JPH0482148B2

JPH0482148B2 -

Info

Publication number: JPH0482148B2
Application number: JP61237605A
Authority: JP
Inventors: Shinji Hashimoto; Teruo Oku; Yoshikuni Ito; Kozo Sawada; Choshi Kasahara; Yukihisa Baba; Takayuki Namiki
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-10-07
Filing date: 1986-10-06
Publication date: 1992-12-25
Also published as: SG112092G; GR3001502T3; NO171785C; NO863980D0; JPH05366B2; GB8524663D0; KR870003998A; DK158838B; HUT41747A; IL80213A; JPH01131164A; FI863917A0; EP0218999A3; DK459086A; ES2021266B3; US4734419A; CN1017242B; JPH01125322A; AU596611B2; HU196972B

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なキナゾリン誘導体に関するも
のである。さらにくわしくは、この発明は、アル
ドースリダクターゼ阻害活性を有する新規なキナ
ゾリン誘導体とその塩、及びそれを製造する方法
に関するものである。したがつてこの発明の目的のひとつは、新規か
つ有用なキナゾリン誘導体及びその塩を提供する
ことである。この発明の他の目的のひとつは、該キナゾリン
誘導体及びその塩を製造する方法を提供すること
である。この発明の新規なキナゾリン誘導体は、次の一
般式で表わすことができる。［式中、R¹は水素又はハロゲン、R²は水素、
ハロゲン、低級アルコキシ又はハロ（低級）アル
キル、 R³はハロゲン、低級アルコキシ、ハロ（低級）
アルキル及び低級アルキルより成る群から選ばれ
た１個又は２個の置換基で置換されたフエニル
（低級）アルキル、 R⁴はカルボキシ又は保護されたカルボキシ、Ｙはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニ
ル、そしてＺは低級アルキレンをそれぞれ意味する］目的化合物（）の適当な塩は、ふつうの医薬
的に許容される塩であり次のようなものを包含し
うる。すなわち無機塩基塩、たとえばアルカリ金
属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩、等）、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マ
グネシウム塩、等）、アンモニウム塩；有機塩基
塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチル
アミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、等）；塩基性アミノ酸（たとえばア
ルギニン）との塩；その他。この発明によれば、目的のキナゾリン誘導体
（）及びその塩は以下に示すようなプロセスで
製造することができる。［式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｙ及びＺはそれぞ
れ前に定義したとおりであり、R⁴ _aは保護された
カルボキシであり、そしてＸは脱離基である］上のプロセスにおける出発物質（）、（）及
び（）は新規のもの及び既知のものを含んで
おり、新規の化合物はたとえば次の方法で製造す
ることができる。［式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ及びＺは既
に定義されたものである。］この明細書の前述の及び後述の記記載におい
て、定義の範囲内に包含される種々の適当な例が
以下にくわしく説明される。この明細書で用いられる「低級」という用語
は、別段の指示のない限り１〜６個の炭素原子を
意味するものとする。適当な「ハロゲン」はフツ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素その他を包含しうる。適当な「低級アルコキシ」は直鎖又は分枝のも
のを包含し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、等であり、なかでも更に好ましいの
はC₁〜C₄アルコキシであり、そして最も好まし
いのはメトキシである。適当な「ハロ（低級）アルキル」は、モノハロ
（低級）アルキル（たとえばクロロメチル、ブロ
モメチル、クロロプロピル、等）、ジハロ（低級）
アルキル（たとえば１，２−ジクロロエチル、
１，２−ジブロモエチル、２，２−ジクロロエチ
ル、等）、トリハロ（低級）アルキル（たとえば
トリフルオロメチル、１，２，２−トリクロロエ
チル、等）を包含することができ、この中で更に
好ましいのはトリハロ（C₁〜C₄）アルキルであ
り、最も好ましいのはトリフルオロメチルであ
る。適当な「フエニル（低級）アルキル」はベンジ
ル、フエネチル、フエニルプロピル、フエニルブ
チル、フエニルペンチル、フエニルヘキシル、等
を包含することができる。「低級アルキル」は、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、等であ
る。「ハロゲン、低級アルコキシ、ハロ（低級）ア
ルキル及び低級アルキルより成る群から選ばれた
１個又は２個の置換基で置換されたフエニル（低
級）アルキル」の好ましい例は、ハロゲン、C₁
〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル及びトリハロ
（C₁〜C₄）アルキルより成る群から選ばれた１個
又は２個の置換基で置換されたフエニル（C₁〜
C₄）アルキルであり、そして最も好ましい例は
４−クロロベンジル、２，３−（又は２，４−又
は２，５−又は２，６−又は３，４−又は３，５
−）ジクロロベンジル、４−クロロ−２−フルオ
ロベンジル、４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル、２−フルオロ−３−（又は４−）ヨードベン
ジル、４−ブロモ−３−クロロベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−メチルベンジル、４−クロ
ロ−３−メトキシ（又は３−トリフルオロメチ
ル）ベンジル、３−クロロ−４−ヨード（又は４
−メトキシ）ベンジル及び３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジルである。適当な「保護されたカルボキシ」は、エステル
化されたカルボキシ基、たとえば低級アルコキシ
カルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、等）、ニトロ基を有してい
ても良いモノ（又はジ又はトリ）フエニル（低
級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、フエネチルオキシカルボニル、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボ
ニル、等）、その他であつて良く、それらのうち
さらに好ましい例はC₁〜C₄アルコキシカルボニ
ルであり、そして最も好ましいものはエトキシカ
ルボニルである。適当な「低級アルキレン」は、たとえばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレ
ン、エチルエチレン、プロピレン、等のような直
鎖式の又は分枝状のものを包含し得、これらのう
ちさらに好ましい例はC₁〜C₄アルキレンであり、
そして最も好ましいものはメチレン及びメチルメ
チレンである。適当な「脱離基」はヒドロキシ及び酸残基を包
含し得、そして「酸残基」の適当な例はハロゲン
（たとえば塩素、臭素、ヨウ素、等）、スルホニル
オキシ（たとえばメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ、等）、その他であり得、そのうちで好ましい
例はハロゲンである。この発明のキナゾリン誘導体（）を製造する
方法は、以下にくわしく説明される。 (1) プロセス１化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その塩を化合物（）又はその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。化合物（）及び（）の適当な塩は、化合物
（）について述べたものと同様のものであつて
良い。このプロセスで用いられる化合物（）の好ま
しい例はハロ（低級）アルカン酸の低級アルキル
エステル（たとえばクロロ酢酸メチル、ブロモ酢
酸メチル、クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチ
ル、ブロモ酢酸プロピル、クロロ酢酸ｔ−ブチ
ル、３−クロロプロピオン酸エチル、３−ブロモ
プロピオン酸エチル、２−クロロプロピオン酸エ
チル、２−ブロモプロピオン酸エチル、等）、ス
ルホン酸の低級アルコキシカルボニル（低級）ア
ルキルエステル（たとえばメタンスルホン酸エト
キシカルボニルメチルエステル、メタンスルホン
酸１−エトキシカルボニルエチルエステル、ベン
ゼンスルホン酸エトキシカルボニルメチルエステ
ル、ベンゼンスルホン酸１−エトキシカルボニル
エチルエステル、トルエンスルホン酸エトキシカ
ルボニルメチルエステル、トルエンスルホン酸１
−エトキシカルボニルエチルエステル、等）その
他であり得る。この反応は次のような有機又は無機の塩基の存
在下で行うことができる。すなわちアルカリ金属
（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、
等）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、
等）、アルカリ金属の水素化物（たとえば水素化
ナトリウム、等）、アルカリ土類金属の水素化物
（たとえば水素化カルシウム、等）、アルカリ金属
の水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、等）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえ
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、等）、アルカ
リ金属の炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、等）、アルカリ金属のア
ルコキサイド（たとえばナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブト
キサイド、等）、アルカリ金属アルカン酸（たと
えば酢酸ナトリウム、等）、トリアルキルアミン
（たとえばトリエチルアミン、等）、ピリジン化合
物（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４
−ジメチルアミノピリジン、等）、キノリン、そ
の他。通常、この反応はたとえばジクロロメタン、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、もしくは
それらの混合物のような、反応に悪い影響を及ぼ
さない溶媒中で行なわれる。反応の温度は臨界的なものでなく、そして反応
は通常冷却下から加熱下の間で行なわれる。 (2) プロセス２化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その塩を化合物（）又はその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。化合物（）及び（）の適当な塩は、化合物
（）のそれと同様なものであつて良い。この反応は好ましくは、プロセス１の説明中で
述べたような有機又は無機の塩基の存在下で行な
われる。この反応は実質的にはプロセス１におけると同
様の態様で行うことができ、したがつてその反応
の方法と条件（たとえば溶媒、反応温度、等）は
プロセス１の説明を参照すべきである。 (3) プロセス３化合物（）又はその塩は、化合物（）又
はその塩を化合物（XII）と反応させることにより
製造することができる。化合物（）の適当な塩は、化合物（）の
それと同様であつて良い。ふつうこの反応は、アセトン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、等又はそれらの混合物
のような、反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在
下または不存在下に行なわれる。反応温度は臨界的のものではなく、反応は冷却
下から加熱下までの範囲で通常行なわれる。 (4) プロセス４化合物（−ｂ）又はその塩は、化合物（−
ａ）を加水分解して製造することができる。化合物（−ｂ）の適当な塩は、化合物（）
のそれと同様である。加水分解は塩基又は酸の存在下に行うことがで
き、適当な塩基はプロセス１に示したような無機
塩基である。適当な酸は有機酸（たとえばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等）及
び無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、等）である。通常、この反応はたとえば水、アセトン、ジク
ロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、等又はその混合物のようなこの反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で行われる。なおこの反応に
用いる塩基又は酸が液体のときは、それもまた溶
媒として使用することができる。反応温度は臨界的なものでなく、該反応はふつ
う冷却下から加熱下のあいだで行われる。新規な出発物質（、（）、（Ｘ）及びそれ
らの中間体を製造するための方法Ａ、Ｂ及びＣを
以下にくわしく説明する。 (1) 方法Ａ−１化合物（−ａ）又はその塩は、化合物（）
又はその塩を化合物（）又はその塩と反応させ
て製造することができる。化合物（−ａ）の適当な塩は、化合物（）
についてのそれのような塩基との塩、酸と共に形
成される塩例えば無機酸付加塩（たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、等）や有
機酸付加塩（たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、等）などである。化合物（）の適当な塩は、化合物（）のそ
れと同様である。化合物（）の適当な塩は、化合物（−ａ）
で例示した酸付加塩である。この反応は通常は、たとえばアセトン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、等又はその混合物のような
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応温度は臨界的のものでなく、該反応は冷却
下から加熱下のあいだで通常は行われる。 (2) 方法Ａ−２化合物（−ｂ）又はその塩は、化合物（−
ａ）又はその塩と化合物（）の反応によつて製
造することができる。化合物（−ｂ）の適当な塩は、化合物（−
ａ）のそれと同様のものである。この反応は通常は、たとえばジクロロメタン、
メタノール、エタノール、プロパノール、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、等又はそれらの混合物のような、反応に悪影
響を及ぼさぬような溶媒中で行われる。反応温度は臨界的なものでなく、該反応は通常
は冷却下から加温下のあいだで行なわれる。 (3) 方法Ａ−３化合物（XI）又はその塩は、化合物（）又は
その反応性誘導体又はその塩と化合物（）又は
その塩の反応により製造することができる。化合物（）の適当な反応性誘導体は、たとえ
ば酸クロリドや酸ブロミドのような酸ハライド；
酸（たとえばリン酸、ジアルキルリン酸、硫酸、
亜硫酸、炭酸アルキル、脂肪族カルボン酸、芳香
族カルボン酸、等）との混合酸無水物のような酸
無水物；複素環式化合物（たとえばイミダゾー
ル、トリアゾール、等）との活性化酸アミド；活
性化エステル（たとえばシアノメチルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、等）；その
他の如きものを包含し得、このうちさらに好まし
い例は上述のような複素環式化合物との活性化酸
アミド及び酸ハライドであり、そして最も好まし
いものはイミダゾールとの活性化酸アミド及び酸
クロリドである。化合物（XI）及び（）の適当な塩は、化合物
（）のそれと同様のものである。反応は、たとえばアルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等）、
アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、等）、アルカリ金属炭酸水素塩
（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、等）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、等）、
ピリジンやその誘導体（たとえばピコリン、ルチ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、等）その他
のような無機又は有機塩基の存在下で好ましく行
なうこともできる。この反応において化合物（）が反応中で遊離
酸の形でまたはその塩の形で用いられるときは、
該反応は好ましくは次のような縮合剤の存在下で
行われる。すなわちＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、チオニルクロライド、オキサリルクロライ
ド、低級アルコキシカルボニルハライド（たとえ
ばエチルクロロホルメート、イソブチルクロロホ
ルメート、等）、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾ
ール、その他。さらに、この反応は通常、たとえばアセトン、
ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、等やその混合物のよ
うな、この反応に悪影響を及ぼさぬような溶媒中
で行われる。使用される塩基や縮合剤がもし液状であるとき
は、それはまた溶媒としても用いることができ
る。反応温度は臨界的なものでなく、この反応は通
常は、冷却下から加熱下のあいだで行なわれる。 (4) 方法Ａ−４化合物（）又はその塩は、化合物（XI）又は
その塩を還元して製造することができる。化合物（）の適当な塩は、化合物（−ａ）
のそれと同様のものである。化合物（XI）の還元は通常の方法により行うこ
とができる。たとえばリチウムアルミニウムハラ
イド、塩化第一スズ、等のような還元剤により；
金属（たとえば亜鉛、鉄、銅、等）と酸（たとえ
ば塩酸、硫酸、酢酸、等）を用いる化学的還元に
より；又は接触還元による。接触還元はふつう、
たとえばラネーニツケル、パラジウム、白金、ロ
ジウム、銅、その他のような触媒の存在下に行な
われる。この反応は通常、たとえば水、アルコール（た
とえばメタノール、エタノール、等）、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等又はその混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさぬような触媒
中で行われ、もし化学的還元で使用される酸が液
状のものであれば、それはまた溶媒としても用い
ることができる。反応温度は臨界的なものではなく、この反応は
通常は冷却下から加熱下のあいだで行なわれる。 (5) 方法Ａ−５及び方法Ｂ−２化合物（）及び（）又はそれらの塩は、そ
れぞれ化合物（）及び（）又はそれらの塩
と、化合物（XII）の反応により製造することがで
きる。化合物（）の適当な塩は、化合物（−
ａ）のそれと同様のものであつてよい。この反応は、通常はたとえばアセトン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、等又はそれら
の混合物のような、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒の存在下に、又は不存在下に行なわれる。反応温度は臨界的のものでなく、この反応は通
常は冷却下から加熱下までの間で行なわれる。 (6) 方法Ｂ−１化合物（）又はその塩は、化合物（）
又はその塩と化合物（）又はその塩との反応に
よつて製造することができる。化合物（）の適当な塩は、化合物（−
ａ）のそれと同様のものであつて良い。この反応は、プロセス１の説明のなかで示した
ような有機又は無機塩基の存在下で好ましくは行
なわれる。この反応は、プロセス１のそれと実質的に同じ
態様で行うことができる。したがつてこの反応の
方法や条件（たとえば溶媒、反応温度、等）はプ
ロセス１の説明を参照とすべきである。 (7) 方法Ｂ−３化合物（）又はその塩は、化合物（）又
はその塩と化合物（）又はその塩の反応により
製造することができる。化合物（）の適当な塩は、化合物（）の
それと同様のものである。この反応は、プロセス１のそれと実質的に同じ
態様で行うことができる。したがつて、この反応
の方法や条件（たとえば溶媒、反応温度、等）は
プロセス１の説明を参照とすべきである。この工程の反応生成物はそれを単離及び／又は
精製し又はしないで、次の工程で用いることがで
きる。 (8) 方法Ｂ−４化合物（−ａ）又はその塩は、化合物（
）又はその塩をNH₃と反応させることにより
製造できる。化合物（−ａ）の適当な塩は、化合物（
）のそれと同様のものである。この反応は、たとえば水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、等又は
その混合物のような、反応に悪影響を及ぼさぬよ
うな溶媒中で行うことができる。反応温度は臨界的なものでなく、ふつうこの反
応は冷却下から加温下のあいだで行なわれる。 (9) 方法Ｃ−１化合物（）又はその塩は、化合物（）又
はその塩と化合物（）又はその塩の反応によつ
て製造することができる。この反応は、プロセス１のそれと実質的に同じ
態様で行うことができる。したがつて、この反応
の方法や条件（たとえば溶媒、反応温度、等）は
プロセス１の説明を参照すべきである。 (10) 方法Ｃ−２化合物（−ｂ）又はその塩は、化合物（
−ａ）又はその塩と化合物（）の反応によつ
て製造することができる。化合物（−ａ）及び（−ｂ）の適当な
塩は、化合物（）のそれと同様のものであつ
て良い。この反応は、方法Ａ−２のそれと実質的に同じ
態様で行うことができる。したがつて、この反応
の方法や条件（たとえば溶媒、反応温度、等）
は、方法Ａ−２の説明を参照すべきである。以上のプロセス１〜４及び方法Ａ、Ｂ及びＣで
得られた化合物は、公知の方法たとえば抽出、沈
澱、分画クロマトグラフイー、分別結晶化、再結
晶、等によつて単離しそして精製することができ
る。このようにして製造された目的化合物（）
は、もし所望とあれば公知の方法により塩に変え
ることができる。この新規なキナゾリン誘導体（）及びその塩
はアルドースリダクターゼ阻害活性を有している
ことが見出され、たとえば角膜損傷癒合欠損、白
内障、ニユーロパシー、網膜症、腎障害のような
糖尿病合併症とくに白内障やニユーロパシーの治
療的処置のための薬剤として価値がある。キナゾリン誘導体（）のうち幾つかの代表的
なものゝアルドースリダクターゼ阻害活性値を下
に示す。 (A) 試験管内テスト (1) 酵素アツセイ法： 0.5Mりん酸緩衝液（PH6.2） 0.1ml 2.0M硫酸リチウム 0.2ml この発明の化合物（生理食塩水に溶かしたも
の） 0.1ml 酵素溶液（アルドース・リダクターゼ溶液、下
記(2)で調整したもの） 0.5ml 60mM Ｄ，Ｌ−グリセルアルデハイド 0.05ml 2.5mMニコチンアミドアデニンジヌクレ
オチドホスフエート（還元体）（NADPH）
0.05ml 上記反応液を35℃で２分間反応したときの
NADPHの減少度合をエルケービープロダク
ターA.B.社製（LKB Producter A.B.）のオー
トマチツクリアクシヨンレートアナライザ
ーエルケービー−8600（Automatic Reaction
Rate Analyzer LKB−8600）を用いて測定し
た。吸光度の変化が１分間当り0.001のときの酵
素活性を１単位と決めた。 (2) 酵素溶液の調製うさぎの眼をとり、そこから水晶体を集める。
４℃（以下の操作も全て４℃で行つた）で水晶体
を３倍量の蒸留水でホモジナイズし、次に
10000Gで60分間遠心分離して、上澄液を得た。
この上澄液を0.05M食塩水２に対して透析し
た。このようにして得られた透析内液を酵素溶液
として使用した。 (3) 被検化合物２−［３−（３，４−ジクロルベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸（以下「化合物
Ａ」と称する）２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下
「化合物Ｂ」と称する）２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７メト
キシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸（以下「化合物Ｃ」と称する）２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下
「化合物Ｄ」と称する）２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸（以下「化合物Ｅ」と称する） (4) テスト結果結果を以下の表に示す。各々のIC₅₀値(M)は、アルドースリダクターゼ活
性を50％抑制するときの本発明化合物の濃度をあ
らわす。

【表】 (B) 生体内テスト座骨神経中のソルビトールの蓄積に及ぼす薬物
の阻害効果 (1) テスト方法１群５匹のスプラグ−ドウリイ（Sprague−
Dawley）系雄性ラツト（６周令）を24時間絶食
した後、ストレプトゾトシンを2mMクエン酸緩
衝液（PH4.5）に溶解し、２ml／Kgの用量（スト
レプトゾトシン75mg／Kg）を腹腔内投与した。１
週間後、尾静脈より採血して血糖値を測定し、
300mg／dl以上の血糖値を有するラツトをストレ
プトゾトシン糖尿病ラツトとして、試験に使用し
た。これらの糖尿病ラツトに所定量の被検薬物を
0.5％メチルセルロース溶液に懸濁させたものを、
ストレプトゾトシン投与後８日目から１日１回５
日間経口投与した（これらをストレプトゾトシン
処置薬物投与群とする）。最終薬物投与６時間後
にラツトを殺し、座骨神経中のソルビトールの含
量を測定した。対照群であるストレプトゾトシン無処置薬物非
投与群およびストレプトゾトシン処置薬物非投与
群からもそれぞれ座骨神経中のソルビトールの府
含量を測定し、それらの結果より被検薬物の座骨
神経中のソルビートル蓄積阻害作用を下記の式よ
り算出した阻害率の値で示した。式Ｉ（％）＝Ｓ−S_D／Ｓ−Ｎ×100 Ｉ：阻害率Ｓ：ストレプトゾトシン処置薬物非投与群にお
ける座骨神経中のソルビトール含量 S_D：ストレプトゾトシン処置薬物投与群におけ
る座骨神経中のソルビトール含量Ｎ：ストレプトゾトシン無処置薬物非投与群に
おける座骨神経中のソルビトール含量 (2) 被検化合物化合物Ｄ化合物Ｅ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸（以下「化合物Ｆ」と称する） (3) テスト結果

【表】医薬組成物は種々の形態で、たとえば本発明の
活性化合物すなわち化合物（）又はその塩を、
外用、内服又は局所投与に適した有機又は無機の
担体又は／及び賦形薬と共に含有するところの固
形製剤、半固形製剤及び液状製剤の形態で提供さ
れる。この活性化合物は、無毒で薬理的に許容さ
れる補助成分と共に、たとえば錠剤、ペレツト
剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、けんだく
剤、等のような適当な用量形態を提供するために
使用される。そのような補助的成分は、たとえば
水、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニ
トール、澱粉ペースト、トリケイ酸マグネシウ
ム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリ
カ、バレイシヨ澱粉、尿素、等のような固形、半
固形又は液状の製剤の製造に効果的に使用できる
ものを包含する。さらには、安定剤、増量剤、着
色剤及び芳香剤のような補助剤もまた包含されう
る。この発明による医薬組成物はまた、その活性
化合物の活性を保存するために保存剤を含有する
こともできる。該組成物は、関連する疾病の進度
又は病状に対して所望の治療的効果を生ぜしめる
に充分な量の該活性化合物を含有しているべきで
ある。この医薬組成物がヒトに用いられるときは、望
ましくは静脈内、筋肉内又は経口的に投与され
る。各々の活性化合物の有効量は、治療をうける
患者の年令及び／又は症状に依存する。しかし一
般には該医薬組成物は単位用量形態ごとに約50
mg、100mg、250mg、500mg又は1000mgの活性化合
物を含有しており、そしてヒト又は動物に対し体
重１Kgあたり0.1〜100mgの一日量が投与される。以下製造例および実施例に従つて、この発明を
さらに詳細に説明する。製造例１ (1) 2H−３，１−ベンゾオキサジン−２，４
（1H）−ジオン（20ｇ）および３，４−ジクロ
ロベンジルアミン（16.4ml）のベンゼン（200
ml）中混合物を３時間還流した。冷却後、減圧
下に溶媒を除去して残留物をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（１：２）で再結晶して、２−アミノ
−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）ベンズア
ミド（30.5ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3450，3350，3300，1620cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.30（2H，ブロード
ｓ），4.30（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），6.00−7.70
（7H，ｍ），8.70（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）製造例１−(1)と実質的に同様の方法により下
記の化合物を得た。 (2) ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）ベンズアミド mp：117−117.5℃ IR（ヌジヨール）：3470，3350，3270，1765，
1730，1610，1585，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.40（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.39（2H，ブロードｓ），6.4−6.8
（2H，ｍ），7.0−7.8（5H，ｍ），8.70（1H，
ｔ，Ｊ＝６Hz）製造例２２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）
ベンズアミド（3.5ｇ）および五硫化燐（4.74ｇ）
のジオキサン（56ml）中混合物を室温で５時間撹
拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、
乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル
のクロマトグラフイーにかけた。クロロホルムで
溶出後、イソプロピルエーテルで再結晶して、２
−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）ベ
ンゼンカルボチオアミド（1.56ｇ）を得た。 mp：89−91℃ IR（ヌジヨール）：3370，1605cm^-1 製造例３ (1) ３，４−ジクロロベンジルアミン（3.97ｇ）
およびトリエチルアミン（3.5ml）のクロロホ
ルム（80ml）溶液に２−ニトロベンゼンスルホ
ニルクロリド（５ｇ）のクロロホルム（20
ml）溶液を０℃で撹拌しながら加え、混合物を
同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を希塩
酸、水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて、Ｎ−（３，４−ジジクロロベンジル）−２
−ニトロベンゼンスルホンアミド（6.87ｇ）を
得た。 IR（ヌジヨール）：3330，1530，1160cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.23（2H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），7.15−8.03（7H，ｍ），8.67（1H，ｔ，
Ｊ＝５Hz）製造例３−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3300，1640，1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.95（3H，ｓ），4.9
（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），7.13−7.63（6H，ｍ），
9.22（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz）製造例４ (1) Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−ニト
ロベンゼンスルホンアミド（４ｇ）および鉄
（２ｇ）の酢酸（30ml）中混合物を100℃で45分
間撹拌した。冷却後、鉄を濾去した。濾液を希
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして酢
酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥
後、蒸発させた。エチルエーテルで再結晶し
て、２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベン
ジル）ベンゼンスルホンアミド（3.40ｇ）を得
た。 IR（ヌジヨール）：3500，3380，3290，1615cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.99（2H，ｓ），5.88
（2H，ブロードｓ），6.44−7.54（7H，ｍ），
8.12（1H，ブロードｓ）製造例４−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−３−メトキシベンズアミド IR（ヌジヨール）：3500，3380，3300，1630，
1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.82（3H，ｓ），4.43
（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），6.12（2H，ブロード
ｓ），6.52−7.57（6H，ｍ），8.72（1H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）製造例５ (1) ２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ベンズアミド（0.295ｇ）およびＮ，N′−
カルボニルジイミダゾール（0.18ｇ）のベンゼ
ン（３ml）中混合物を15分間還流した。冷却
後、析出した結晶を集め、エタノールで洗浄
し、３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン（0.25ｇ）を得た。 mp：274−275℃ IR（ヌジヨール）：1710，1660cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.07（2H，ｓ），7.10
−8.07（7H，ｍ），11.50（1H，ブロードｓ）製造例５−(1)と実質的に同様の方法によつ
て、下記の化合物を得た。 (2) ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン mp：251−252℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.15（2H，ｓ），8.70
−8.0（7H，ｍ），11.50（1H，ブロードｓ） (3) ３−（３，４−ジクロロベジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−チオ
キソキナゾリン mp：287−288℃ IR（ヌジヨール）：1690，1590cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.73（2H，ｓ），7.13
−8.50（7H，ｍ），12.03（1H，ブロードｓ） (4) ２−（３，４−ジクロロベンジル）−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，２，４−ベ
ンゾチアジアジン１，１−ジオキシド IR（ヌジヨール）：1695，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.00（2H，ｓ），7.18
−7.95（7H，ｍ），11.53（1H，ブロードｓ） (5) ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン IR（ヌジヨール）：1720，1660cm^-1 製造例６ (1) ２−アミノベンズアミド（100ｇ）、ブロモ酢
酸エチル（97.74ml）および炭酸カリウム
（253.78ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（400ml）中混合物を60℃で4.5時間撹拌した。
冷却後、反応混合物を氷水（２）中に注ぎ、
析出した結晶を濾取した。得られた生成物をエ
タノールで再結晶して精製し、Ｎ−（２−カル
バモイルフエニル）アミノ酢酸エチル（123.93
ｇ）を得た。 mp：147−148℃ IR（ヌジヨール）：3380，3180，1740，1635，
1615cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.02（2H，ｓ），4.14（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），6.48−6.68（2H，ｍ），7.11−7.68
（4H，ｍ）製造例６−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) Ｎ−（２−カルバモイル−５−メトキシフエ
ニル）アミノ酢酸エチル IR（ヌジヨール）：3420，3390，3320，3240，
1725，1655，1625cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.73（3H，ｓ），4.00（2H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），4.12（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），6.00（1H，
dd，Ｊ＝２，８Hz），6.22（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），7.23（2H，ブロードｓ），7.57（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），8.73（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz） (3) Ｎ−（２−カルバモイル−４−メトキシフエ
ニル）アミノ酢酸エチル mp：108−110℃ IR（ヌジヨール）：3375，3200，1720，1645，
1600，1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.73（3H，ｓ），3.92−4.28（4H，
ｍ），6.53（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），6.97（1H，
dd，Ｊ＝２，６Hz），7.23（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），7.98（2H，ｍ） (4) Ｎ−（２−カルバモイル−５−クロロフエニ
ルアミノ酢酸エチル IR（ヌジヨール）：3420，1730，1670，1645，
1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.14（2H，ｑ，７Hz），4.08（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），4.82（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），6.50
−8.60（6H，ｍ） (5) Ｎ−（２−カルバモイル−４−クロロフエニ
ル）アミノ酢酸エチル mp：139−140℃ IR（ヌジヨール）：3400，3225，1720，1650，
1615cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.93（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.23（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），6.05（2H，ブロードｓ），
6.47（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.24（1H，dd，Ｊ
＝２，９Hz），7.40（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
8.17（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） (6) Ｎ−（２−カルバモイル−３−クロロフエニ
ル）アミノ酢酸エチル mp：151−154℃ IR（ヌジヨール）：3370，3180，1750，1645，
1615cm^-1 (7) Ｎ−（２−カルバモイル−３−メトキシフエ
ニル）アミノ酢酸エチル mp：138−140℃ IR（ヌジヨール）：3425，3310，3180，1735，
1630，1605，1590cm^-1 製造例７ (1) Ｎ−（２−カルバモイルフエニル）アミノ酢
酸エチル（54ｇ）およびＮ，N′−カルボニル
ジイミダゾール（78.8ｇ）の混合物を130℃で
40分間撹拌した。冷却後、得られた結晶を濾取
し、エタノールで洗浄して、２−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル）酢酸エチル（54.96ｇ）を得た。 mp：249−250℃ IR（ヌジヨール）：3170，3050，1740，1705，
1685，1605cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.24（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.91（2H，
ｓ），7.13−8.10（4H，ｍ）製造例７−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル）酢酸エチル IR（ヌジヨール）：3150，1730，1710，1695，
1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.87（3H，ｓ），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.92（2H，ｓ），6.77（1H，dd，Ｊ＝
２，８Hz），6.93（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.97
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (3) ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル）酢酸エチル mp：260−261℃ IR（ヌジヨール）：3175，3050，1740，1705，
1670，1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.83（3H，ｓ），4.20（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.88（2H，ｓ），7.32（2H，ｍ），7.47
（1H，ｍ），11.73（1H，ブロードｓ） (4) ２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル）酢酸エチル mp：251−252℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700（sh），1690，
1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.60（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.90（2H，
ｓ），7.42（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.78（1H，
dd，Ｊ＝３，９Hz），7.95（1H，ｄ，Ｊ＝３
Hz），11.90（1H，ブロードｓ） (5) ２−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル）酢酸エチル mp：233−235℃ IR（ヌジヨール）：1735，1720，1690，1590，
1580cm^-1 (6) ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル）酢酸エチル mp：258−260℃ IR（ヌジヨール）：3175，1740，1700，1680，
1600，1590（sh）cm^-1 製造例８Ｎ−（２−カルバモイル−５−クロロフエニル）
アミノ酢酸エチル（357ｇ）およびＮ，N′−カル
ボニルジイミダゾール（451ｇ）を１，４−ジオ
キサン（1.5）に溶解し、１，４−ジオキサン
を蒸留して約0.5に濃縮した。得られた混合物
を150℃で30分間撹拌した。冷却後、析出した結
晶を濾取し、エタノールで洗浄して、２−（７−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチル
（353ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3200，3070，1740，1710，
1690，1605，1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.23（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.92（2H，
ｓ），7.32（1H，dd，Ｊ＝２，８Hz），7.55
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.00（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz）製造例９２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ク
ロロ安息香酸（564ｇ）および三臭化燐（1.5Kg）
のジエチルエーテル（９）中混合物を40時間還
流し、室温で５日間放置した。得られた析出物を
濾取し、ジエチルエーテル（５）およびエタノ
ール（３）で順次洗浄して、７−クロロ−2H
−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（1H）−ジ
オン（335ｇ）を得た。 mp：282−283℃（分解） IR（ヌジヨール）：3175，1740（broad），1710，
1615cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.15（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz），7.30（1H，dd，Ｊ＝1.5，５Hz），
7.93（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），11.83（1H，ｓ）製造例 10 ４，６−ジクロロインドリン−２，３−ジオン
（5.95ｇ）の酢酸（95ml）中懸濁液に三酸化クロ
ム（16ｇ）を60℃で15分間かけて撹拌しながら加
え、混合物を70−75℃で１時間撹拌した。冷却
後、反応混合物を水（360ml）に注ぎ、得られた
析出物を濾取した。濾液を酢酸エチルで抽出し、
抽出物を水洗、乾燥後、溶媒を除去して得られた
残留物を上記析出物と合わせた。イソプロピルエ
ーテルで再結晶して、５，７−ジクロロ−2H−
３，１−ベンゾオキサジン−２，４（1H）−ジオ
ン（2.85ｇ）を得た。 mp：267−268℃ IR（ヌジヨール）：3225，3200，3100，3075，
1790，1775，1705，1610，1585cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.09（1H，ｄ，Ｊ＝
1.2Hz），7.48（1H，ｄ，Ｊ＝1.2Hz）製造例 11 ７−クロロ−2H−３，１−ベンゾオキサジン
−２，４（1H）−ジオン（18.4ｇ）および４−ブ
ロモ−２−フルオロベンジルアミン（26ｇ）のテ
トラヒドロフラン（200ml）中混合物を15分間還
流した。冷却後、テトラヒドロフランを蒸発させ
て残留物を得た。イソプロピルエーテルから再結
晶して、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−４−クロロベンズアミド
（26.6ｇ）を得た。 mp：119.5℃ IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1625，
1605cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.4（2H，ｄ，Ｊ＝
5.6Hz），6.5−6.8（4H，ｍ），7.3−7.6（4H，
ｍ），8.8（1H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz）製造例 12 (1) ４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン
（2.3ｇ）およびトリエチルアミン（1.55ml）の
クロロホルム（40ml）溶液に４−ブロモ−２−
ニトロベンゾイルクロリド（2.69ｇ）のクロ
ロホルム（10ml）溶液を０℃で撹拌しながら滴
下し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反
応混合物を希塩酸、次いで水で洗浄し、乾燥し
た。溶媒を蒸発させた後、ジエチルエーテルで
再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−
２−フルオロベンジル）−２−ニトロベンズア
ミド（3.60ｇ）を得た。 mp：192−193℃ IR（ヌジヨール）：3275，1650，1605，1555，
1535，1485cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.42（2H，ｄ，Ｊ＝
5.7Hz），7.39−7.62（4H，ｍ），8.02（1H，dd，
Ｊ＝1.9，8.2Hz），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝1.9Hz），
9.29（1H，ｔ，Ｊ＝5.7Hz）製造例12−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−ヨード−２−ニトロベンズアミド mp：204−205℃ IR（ヌジヨール）：3270，1645，1580，1570，
1535，1485cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.42（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），7.34−7.58（4H，ｍ），8.17（1H，ｄ，
Ｊ＝1.3，８Hz），8.36（1H，ｄ，Ｊ＝1.3Hz），
9.26（1H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz） (3) Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド mp：157−159℃ IR（ヌジヨール）：3250，1620，1540，1360cm
^-1 NMR（CDCl₃，δ）：4.62（2H，ｄ，Ｊ＝5.9
Hz），6.24（1H，br ｓ），7.24−7.78（6H，
ｍ） (4) Ｎ−（４−ブロモ−２−フルロベンジル）−４
−クロロ−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3300，1645，1610，1540，
1360cm^-1 (5) Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
３−クロロ−２−ニトロベンズアミド mp：198−200℃ IR（ヌジヨール）：3260，1635cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），7.23−8.07（6H，ｍ），9.50（1H，ｔ，
Ｊ＝６Hz） (6) ４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−２−ニトロベンズ
アミド mp：151−152℃ IR（ヌジヨール）：3260，1640，1600，1550，
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.55（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），7.52−8.08（5H，ｍ），8.17（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz），9.33（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） (7) Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド mp：174−175℃ IR（ニート）：1640，1530，1400，1360，1320，
1120cm^-1 (8) ４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨ
ードベンジル）−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3250，3050，1640，1620，
1605，1535，1360cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.4（2H，ｄ，Ｊ＝
5.6Hz），7.2（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.6−
7.8（5H，ｍ），8.0（1H，dd，Ｊ＝1.8，8.6
Hz），9.3（1H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz） (9) Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−
４−ヨード−２−ニトロベンズアミド mp：213−214℃ IR（ヌジヨール）：3270，3080，1650，1540，
1360，860cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：9.29（1H，ｔ，Ｊ＝
5.8Hz），8.36−7.18（6H，ｍ），4.41（2H，ｄ，
Ｊ＝5.8Hz）製造例 13 ４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（3.0ｇ）お
よびＮ，N′−カルボニルジイミダゾール（2.37
ｇ）のテトラヒドロフラン（30ml）中混合物を室
温で４時間撹拌した。この混合物に２−フルオロ
−４−ヨドベンジルアミン（3.37ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液を加え、得られた混合物
を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
および0.5N塩酸の混合物に注いだ。有機層を分
取し、水、炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和塩化
ナトリウム水溶液の順で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、結晶状残
渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物で再結晶し
て、４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨー
ドベンジル）−２−ニトロベンズアミド（4.88ｇ）
を得た。 mp：139−140℃ IR（ヌジョール）：3260，1645cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），723（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.58−
7.67（3H，ｍ），8.03（1H，dd，Ｊ＝２，８
Hz），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.28（1H，
ｔ，Ｊ＝5.5Hz）製造例 14 (1) ４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−２−ニトロベンズアミド（3.4
ｇ）および鉄（1.45ｇ）の酢酸（66ml）中混合
物を100℃で30分間撹拌した。冷却後、鉄を濾
去した。濾液を蒸発させ、得られた残留物を
1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし
て酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾
燥した。溶媒を除去して、２−アミノ−４−ブ
ロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）ベンズアミド（3.10ｇ）を得た。 mp：143−144℃ IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1630，
1610，1580，1535，1485cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.39（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），6.68
（2H，ｓ），6.92（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.25
−7.54（4H，ｍ），8.85（1H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz）製造例14−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−４−ヨードベンズアミド mp：180℃ IR（ヌジヨール）：3450，3350，3275，1635，
1605，1570，1535cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.39（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.58（2H，ｓ），6.84（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），7.13（1H，ｓ），7.25−7.54（4H，
ｍ），8.84（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） (3) ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−４−クロロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1625，
1605cm^-1 (4) ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−３−クロロベンズアミド mp：170−171℃ IR（ヌジヨール）：3480，3375，3290，1625，
1605cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.50（2H，ブロードｓ），6.57−7.70
（6H，ｍ），8.97（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） (5) ２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ
−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベン
ズアミド mp：122−125℃ IR（ヌジヨール）：3450，3300，1630，1580，
1525，1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.48（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.43−6.93（4H，ｍ），7.47−7.90
（4H，ｍ），8.87（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） (6) ２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオ
ロ−４−ヨードベンジル）ベンズアミド mp：111−112℃ IR（ヌジヨール）：3400，3300，3270，1630cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），7.24（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.57−
7.67（3H，ｍ），8.16（1H，dd，Ｊ＝２，８
Hz），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.28（1H，
ｔ，Ｊ＝５Hz） (7) ２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フル
オロ−４−ヨードベンジル）ベンズアミド IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1630，
1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.4（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），6.3−6.5（2H，ｍ），6.8（2H，ｓ），
7.1（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.5−7.7（3H，
ｍ），8.8（1H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz）製造例 15 (1) Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド（4.79
ｇ）および塩化第一スズ（12.24ｇ）のエタノ
ール（26ml）溶液を窒素雰囲気下70〜80℃で30
分間撹拌した。冷却下、反応混合物を氷水に注
ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。
得られた折出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗
後、乾燥した。溶媒を除去して、２−アミノ−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４
−フルオロベンズアミド（3.58ｇ）を得た。 mp：120−121℃ IR（ヌジヨール）：3250，1610，1520，1360cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.41（2H，ｄ，Ｊ＝
5.6Hz），6.33（1H，ｔ，Ｊ＝8.3Hz），6.47
（1H，ｄ，Ｊ＝8.3Hz），6.78（2H，ｓ），7.67
−7.27（4H，ｍ），8.78（1H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz）製造例15−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド mp：174−175℃ IR（ヌジヨール）：1640，1590，1530，1370cm
^-1 (3) ２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨー
ドベンジル）−４−ヨードベンズアミド mp：178−179℃ IR（ヌジヨール）：3470，3150，3260，1630，
1600，1570，1530，1300，860，720cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.44（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），6.65−7.70（6H，ｍ），8.89（1H，ｔ，
Ｊ＝5.5Hz）製造例 16 (1) ２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ
−２−フルオロベンジル）ベンズアミド（2.90
ｇ）およびＮ，N′−カルボニルジイミダゾー
ル（4.68ｇ）をジオキサン（50ml）に溶解し
た。溶液を蒸発させ、得られた残留物を150℃
で30分間撹拌した。冷却後、析出物を濾取し、
エタノールで洗浄して、７−ブロモ−３−（４
−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン（2.92ｇ）を得た。 mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1610，1595，
1580，1485cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.07（2H，ｓ），7.19
−7.86（6H，ｍ）製造例16−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1605，1590，
1580，1485cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.06（2H，ｓ），7.16
（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.32（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），7.51−7.59（3H，ｍ），7.66（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） (3) ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン mp：250−251℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1600，1360cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.08（2H，ｓ），7.57
−6.93（5H，ｍ），8.01（1H，dd，Ｊ＝６，７
Hz） (4) ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：3200，3060，1720，1660，
1615，1600，1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.1（2H，ｓ），7.2−
7.3（4H，ｍ），7.5（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.9
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (5) ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：288−290℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.10（2H，ｓ），7.10
−8.00（6H，ｍ） (6) ７−クロロ−３−［４−クロロ−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン mp：239℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1630cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.15（2H，ｓ），7.07
−7.40（2H，ｍ），7.53−8.13（4H，ｍ） (7) ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン mp：260−261℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1600，1380，
1360，1170，1130cm^-1 製造例 17 (1) ２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオ
ロ−４−ヨードベンジル）ベンズアミド（3.80
ｇ）、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール（5.5
ｇ）および１，４−ジオキサン（30ml）の混合
物を２時間還流した。得られた結晶を濾取し、
１，４−ジオキサンで洗浄後、五酸化燐で乾燥
して、７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン（2.85ｇ）
を得た。 mp：303−304℃ IR（ヌジヨール）：1715，1655cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.05（2H，ｓ），7.00
（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.37（2H，ｓ），7.46
（1H，ｔ，Ｊ，＝８Hz）．7.63（1H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），7.85（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）製造例17−(1)）と実質的に同様の方法によ
り、下記の化合物を得た。２７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン IR（ヌジヨール）：1720，1660，1620，1610，
1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.1（2H，ｓ），6.9−
7.1（3H，ｍ），7.5（1H，dd，Ｊ＝1.4，8.1
Hz），7.6（1H，dd，Ｊ＝1.6，9.7Hz），8.0
（1H，dd，Ｊ＝6.2，8.8Hz）３３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：320−322℃ IR（ヌジヨール）：3470，3360，3270，1720，
1660，1600，1480，960，860，760cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.0（2H，ｓ），7.0
（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.45−7.68（5H，ｍ）製造例 18 １Ｎ−（２−カルバモイル−４，５−ジクロロ
フエニル）アミノ酢酸エチル（4.6ｇ）および
Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール（5.12ｇ）
をジオキサン（50ml）に溶解した。溶液を蒸発
させて得られた残留物を140℃で30分間撹拌し
た。冷却後、析出物を濾取し、エタノールで洗
浄して、２−（６，７−ジクロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル）酢酸エチル（4.40ｇ）を得た。 mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：1735，1720，1690，1605，
1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.90（2H，
ｓ），7.86（1H，ｓ），8.11（1H，ｓ）製造例18−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−（５，７−ジクロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−
１−イル）酢酸エチル mp：244−247℃ IR（ヌジヨール）：1750，1740（sh），1710，
1690，1590，1565cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.92（2H，
ｓ），7.49（1H，ｓ），7.57（1H，ｓ），11.89
（1H，ｓ）製造例 19 １７−クロロ−2H−３，１−ベンゾオキサジ
ン−２，４（1H）−ジオン（330ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（3.3）溶液に水素化
ナトリウム（鉱油中60％、86.8ｇ）を20℃以下
で加え、混合物を５℃で30分間撹拌した。この
溶液にブロモ酢酸エチル（222ml）を10℃で30
分間かけて加え、得られた混合物を室温で1.5
時間撹拌した。この反応混合物に28％アンモニ
ア水（696ml）を10℃以下で加え、得られた混
合物を５℃で20分間撹拌した。混合物を1N塩
酸（16.5）に注いだ。析出物を濾取し、水
（３回）およびジエチルエーテルで順次洗浄し
て、Ｎ−（２−カルバモイル−５−クロロフエ
ニル）アミノ酢酸エチル（360ｇ）を得た。 mp：157−155℃ IR（ヌジヨール）：3400，1725，1650，1610cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
4.5Hz），4.05（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz），4.15
（2H，ｑ，Ｊ＝4.5Hz），6.58（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz），6.62（1H，dd，Ｊ＝1.5，６Hz），
7.63（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），7.7（1H，ブロー
ド），8.67（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）製造例19−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) Ｎ−（２−カルバモイル−４，５−ジクロロ
フエニル）アミノ酢酸エチル mp：181℃ IR（ヌジヨール）：3400，3360，3225，1720，
1655，1620，1570，1505cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.21（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.09（2H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz），4.15
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），6.80（1H，ｓ），7.86
（1H，ｓ），8.58（1H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz） (3) Ｎ−（２−カルバモイル−３，５−ジクロロ
フエニル）アミノ酢酸エチル mp：171−173℃ IR（ヌジヨール）：3400（sh），3375，3200，
1750，1645，1615，1585，1565cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.21（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.99（2H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz），4.14
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.87（1H，ｔ，Ｊ＝
5.5Hz），6.53（1H，ｓ），6.78（1H，ｓ），7.80
（1H，ｓ），7.98（1H，ｓ）製造例 20 炭酸カリウムに存在下、２−アミノ−Ｎ−（３，
４−ジクロロベンジル）ベンズアミドをブロモ酢
酸エチルと反応させて下記の化合物を得た。２−［２−｛Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）
カルバモイル｝アニリノ］酢酸エチル製造例 21 ２−［２−｛Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）
カルバモイル｝アニリン酢酸エチル（16.3ｇ）、
五硫化燐（19.0ｇ）および１，４−ジオキサン
（320ml）の混合物を１時間還流した。反応混合物
を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシ
リカゲル（300ｇ）のクロマトグラフイーにかけ、
クロロホルムで溶出して、２−［２−｛Ｎ−３，４
−ジクロロベンジル）チオカルバモイル｝アニリ
ノ］酢酸エチル（13.72ｇ）を得た。 IR（CHCl₃）：3400，1740cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.83（2H，ｓ），4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），4.96（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.47（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），6.67（1H，dt，Ｊ＝１，８
Hz），7.12−7.29（3H，ｍ），7.42−7.51（2H，
ｍ），8.23（1H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz）実施例１ (1) ３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（15ml）中懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油
中60％、0.17ｇ）を０℃で撹拌しながら加え、
混合物を同じ温度で15分間撹拌した。この混合
物にブロモ酢酸エチル（0.45ml）を加え、室温
で１時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、乾燥後、蒸発させて残留物を得た。得
られた生成物をイソプロピルエーテルで再結晶
して精製し、２−［３−（３，４−ジクロロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチ
ル（1.21ｇ）を得た。 mp：121−122℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1665，1605cm
^-1 実施例１−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：153−154℃ IR（ヌジヨール）：1735，1715，1665，1605cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.15（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.97（2H，
ｓ），5.15（2H，ｓ），7.0−8.2（7H，ｍ） (3) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］プロピオン酸エチル mp：130−131℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1655，1605cm
^-1 (4) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−
チオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：157−158℃ IR（ヌジヨール）：1740，1690，1605，1590cm
^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.25（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.90（2H，
ｓ），5.85（2H，ｓ），6.87−8.85（7H，ｍ） (5) ２−［２−（３，４−ジクロロベンジル）−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，２，４
−ベンゾチアジアジン−４−イル］酢酸エチル
１，１−ジオキシド IR（CHCl₃）：1740，1690，1600cm^-1 (6) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1755，1745，1700，1660，
1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.83（3H，ｓ），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），5.03（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），7.00
−7.80（6H，ｍ） (7) ２−［３−（４−クロロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：137℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1670，1605，
1480cm^-1 (8) ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：182−183℃ IR（ヌジヨール）：1745，1720，1680，1610，
1480cm^-1 (9) ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：122−123℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600，
1570，1480cm^-1 (10) ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1660，1610cm
^-1 (11) ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605cm
^-1 (12) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：135℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600，
1480cm^-1 (13) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1690，1650，1610cm
^-1 (14) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：160−160.5℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1655，1500，
1480cm^-1 (15) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：146−147℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1675，1610cm
^-1 (16) ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：157℃ IR（ヌジヨール）：1750，1705，1670，1610，
1480cm^-1 (17) ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1730，1705，1660，1610，
1480cm^-1 (18) ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テートラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチ
ル mp：128−129℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1660，1600，
1480cm^-1 (19) ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：158−160℃ IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605，
1480cm^-1 (20) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
（４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：140−141℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1660，1605，
1480cm^-1 (21) ２−［３−（４−クロロ−３−メトキシベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチ
ル IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1610cm
^-1 (22) ２−［３−（３−クロロ−４−メトキシベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチ
ル IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1605cm
^-1 23 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：186−187℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1670，1590cm
^-1 (24) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸エチル mp：166−168℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1665，1600，
1580cm^-1 (25) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：225−227℃ IR（ヌジヨール）：1695，1650，1600cm^-1 (26) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：208−210℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1610cm
^-1 (27) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］プロピオン酸 mp：93℃ IR（ヌジヨール）：1700，1655，1605cm^-1 (28) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−
４−チオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：253.5−254.5℃ IR（ヌジヨール）：1705，1680，1660，1600，
1585cm^-1 (29) ２−［３−（４−クロロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸 mp：229−230℃ IR（ヌジヨール）：1725，1705，1660，1600，
1480cm^-1 (30) ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：273−275℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1605，1475cm
^-1 (31) ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212−213℃ IR（ヌジヨール）：1740，1720，1690，1635，
1605，1560，1480cm^-1 (32) ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：223℃ IR（ヌジヨール）：1720，1675，1615cm^-1 (33) ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：207℃ IR（ヌジヨール）：1710，1665，1605cm^-1 (34) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：213−215℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600，
1480cm^-1 (35) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸 mp：222−223℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1620cm^-1 (36) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸 mp：224−226℃ IR（ヌジヨール）：1740，1690，1640，1500，
1480cm^-1 (37) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：223−224℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm
^-1 (38) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：238−239℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710（sh），1665，
1605cm^-1 (39) ２−［２−（３，４−ジクロロベンジル）−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，２，
４−ベンゾチアジン−４−イル］酢酸１，１−
ジオキシド mp：190℃ IR（ヌジヨール）：1720，1690，1660cm^-1 (40) ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：217℃ IR（ヌジヨール）：1765，1705，1645，1605，
1480cm^-1 (41) ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：215℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1665，1630，
1610，1480cm^-1 (42) ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：233−234℃ IR（ヌジョール）：1695，1680，1600，1470cm
^-1 (43) ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.93（2H，ｓ），5.27
（2H，ｓ），6.83−8.23（7H，ｍ） (44) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−（４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸 mp：223−224℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1655，1605，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.27（3H，ｓ），4.88
（2H，ｓ），5.10（2H，ｓ），6.97−8.20（8H，
ｍ） (45) ２−［３−（４−クロロ−３−メトキシベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：184℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1650，1610cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.81（3H，ｓ），4.92
（2H，ｓ），5.18（2H，ｓ），6.78−8.18（7H，
ｍ） (46) ２−［３−（３−クロロ−４−メトキシベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：198℃ IR（ヌジヨール）：1740，1695，1640，1605cm
^-1 (47) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸 mp：204−206℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600cm
^-1 (48) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：217−218℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1590cm
^-1 (49) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸 mp：253−255℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1640，1600cm
^-1 実施例２ (1) 水素化ナトリウム（鉱油中60％、367mg）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中懸濁
液に２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチ
ル（2.0ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（35ml）溶液を窒素雰囲気下室温で撹拌しなが
ら加え、混合物を同じ温度で15分間撹拌した。
この混合物に４−クロロベンジルクロリド
（1.48ｇ）を室温で撹拌しながら加え、混合物
を同じ温度で１時間撹拌した。溶液を減圧下で
蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルに溶解
した。酢酸エチル溶液を水洗し乾燥した。溶媒
を蒸発させ、得られた残留物をｎ−ヘキサンで
洗浄して、２−［３−（４−クロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル（2.55
ｇ）を得た。 mp：137℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1670，1605，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.00（2H，
ｓ），5.13（2H，ｓ），7.17−8.23（8H，ｍ）実施例２−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イルル］酢酸エチル mp：182−183℃ IR（ヌジヨール）：1745，1720，1680，1610，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.17（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.93（2H，
ｓ），5.40（2H，ｓ），7.17−8.17（7H，ｍ） (3) ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：122−123℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600，
1570，1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.00（2H，
ｓ），5.17（2H，ｓ），7.15−8.23（7H，ｍ） (4) ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1660，1610cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.00（2H，
ｓ），5.20（2H，ｓ），7.02−8.18（7H，ｍ） (5) ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.21（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.18（2H，ｑ，７Hz），5.00（2H，
ｓ），5.20（2H，ｓ），7.06−8.17（7H，ｍ） (6) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：135℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.72（3H，ｓ），4.23（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），5.00（2H，ｓ），5.10（2H，ｓ），6.85
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.30（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），7.17−8.20（4H，ｍ） (7) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1690，1650，1610cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.88（3H，ｓ），4.14（２，ｑ，Ｊ＝７
Hz），4.97（2H，ｓ），5.10（2H，ｓ），6.83−
8.05（6H，ｍ） (8) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：160−160.5℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1655，1500，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.88（3H，ｓ），4.23（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），5.00（2H，ｓ），5.20（２，ｓ），6.95
−7.67（6H，ｍ） (9) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：146−147℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1675，1610cm
^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.25（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.87（２，
ｓ），5.30（2H，ｓ），6.87−8.33（6H，ｍ） (10) ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：157℃ IR（ヌジヨール）：1750，1705，1670，1610，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.15（2H，ｓ），6.77−8.20（7H，ｍ） (11) ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1730，1705，1660，1610，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.18（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.97（2H，
ｓ），5.17（2H，ｓ），7.10−8.23（7H，ｍ） (12) ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：128−129℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1660，1600，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.0（2H，
ｓ），5.13（2H，ｓ），7.10−8.23（7H，ｍ） (13) ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：158−160℃ IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.02（2H，
ｓ），5.25（2H，ｓ），6.88−8.22（7H，ｍ） (14) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
（４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：140−141℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1660，1605，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），2.30（3H，ｓ），4.25（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），5.03（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），7.01
−8.30（8H，ｍ） (15) ２−［３−（４−クロロ−３−メトキシベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1610cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.81（3H，ｓ），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.98（2H，ｓ），5.13（2H，ｓ），6.77
−8.13（7H，ｍ） (16) ２−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1605cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.21（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.83（3H，ｓ），4.21（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），5.00（2H，ｓ），5.08（2H，ｓ），6.98
−8.18（7H，ｍ） (17) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：186−187℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1670，1590cm
^-1 (18) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：166−168℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1665，1600，
1580cm^-1 (19) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：121−122℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1665，1605cm
^-1 (20) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：153−154℃ IR（ヌジヨール）：1735，1715，1665，1605cm
^-1 (21) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］プロピオン酸エチ
ル mp：130−131℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1655，1605cm
^-1 (22) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−
４−チオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチ
ル mp：157−158℃ IR（ヌジヨール）：1740，1690，1605，1590cm
^-1 (23) ２−［−（３，４−ジクロロベンジル）−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，２，４
−ベンゾチアジアジン−４−イル］酢酸エチル
１，１−ジオキシド IR（CHCl₃）：1740，1690，1600cm^-1 (24) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1755，1745，1700，1660，
1600cm^-1 実施例３１２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル（1.2ｇ）
および1N水酸化ナトリウム水溶液（３ml）の
メタノール（25ml）中混合物を１時間還流し
た。冷却後、溶媒を減圧下除去し、得られた残
留物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し乾燥後、蒸発さ
せた。得られた生成物をイソプロピルエーテル
で再結晶して精製し、２−［３−（３，４−ジク
ロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸（1.075ｇ）を得た。 mp：225−227℃ IR（ヌジヨール）：1695，1650，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.88（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.17−8.20（7H，ｍ）実施例３−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：208−210℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1610cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.17
（2H，ｓ），6.9−8.1（7H，ｍ） (3) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］プロピオン酸 mp：93℃ IR（ヌジヨール）：1700，1655，1605cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.70（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），5.15（2H，ｓ），5.38（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），7.00−8.37（7H，ｍ） (4) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−
チオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：253.5−254.5℃ IR（ヌジヨール）：1705，1680，1660，1600，
1585cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.95（2H，ｓ），5.80
（2H，ｓ），7.20−8.70（7H，ｍ） (5) ２−［３−（４−クロロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸 mp：229−230℃ IR（ヌジヨール）：1725，1705，1660，1600，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.23−8.23（8H，ｍ） (6) ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：273−275℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1605，1475cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.85（2H，ｓ），5.40
（2H，ｓ），7.07−8.13（7H，ｍ） (7) ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212−213℃ IR（ヌジヨール）：1740，1720，1690，1635，
1605，1560，1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.88（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.13−8.20（7H，ｍ） (8) ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：223℃ IR（ヌジヨール）：1720，1675，1615cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.18
（2H，ｓ），7.00−8.15（7H，ｍ） (9) ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：207℃ IR（ヌジヨール）：1710，1665，1605cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.20
（2H，ｓ），7.09−8.17（7H，ｓ） (10) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸 mp：213−215℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.70（3H，ｓ），4.88
（2H，ｓ），5.08（2H，ｓ），6.90（2H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），7.30（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），7.22
−8.22（4H，ｍ） (11) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メト
キシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：222−223℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.88（3H，ｓ），4.88
（2H，ｓ），5.12（2H，ｓ），6.83−8.07（6H，
ｍ） (12) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：224−226℃ IR（ヌジヨール）：1740，1690，1640，1500，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.83（3H，ｓ），4.87
（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），6.87−7.73（6H，
ｍ） (13) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：238−239℃ IR（ヌジヨール）：（1725，1710（sh），1665，
1605cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.88（2H，ｓ），5.15
（2H，ｓ），7.05−8.12（6H，ｍ） (14) ２−［２−（３，４−ジクロロベンジル−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，２，４
−ベンゾチアジアジン−４−イル］酢酸１，
１−ジオキシド mp：190℃ IR（ヌジヨール）：1720，1690，1660cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.98（2H，ｓ），4.90
（2H，ｓ），7.20−8.07（7H，ｍ） (15) ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：217℃ IR（ヌジヨール）：1765，1705，1645，1605，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.87（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），6.77−8.23（7H，ｍ） (16) ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：215℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1665，1630，
1610，1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.88（2H，ｓ），5.18
（2H，ｓ），7.12−8.22（7H，ｍ） (17) ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：233−234℃ IR（ヌジヨール）：1695，1680，1600，1470cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.93（2H，ｓ），5.17
（2H，ｓ），7.05−8.25（7H，ｍ） (18) ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.93（2H，ｓ），5.27
（2H，ｓ），6.83−8.23（7H，ｍ） (19) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
（４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸 mp：223−224℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1655，1605，
1480cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.27（3H，ｓ），4.88
（2H，ｓ），5.10（2H，ｓ），6.97−8.20（8H，
ｍ） (20) ２−［３−（４−クロロ−３−メトキシベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：184℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1650，1610cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.81（3H，ｓ），4.92
（2H，ｓ），5.18（2H，ｓ），6.78−8.18（7H，
ｍ） (21) ２−［３−（３−クロロ−４−メトキシベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：198℃ IR（ヌジヨール）：1740，1695，1640，1605cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.83（3H，ｓ），4.90
（2H，ｓ），5.08（2H，ｓ），6.99−8.15（7H，
ｍ） (22) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸 mp：204−206℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.83（3H，ｓ），
5.00（2H，ｓ），5.15（2H，ｓ），7.13−7.80
（6H，ｍ） (23) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：217−218℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1590cm
^-1 (24) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸 mp：253−255℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1640，1600cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.83（3H，ｓ），4.83
（2H，ｓ），5.08（2H，ｓ），6.80−7.80（6H，
ｍ）実施例４２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル）
酢酸エチル（176ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（3.5）溶液に水素化ナトリウム（鉱油
中60％、32.3ｇ）を０℃で加え、混合物を室温で
４時間撹拌した。反応混合物に４−ブロモ−２−
フルオロベンジルブロミド（200ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（100ml）溶液を20℃以下
で20分かけて加え、得られた混合物を室温で１時
間撹拌した。3N塩酸（62.2ml）を15℃以下でこ
の混合物に加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残
留物を酢酸エチル（３）および水（３）の混
合物に注ぎ、15分間撹拌した。析出物を濾去し、
有機層を分離した。この溶液を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で蒸発させ
た。残留物をイソプロピルエーテルを加えて結晶
化し、得られた結晶を濾取してイソプロピルエー
テルで洗浄した。粗結晶と析出物を合わせ、酢酸
エチル（0.9）およびｎ−ヘキサン（0.9）の
混合物で再結晶して、２−［３−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸エチル（251ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1740，1720，1680，1610，
1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.13（2H，ｓ），7.07−8.15（6H，ｍ）実施例５２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸エチル（249ｇ）および1N水酸化ナトリウム水
溶液（795ml）のメタノール（1.6）中混合物を
撹拌しながら30分間還流した。溶媒を蒸発させ、
残留物を熱水（５）に溶解した。この水溶液を
氷冷した0.5N塩酸（３）に注いだ。析出物を
濾取し、エタノール（６）および水（３）の
混合物で再結晶して、２−［３−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸（198ｇ）を得た。 mp：223−224℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.88（2H，ｓ），5.12
（2H，ｓ），7.05−8.12（6H，ｍ）実施例６ (1) ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン（500mg）、ブロモ
酢酸エチル（218mg）および炭酸カリウム（360
mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）
溶液を30℃で30分間撹拌した。溶液を蒸発させ
て、残留物を酢酸に溶解した。溶液を0.5N酸
および水で順次洗浄し、硫酸マゲネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた結晶
性の残留物を酢酸エチルおよびＮ−ヘキサンの
混合物で結晶化して、２−［３−（４−ブロモ−
２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル（550mg）を得
た。 IR（ヌジヨール）：1740，1720，1680，1610，
1580cm−１実施例６−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1680，1625，
1600，1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.2（3H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz），4.2（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），5.0（2H，
ｓ），5.1（2H，ｓ），7.0（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.2（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.5−
7.7（3H，ｍ），8.1（1H，dd，Ｊ＝６，８Hz）実施例７ (1) ７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン（2.80ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（56ml）溶液に
水素化ナトリウム（鉱油中60％、334mg）を窒
素雰囲気下０℃で撹拌しながら加え、混合物を
室温で１時間撹拌した。この混合物にブロモ酢
酸エチル（0.85ml）を滴下し、混合物を室温で
２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得ら
れた残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水洗し、乾燥した。溶媒を除去
し、イソプロピルエーテルで再結晶して、２−
［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸
エチル（3.11ｇ）を得た。 mp：163−164℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1600，
1580，1490cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.13（2H，ｓ），7.14（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.35（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.52−
7.57（2H，ｍ），7.83（1H，ｓ），7.99（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）実施例７−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：83−85℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1660，1595cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.25（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），425（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.25（2H，
ｓ），5.27（2H，ｓ），77.10−8.33（6H，ｍ） (3) ２−［７−クロロ−３−｛４−クロロ−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：133−134℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1650，1600cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.18（2H，ｓ），7.23−8.20（6H，ｍ） (4) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：169−169.5℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1595，
1575，1490cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.97（2H，
ｓ），5.12（2H，ｓ），7.13（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.55（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），7.75（2H，ｍ），7.92（1H，
ｓ） (5) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1700，1660，1600，1370cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.96（2H，
ｓ），5.14（2H，ｓ），7.10−7.58（5H，ｍ），
8.16（1H，dd，Ｊ＝７，７Hz） (6) ３−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸エチル mp：150−152℃ IR（ヌジヨール）：1700，1660，1600，1370，
1260cm^-1 (7) ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：183−184℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.11（2H，ｓ），6.96（1H，ｔ，Ｊ＝８
Hz），7.51（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.64（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz），7.82（1H，ｓ），7.99（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）８２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：184−185℃ IR（ヌジヨール）：1740，1715，1670，1600，
720cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.2（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.2（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.0（2H，
ｓ），5.1（2H，ｓ），7.0（1H，ｔ，Ｊ＝８
Hz），7.5−8.3（5H，ｍ） (9) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1675，1575，
1490cm^-1 (10) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1720，1680，1595，
1570cm^-1 (11) ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1715，1675，1610cm
^-1 (12) ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1750，1720，1660，1610cm
^-1 (13) ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670，1605，
1580cm^-1 (14) ２−［７−クロロ−３−｛３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル｝−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1735，1710，1665，1610，
1580cm^-1 (15) ２−［６，７−ジクロロ−３−（２−フルオロ
−４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸エチル mp：225−226℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1675，1605，
1575cm^-1 (16) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸ナトリウム mp：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3500，1705，1670，1610cm
^-1 (17) ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1600，
1580，1490cm^-1 (18) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1710，1670，1600，1580，
1490cm^-1 (19) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1710，1660，1580，1360cm
^-1 20 ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1610cm
^-1 (21) ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm
^-1 (22) ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1725，1710，1665，1605，
1580cm^-1 (23) ２−［７−クロロ−３−｛４−クロロ−３−
トリフルオロメチル）ベンジル｝−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1720，1705，1660，1600，
1575cm^-1 (24) ２−［７−クロロ−｛３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル｝−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−
１−イル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1740，1700，1650，1605，
1590cm^-1 (25) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1605
（sh），1595cm^-1 (26) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−６，７−ジクロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−
１−イル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1720，1675，1600，1570，
1485cm^-1 (27) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−
１−イル］酢酸 IR（ヌジヨール）：3250，1730，1710，1670，
1665（sh），1605，1590，1570cm^-1 (28) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1700，1660，1580，1360cm
^-1 (29) ２−［６，７−ジクロロ−３−（２−フルオ
ロ−４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−
１−イル］酢酸 mp：255−257℃ IR（ヌジヨール）：1725（sh），1710，1675，
1600，1570cm^-1 (30) ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：252−253℃ IR（ヌジヨール）：1715，1675，1600cm^-1 (31) ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−
４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸 mp：214−215℃ IR（ヌジヨール）：3480，1710，1660，1620，
1600cm^-1 (32) ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベン
ジル）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：279−281℃ IR（ヌジヨール）：1715，1680，1600，1340，
1260，840cm^-1 実施例８ (11) ２−（６，７−ジクロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル）酢酸エチル（2.0ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（50ml）中懸濁液に水素
化ナトリウム（鉱油中60％、288mg）を室温で
撹拌しながら加え、混合物を同じ温度で１時間
撹拌した。この混合物に４−ブロモ−２−フル
オロベンジルブロミド（1.93ｇ）を室温で撹拌
しながら加え、混合物を同じ温度で２時間撹拌
した。溶媒を除去して得られた残留物を水に注
いだ。得られた析出物を濾取し、ｎ−ヘキサン
で洗浄して、２−［３−（４−ブロモ−２−フル
オロベンジル）−６，７−ジクロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル（2.94ｇ）を得
た。 mp：220−221℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1675，1575，
1490cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝77Hz），4.97（2H，
ｓ），5.12（2H，ｓ），7.16（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.55（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），7.97（1H，ｓ），8.19（1H，
ｓ）実施例８−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸エチル mp：172−173℃ IR（ヌジヨール）：1730，1720，1680，1595，
1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.86（2H，
ｓ），5.26（2H，ｓ），6.87−7.33（5H，ｍ） (3) ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：178−179℃ IR（ヌジヨール）：1740，1715，1675，1610cm
^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.27（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.85（2H，
ｓ），5.28（2H，ｓ），6.97−8.20（6H，ｍ） (4) ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：140−141℃ IR（ヌジヨール）：1750，1720，1660，1610cm
^-1 (5) ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670，1605，
1580cm^-1 (6) ２−［７−クロロ−３−｛３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル｝−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸 mp：111−112℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1665，1610，
1580cm^-1 (7) ２−［６，７−ジクロロ−３−（２−フルオロ
−４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸エチル mp：225−226℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1675，1605，
1575cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.19（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７(19)），4.97（2H，
ｓ），5.11（2H，ｓ），6.90−7.75（3H，ｍ），
7.96（1H，ｓ），8.19（1H，ｓ） (8) ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1600，
1580，1490cm^-1 (9) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1735，1710，1660，1595cm
^-1 (10) ２−［７−クロロ−３−｛４−クロロ−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1700，1650，1600cm
^-1 (11) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1595，
1575，1490cm^-1 (12) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1700，1660，1600，1370cm
^-1 (13) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1700，1660，1600，1370，
1260cm^-1 (14) ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−
４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1680，1625，
1600，1570cm^-1 (15) ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：183−184℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670cm^-1 (16) ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベン
ジル）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：184−185℃ IR（ヌジヨール）：1740，1715，1670，1600，
720cm^-1 実施例９２［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エ
チル（69ｇ）および1N水酸化ナトリウム水溶液
（191ml）のエタノール（350ml）溶液を60℃で３
時間撹拌した。０℃まで冷却した後、析出物を濾
取し、水洗後、五酸化燐で乾燥した。水（360ml）
で再結晶して、２−［３−（４−ブロモ−２−フル
オロベンジル）−７−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸ナトリウム（39.2ｇ）を得た。 mp：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3500，1705，1670，1610cm
^-1 NMR（D₂O，δ）：4.66（2H，ｓ），5.21（2H，
ｓ），7.1−7.4（6H，ｍ），8.04（1H，ｄ，Ｊ
＝９Hz）実施例 10 (1) ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル（3.0ｇ）および1N水酸化ナト
リウム水溶液（5.83ml）のメタノール（69.6
ml）溶液を１時間撹拌しながら還流した。冷却
後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を1N塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、
得られた残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサ
ンの混合物で再結晶して、２−［７−ブロモ−
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸（2.36ｇ）を
得た。 mp：217℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1600，
1580，1490cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.14（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），
7.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.50−7.58（2H，
ｍ），7.78（1H，ｓ），7.99（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）実施例10−(1)と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 (2) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：251−252.5℃ IR（ヌジヨール）：1710，1670，1600，1580，
1490cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.89（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.13（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），
7.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.55（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），7.75（2H，ｍ），7.89（1H，ｓ） (3) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：210−211℃ IR（ヌジヨール）：1710，1660，1580，1360cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.50（1H，br ｓ），
4.87（2H，ｓ），5.4（2H，ｓ），7.10−7.56
（5H，ｍ），8.15（1H，dd，Ｊ＝6.6，7.5Hz） (4) ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：232−233℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1610cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.12
（2H，ｓ），6.93−8.10（6H，ｍ） (5) ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：165−167℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm
^-1 (6) ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸 mp：240℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1665，1605，
1580cm^-1 (7) ２−［７−クロロ−３−｛４−クロロ−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル」−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸 mp：212−213℃ IR（ヌジヨール）：1720，1705，1660，1600，
1575cm^-1 (8) ２−［７−クロロ−３−｛３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル｝−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸 mp：272−203℃ IR（ヌジヨール）：1740，1700，1650，1605，
1590cm^-1 (9) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：212−215℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1605
（sh），1595cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.03（2H，ｓ），5.12
（2H，ｓ），7.10−8.23（6H，ｍ） (10) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸 mp：255℃ IR（ヌジヨール）：1720，1675，1600，1570，
1485cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.17（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），
7.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.55（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz），7.93（1H，ｓ），8.19（1H，ｓ） (11) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸 mp：238−239℃ IR（ヌジヨール）：3250，1730，1710，1670，
1665（sh），1605，1590，1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.92（2H，ｓ），5.10
（2H，ｓ），7.13−7.63（5H，ｍ） (12) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸 mp：230−231℃ IR（ヌジヨール）：1700，1660，1580，1360cm
^-1 (13) ２−［６，７−ジクロロ−３−（２−フルオロ
−４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸 mp：255−257℃ IR（ヌジヨール）：1715（sh），1710，1675，
1600，1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.12
（2H，ｓ），6.90−7.70（3H，ｍ），7.93（1H，
ｓ），8.18（1H，ｓ），13.30（1H，ブロード
ｓ） (14) ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：252−253℃ IR（ヌジヨール）：1715，1675，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.12
（2H，ｓ），6.96（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.50
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.64（1H，ｄ，Ｊ＝
10Hz），7.78（1H，ｓ），7.98（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz） (15) ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：214−215℃ IR（ヌジヨール）：3480，1710，1660，1620，
1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.9（2H，ｓ），5.1
（2H，ｓ），7.0（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），
7.2（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.4−7.7（3H，
ｍ），8.1（1H，dd，Ｊ＝７，８Hz） (16) ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：279−281℃ IR（ヌジヨール）：1715，1680，1600，1340，
1260，840cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｓ），5.12
（2H，ｓ），6.96（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.46
−7.89（5H，ｍ）参考例２−［２−｛Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）
チオカルバモイル｝アニリノ］酢酸エチル（4.0
ｇ）およびＮ，N′−チオカルボニルジイミダゾ
ール（8.97ｇ）の混合物を120℃で15分間加熱し、
反応混合物をシリカゲル（100ｇ）のクロマトグ
ラフイーにかけてクロロホルムで溶出した。目的
化合物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。
残留物を酢酸およびヘキサンの混合物で再結晶し
て、２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジチオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル（560mg）を
得た。 mp：155−156℃ IR（ヌジヨール）：1725cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.31（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.55（2H，
br ｓ），6.53（2H，ｓ），7.06−7.39（5H，
ｍ），7.71（1H，dt，Ｊ＝1.5，８Hz），8.71
（1H，dd，Ｊ＝1.5，８Hz）実施例 11 参考例と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。 (1) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：121−122℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1665，1605cm
^-1 (2) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：153−154℃ IR（ヌジヨール）：1735，1715，1665，1605cm
^-1 (3) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］プロピオン酸エチル mp：130−131℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1655，1605cm
^-1 (4) ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−４−
チオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：157−158℃ IR（ヌジヨール）：1740，1690，1605，1590cm
^-1 (5) ２−［２−（３，４−ジクロロベンジル）−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，２，４
−ベンゾチアジアジン−４−イル］酢酸エチル
１，１−ジオキシド IR（CHCl₃）：1740，1690，1600cm^-1 (6) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1755，1745，1700，1660，
1600cm^-1 (7) ２−［３−（４−クロロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：137℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1670，1605，
1480cm^-1 (8) ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：182−183℃ IR（ヌジヨール）：1745，1720，1680，1610，
1480cm^-1 (9) ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：122−123℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600，
1570，1480cm^-1 (10) ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1660，1610cm
^-1 (11) ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605cm
^-1 (12) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：135℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600，
1480cm^-1 (13) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1690，1650，1610cm
^-1 (14) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：160−160.5℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1655，1500，
1480cm^-1 (15) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：146−147℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1675，1610cm
^-1 (16) ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：157℃ IR（ヌジヨール）：1750，1705，1670，1610，
1480cm^-1 (17) ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1730，1705，1660，1610，
1480cm^-1 (18) ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：128−129℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1660，1600，
1480cm^-1 (19) ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：158−160℃ IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605，
1480cm^-1 (20) ２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
（４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：140−141℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1660，1605，
1480cm^-1 (21) ２−［３−（４−７ロロ−３−メトキシベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチ
ル IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1610cm
^-1 (22) ２−［３−（３−クロロ−４−メトキシベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチ
ル IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1605cm
^-1 (23) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：186−187℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1670，1590cm
^-1 (24) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸エチル mp：166−168℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1665，1600，
1580cm^-1 (25) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1720，1680，1610，
1580cm^-1 (26) ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−
４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1680，1625，
1600，1570cm^-1 (27) ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：163−164℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1600，
1580，1490cm^-1 (28)２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，７−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：83−85℃ IR（ヌジ IR（ヌジヨール）：1735，1710，
1660，1595cm^-1 (29) ２−［７−クロロ−３−｛４−クロロ−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：133−134℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1650，1600cm
^-1 (30) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−
ヨード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：169−169.5℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1595，
1575，1490cm^-1 (31) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1700，1660，1600，1370cm
^-1 (32) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸エチル mp：150−152℃ IR（ヌジヨール）：1700，1660，1600，1370，
1260cm^-1 (33) ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：183−184℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670cm^-1 (34) ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベン
ジル）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：184−185℃ IR（ヌジヨール）：1740，1715，1670，1600，
720cm^-1 (35) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−６，７−ジクロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−
１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1675，1575，
1490cm^-1 (36) ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−
１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1720，1680，1595，
1570cm^-1 (37) ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1715，1675，1610cm
^-1 (38) ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1750，1720，1660，1610cm
^-1 (39) ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670，1605，
1580cm^-1 (40) ２−［７−クロロ−３−｛３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル｝−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1735，1710，1665，1610，
1580cm^-1 (41) ２−［６，７−ジクロロ−３−（２−フルオ
ロ−４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−
１−イル］酢酸エチル mp：225−226℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1675，1605，
1575cm^-1

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹は水素又はハロゲン、R²は水素、
ハロゲン、低級アルコキシ又はハロ（低級）アル
キル、 R³はハロゲン、低級アルコキシ、ハロ（低級）
アルキル及び低級アルキルより成る群から選ばれ
た１個又は２個の置換基で置換されたフエニル
（低級）アルキル、 R⁴はカルボキシ又は保護されたカルボキシ、
Ｙはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニ
ル、そしてＺは低級アルキレンをそれぞれ意味する］で示されるキナゾリン誘導体及びその塩。２ R⁴はカルボキシ又はエステル化されたカル
ボキシである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３ R²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は
モノ（又はジ又はトリ）ハロ低級アルキルである
特許請求の範囲第２項記載の化合物。４ R²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は
トリハロ（低級）アルキルであり、 R³はハロゲン、C₁〜C₄アルコキシ、モノ（又
はジ又はトリ）ハロ（C₁〜C₄）アルキル及びC₁
〜C₄アルキルより成る群から選ばれた１個又は
２個の置換基で置換されたフエニル（低級）アル
キルであり、そして R⁴はカルボキシ又は低級アルコキシカルボニ
ルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。５ R²は水素、ハロゲン、C₁〜C₄アルコキシ又
はトリハロ（C₁〜C₄）アルキルであり、 R³はハロゲン、C₁〜C₄アルコキシ、トリハロ
（C₁〜C₄）アルキル及びC₁〜C₄アルキルより成る
群から選ばれた１個又は２個の置換基によつて置
換されたフエニル（C₁〜C₄）アルキルであり、
そして R⁴はカルボキシ又はC₁〜C₄アルコキシカルボ
ニルである特許請求の範囲第４項記載の化合物。６Ｙはカルボニルである特許請求の範囲第５項
記載の化合物。７ R¹は水素であり、R²はハロゲンであり、R³
はジハロフエニル（C₁〜C₄）アルキルであり、
そしてR⁴はカルボキシである特許請求の範囲第
６項記載の化合物。８２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸である特許請求の範囲第７項記載の化合物。９一般式［式中、R¹は水素又はハロゲン、R²は水素、
ハロゲン、低級アルコキシ又はハロ（低級）アル
キル、 R³はハロゲン、低級アルコキシ、ハロ（低級）
アルキル及び低級アルキルより成る群から選ばれ
た１個又は２個の置換基で置換されたフエニル
（低級）アルキル、そしてＹはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニ
ルをそれぞれ意味する］で示される化合物又はそ
の塩を一般式 R⁴−Ｚ−Ｘ［式中、R⁴はカルボキシ又は保護されたカル
ボキシ、Ｚは低級アルキレン、Ｘは脱離基をそれ
ぞれ意味する］で示される化合物又はその塩を反
応させて一般式［式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｙ及びＺはそれぞ
れ前と同じ意味］で示される化合物またはその塩
を得ることを特徴とするキナゾリン誘導体または
その塩の製造方法。１０一般式［式中、R¹は水素又はハロゲン、R²は水素、
ハロゲン、低級アルコキシ又はハロ（低級）アル
キル、R⁴はカルボキシ又は保護されたカルボキ
シ、Ｙはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニ
ル、そしてＺは低級アルキレンをそれぞれ意味する］で示
される化合物又はその塩を一般式 R³−Ｘ［式中、R³はハロゲン、低級アルコキシ、ハ
ロ（低級）アルキル及び低級アルキルより成る群
から選ばれた１個又は２個の置換基で置換された
フエニル（低級）アルキル、Ｘは脱離基をそれぞれ意味する］で示される化合物又はその塩と反応させて一般式［式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｙ及びＺはそれぞ
れ前と同じ意味］で示される化合物またはその塩
を得ることを特徴とするキナゾリン誘導体または
その塩の製造方法。１１一般式［式中、R¹は水素又はハロゲン、R²は水素、
ハロゲン、低級アルコキシ又はハロ（低級）アル
キル、 R³はハロゲン、低級級アルコキシ、ハロ（低
級）アルキル及び低級アルキルより成る群から選
ばれた１個又は２個の置換基で置換されたフエニ
ル（低級）アルキル、 R⁴はカルボキシ又は保護されたカルボキシ、
Ｙはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニ
ル、そしてＺは低級アルキレンををそれぞれ意味する］で
示される化合物又はその塩を一般式で示される化合物と反応させて一般式［式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｙ及びＺはそれぞ
れ前と同じ意味］で示される化合物またはその塩
を得ることを特徴とするキナゾリン誘導体または
その塩の製造方法。１２一般式［式中、R¹は水素又はハロゲン、R²は水素、
ハロゲン、低級アルコキシ又はハロ（低級）アル
キル、 R³はハロゲン、低級アルコキシ、ハロ（低級）
アルキル及び低級アルキルより成る群から選ばれ
た１個は２個の置換基で置換されたフエニル（低
級）アルキル、 R⁴ _aは保護されたカルボキシ、Ｙはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニ
ル、そしてＺは低級アルキレンををそれぞれ意味する］で
示される化合物を加水分解して一般式［式中、R¹、R²、R³、Ｙ及びＺはそれぞれ前
と同じ意味］で示される化合物またはその塩を得
ることを特徴とするキナゾリン誘導体またはその
塩の製造方法。