JPS62286964A - オキシラセタムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ６、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬（脳代謝改善剤）として知られるオキシ
ラセタム（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミド）の製造法に関する。

〔従来の技術〕

従来、本発明で目的とするオキシラセタムの合成法とし
ては、（１）イミノジ酢酸エチルとエトキシカルボニル
アセチルクロリドを原料とし、５工程の反応によって得
る方法（特公昭５８−２２０３４号公報）および（２）
ｒ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を原料とし、それにヘ
キサメチルジシラデンなどを反応させた後、３工程の反
応を経て得る方法（特開昭５３−１０１３６７号公報）
、が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従来の方法は、いずれも、用いる原料が高価であり、ま
た、多工程の反応を要するなどの欠点を有している。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明Ｈ４−クロロ−６−ヒドロキシ酪酸エステルに、
グリシンエステル或いはその塩又はそれらの混合物を反
応させ、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン
酢酸エステルを得て、これをアンモニアによジアミノ化
することを特徴とするオキシラセタムの製造方法である
。

本発明者らは、容易にかつ安価に入手し得る原料を用い
、短い工程でしかも単純な反゛応により、オキシラセタ
ムを製造する方法を見い出すべく鋭意研究を行なった。

その結果、２工程でオキシラセタムが合成できることを
見い出し、本発明の方法を完成した。

本発明を式で示せば、次のようになる。

環化工程 ＣＨ２Ｃ０２Ｒ （Ｉｔ） （ＩＩ）（ＩＮ） 以下、各工程を詳細に説明する。

１、環化工程 本工程では、化合物（１） Ｈ２Ｃ１ ＨＯＨ ＣＨ２０ｏ２Ｒ （式中、Ｒは低級アルキル基である。）で表わされる４
−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルに、グリシンエ
ステルあるいはその塩又は、それらの混合物を反応させ
化合物（ＩＩ）を合成する。

（式中　Ｈ／は低級アルキル基である。）本発明の方法
において原料となる４−クロロ−６−ヒドロキシ酪酸エ
ステルは、例えば、工業原料として安価に入手し得るエ
ピクロロヒドリンのカルボニル化反応によって容易に製
造される（４？開昭５６−６８６４４号公報）。

上記式（１）、（ｉｔ）のＲ，Ｒ’は低級アルキル基で
あれば特に制限はないが、製造過程で脱離していく置換
基であり、炭素数４以上では経済的でない。

従って、炭素数１〜３が好ましい。

本発明の方法を実施するに当っては、溶媒の使用が望ま
しく、水、メタノール、エタノール、プロパツール、ブ
タノール、２−メトキシエタノールの如きプロトン性溶
媒およびジオキサン、１゜２−ジメトキシエタン、ジグ
ライムの如きエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶
媒を用いることができるが、プロトン性溶媒が望ましい
。

反応液中、ハロゲン化水素が副生じてくるが、このハロ
ゲン化水素は、反応速度を減少させるため中和剤を加え
た万が好ましい。

無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化カルシウムの如きアル−カリ金、萬またはアル
カリ土類金属の水酸化物および炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩
を用い得るが、収率および経済性を考慮すると、アルカ
リ金属炭酸塩が望ましく、特に炭酸ナトリウムが望まし
い。

有機塩基としては、アミン類たとえば、アンモニア、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、グリシンエステル
が用いられる。使用量は、４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸エステルに対し１当量必要であるが、グリシンエス
テルをその塩酸塩の如き酸塩として用いる場合には、更
に１当Ｎｋ必要とする。反応温度２０〜２００℃、好ま
しくは７０〜１６０°Ｃであり、反応時間は、温度その
他の条件により、１〜７０時間である。

反応液を濾過濃縮すると、生成物（Ｉｔ）を含む粘稠液
が得られる。生成物は、クロマトグラフによって分離精
製できるが、特に精製しなくとも、次のアミノ化工程に
使用できる。

アミン化工程 本工程では、前記化合物（ＩＩ）を含む、反応液を、ア
ンモニアと反応させ、オキシラセタム金得ル。

アンモニアは、化合物（１１）に対して、１〜５０倍、
好ましくは、２〜１０倍モル使用される。少なすぎると
、反応速度が遅くなる。

反応温度は−１０〜１００°Ｃ１好ましくは、０〜８０
℃である。これより低温では反応が遅く、高温では選択
性が上がらない。

本発明は溶剤の使用が好ましい。溶剤としては特に制限
はなくアンモニア水が工業的に最も入手しやすいが、反
応後アルコールが生成するためにそれと同一の脂肪族ア
ルコール溶剤を用いた方が反応後の溶剤回収、再利用に
有利である。

反応液より、オキシラセタムを単離する方法としては、
特に制限はないが、前記アミノ化液を脱アンモニア、濃
縮脱溶剤しオキシラセタムを析出させる事ができる。生
成物は濃縮途中で濾過するか、あるいは脱溶剤後アルコ
ールにより洗浄する事によって比較的純度の高い生成物
が得られる。

〔実施例〕

以下、実施例により更に詳しく説明する。

実施例１ ガラス製の四ロフラスコにグリシンエチルエステル塩酸
塩（１３９，５１！１モル）炭酸ナトリウム（１０６ｇ
、１モル）および、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メ
チル（１５２，５ｇ、１モル）を仕込み、さらにメタノ
ール（１，０００，１を加、ｔ、攪拌しながら、３０時
間還流した。反応後、不溶物を除いた。濾液を取ジ、液
体クロマトグラフィー（以下、ＨＬＣと略す）で定量し
たところ環化物が６１％の収率で生成していることがわ
がった。

又、濾液を薄層クロマトグラフィー（シリカゾル板、ク
ロロホルム　−メタノール−９５：５）Ｋより、生成物
を分離精製できる。

反応液を濃縮し、１０％含アンモニア　水　溶液（５１
０，９）Ｋ溶解し、１５℃１０時間攪拌し念。

反応液をＨＬＣで定量したところ、オキシラセタムが５
５％（グリシンエステルに対して）生成していた。

実施例２ グリシンエチルエステル塩酸塩（１３９，５＆。

１モル）、炭酸ナトリウム（１０６ｇ、１モル）および
、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（１６６，５
Ｆ、１モル）を仕込み、さらにエタノール（１０００ｇ
）を加え、攪拌しながら、５０時間還流した。１０時間
後、３０時間後および５０時間後、ＨＬＣにより環化物
を定量したところ、それぞれ収率６５％、５９％、およ
び５７％であった。

反応液を濃縮し、１０％含アンモニア、メタノール溶液
（５１０ｇ）に溶解し、１５°０１１０時間攪拌した。

反応液をＨＬＣで定量したところ、オキシラセタムが、
５２％生成していた。

実施例３ 実施例１と同様に、環化反応を行ない、反応後、反応液
を氷水冷却しながら、アンモニアガスを通気した。５１
．９のアンモニアを溶解させ、反応液を１５°０１１０
時間攪拌した。ＨＬＣで定量したところオキシラセタム
が５９％生成していた。

実施例４ ガラス製の四ロフラスコに、グリシ／エチルエステル塩
酸塩（６９，８、Ｆ、　０．５モル）、グリシンエチル
エステル（５１，５Ｎ、　　０．５モル）、炭酸ナトリ
ウム（７９，５＆、０．７５モル）および、４−りｏ　
ａ　−３−ヒドロキシ酪酸エチルＣ１６６，５１１モル
）を仕込み、さらにエタノール（１０００ｇ）を加え、
攪拌し々から、３０時間還流した。

ＨＬＣで定量したところ、環化物が５５％の収率で生成
していた。

さらに、実施例６と同様にアミノ化を行ないＨＬＣで定
量したところ、オキシラセタムが、４９％生成していた
。

実施例５ ガラス製の四ロフラスコに、グリシンエチルエステル（
１０３５’、１モル）、炭酸ナトリウム（５３ｇ、０．
５モル）および４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
（１６６，５ｇ、１モル）全仕込み、さらにエタノール
（１０００，ｌｋ加え攪拌しながら３０時間還流した。

ＨＬＣで定量したところ環化物が５０％の収率で生成し
ていた。

さらに、実施例３と同様に、アミン化を行ないＨＬＣで
定量したところ、オキシラセタムが、４５チ生成してい
た。

〔発明の効果〕

本発明の方法によジ、容易に安価に入手し得る原料から
、工業的に有利にオキシラセタムを製造できる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルに、グリシン
   エステル或いはその塩又はそれらの混合物を反応させ、
   ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸エス
   テルを得て、これをアンモニアによりアミノ化すること
   を特徴とするオキシラセタムの製造方法。