JPS5962578A - オキサジアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
オキサジアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物Info
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- JPS5962578A JPS5962578A JP17315582A JP17315582A JPS5962578A JP S5962578 A JPS5962578 A JP S5962578A JP 17315582 A JP17315582 A JP 17315582A JP 17315582 A JP17315582 A JP 17315582A JP S5962578 A JPS5962578 A JP S5962578A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ｒ，１２
〔式中、■も１は水素、低級アルキル、フェニルまだは
ハロゲン置換フェニルを、■ｔ２は水素、低級−ノ′ル
ギル、置換ヒドロキシアルキル捷たは置換アミノ−ノ゛
ルギルを、１（３は水素、低級アルキル、ハＴｌ ）ｌ
−７、二１・口、ヒドロキシ、低級アルコキ／、−ノ′
ｉノ、アブルアミノ、３−イソプロピルアミノ−，２−
ヒト「Ｊギンプロポキン且だばａ、３−エボＡ／ゾＬ１
ボギ／を示ず。〕で表わされるオギザジア／／誘仔体お
Ｊ：びそれらを有効成分として含むＩ欠ゼｉｔｓ組成物
に関する。
ハロゲン置換フェニルを、■ｔ２は水素、低級−ノ′ル
ギル、置換ヒドロキシアルキル捷たは置換アミノ−ノ゛
ルギルを、１（３は水素、低級アルキル、ハＴｌ ）ｌ
−７、二１・口、ヒドロキシ、低級アルコキ／、−ノ′
ｉノ、アブルアミノ、３−イソプロピルアミノ−，２−
ヒト「Ｊギンプロポキン且だばａ、３−エボＡ／ゾＬ１
ボギ／を示ず。〕で表わされるオギザジア／／誘仔体お
Ｊ：びそれらを有効成分として含むＩ欠ゼｉｔｓ組成物
に関する。
オギザ／ア７ンに関しては、その化学的、物理的１２］
ｒｉに関していくつかの報告がある。オギザジア／ンの
数種の異性体のうち、本発明に関係する／、３．’ｌ−
オギザジアジンノーーオン誘導体に関してｉ＋１、例え
ばへ４ 、Ｉ？、ｏｓｅｎｂｌ、ｕｍらにより、その化
学的ヒトｌＪｊおよび熱による異性化などの研究が報告
されているＣ Ｊ 、 Ａ、ｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓ
ｏｃ、 、 ｇ３．３ｇ ７’１（′乙３） 、 ：
ｌ−１，） ｉ ｄ、−＋ ｇ ７＋汐７ノ乙（′乙ｋ
）〕。１だ、 Ｄ、 Ｇ。
ｒｉに関していくつかの報告がある。オギザジア／ンの
数種の異性体のうち、本発明に関係する／、３．’ｌ−
オギザジアジンノーーオン誘導体に関してｉ＋１、例え
ばへ４ 、Ｉ？、ｏｓｅｎｂｌ、ｕｍらにより、その化
学的ヒトｌＪｊおよび熱による異性化などの研究が報告
されているＣ Ｊ 、 Ａ、ｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓ
ｏｃ、 、 ｇ３．３ｇ ７’１（′乙３） 、 ：
ｌ−１，） ｉ ｄ、−＋ ｇ ７＋汐７ノ乙（′乙ｋ
）〕。１だ、 Ｄ、 Ｇ。
１１ｏ１」、ａ、ｎｄらによるオキザジアジン誘導体に
関する合成報告がある（ １Ｌｅｃ、 Ｔｒａ、ｖ、
Ｃｈ＋ｅｍ、、ｇＪ、 ＩＯ’１７（’乙４））。捷だ
、Ｃ１，ｌ弓、社はオキザジアジン誘導体に関して、熱
町ＦＶ＋性有機重合体の発泡剤として使用できることを
開示している〔特開昭、ｔ、２−３汐ユ乙グ、斗寺開昭
汐、２−３乙乙７ｇ〕。しかしながら、いずれの場合も
オギサジアジン誘導体の医薬的有用性についてはふれら
れていない。
関する合成報告がある（ １Ｌｅｃ、 Ｔｒａ、ｖ、
Ｃｈ＋ｅｍ、、ｇＪ、 ＩＯ’１７（’乙４））。捷だ
、Ｃ１，ｌ弓、社はオキザジアジン誘導体に関して、熱
町ＦＶ＋性有機重合体の発泡剤として使用できることを
開示している〔特開昭、ｔ、２−３汐ユ乙グ、斗寺開昭
汐、２−３乙乙７ｇ〕。しかしながら、いずれの場合も
オギサジアジン誘導体の医薬的有用性についてはふれら
れていない。
本発明者らは、前記したオキザジアジン誘導体について
鋭意横側の結果、医薬的に有用であることを見出し本発
明に到達した。すなわち、本発明化合物は後に詳述する
ように、血小板凝集抑制作用、抗高血圧作用、強心作用
などの薬理作用を有し、抗血栓剤、抗高血圧剤、強心剤
などの循環器用架として有用である。
鋭意横側の結果、医薬的に有用であることを見出し本発
明に到達した。すなわち、本発明化合物は後に詳述する
ように、血小板凝集抑制作用、抗高血圧作用、強心作用
などの薬理作用を有し、抗血栓剤、抗高血圧剤、強心剤
などの循環器用架として有用である。
一般式〔■〕で表わされるオキサ／アジン誘導体につい
て、さらに詳しく説明すると、低級アルキルとはメチル
、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、イノブチ
ル、３級ブチルなとであり、ノ・ロゲン置換フェニルと
は、２，３．’１位にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
が牟−もしくは複数個置換したフェニルであシ、置換ヒ
ドロキシアルキルトはヒドロキンメチル、ヒドロキシエ
チル、ヒドロキンプロピル、ベンゾイルオキシエチルな
どを装置１免アミノ゛ノ′ルキルとはジノチルアミンエ
チル、／」ニブ−ルアミノエチル ンゴーチルアミノプ「ノビル、モノメチルアミノエチル
、モノエチルアミノエチルなとを、低級アルコギ／とｒ
］−ノトキ／、工Ｉ・ギ／、プロホキ／、ブトギ／なと
を、さらにアブルアミノとはアセチルアミノ、ゾ「Ｉピ
オニルアミンなどを表わす。また、１モ３の置換基の位
置については一，３， １．を位のいずれをも含む。
て、さらに詳しく説明すると、低級アルキルとはメチル
、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、イノブチ
ル、３級ブチルなとであり、ノ・ロゲン置換フェニルと
は、２，３．’１位にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
が牟−もしくは複数個置換したフェニルであシ、置換ヒ
ドロキシアルキルトはヒドロキンメチル、ヒドロキシエ
チル、ヒドロキンプロピル、ベンゾイルオキシエチルな
どを装置１免アミノ゛ノ′ルキルとはジノチルアミンエ
チル、／」ニブ−ルアミノエチル ンゴーチルアミノプ「ノビル、モノメチルアミノエチル
、モノエチルアミノエチルなとを、低級アルコギ／とｒ
］−ノトキ／、工Ｉ・ギ／、プロホキ／、ブトギ／なと
を、さらにアブルアミノとはアセチルアミノ、ゾ「Ｉピ
オニルアミンなどを表わす。また、１モ３の置換基の位
置については一，３， １．を位のいずれをも含む。
一般氏ＣＩ）の化合物は、例えば以下の方法で合成でき
る０１−ｒ ＤＯ （ＩＩＯ〔式中、１（
、ｌおよび１モ３は前と同じ意１床を有する。〕ずなわ
１）、一般式〔■〕で表わされるヒドラゾン誘５、、＋
；休体 Ｊ１４ 当すに； ；；’；、例７＋− ハ、
ナトリウム金属、ナトリウムハイドライド 水酸化ツートリウム、炭酸すｌ・リウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどの存在下、適尚な溶媒、例え
ば水、アルコール、］）Ｍ ＦＳ −アセトン、エーテ
ル、ヘンゼンなどに溶解させて反応を進行させる。この
際、反応温度はθ〜１００Ｃの範囲が望ましい。このよ
うにして生成した〔■〕の化合物は一般式〔■〕に含ま
れるものであるが、さらに一般式〔■〕のＲ ２の置換
基を導入する場合は、まず一般式（［）の化合物をナト
リウム塩・イドライド、ナトリウムアルコキシドなどで
ナトリウム塩とし、さらに相当する試薬、例えばエチレ
ンカーボネート、ジエチルアミンエチルクロライドなど
と反応さぜることにより得られる。なお、一般式ＣＩＯ
の化合物はそれ自体は新規化合物であるが、合成は公知
の方法で行うことができ、例えば下記の反応例によって
合成される。
る０１−ｒ ＤＯ （ＩＩＯ〔式中、１（
、ｌおよび１モ３は前と同じ意１床を有する。〕ずなわ
１）、一般式〔■〕で表わされるヒドラゾン誘５、、＋
；休体 Ｊ１４ 当すに； ；；’；、例７＋− ハ、
ナトリウム金属、ナトリウムハイドライド 水酸化ツートリウム、炭酸すｌ・リウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどの存在下、適尚な溶媒、例え
ば水、アルコール、］）Ｍ ＦＳ −アセトン、エーテ
ル、ヘンゼンなどに溶解させて反応を進行させる。この
際、反応温度はθ〜１００Ｃの範囲が望ましい。このよ
うにして生成した〔■〕の化合物は一般式〔■〕に含ま
れるものであるが、さらに一般式〔■〕のＲ ２の置換
基を導入する場合は、まず一般式（［）の化合物をナト
リウム塩・イドライド、ナトリウムアルコキシドなどで
ナトリウム塩とし、さらに相当する試薬、例えばエチレ
ンカーボネート、ジエチルアミンエチルクロライドなど
と反応さぜることにより得られる。なお、一般式ＣＩＯ
の化合物はそれ自体は新規化合物であるが、合成は公知
の方法で行うことができ、例えば下記の反応例によって
合成される。
〔式中、１（・Ｊおよび［も３は前と同じ意味を有し、
Ｘ ｙ＋！・ロケンを表わす。〕 本発明の一般式ＣＩ’）で表わされるオキサジアジ／１
、ガ導体には、医薬として許容されうる塩、例えば塩１
１１ｉ２ 堵い（ｊｉｉ酸塩、硝酸塩などの無機酸との
塩、酢酸、／ユウ酸、コハク酸、マレイン酸なとの有１
ｍ 酸との塩、ナトリウム、カリウム、カル／ラムなど
との金属塩などが含まれる。
Ｘ ｙ＋！・ロケンを表わす。〕 本発明の一般式ＣＩ’）で表わされるオキサジアジ／１
、ガ導体には、医薬として許容されうる塩、例えば塩１
１１ｉ２ 堵い（ｊｉｉ酸塩、硝酸塩などの無機酸との
塩、酢酸、／ユウ酸、コハク酸、マレイン酸なとの有１
ｍ 酸との塩、ナトリウム、カリウム、カル／ラムなど
との金属塩などが含まれる。
以１−のようにして製造される一般式ＣＩ）の化合物に
１１、咄乳動物、例えばヒト、サル、イヌ、ウザギ、ラ
ットなどに対して血圧降下作用を有し、さらにこれら哨
乳動物の血小板凝集抑制作用をも有する。徒だ、心筋収
縮力増加作用を有する化合物もある。このことより、一
般式ＣＩ）の化合物およびその」ｆＡは循環器用架とし
て有益であるが、これを医薬として用いる場合には、そ
れ自体あるいは適当な薬理学的に許容される抗体、賦形
剤、希釈剤と混合して粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射剤などの形で、経口的まだは非経口的に投与するこ
とができる。投与量は対象疾患、症状、投与対象、検力
方法などによって異なるが、成人に対して高血圧治療薬
、血液凝固阻止薬、強心薬などの循環器用架として検力
する場合には、経１］投与でば／日量／〜：１００ｍ？
、静注では／日量／〜）１００ｍｆを、２〜３回に分け
て検力するのが好ましい。
１１、咄乳動物、例えばヒト、サル、イヌ、ウザギ、ラ
ットなどに対して血圧降下作用を有し、さらにこれら哨
乳動物の血小板凝集抑制作用をも有する。徒だ、心筋収
縮力増加作用を有する化合物もある。このことより、一
般式ＣＩ）の化合物およびその」ｆＡは循環器用架とし
て有益であるが、これを医薬として用いる場合には、そ
れ自体あるいは適当な薬理学的に許容される抗体、賦形
剤、希釈剤と混合して粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射剤などの形で、経口的まだは非経口的に投与するこ
とができる。投与量は対象疾患、症状、投与対象、検力
方法などによって異なるが、成人に対して高血圧治療薬
、血液凝固阻止薬、強心薬などの循環器用架として検力
する場合には、経１］投与でば／日量／〜：１００ｍ？
、静注では／日量／〜）１００ｍｆを、２〜３回に分け
て検力するのが好ましい。
以下、実施例を挙げ本発明をさらに詳しく説明する。実
施例記載の化合物の中いくつかは、熱により発泡分解し
て明確な融点を示さないので、かかる化合物の融点は掲
載していない。
施例記載の化合物の中いくつかは、熱により発泡分解し
て明確な融点を示さないので、かかる化合物の融点は掲
載していない。
実施例／
α−ヒトロキ／アセトフェノン−Ｎ−カーボエトキ／ヒ
ドラゾン、２．ｇ＜ｔｇをエタノール３０ｍ１に溶解し
、水素化すトリウｌ、（５θ係水溶液）１００ｍ！！を
加え、室温でに時間、さらに５０Ｃで７時間攪拌し、溶
媒を留去した後、残有を７す力ゲルカラム」二で精製し
、融点ｌ乙左〜／乙乙Ｃのに一フェニル−３．乙−ジヒ
ドロー／、３．１７−オキザジアノノー二−オンが／左
ｇ？得られた。
ドラゾン、２．ｇ＜ｔｇをエタノール３０ｍ１に溶解し
、水素化すトリウｌ、（５θ係水溶液）１００ｍ！！を
加え、室温でに時間、さらに５０Ｃで７時間攪拌し、溶
媒を留去した後、残有を７す力ゲルカラム」二で精製し
、融点ｌ乙左〜／乙乙Ｃのに一フェニル−３．乙−ジヒ
ドロー／、３．１７−オキザジアノノー二−オンが／左
ｇ？得られた。
実施例ユ
α−ヒト「Ｊキノ−Ｐ−クロロアセトフェノン−Ｎ−ノ
ノーホ゛工トギ／ｌニドラソ゛ン６２Ｉをエタノール：
ｌ Ｑ ｍ ｅに溶解し、水素化すトリウノ、（Ｓθ餐
氷水溶液７θＱ ｍ ｆを加えた後、室温で７日１４１
打しだ３．溶媒を留去し、水を５ｍｅ加乏−１，２Ｎ
ＩＦｊ７；酸で中和した後、塩化メチレン３ Ｑ ｍ
ｅにより抽出し、抽出液を無水硫醒すｌ−’Ｊウムで乾
燥！−た後、溶媒を留去し、残有を塩化メチレン−ヘキ
サンより再結晶し、無色プリズム品として融点、２ｙ
ｑ −，２，２００の３− Ｃｌ１−クロロフェニル）
−３，乙−／ヒドロー’ｌ ３＋”−オキサジアジン−
ノーオンか１．２ｆｔ得られた。
ノーホ゛工トギ／ｌニドラソ゛ン６２Ｉをエタノール：
ｌ Ｑ ｍ ｅに溶解し、水素化すトリウノ、（Ｓθ餐
氷水溶液７θＱ ｍ ｆを加えた後、室温で７日１４１
打しだ３．溶媒を留去し、水を５ｍｅ加乏−１，２Ｎ
ＩＦｊ７；酸で中和した後、塩化メチレン３ Ｑ ｍ
ｅにより抽出し、抽出液を無水硫醒すｌ−’Ｊウムで乾
燥！−た後、溶媒を留去し、残有を塩化メチレン−ヘキ
サンより再結晶し、無色プリズム品として融点、２ｙ
ｑ −，２，２００の３− Ｃｌ１−クロロフェニル）
−３，乙−／ヒドロー’ｌ ３＋”−オキサジアジン−
ノーオンか１．２ｆｔ得られた。
実施例３
実施例ユと同様の反応によって以下の化合物（実施例３
〜／／）が得られた。、ｔ−（４ｊ−ブロモフェニル）
−４−メチル−、ｌ、 Ａ−ジヒドロ−／、３．ｌｌ−
オギザジアジノーユーオン：融点／乙乙〜／乙ｇＣ 実施例ｑ ３−（ｔ、１−−フルオロフェニル）−４−メチル−３
、乙−ジヒトロー／、 ３．１％−オキサジアジンー
２−オン 実施例 ５ （３−クロロフェニル） −乙−メーｙ−ル−３
゜乙−ジヒトｔ」−／、３，１ｌ−−オキザジア／ノー
ニーオン 実施例乙 、５−−（，２−ブロモフェニル）−４−メチル−３゜
乙−ジヒトロー／、 ３．１Ｉ−−オキザジアノンーノ
ーオン 実施例７ Ｓ−（Ｖ−アセトアミンフェニル）−３，乙−ジヒトロ
ー／、３．１１−オキザジアジン一一−オン：融点、２
グ氾〜、！１１．ｑＣ（分解）実りて楓ｆｉｌ ｇ ５− （ｇ−アセトアミノフェニル）−乙−メチル−３
，乙−ンヒドロー／、３．ｇ−オキサジアジ／−ニーオ
ン：融点、２／グ〜、２／、ｆｆＣ（分解）実施例９ 、ｔ−（３−アセトアミノフェニル）−乙一メチル−３
．乙−ンヒトロー／、 ３．１７−オキサジアンルーノ
ーオン 実Ｊｊｉｉｉ例１０ 、ｆｆ−（ｌｌ−ヒドロキシフエニル）−３，乙−ジヒ
トロー／、３．’ｌ−オキザジアジンーユーオン：
１．ｉｌ！ 点 。２ ３ ３ ’Ｃ（分角イ ）実
施例／／ Ｓ−（Ｚ−７トキ／フェニル）−３，乙−ジヒトｒＪ−
／、３．１７−オキザジアジンーユーオン：トト：小点
／ｑ乙〜／グアＣ 実施例／、２ ω１．２−ジヒドロキンアセトフェノン−Ｎ−カーボエ
トキ／ヒドラゾン１０２をエタノール３０■１７？に溶
解し、炭酸カリウム、２００ｍｆを加え、宰（１１，、
′、で／ Ｉ−ｊｌｆ、ｊ １１’ Ｌ、た。析出晶を
；ｂ！取し、エタノール、水で洗浄後低温で乾燥し、融
点１５５°ｃ（発ｌ包分角ＴＣ）の、！ｔ−（，２−ヒ
ドロキゾフェニル）−３゜乙−ジヒドロ−／、３．ｌｌ
−オキザジアジノーユーオン０． ／ ２１が得られた
。
〜／／）が得られた。、ｔ−（４ｊ−ブロモフェニル）
−４−メチル−、ｌ、 Ａ−ジヒドロ−／、３．ｌｌ−
オギザジアジノーユーオン：融点／乙乙〜／乙ｇＣ 実施例ｑ ３−（ｔ、１−−フルオロフェニル）−４−メチル−３
、乙−ジヒトロー／、 ３．１％−オキサジアジンー
２−オン 実施例 ５ （３−クロロフェニル） −乙−メーｙ−ル−３
゜乙−ジヒトｔ」−／、３，１ｌ−−オキザジア／ノー
ニーオン 実施例乙 、５−−（，２−ブロモフェニル）−４−メチル−３゜
乙−ジヒトロー／、 ３．１Ｉ−−オキザジアノンーノ
ーオン 実施例７ Ｓ−（Ｖ−アセトアミンフェニル）−３，乙−ジヒトロ
ー／、３．１１−オキザジアジン一一−オン：融点、２
グ氾〜、！１１．ｑＣ（分解）実りて楓ｆｉｌ ｇ ５− （ｇ−アセトアミノフェニル）−乙−メチル−３
，乙−ンヒドロー／、３．ｇ−オキサジアジ／−ニーオ
ン：融点、２／グ〜、２／、ｆｆＣ（分解）実施例９ 、ｔ−（３−アセトアミノフェニル）−乙一メチル−３
．乙−ンヒトロー／、 ３．１７−オキサジアンルーノ
ーオン 実Ｊｊｉｉｉ例１０ 、ｆｆ−（ｌｌ−ヒドロキシフエニル）−３，乙−ジヒ
トロー／、３．’ｌ−オキザジアジンーユーオン：
１．ｉｌ！ 点 。２ ３ ３ ’Ｃ（分角イ ）実
施例／／ Ｓ−（Ｚ−７トキ／フェニル）−３，乙−ジヒトｒＪ−
／、３．１７−オキザジアジンーユーオン：トト：小点
／ｑ乙〜／グアＣ 実施例／、２ ω１．２−ジヒドロキンアセトフェノン−Ｎ−カーボエ
トキ／ヒドラゾン１０２をエタノール３０■１７？に溶
解し、炭酸カリウム、２００ｍｆを加え、宰（１１，、
′、で／ Ｉ−ｊｌｆ、ｊ １１’ Ｌ、た。析出晶を
；ｂ！取し、エタノール、水で洗浄後低温で乾燥し、融
点１５５°ｃ（発ｌ包分角ＴＣ）の、！ｔ−（，２−ヒ
ドロキゾフェニル）−３゜乙−ジヒドロ−／、３．ｌｌ
−オキザジアジノーユーオン０． ／ ２１が得られた
。
実施例／３
実施例／、２と同様の反応により、５−（３−ヒドロキ
ノフェニル） −乙−メーｙ−ル−３．Ａ−＞ヒドロ−
／、 ３．１％−オキザジアジノーーーオンを得だ。
ノフェニル） −乙−メーｙ−ル−３．Ａ−＞ヒドロ−
／、 ３．１％−オキザジアジノーーーオンを得だ。
実施例／ｌｉｔ
ｍ−ニトロ−ω−ヒドロキノアセトフェノン−Ｎ−カー
ボエトキシヒトラゾン９り２をエタノール３０ｍｅに溶
解し、水素化すトリウム（Ｓｏ係氷水溶液２００ｍｌを
加えだ後３時間加熱還流した。冷却後、析出晶を塩化メ
チレン−エタノールより再結晶し、融点／９３〜ノ９ダ
°Ｃ（分解）の３−（３−ニトロフェニル）−３，乙−
）ヒドロ−／、３．４１−オキサ・ジアジン−ニーオン
が４９Ｓｔ得られた。
ボエトキシヒトラゾン９り２をエタノール３０ｍｅに溶
解し、水素化すトリウム（Ｓｏ係氷水溶液２００ｍｌを
加えだ後３時間加熱還流した。冷却後、析出晶を塩化メ
チレン−エタノールより再結晶し、融点／９３〜ノ９ダ
°Ｃ（分解）の３−（３−ニトロフェニル）−３，乙−
）ヒドロ−／、３．４１−オキサ・ジアジン−ニーオン
が４９Ｓｔ得られた。
実施例１５
実施例１ゲと同様な反応により１．ｔ−（＜ｚ−ニトロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−／、 ３． ｌｌ−オ
キサジアジンーコールーが得られた。融点２Ｑ３’Ｃ（
分解） 実施例／乙 、グー（Ｊ−一−−１・１１フェニル）−３，乙−７ヒ
ト＋１−／、ｊ’、ゲーオキザジアジノーユーオン／／
１／を・乾・１セ゛こ１）へ・Ｉ ｉ” ：ｌ Ｑ ｍ
ｌに溶解し、ジエチルアミノ−１−ブールク「Ｉライ
ド塩酸塩９ｑ乙「丁］Ｉを添ノＪ１１シ１、＼らに水５
ぐ、化すｌ・リウｌ、（６０幅水溶液）グダ０ｍ ／ｌ
ｌｌ−加え、ｇ ｏ ’ｃ ″′Ｃ，２時間１１ｉ２拝
した。反応液を氷水にｌ［き、ＣｌＩＣ１３３０ｍ／？
で抽出した。抽出液イし乾燥後留去し、残芹をンリカゲ
ル力うム上でＡ′ｈ・Ｊ（Ｈ！ Ｌ、融点７３〜７ 、
ｆｆ ’Ｃの５−（３−ニトロフェニル）−Ｊ？−（Ｎ
、Ｎ−ジエチル−７ミ／ ：Ｌ チル）−３，乙−ジヒ
トロー／、３．Ｉ；７−オギザ・ンアジノーユーオンが
７．２０ ｍ フイ（Ｉられだ。
フェニル）−３，４−ジヒドロ−／、 ３． ｌｌ−オ
キサジアジンーコールーが得られた。融点２Ｑ３’Ｃ（
分解） 実施例／乙 、グー（Ｊ−一−−１・１１フェニル）−３，乙−７ヒ
ト＋１−／、ｊ’、ゲーオキザジアジノーユーオン／／
１／を・乾・１セ゛こ１）へ・Ｉ ｉ” ：ｌ Ｑ ｍ
ｌに溶解し、ジエチルアミノ−１−ブールク「Ｉライ
ド塩酸塩９ｑ乙「丁］Ｉを添ノＪ１１シ１、＼らに水５
ぐ、化すｌ・リウｌ、（６０幅水溶液）グダ０ｍ ／ｌ
ｌｌ−加え、ｇ ｏ ’ｃ ″′Ｃ，２時間１１ｉ２拝
した。反応液を氷水にｌ［き、ＣｌＩＣ１３３０ｍ／？
で抽出した。抽出液イし乾燥後留去し、残芹をンリカゲ
ル力うム上でＡ′ｈ・Ｊ（Ｈ！ Ｌ、融点７３〜７ 、
ｆｆ ’Ｃの５−（３−ニトロフェニル）−Ｊ？−（Ｎ
、Ｎ−ジエチル−７ミ／ ：Ｌ チル）−３，乙−ジヒ
トロー／、３．Ｉ；７−オギザ・ンアジノーユーオンが
７．２０ ｍ フイ（Ｉられだ。
実施例／７
に−（３−二１・［ｊフェニル）−３，乙−ジヒトｕ−
／、Ｊ＋グーオギザジアジン−２−オン／／ｌを・：・
Ｑ、ｌ・７３１）八・１１−に溶解し、水素化ナトリウ
ム（６０係水溶液）、２００ｍ？を添加し、さらにエチ
レン力＝−ボネー） ５５０ ｍ ｇを加え、ｇｏＣで
に時間加ｊｒｊＨＰＩ′ｌ ４”ｌシた後、反応液を氷
水に注ぎ、りし１０ホルノ、で抽出した。抽出液を乾燥
後留去し、残／ｒｔを７リカゲルカラト ０の左−（３−ニトロフェニル）−３− （、２−ヒド
ロキンエチル）−３’， 乙−ジヒドロ−１．３。
／、Ｊ＋グーオギザジアジン−２−オン／／ｌを・：・
Ｑ、ｌ・７３１）八・１１−に溶解し、水素化ナトリウ
ム（６０係水溶液）、２００ｍ？を添加し、さらにエチ
レン力＝−ボネー） ５５０ ｍ ｇを加え、ｇｏＣで
に時間加ｊｒｊＨＰＩ′ｌ ４”ｌシた後、反応液を氷
水に注ぎ、りし１０ホルノ、で抽出した。抽出液を乾燥
後留去し、残／ｒｔを７リカゲルカラト ０の左−（３−ニトロフェニル）−３− （、２−ヒド
ロキンエチル）−３’， 乙−ジヒドロ−１．３。
グーオキサジアジン−ニーオンが３２０ｍｌ？得られた
。
。
実施例ｉｇ
３− （３−ニトロフェニル） −３，１．−ジヒドロ
−／，３，ｌｌ−オキサジアジンーーーオン；１．．２
／７ｇをメタノール／θＱｍｌに溶解し、Ｓ係−パラ７
ウム炭素３００ｍｆを添加した後、水素雰囲気下で常圧
水添を行い、乙ｇ Ｏ ｍ ｌの水素の消費が行わｈた
時点て反応を中止し、パラジウム炭素を濾去し、母液を
濃縮乾固させ、残渣を７す力ゲルカラム」二で精製し、
融点／７３’Ｏ（分４Ｉｆｒ）ＣＤ！；−（、Ｊ’−７
ミノフエニル）−３，乙−ジヒドロ−／， ３，ｇ−オ
キザジアジノーユーオンが１、２＃得られた。
−／，３，ｌｌ−オキサジアジンーーーオン；１．．２
／７ｇをメタノール／θＱｍｌに溶解し、Ｓ係−パラ７
ウム炭素３００ｍｆを添加した後、水素雰囲気下で常圧
水添を行い、乙ｇ Ｏ ｍ ｌの水素の消費が行わｈた
時点て反応を中止し、パラジウム炭素を濾去し、母液を
濃縮乾固させ、残渣を７す力ゲルカラム」二で精製し、
融点／７３’Ｏ（分４Ｉｆｒ）ＣＤ！；−（、Ｊ’−７
ミノフエニル）−３，乙−ジヒドロ−／， ３，ｇ−オ
キザジアジノーユーオンが１、２＃得られた。
実施例／９
実施例ｉｇと同様な反応により３− （ｇ−アミノフェ
ニル）−３，Ａ−ジヒドロ−／， ３． ４！−副ギー
ソーンアジノーーーオンが得られた。
ニル）−３，Ａ−ジヒドロ−／， ３． ４！−副ギー
ソーンアジノーーーオンが得られた。
実／／ｆｔｉ例−〇
ｌｌ −りｒＪｒＪヘンゾインーＮノーノーボエトキン
ヒトシゾノ、！ｉニアｊ／をエタノール／ ３ Ｑ ｍ
／’に溶解し水素化ツトリウノ、（４０係水溶液）１
００ｍｌを加え、／ｌｌｉ冒１）１加熱還流した。溶媒
を留去し、残渣を１−′１酸エチルで抽出、水洗、乾燥
後、ヘキザ７−Ｊ（１（化メチレンよりｍ結晶し、融点
１２り〜〕３０Ｇ（７）！ｆ；、Ａ−）−（４１−クロ
ロフェニル）−３゜乙−ンヒトローノ、３．弘−オキサ
シア・ジンーユーオ／が３９２得られた。
ヒトシゾノ、！ｉニアｊ／をエタノール／ ３ Ｑ ｍ
／’に溶解し水素化ツトリウノ、（４０係水溶液）１
００ｍｌを加え、／ｌｌｉ冒１）１加熱還流した。溶媒
を留去し、残渣を１−′１酸エチルで抽出、水洗、乾燥
後、ヘキザ７−Ｊ（１（化メチレンよりｍ結晶し、融点
１２り〜〕３０Ｇ（７）！ｆ；、Ａ−）−（４１−クロ
ロフェニル）−３゜乙−ンヒトローノ、３．弘−オキサ
シア・ジンーユーオ／が３９２得られた。
実施例、２ノ
実施例、２０と同様な反応により、汐、乙−ジー（３−
ン゛ロモフエニル）−３，Ａ−ジヒドロ−１３、グーオ
ギザジーアンノーユーオンを得た。
ン゛ロモフエニル）−３，Ａ−ジヒドロ−１３、グーオ
ギザジーアンノーユーオンを得た。
実施例：１２
実施例／Ａと同様な反応により、３−（ジエチルアミノ
エチル）−５，乙−ジー（ｇ−クロロフェニル−３，乙
−一、ンヒトロー／、３．４７−オキサジプジンーコー
オンを得た。融点／／ｇ〜／Ｉ’７実施例、２．７ 実施例／７と同様な反応により１．？−（，２−ヒドロ
キンエチル）−、！ｉ−、Ａ−シー（ψ−クロロフェニ
ル）−３，乙−ジヒドロ−／、 ３．１％−オキサシア
ージン−２−オンを得た。れ独点１／乙〜／／９゛Ｃ 実施例、２ケ ３−（２−ヒドロキシエチル）−３，乙−ジー（ｇ−ク
ロロフェニル）−３，１ｖ−２ヒドロ−／。
エチル）−５，乙−ジー（ｇ−クロロフェニル−３，乙
−一、ンヒトロー／、３．４７−オキサジプジンーコー
オンを得た。融点／／ｇ〜／Ｉ’７実施例、２．７ 実施例／７と同様な反応により１．？−（，２−ヒドロ
キンエチル）−、！ｉ−、Ａ−シー（ψ−クロロフェニ
ル）−３，乙−ジヒドロ−／、 ３．１％−オキサシア
ージン−２−オンを得た。れ独点１／乙〜／／９゛Ｃ 実施例、２ケ ３−（２−ヒドロキシエチル）−３，乙−ジー（ｇ−ク
ロロフェニル）−３，１ｖ−２ヒドロ−／。
３、ｑ−オキサジアジン−ニーオン７３ｆｆ：、２０ｍ
１のＴ ｌ−Ｉ Ｆに溶解し、ベンゾイルクロライドＱ
、！ｒｇ、Ｉ−リエチルアミン０３乙ｔを力１１え、ｌ
６時間加熱還流した。反応液を減圧乾固させ、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗、乾燥後／す力ゲルカラム上で精製し
、融点１０２〜１０ダＣの３− （，２−ベンン゛イル
オキシエチル りｒｊｒ：１フエ＝ ）ｖ ） − ３ 、乙−一ジヒ
トｏ−／， ｊ’。
１のＴ ｌ−Ｉ Ｆに溶解し、ベンゾイルクロライドＱ
、！ｒｇ、Ｉ−リエチルアミン０３乙ｔを力１１え、ｌ
６時間加熱還流した。反応液を減圧乾固させ、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗、乾燥後／す力ゲルカラム上で精製し
、融点１０２〜１０ダＣの３− （，２−ベンン゛イル
オキシエチル りｒｊｒ：１フエ＝ ）ｖ ） − ３ 、乙−一ジヒ
トｏ−／， ｊ’。
グーオキザジアジノーユーオンが．２Ｑ Ｑ ｍ ？得
られた。
られた。
実施例．２５
３（グーヒトｒＪキ７フェニル）−３，乙−ジヒドロ−
／，Ｊ，ｌｌ−オキザノアジ７〜」−オン１０２をメチ
ルエチルケトン．：）、 Ｏ ｍ ７？およ０： Ｉ）
Ｍｌ・” ／ Ｏ Ｉｌｌ ｅの混合心媒に溶解し、
ニブブロモヒドリン／θ２および炭酸ツｙリウム７ ２
０ ｍ ｇを添加しノミ後、ｇｏＣで／１］攪拌した
。析出塩を濾去しｊ：Ｊ液を減圧乾固させ、アルコール
より円結晶し、１ｉｉ１！点／ｌ＆．２ 〜／ｑ４’ｃ
の．ｔ−〔４！− （、２．３−ｘボギ／プｒＪボギン
）フェニル〕ー３，乙ージヒトｒ１−ノ， ３， ／１
．−オへ・−ナシアジン−ａ−オンがｏ．ｑ−ｇイ））
られだ３、 実施例ａ乙 実施例．２５と同様な反応により、、ｔ−４：ｌｌ−（
２ 、 ３ − −ｒ− ホキ／プロポキン）フェニ
ル）−４−メグ−ルー、？，乙ージヒドロー／，３，ｌ
ｌーオキリ−ジア／ノーユーオンが得られた。
／，Ｊ，ｌｌ−オキザノアジ７〜」−オン１０２をメチ
ルエチルケトン．：）、 Ｏ ｍ ７？およ０： Ｉ）
Ｍｌ・” ／ Ｏ Ｉｌｌ ｅの混合心媒に溶解し、
ニブブロモヒドリン／θ２および炭酸ツｙリウム７ ２
０ ｍ ｇを添加しノミ後、ｇｏＣで／１］攪拌した
。析出塩を濾去しｊ：Ｊ液を減圧乾固させ、アルコール
より円結晶し、１ｉｉ１！点／ｌ＆．２ 〜／ｑ４’ｃ
の．ｔ−〔４！− （、２．３−ｘボギ／プｒＪボギン
）フェニル〕ー３，乙ージヒトｒ１−ノ， ３， ／１
．−オへ・−ナシアジン−ａ−オンがｏ．ｑ−ｇイ））
られだ３、 実施例ａ乙 実施例．２５と同様な反応により、、ｔ−４：ｌｌ−（
２ 、 ３ − −ｒ− ホキ／プロポキン）フェニ
ル）−４−メグ−ルー、？，乙ージヒドロー／，３，ｌ
ｌーオキリ−ジア／ノーユーオンが得られた。
実ｈ１１ｊ例．２７
実施例．２にと同様な反応により、左−（、２−（、２
．３−エボキシフ′ロポキシ）フェニル〕ー乙ーメチル
ー３，乙−ンヒドロー／，３，ｊ〜オキーリ゛ジアジン
−２−オンが得られた。
．３−エボキシフ′ロポキシ）フェニル〕ー乙ーメチル
ー３，乙−ンヒドロー／，３，ｊ〜オキーリ゛ジアジン
−２−オンが得られた。
実施例．２ｇ
、ｔ−（ｇ− ＜、２．３−エポキシプロポキシ）フェ
ニル〕ー３，乙−・ンヒドロー／，３，グーオギサジア
ジンーノ一オンｏ９ｔをメタノール、３０ｍｌ、 に
溶解し、イノプロピルアミン、、２ ｍ ／を添加した
後、、２時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣
をノリ力ゲルカラム上で精製し、融点ｌりに〜／ ５
／ ’Ｏの３−（ｌｌ−（３−イノプロピルアミノ−〕
−ヒトロギ／フロボキ７）フェニル〕−３、乙−ジヒド
ロ−／， 、？， １．ｔ−オギザンアジノースーオ／
が０６．２を得られた。
ニル〕ー３，乙−・ンヒドロー／，３，グーオギサジア
ジンーノ一オンｏ９ｔをメタノール、３０ｍｌ、 に
溶解し、イノプロピルアミン、、２ ｍ ／を添加した
後、、２時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣
をノリ力ゲルカラム上で精製し、融点ｌりに〜／ ５
／ ’Ｏの３−（ｌｌ−（３−イノプロピルアミノ−〕
−ヒトロギ／フロボキ７）フェニル〕−３、乙−ジヒド
ロ−／， 、？， １．ｔ−オギザンアジノースーオ／
が０６．２を得られた。
実施例
実施例２ｇと同様な反応により、汐−〔ジー（３−イン
ゾロピルアミノーノーヒド口キ７プロボキシ）フェニル
〕ー乙ーメチルー３，乙−ジヒドロ〜／，３，ＩＩーオ
キザジアジ７〜ニーオンを得だ。
ゾロピルアミノーノーヒド口キ７プロボキシ）フェニル
〕ー乙ーメチルー３，乙−ジヒドロ〜／，３，ＩＩーオ
キザジアジ７〜ニーオンを得だ。
実施例３θ
実ＪｊｆＩ例、２ｇと同様な反応により、５− （，１
−（３−イソゾｌ’ｌビルアミノーノーヒドロキンプロ
ボキ７）ノエニル〕−乙−メチル−３．乙−ジヒトロー
／、３．ＩＩ−オキサンアジン−ａ−オンをイ！Ｉ ′
／こ 、３ 実施例３／ 本発明の化合物の薬理作用は、例えば以下の方法で試験
した。
−（３−イソゾｌ’ｌビルアミノーノーヒドロキンプロ
ボキ７）ノエニル〕−乙−メチル−３．乙−ジヒトロー
／、３．ＩＩ−オキサンアジン−ａ−オンをイ！Ｉ ′
／こ 、３ 実施例３／ 本発明の化合物の薬理作用は、例えば以下の方法で試験
した。
Ｉ コラーゲン誘発血小板凝集の抑制作用健常な［田本
白色種のウサギを無麻酔下で背位に固定し、頚動脈にカ
ニユーレを挿入して採血した。血液はカニユーレから直
接３ｇ係係上エン酸トリウｌ、溶液中に採り、遠心分離
する事により多血小板血漿（ＰＲＰ）を分取した。血小
板凝集の測定には１３ｒｙｓｔｏｎ社製アグリゴメータ
ーを使用し、一定量のＰ Ｒ・Ｐ中に本発明の化合物捷
だは対照薬としてのアスピリンの一定モルアｉ、を一定
間の緩衝液とＩ） Ｍ、 Ｆの混合溶媒に溶解しだ液全
加え、一定量のコラーゲンを添加し、血小板凝集を誘発
させた。凝集抑制作用の強さを表／に示し／ζ、。たた
し、記けに１：以下のハ、味を表わす。
白色種のウサギを無麻酔下で背位に固定し、頚動脈にカ
ニユーレを挿入して採血した。血液はカニユーレから直
接３ｇ係係上エン酸トリウｌ、溶液中に採り、遠心分離
する事により多血小板血漿（ＰＲＰ）を分取した。血小
板凝集の測定には１３ｒｙｓｔｏｎ社製アグリゴメータ
ーを使用し、一定量のＰ Ｒ・Ｐ中に本発明の化合物捷
だは対照薬としてのアスピリンの一定モルアｉ、を一定
間の緩衝液とＩ） Ｍ、 Ｆの混合溶媒に溶解しだ液全
加え、一定量のコラーゲンを添加し、血小板凝集を誘発
させた。凝集抑制作用の強さを表／に示し／ζ、。たた
し、記けに１：以下のハ、味を表わす。
」−０
一、アスピリン以下、十；アスピリン程度。
−］］刊−；アスピリのｉ〜１０イ音。
」Ｈ＋；アスピリンの７０〜１００倍
２ 抗高血圧作用
雄性、２０週令以上の高血圧発症後の高血圧自然発症ラ
ット（Ｓ ＨＲ）を／７時間絶食して使用した。無麻酔
下、尾動脈の収縮期血圧を非観血的方法により薬物投与
前、投与後、／、記。
ット（Ｓ ＨＲ）を／７時間絶食して使用した。無麻酔
下、尾動脈の収縮期血圧を非観血的方法により薬物投与
前、投与後、／、記。
ｑ、乙および、２ｊ時間後に測定した。まだ対照薬とし
てヒドララジンを用いた。収縮期血圧が／ ９ Ｑ ｍ
ｍ、Ｉ−Ｉ １またはそれ以上の３〜Ｓ匹のラットを一
部とし、被検体を０．．２ ％ ＣＭ Ｃ溶液に溶解捷
たは懸濁させ、経口投カした。結果の一部を表７に示し
だ。
てヒドララジンを用いた。収縮期血圧が／ ９ Ｑ ｍ
ｍ、Ｉ−Ｉ １またはそれ以上の３〜Ｓ匹のラットを一
部とし、被検体を０．．２ ％ ＣＭ Ｃ溶液に溶解捷
たは懸濁させ、経口投カした。結果の一部を表７に示し
だ。
Claims (2)
- （１）一般式ＣＩ） ｚ 鴫 ｔ 〔式中、１モ１は水素、低級アルキル、フェニル捷だは
ハロゲン置換フェニルを、ｌ（、ｚは水素、低級アルキ
ル、置換ヒドロキシアルキルまだは置換アミノアルキル
を、■ｔ３は水素、低級アルキル、ハロゲン、二１・口
、ヒドロキシ、低級アルコギン、アミン、アシルアミノ
、３−イソブロビルアミノーユーヒドロキシプロボキゾ
まだは−２３−エポキシプロポキシを示す。〕で表わさ
れるオキサジアジン誘導体。 - （２）一般式ＣＩ） １（１１ 〔式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、フェニルまたはハ
ロゲン置換フェニルを、几２は水素、低級アルキル、置
換ヒドロキシアルキルまたは置換アミノアルキルを、１
（３は水素、低級アルキル、ハロゲン、二ｌ・口、ヒド
ロキシ、低級アルコキノ、アミン、アシルアミノ、３−
インゾロピルアミノーーーヒドロキシプロボキシまたば
ａ、３−エポキシプロポキシを示す。〕で表わされるオ
キサジアジン誘導体を含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17315582A JPS5962578A (ja) | 1982-10-04 | 1982-10-04 | オキサジアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17315582A JPS5962578A (ja) | 1982-10-04 | 1982-10-04 | オキサジアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14204792A Division JPH0676325B2 (ja) | 1992-05-08 | 1992-05-08 | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5962578A true JPS5962578A (ja) | 1984-04-10 |
| JPH0460989B2 JPH0460989B2 (ja) | 1992-09-29 |
Family
ID=15955118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17315582A Granted JPS5962578A (ja) | 1982-10-04 | 1982-10-04 | オキサジアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5962578A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001000601A1 (de) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-(2-oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre verwendung zur bekämpfung von anämien |
| WO2020157188A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydrooxadiazinones for the treatment of hyperproliferative diseases |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5235264A (en) * | 1975-08-28 | 1977-03-17 | Gen Electric | Cellular material and its use |
| US4158094A (en) * | 1975-08-28 | 1979-06-12 | General Electric Company | Dihydrooxadiazinones and method for making |
| JPS57109771A (en) * | 1980-11-14 | 1982-07-08 | Ici Ltd | Heterocyclic compound, manufacture and pharmaceutical composition for treating acute or chronic heart disease |
| JPS5890567A (ja) * | 1981-11-12 | 1983-05-30 | インペリアル・ケミカル・インダストリ−ズ・ピ−エルシ− | ヘテロ環式化合物、その製法および該化合物を含有する、強心および／または抗高血圧作用を有する製薬組成物 |
-
1982
- 1982-10-04 JP JP17315582A patent/JPS5962578A/ja active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5235264A (en) * | 1975-08-28 | 1977-03-17 | Gen Electric | Cellular material and its use |
| US4158094A (en) * | 1975-08-28 | 1979-06-12 | General Electric Company | Dihydrooxadiazinones and method for making |
| JPS57109771A (en) * | 1980-11-14 | 1982-07-08 | Ici Ltd | Heterocyclic compound, manufacture and pharmaceutical composition for treating acute or chronic heart disease |
| JPS5890567A (ja) * | 1981-11-12 | 1983-05-30 | インペリアル・ケミカル・インダストリ−ズ・ピ−エルシ− | ヘテロ環式化合物、その製法および該化合物を含有する、強心および／または抗高血圧作用を有する製薬組成物 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001000601A1 (de) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-(2-oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre verwendung zur bekämpfung von anämien |
| WO2020157188A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydrooxadiazinones for the treatment of hyperproliferative diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0460989B2 (ja) | 1992-09-29 |
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