメチルホルムアミド中で塩基、例えば水素化ナトリ
ウムと反応させるか又はアセトン中でアルカリ金属炭酸
塩と反応させることができ、反応は高められた温度、例
えば約100℃で実施することができる。
して使用すると有利であり、かつ反応は2工程で実施す
る。ベンゾイルヒドラジンをアシルハロゲン化物と不活
性溶剤、例えはトルエン中で塩基、例えは炭酸カリウム
の存在において反応させることができる。このようにし
て得られたジアシルヒドラジンを双極性中性溶剤、例え
はジメチルホルムアミド中で塩基、例えば水素化ナトリ
ウムと反応させるか又はアセトン中でアルカリ金属炭酸
塩と反応させることができ、反応は高められた温度、例
えば約100℃で実施することができる。
Xが−CR”R”−でありかつYが酸素である本発明に
よる化合物の優れている製法は、式:R′J 〔式中A 、 R” 、 R″、 R’ 、 R’及び
RIOは前記のものを表わす〕の化合物を塊化すること
を包含する。この塊化は塩基、例えはナトリウムエトキ
シドの存在において稀釈剤又は溶剤、例えばエタノール
中で実験室温度で実施することかでさる。
よる化合物の優れている製法は、式:R′J 〔式中A 、 R” 、 R″、 R’ 、 R’及び
RIOは前記のものを表わす〕の化合物を塊化すること
を包含する。この塊化は塩基、例えはナトリウムエトキ
シドの存在において稀釈剤又は溶剤、例えばエタノール
中で実験室温度で実施することかでさる。
この反応のための出発物質は式:
〔式中A 、 R1,Rχ、R4及びR5は前記のもの
を表わす〕の化合物全式: %式% 〔式中計0は前記のものを表わす〕のアルキルカルバゼ
ートと反応させることにより得られる。
を表わす〕の化合物全式: %式% 〔式中計0は前記のものを表わす〕のアルキルカルバゼ
ートと反応させることにより得られる。
R′又はR5がアミン置換基である化合物はR4又はR
5がニトロ置換基である相応する化合物を還元するかも
しくはQがイミノである相応する化合物を加水分解する
ことにより得られる。
5がニトロ置換基である相応する化合物を還元するかも
しくはQがイミノである相応する化合物を加水分解する
ことにより得られる。
R4又はR6がカルボキシ置換基である化合物はR4又
はR5がアルコキシカルボニル置換基又はアミノカルボ
ニル置換基である相応する化合物を加水分解することに
より得られる。
はR5がアルコキシカルボニル置換基又はアミノカルボ
ニル置換基である相応する化合物を加水分解することに
より得られる。
R4又はHaがカルボキシ置換基、カルバモイル置換基
又はチオカルバモイル置換基である化合物はR4又はR
5がシアノ置換基である相応する化合物を加水分解する
かもしくは硫化水素と反応させることにより得られる。
又はチオカルバモイル置換基である化合物はR4又はR
5がシアノ置換基である相応する化合物を加水分解する
かもしくは硫化水素と反応させることにより得られる。
R4又はR6が、QがイミノであるQ含有置換基である
化合物は相応するアミン置換化合物をアシル化するか又
はイソシアネートと反応させること泣より得られる。
化合物は相応するアミン置換化合物をアシル化するか又
はイソシアネートと反応させること泣より得られる。
R′又はR5が、Qが直接結合でありかつ2が酸系であ
る式: −Q−CZ−OR’又は−Q−CZ−NR’R
8e有する化合物は R4又はR5がカルボキシである
相応する化合物又はその活性誘導体を式:R60Hのア
ルコール又は式: HNR7R8のアミンと反応させる
ことによジ得られる。
る式: −Q−CZ−OR’又は−Q−CZ−NR’R
8e有する化合物は R4又はR5がカルボキシである
相応する化合物又はその活性誘導体を式:R60Hのア
ルコール又は式: HNR7R8のアミンと反応させる
ことによジ得られる。
R′又はR6が、Qがオキシアルキレンである式ニーQ
−CZ−OR6又は−Q−CZ−NR7R8t−有する
化合物は、R4又B R5がヒドロキシである相応する
化合物金式: Hat−atk−CZ−OR’ (式中
Hatはハロダン原子であジかつ−atk−は炭素原子
4個までのアルキレン基である〕の化付物と反応させ、
場合により次いで一〇Z−OR’を式ニNHR7R8の
アミンとの反応により−CZ−NR7R8に変換して得
られる。
−CZ−OR6又は−Q−CZ−NR7R8t−有する
化合物は、R4又B R5がヒドロキシである相応する
化合物金式: Hat−atk−CZ−OR’ (式中
Hatはハロダン原子であジかつ−atk−は炭素原子
4個までのアルキレン基である〕の化付物と反応させ、
場合により次いで一〇Z−OR’を式ニNHR7R8の
アミンとの反応により−CZ−NR7R8に変換して得
られる。
R3がアルキルである化合物はR3が水素である相応す
る化合物をアルキル化することにより得られる。
る化合物をアルキル化することにより得られる。
前記のように、本発明によるオキサジアジニル誘導体は
強心作用を有する。これは、麻酔処置したネコの大動脈
血圧の変化率ヲ尚めるその能力により認められる。該変
化呂の有効上昇をもたらす化合物用量ではそれは25%
よりも高く、毒性の徴候は認められない。
強心作用を有する。これは、麻酔処置したネコの大動脈
血圧の変化率ヲ尚めるその能力により認められる。該変
化呂の有効上昇をもたらす化合物用量ではそれは25%
よりも高く、毒性の徴候は認められない。
本発明によるオキサジアジニル誘導体の若干のものは末
梢血管拡張作用も有している。それというのもffji
流せるイヌの後肢標本で流量″4を高めるその能力によ
りuめられるからである。
梢血管拡張作用も有している。それというのもffji
流せるイヌの後肢標本で流量″4を高めるその能力によ
りuめられるからである。
本発明によるオキサジアジニル誘導体はヒト金倉めて温
血動物に活性成分として本発明によるオキサジアジニル
酵導体少なくとも111t−良薬学的に認容されるその
ための稀釈剤又は賦形剤と一緒に含有して成る製薬学的
組成物の形で投与することができる。
血動物に活性成分として本発明によるオキサジアジニル
酵導体少なくとも111t−良薬学的に認容されるその
ための稀釈剤又は賦形剤と一緒に含有して成る製薬学的
組成物の形で投与することができる。
例えは、好適な組成物は錠剤、カプセル剤、水性又は油
性の溶液又は懸濁液、エマルジョン、注射可能な水性又
は油性の溶液又は懸濁液、分散性粉末、スプレー又はア
エロゾルの調剤であ化合物と共に、鎮静剤、例えはフエ
ノバルビトン、メプロバメート、クロルプロマジン及び
ベンゾゾアゼビン鎮静剤、例えはクロルジアゼボキシド
及びジアゼパム;血管拡張剤、例えはヒドラジン、グリ
セリルトリニトレート、ペンタエリスリトールテトラニ
トレート及びインソルビドニトレート;利尿剤、例えば
クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロリド、
ベンドロフルアジド又はクロルタリドン;心膜安定剤、
例えはキニジン;パーキンソン症候群及び振頼に使われ
る薬剤、例えはペンズヘキソール;強心剤、例えはジイ
タリス製剤から選択せる薬剤1槙又は数種を含有してよ
い。
性の溶液又は懸濁液、エマルジョン、注射可能な水性又
は油性の溶液又は懸濁液、分散性粉末、スプレー又はア
エロゾルの調剤であ化合物と共に、鎮静剤、例えはフエ
ノバルビトン、メプロバメート、クロルプロマジン及び
ベンゾゾアゼビン鎮静剤、例えはクロルジアゼボキシド
及びジアゼパム;血管拡張剤、例えはヒドラジン、グリ
セリルトリニトレート、ペンタエリスリトールテトラニ
トレート及びインソルビドニトレート;利尿剤、例えば
クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロリド、
ベンドロフルアジド又はクロルタリドン;心膜安定剤、
例えはキニジン;パーキンソン症候群及び振頼に使われ
る薬剤、例えはペンズヘキソール;強心剤、例えはジイ
タリス製剤から選択せる薬剤1槙又は数種を含有してよ
い。
ヒトにおいて急性又は慢性心疾患の治療に使用する#j
iJ会、本肪導体t1日当り経口的全用量100〜20
00〜で6〜8時間間隔の投与で又は5〜100■の静
脈内投与でヒトに与える。
iJ会、本肪導体t1日当り経口的全用量100〜20
00〜で6〜8時間間隔の投与で又は5〜100■の静
脈内投与でヒトに与える。
優れている経口投与形は活性成分50〜500ダ、殊$
C1001v又は500i1r含有する錠剤又はカプセ
ル剤である。優れている静脈内投与形は活性成分0.0
5〜1%w/w 、殊に活性成分0.1 * w/v’
を含有するオキサジアジニル酵導体滅菌水溶液である。
C1001v又は500i1r含有する錠剤又はカプセ
ル剤である。優れている静脈内投与形は活性成分0.0
5〜1%w/w 、殊に活性成分0.1 * w/v’
を含有するオキサジアジニル酵導体滅菌水溶液である。
本発明を次の実施例により詳説するが、これに限定され
るものではない。
るものではない。
例 1
水素化す) IJウム(鉱油中の50%懸濁液5001
m!P)’tジメチルホルムアミド(40x#)中のN
−m−シアノベンゾイル−Nよ一クロロアセチルヒドラ
ジン(2,3# )の溶液に加えかつ混合物t−100
℃で2時間加熱し、冷却し、水で稀釈しかつ水性塩酸で
−1の酸性にした。
m!P)’tジメチルホルムアミド(40x#)中のN
−m−シアノベンゾイル−Nよ一クロロアセチルヒドラ
ジン(2,3# )の溶液に加えかつ混合物t−100
℃で2時間加熱し、冷却し、水で稀釈しかつ水性塩酸で
−1の酸性にした。
混合物を酢酸エチルで抽出しかつ抽出物を水洗し、乾燥
させかつ蒸発乾固した。残渣全酢酸エチルから結晶させ
ると2−m−シアノフェニル−4H,6111−1,3
,4−オキサジアジン−5−オン(融点229〜260
℃)が得られた。
させかつ蒸発乾固した。残渣全酢酸エチルから結晶させ
ると2−m−シアノフェニル−4H,6111−1,3
,4−オキサジアジン−5−オン(融点229〜260
℃)が得られた。
出発物質として使用したジアシルヒドラジンは次のよう
にして得られた: エチルm−シアノベンゾエート(10,6,9)、ヒド
ラジンヒドレー)(6,011!J)及びエタノール(
100!J)混合物を還流下に4時間加熱し冷却しかつ
濾過した。固体のヒドラジド(5,61)t−エタノー
ルで洗いかつ乾燥させ、その後トルエン(10011g
)中で懸濁させた。無水炭酸カリウム(a、51 )
t−攪拌懸濁液に加え、次+6 ”i’ / el C
l7−にチルクロリド(4,0II)’tWR加し、か
つ混合物t−60分間攪拌し、その後水洗した。トルエ
ン溶液を蒸発乾固すると残分としてN−m−シアノベン
ゾイルNニークロロアセチルヒドラジンが得られ、これ
を更に精製せずに使用した。
にして得られた: エチルm−シアノベンゾエート(10,6,9)、ヒド
ラジンヒドレー)(6,011!J)及びエタノール(
100!J)混合物を還流下に4時間加熱し冷却しかつ
濾過した。固体のヒドラジド(5,61)t−エタノー
ルで洗いかつ乾燥させ、その後トルエン(10011g
)中で懸濁させた。無水炭酸カリウム(a、51 )
t−攪拌懸濁液に加え、次+6 ”i’ / el C
l7−にチルクロリド(4,0II)’tWR加し、か
つ混合物t−60分間攪拌し、その後水洗した。トルエ
ン溶液を蒸発乾固すると残分としてN−m−シアノベン
ゾイルNニークロロアセチルヒドラジンが得られ、これ
を更に精製せずに使用した。
例 2
例1に記載した方法金繰返すが、但しジアシルヒドラジ
ンの生成において好適な安息香酸エチルをエチルm−シ
アノベンゾエートの代りに出発物質として使用し、ジオ
キサンをトルエンの代りに溶剤として使用しかつトリエ
チルアミンt@基として炭酸カリウムの代りに使用した
。
ンの生成において好適な安息香酸エチルをエチルm−シ
アノベンゾエートの代りに出発物質として使用し、ジオ
キサンをトルエンの代りに溶剤として使用しかつトリエ
チルアミンt@基として炭酸カリウムの代りに使用した
。
このようにして次表に記載の化合物が得られた。
例 6
1−m−メチルスルファモイルベンゾイル−y−クロロ
ア七チルヒドラジン(0,2,9) 、炭酸カリウム(
0,09g)及びアセトン(10d)の攪拌混合物を攪
拌下に16時間加熱し、その後で濾過し、電液を蒸発乾
固させた。残渣tメタノールから結晶させるとN−メチ
ル−m−(5,6−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1。
ア七チルヒドラジン(0,2,9) 、炭酸カリウム(
0,09g)及びアセトン(10d)の攪拌混合物を攪
拌下に16時間加熱し、その後で濾過し、電液を蒸発乾
固させた。残渣tメタノールから結晶させるとN−メチ
ル−m−(5,6−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1。
6.4−オキサジアジン−2−イル)ベンゼンスルホン
アミド(融点227〜229°C)が得られた。
アミド(融点227〜229°C)が得られた。
前記の方法全好適なジアシルヒドラジン金使用して繰返
すと次表に記載の化合物が得られ、それらはすべてメタ
ノールから結晶させた:例 4 酢酸エチル(250罰)中の2−p−ニトロフェニル−
4H,6H−1,3,4−オキサジアジン−5−オン(
例17 : 2.2 N )の溶液を5%−パラジウム
/木炭−触媒の存在において実験室温度及び大気圧で水
素670MJが吸収されるまで水素化した。混合物t−
a過しかつ濾液t−蒸発乾固させた。このよう國して固
体残渣として2−p−アミノフェニル−4H,6H−1
,3,4−オキサジアジン−5−オン(融点256〜2
55℃、分解下ンが得られた。
すと次表に記載の化合物が得られ、それらはすべてメタ
ノールから結晶させた:例 4 酢酸エチル(250罰)中の2−p−ニトロフェニル−
4H,6H−1,3,4−オキサジアジン−5−オン(
例17 : 2.2 N )の溶液を5%−パラジウム
/木炭−触媒の存在において実験室温度及び大気圧で水
素670MJが吸収されるまで水素化した。混合物t−
a過しかつ濾液t−蒸発乾固させた。このよう國して固
体残渣として2−p−アミノフェニル−4H,6H−1
,3,4−オキサジアジン−5−オン(融点256〜2
55℃、分解下ンが得られた。
例 5
イソシアン酸メチルを沸騰エタノール中の2−p−アミ
ノフェニル−4H,6H−1,3゜4−オキサジアジン
−5−オン(例4)の溶液に徐々に加えかつこの混合物
を60分間還流加熱し、冷却しかつ濾過した。このよう
にして1−メチル−3−p−(5,6−ジヒドロ−5−
オキソ−4H−1,3,4−オキサジアジン−2−イル
)フェニル尿素(融点298〜600℃ンがエタノール
からの結晶後得られた。
ノフェニル−4H,6H−1,3゜4−オキサジアジン
−5−オン(例4)の溶液に徐々に加えかつこの混合物
を60分間還流加熱し、冷却しかつ濾過した。このよう
にして1−メチル−3−p−(5,6−ジヒドロ−5−
オキソ−4H−1,3,4−オキサジアジン−2−イル
)フェニル尿素(融点298〜600℃ンがエタノール
からの結晶後得られた。
例 6
過酸化水素(3096v/v−水溶液2117)t−2
0°Cに保持されている2−p−シアノフェニル−4H
,6H−1,3,4−オキサジアジン−5−オン(例2
; 0.25 、@ )、無水炭酸カリウム(0,8
6,?)、アセトン(12,5鰹)及び水(2,5d)
の攪拌混合物に滴加しかつ混合物を更に18時間攪拌し
、その後で蓚過した。固体残iitメタノールから結晶
させるとp −(5゜6−ジヒドロ−5−オキソ−4E
(−1,3,4−オキサジアジン−2−イル〕ベンズア
ミド輸点295〜298℃)が得られた。
0°Cに保持されている2−p−シアノフェニル−4H
,6H−1,3,4−オキサジアジン−5−オン(例2
; 0.25 、@ )、無水炭酸カリウム(0,8
6,?)、アセトン(12,5鰹)及び水(2,5d)
の攪拌混合物に滴加しかつ混合物を更に18時間攪拌し
、その後で蓚過した。固体残iitメタノールから結晶
させるとp −(5゜6−ジヒドロ−5−オキソ−4E
(−1,3,4−オキサジアジン−2−イル〕ベンズア
ミド輸点295〜298℃)が得られた。
例 7
ナトリウムエトキシド(0,5& ) t−エタノール
C3tttl)中の2−ヒドロキシアセト−(m−シア
ノフェノン)Nよ一エトキシカルボニルヒドラゾン(0
,2,9)の攪拌溶液に加えかつ混合物を実験室温度で
60時間攪拌し、その後濾過した。固体生成物を酢酸エ
チルから結晶させると5−m−シアノフェニル−3H,
6H−1t6.4−オキサジアジン−2−オン(融点2
04〜208°Cンが得られた。
C3tttl)中の2−ヒドロキシアセト−(m−シア
ノフェノン)Nよ一エトキシカルボニルヒドラゾン(0
,2,9)の攪拌溶液に加えかつ混合物を実験室温度で
60時間攪拌し、その後濾過した。固体生成物を酢酸エ
チルから結晶させると5−m−シアノフェニル−3H,
6H−1t6.4−オキサジアジン−2−オン(融点2
04〜208°Cンが得られた。
出発物質として使用した2−ヒドロキシアセト−(m−
シアノフェノン)N1−エトキシカルボニルヒドラゾン
は次のようにして得られたm−シアノフェナシルプロミ
ド(5,3、!9 )、酢酸カリウム(3,479)及
び酢酸(30罰)の混合物を2時間還流下に加熱し、冷
却し、水で稀釈しかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水洗し、乾燥させかつ蒸発乾固させかつ残渣をエタノー
ルから結晶させた。水性濃塩酸(0,5111)t−メ
タノール中の前記のようにして得られた2−アセトキシ
アセト−(m−シアノフェノン) (2,5,5’ )
の溶液に加え、混合物を還流下に2時間加熱し、その蒸
発乾固させた。残渣をジエチルエーテルと攪拌し、混合
物′!i−濾過した。
シアノフェノン)N1−エトキシカルボニルヒドラゾン
は次のようにして得られたm−シアノフェナシルプロミ
ド(5,3、!9 )、酢酸カリウム(3,479)及
び酢酸(30罰)の混合物を2時間還流下に加熱し、冷
却し、水で稀釈しかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水洗し、乾燥させかつ蒸発乾固させかつ残渣をエタノー
ルから結晶させた。水性濃塩酸(0,5111)t−メ
タノール中の前記のようにして得られた2−アセトキシ
アセト−(m−シアノフェノン) (2,5,5’ )
の溶液に加え、混合物を還流下に2時間加熱し、その蒸
発乾固させた。残渣をジエチルエーテルと攪拌し、混合
物′!i−濾過した。
このようにして固体残渣として2−ヒドロキシアセト−
(m−シアノフェノン)(融点121〜122℃)が得
られた。
(m−シアノフェノン)(融点121〜122℃)が得
られた。
カルバジン酸エチル(0,25,9)及び水性濃・塩酸
(0,51)をエタノール(20d)中の前記の化合物
(0,4,9)の溶液に加えかつ混合物t−16時間実
験室温度で攪拌し、その後濾過した。固体残渣を酢酸エ
チルから結晶させると2−ヒドロキシアセト−(m−シ
アノフェノン)N↓−エトキシカルボニルヒドラゾン(
融点146〜147℃)が得られた。
(0,51)をエタノール(20d)中の前記の化合物
(0,4,9)の溶液に加えかつ混合物t−16時間実
験室温度で攪拌し、その後濾過した。固体残渣を酢酸エ
チルから結晶させると2−ヒドロキシアセト−(m−シ
アノフェノン)N↓−エトキシカルボニルヒドラゾン(
融点146〜147℃)が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 X及びYの一方が酸素でありかつ他方が −CR^1R^2−であり、その際に同じか又は異なつ
ていてよいR^1及びR^2はそれぞれ水素又は炭素原
子4個までのアルキルであり; R^4及びR^5は同じか又は異なつていてよく、それ
ぞれ水素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ又は炭
素原子4個までのアルキルチオであるかもしくは式: −Q−CZ−OR6 −Q−SO_2NR^7R^8−
Q−CZ−NR^7R^8 −Q−SO_2−R^9−
Q−CZ−R^9 −Q−SO−R^9 (式中Qは直接結合、イミノ(−NH−)又は炭素原子
4個までのオキシアルキレンであり、zは酸素又は硫黄
であり、R^6、R^7、R^8及びR^9は同じか又
は異なつていてよく、それぞれ水素、それぞれ炭素原子
6個までのアルキル、アルケニル、シクロアルキル又は
アルコキシアルキルもしくはそれぞれ炭素原子12個ま
でのアリール又はアリールアルキルであるかあるいはR
^7とR^8が隣接窒素原子と一緒になつて5員又は6
員の完全飽和のヘテロ環式環を形成する)を有するが、
但しR^4及びR^5は両方が水素ではなくかつXが−
CR^1R^2−でありかつYが酸素である場合はR^
4及びR^5のいずれもニトロ又はヒドロキシではない
;もしくは R^4とR^5は一緒に結合してベンゼン環Aと共にベ
ンゾヘテロ環式環を形成し、その際にヘテロ環部分は1
個の酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を含有する5員環
又は6員環でありかつオキソ置換基もしくはそれぞれ炭
素原子6個までのアルキル置換基又はアルカノイル置換
基を含有してもよく; ベンゼン環Aはクロロ−、ブロモ−、メチ ル−、エチル−、メトキシ−又はエトキシ置換基1個又
は数個を含有してもよい〕のオキサジアジニル誘導体又
は好適なその塩。 2、Xが酸素でありかつYが−CH_2−であり;R^
4が式:−COOR^6又は−CONR^7R^8〔式
中R^6、R^7及びR^8は前記のものを表わす〕を
有し、R^5が水素でありかつ環Aが他の置換基を有し
ていない特許請求の範囲第1項記載の化合物又はR^6
が水素である場合その塩基付加塩。 3、Xが−CH_2−でありかつYが酸素であるか又は Xが酸素でありかつYが−CH_2であり、R^4が水
素であり、R^5がシアノでありかつ環Aが他の置換基
を有していない特許請求の範囲第1項記載の化合物又は
好適なその塩。 4、p−(5,6−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,
3,4−オキサジアジン−2−イル)ベンズアミドであ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物又は好適なその塩
。 5、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Xは酸素でありかつYは−CH_2−であり;R^4及
びR^5は同じか又は異なつていてよく、それぞれ水素
、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ又は炭素原子4
個までのアルキルチオであるかもしくは式: −Q−CZ−OR^6 −Q−SO_2−NR^7R^
8−Q−CZ−NR^7R^8 −Q−SO_2−R^
9−Q−CZ−R^9 −Q−SO−R^9 (式中Qは直接結合、イミノ(−NH−)又は炭素原子
4個までのオキシアルキレンであり、2は酸素又は硫黄
であり、R^6、R^7、R^8及びR^9は同じか又
は異なつていてよく、それぞれ水素、それぞれ炭素原子
6個までのアルキル、アルケニル、シクロアルキル又は
アルコキシアルキルもしくはそれぞれ炭素原子 12個までのアリール又はアリールアルキルであるかあ
るいはR^7とR^8が隣接窒素原子と一緒になつて5
員又は6員の完全飽和のヘテロ環式環を形成する)を有
するが、但しR^4及びR^5は両方が水素ではない;
もしくはR^4とR^5は一緒に結合してベンゼン環A
と共にベンゾヘテロ環式環を形成し、その際にヘテロ環
部分は1個の酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を含有す
る5員環又は6員環でありかつオキソ置換基もしくはそ
れぞれ炭素原子6個までのアルキル置換基又はアルカノ
イル置換基を含有してもよく; ベンゼン環Aはクロロ−、ブロモ−、メチ ル−、エチル−、メトキシ−又はエトキシ置換基1個又
は数個を含有してもよい〕のヘテロ環式化合物又は好適
なその塩を製造する方法において、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^4、R^5、A及びXは前記のものを表わす
〕のヒドラジドを式: Hal−CH_2−COOH 〔式中Halはハロゲン原子である〕の酸又はその反応
性誘導体と反応させ;その後 R^4又はR^5がアミノ置換基である化合物はR^4
又はR^5がニトロ置換基である相応する化合物を還元
するか又はQがイミノである相応する化合物を加水分解
することにより得られ;又は R^4又はR^5がカルボキシ置換基である化合物はR
^4又はR^5がアルコキシカルボニル置換基又はアミ
ノカルボニル置換基である相応する化合物を加水分解す
ることにより得られ;又は R^4又はR^3がカルボキシ置換基、カルバモイル置
換基又はチオカルボニル置換基である化合物はR^4又
はR^5がシアノ置換基である相応する化合物を加水分
解するか又は硫化水素と反応させることにより得られ;
又は R^4又はR^5が、QがイミノであるQ含有置換基で
ある化合物は相応するアミノ置換化合物をアシル化する
か又はイソシアネートと反応させることにより得られ;
又は R^4又はR^5が、Qが直接結合でありかつZが酸素
である式:−Q−CZ−OR^6又は−Q−CZ−NR
^7R^8を有する化合物はR^4又はR^5がカルボ
キシである相応する化合物又はその活性誘導体を式:R
^6OHのアルコール又は式:HNR^7R^8のアミ
ンと反応させることにより得られ;又は R^4又はR^5が、Qがオキシアルキレンである式:
−Q−CZ−OR^6又は−Q−CZ−NR^7R^8
を有する化合物はR^4又はR^5がヒドロキシである
相応する化合物をHalがハロゲン原子でありかつal
kが炭素原子4個までのアルキレン基である式:Hal
−alk−CZ−OR^6の化合物と反応させ、次いで
−CZ−OR^6基を式:NHR^7R^8のアミンと
反応させて−CZ−NR^7R^8に変換せずに得られ
;又は R^3がアルキルである化合物はR^3が水素である相
応する化合物をアルキル化することにより得られること
を特徴とするオキサジアジニル誘導体又は好適なその塩
の製法。 6、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Xは−CR^1R^2−でありかつYは酸素であり、そ
の際に同じか又は異なつていてよいR^1及びR^2は
それぞれ水素又は炭素原子4個までのアルキルであり; R^4及びR^5は同じか又は異なつていてよく、それ
ぞれ水素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ又は炭
素原子4個までのアルキルチオであるかもしくは式: −Q−CZ−OR^6 −Q−SO_2−NR^7R^
8−Q−CZ−NR^7R^8 −Q−SO_2−R^
9−Q−CZ−R^9 −Q−SO−R^9 (式中Qは直接結合、イミノ(−NH−)又は炭素原子
4個までのオキシアルキレンであり、Zは酸素又は硫黄
であり、R^6、R^7、R^8及びR^9は同じか又
は異なつていてよく、それぞれ水素、それぞれ炭素原子
6個までのアルキル、アルケニル、シクロアルキル又は
アルコキシアルキルもしくはそれぞれ炭素原子 12個までのアリール又はアリールアルキルであるかあ
るいはR^7とR^8が隣接窒素原子と一緒になつて5
員又は6員の完全飽和のヘテロ環式環を形成する)を有
するが、但しR^4及びR^5は両方が水素ではなくか
つR^4及びR^5のいずれもニトロ又はヒドロキシで
はない;もしくは R^4とR^5は一緒に結合してベンゼン環Aと共にベ
ンゾヘテロ環式環を形成し、その際にヘテロ環部分は1
個の酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を含有する5員又
は6員環でありかつオキソ置換基もしくはそれぞれ炭素
原子6個までのアルキル置換基又はアルカノイル置換基
を含有してもよく; ベンゼン環Aはクロロ−、ブロモ−、メチ ル−、エチル−、メトキシ−又はエトキシ置換基1個又
は数個を含有してもよい〕のヘテロ環式化合物又は好適
なその塩を製造する方法において、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1、R^2、R^4、R^5及びAは前記の
ものを表わしかつR^1^0は炭素原子4個までのアル
キルである〕の化合物を環化し;その後 R^4又はR^5がアミノ置換基である化合物はR^4
又はR^5がニトロ置換基である相応する化合物を還元
するか又はQがイミノである相応する化合物を加水分解
することにより得られ;又は R^4又はR^5がカルボキシ置換基である化合物はR
^4又はR^5がアルコキシカルボニル置換基又はアミ
ノカルボニル置換基である相応する化合物を加水分解す
ることにより得られ;又は R^4又はR^5がカルボキシ置換基、カルバモイル置
換基又はチオカルボニル置換基である化合物はR^4又
はR^5がシアノ置換基である相応する化合物を加水分
解するか又は硫化水素と反応させることにより得られ;
又は R^4又はR^5が、QがイミノであるQ含有置換基で
ある化合物は相応するアミノ置換化合物をアシル化する
か又はイソシアネートと反応させることにより得られ;
又は R^4又はR^5が、Qが直接結合でありかつZが酸素
である式:−Q−CZ−OR^6又は−Q−CZ−NR
^7R^8を有する化合物はR^4又はR^5がカルボ
キシである相応する化合物又はその活性誘導体を式:R
^6OHのアルコール又は式:HNR^7R^8のアミ
ンと反応させることにより得られ;又は R^4又はR^5が、オキシアルキレンである式:−Q
−CZ−OR^6又は−Q−CZ−NR^7R^8を有
する化合物はR^4又はR^5がヒドロキシである相応
する化合物をHalがハロゲン原子でありかつalkが
炭素原子4個までのアルキレン基である式:Hal−a
lk−CZ−OR^6の化合物と反応させ、次いで−C
Z−OR^6基を式:NHR^7R^8のアミンと反応
させて−CZ−NR^7R^8に変換するか又は変換せ
ずに得られ;又は R^3がアルキルである化合物はR^3が水素である相
応する化合物をアルキル化することにより得られる ことを特徴とするオキサジアジニル誘導体又は好適なそ
の塩の製法。
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