JPS62252726A - 抗痴呆剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は抗痴呆剤に関し、さらに詳しくはアデノシン誘
導体を有効成分とする抗痴呆剤に関するものである。

本発明の抗痴呆剤は種々な型の痴呆の治療に有用であり
、特に老人性痴呆に有効である。

［従来の技術］ 近年平均寿命の長１１１１化とともに記憶障害を伴なう
老人性痴呆等の疾病は医学的にも社会的にも大きな問題
となっている。しかしながら現在までのところこれを有
効に治療できる薬剤は皆無に等しく、その９急な開発が
望まれている。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、このような要請に応え、脳障害特に痴
呆に対する治療剤を提供することにある。

本発明にいう脳障害とは、その第一次の原因がグリア細
胞を含む神経系にある場合と脳血管系にある場合を意味
づる。また本発明にいう痴呆とは精神・身体症状として
次のような症状を示す疾患を意味する。

痴呆は病因論的分類によると大きく２つの型に分けられ
る。１つはアルツハイマー型痴呆で、その原因は不明で
脳神経細胞が侵される疾患である。

アルツハイマー型は進行性で、発病初期から急速に増悪
する物忘れ、時・場所の失見当識、意欲減退が認められ
る。さらに病状が進行すると、高度の痴呆状態となり、
８韻了解および表現能力が障害される。第２の型は脳血
管障害を原因とする脳血管性痴呆である。

上に述べたように痴呆患者は知的能力の喪失、記憶障害
、抽象的思考の障害、失語、火打、失認などの症状を示
し、その基本的機能の障害は記憶の形成あるいは保持さ
れた記憶の発現能力の障害にある。

本発明者等は痴呆患者にみられる記憶障害に有効な治療
剤を開発するために基礎的な研究を重ねた結果、特定の
アデノシン誘導体が記憶障害にきわめて有効であること
を見い出した。現在までのところ痴呆に有効な薬剤は開
発されていないので、これらのアデノシン誘導体は痴呆
の諸症状のうち特に記憶障害の治療に有効な貴重な薬剤
であると考えられる。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は式（Ｉ） 〔式中Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ２
は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはアラ
ルキル基を示し、Ｒ３はヒドロキシメチル基または基−
ＣＯＮＨＲ４（式中Ｒ４は水素原子、アルキル基、シク
ロアルキル基またはアラルキルＩＪを示す）を示す。但
しＲ１およびＲ２がともに水素原子を示し、Ｒ３がヒド
ロキシメチル基である場合を除く。〕 を有するアデノシン誘導体を有効成分とする抗痴呆剤よ
りなる。

前記式（Ｉ）の置換分の定義において、ハ［１ゲン原子
の例としては、塩素、臭素、ヨウ素があげられ、特に塩
素が好ましい。アルキル基の好ましい例としてＳＥＬメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔａｒｔ−ブチルのような１ないし４
個の炭素原子を有するアルキル基があげられ、シクロア
ルキル基の好ましい例どしてはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクＬｌヘキシル、シクロヘ
ブチルのような３ないし７個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基があげられ、アラルキル基の好ましい例とし
ては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェ
ニルイソプロピル、フェニルブチルのようなアルキル部
分に１ないし４個の炭素原子を有するフェニルアルキル
基があげられる。

本発明において好適なアデノシン誘導体として式（ＩＩ
） 〔式中Ｒ′１はハロゲン原子を示す〕 を有する化合物、 式（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ′２はアルキル基、シクロアルキル基またはア
ラルキル基を示す〕 を有する化合物および 式（ＩＶ　） 〔式中Ｒ４は前述したものと同−意へを有する〕を有す
る化合物があげられる。

本発明のアデノシン誘導体（Ｉ）の具体的な例としては
次の化合物があげられる： ２−クロロアデノシン、 ２−ブロモアデノシン、 Ｎ６−メチルアデノシン、 Ｎ６−エチルアデノシン、 ６　　、 Ｎ　−ノクロプロビルアデノシン、 Ｎ　−シクロヘキシルアデノシン、 Ｎ６−ベンジルアデノシン、 Ｎ６−フエネヂルアデノシン、 Ｎ６−フェニルプロピルアデノシン、 Ｎ　−フェニルイソプロピルアデノシン、アデノシン−
５’−（Ｎ−メチル）− ｈルボキ１ナミド、 アデノシン−５’−（Ｎ−エチル）− カーボキサミド、 アデノシン−５’−（Ｎ−プロピル）−カルボキサミド
、 アデノシン−５’−（Ｎ−シクロプロピル）−カーレボ
キサミド、 ２−クロロ−Ｎ６−メチルアデノシン、６　． ２−クロロ−Ｎ　−ツク０へ４：シルアデノシン、２−
クロロ−Ｎ６−フェニルイソプロピルアデノシン、 Ｓ Ｎ　−ツク〔１ヘキシルアデノシン−５′　−（Ｎ・エ
チル）〜カルボキサミド、 ２−クロロ−Ｎ６−シクロへキシルアデノシン−５’−
（Ｎ−エブール）−カーレボキサミド。

アデノシン誘導体（Ｉ）はそれ自体文献記載の公知化合
物であって、例えば化合物（Ｉｆ）はＰｒｏｃ、Ｎａｔ
ｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳ＾、７７．５５４７−５５
５１（１９８０）に、化合物（ＩＩ［’）　１３よび化
合物（１ｖ）は、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　２８．２０８３
−２０９７　（１９８１）にそれぞれ記載されている。

これらの化合物はいずれも薬理学的にみてアデノシンア
ンタゴニストといわれ、アデノシン受容体に作用するこ
とが知られているが抗痴呆作用は知られていない。

アデノシン（前記式（Ｉ）においてＲ１およびＲが水素
原子でありＲ３がヒドロキシメチル基である化合物）が
ＲＮＡ合成阻害剤である２、６−ジアミツプリンによる
長期記憶障害の成立を防止することはにｏｂｉｌｅｒ等
によりＰｈａｒｍａｃｏ　Ｉ　。

Ｂｉｏｃｈｅｇ＋、　ａｎｄ　Ｂｅｈａｖ、、　２．９
−１７　（１９７４）に記載されている。しかしながら
その効力は十分ではなく治療薬として実用化されるには
至っていない。

本発明者等は鋭意研究の結果、前記アデノシン誘導体（
Ｉ）が記憶障害の改善に極めて優れた効果を有すること
を見い出したものであり、アデノシン自体に比較して格
別に優れた効果を有している。

アデノシン誘導体（Ｉ）は薬即効果ｍと比較して毒性が
低く、連続投与が可能である。例えば、マウスを用いた
腹腔内投与による急性毒性値（ＬＤ５ｏ）は表１に示ず
通りである。

表　　　　　１ 急性ｔｉ性（Ｌ　Ｄ　５０”！Ｊ／／ｌ’Ｆ　）２−ク
ロロアデノシン　　　　　　　４５Ｌ−Ｎ６−フエニル
イツブロピル アデノシン　　　　　　　　　　３１ 以下にアデノシン誘導体（Ｉ）が痴呆患者の記憶障害の
治療に有効であることを実験成績によって詳細に説明す
る 実験例　１ 一般的に記憶は次の３つの過程から成り立っている。学
習によっである事柄が獲得される記憶の獲得過程が最初
におこなわれ、次いで記憶は保持され、必要とＪ゛ると
ぎに記憶が再生する検索過程があると考えられる。

各種アデノシン誘導体（Ｉ）の記憶に対する効果を検討
するために雄性ＩＣＲマウスを用い受動的回避学習法に
よって実験した。受動的回避学習法とシクロへキシミド
の投与による記憶の障害は汎用されている実験方法であ
る（山崎直樹他：Ｊａｐ、　Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　３．１２７　（１９８３）参照）が、
マウスに受動的回避学習をおこなう方法を述べ、シクロ
へキシミドによる記憶障害について説明する。実験に使
用する装置は床の部分がａＩｌｌのグリッドからなる縦
２４ｃＩＩ横２０ｃｍ奥行２３ｃｍのプラスチック製の
箱で、床のグリッドの一隅に縦８　ｅｔａ横８１高さ　
１５Ｃ１１の台を躍いた。マ・クスを箱の中に入れ約０
．３ｍ　Ａの１！流で約３秒間電気刺激を与えると、マ
ウスは台の上に逃避するようになる。次に８秒間の無刺
激の後にさらに約５秒間の電気刺激を与えた。この方法
によりマウスは台の上から降りると電気刺激を受けると
いう嫌悪記憶を獲得し、受動的回避学習が成立する。学
習が成立したか否かの判定は訓練直後に無刺激の条件下
でマウスを台にのせ、３０秒以上台に留まったときに学
習は成立したとした。

マウスが嫌悪記憶を保持しているかどうかを観察する本
試験は訓練侵２４時間後におこない記憶保持率は次式に
従って算出した。

マウスに記憶障害を窮発するために生理食塩水に溶解し
たシクロへキシミド溶液を訓練１５分間前に腹腔内に用
量１２０１１１／に９になるように投与し、前述のよう
に電気刺激を与えて訓練した。

シクロへキシミドにより記憶の検索過程の障害されたマ
ウスにおける各７デノシン誘導体（Ｉ）による改善効果
について検討した。記憶保持試験は学習訓練２４時間後
に行い、Ｌ−Ｎ　　−フェニルイソプロピルアデノシン
（化合物Ａ）とＮ６−シクロヘキジルアデノシン（化合
物Ｃ）はこの試験の１５分間前に、２−り［１０アデノ
シン（化合物Ｂ）とアデノシン−５’−（Ｎ−シクロプ
ロピル）−カルボ１号ミド（化合物Ｅ）は６０分間前に
そして、アデノシン−５′−（Ｎ−エチル）−カルボキ
１ナミド（化合物Ｄ）は４５分間前にそれぞれ腹腔内に
投与した。実験結果を表２に示す。各アデノシン誘導体
は、少なくともそれぞれ用いた最高用量で顕著な改善効
果が認められた。この結果はこれらアデノシン誘導体が
障害された記憶の検索過程を改善することを示している
。

表　　　２ 東は有位水準１％において（シクロへキシミド子生理食
塩液）群と差がある。

本発明のアデノシン誘導体（Ｉ）の記憶改善効果につい
て研究した結果、この効果がアデノシンアンタゴニスト
として代表的なテオフィリンの事前投与により減少する
ことが実験的に確かめられ、このことからみてアデノシ
ン誘導体（Ｉ＞の記憶改善効果がアデノシン受容体を介
したちのであると考えられる。

臨床における成人１日当りの投与量は、投与法にもよる
が通常はアデノシン誘導体として２＃Ｉ９〜１．０００
　ｑの範囲である。好適には、Ｌ−Ｎ　　−フェニルイ
ソプロピルアデノシンでは１０Ｍ！ｆ１〜１００＃１Ｆ
１２−クロロアデノシンでは１００ｊ１９１〜１，００
０ｑ。

Ｎ６−シクロへキシルアデノシンでは３０ｑ〜４００η
、アデノシン−５’　　−（Ｎ−エチル）−カルボキサ
ミド及びアデノシン−５’−（Ｎ−シクロプロピル）−
５−カルボキサミドでは２１５Ｆ〜Ｇ（１１１１５Ｆで
ある。

投与方法としては、静脈内、筋肉内、経口、直腸内投与
が可能であり、静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の
他点滴静注が可能である。

アデノシン誘導体（Ｉ）を含有する製剤は、通常の賦形
剤、添加剤を用いて通常の方法によってＩＩ造される。

注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすること
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。

経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、細粒剤、散剤どする他、腸溶性の製剤とすることがで
きる。

腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗糖、９Ｌ
糖、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、リン酸カルシ
ウム等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム等の崩解剤等の添加剤を必
要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上で、
セルロースアセテ−１−７タレート、ヒドロキシブロピ
ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセチルサクシネート、ポリビニルアル
コールフタレート、スチレン、無水マレイン酸共重合体
、スチレン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタ
アクリル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二種以上
および必要に応じ酸化チタンなどの着色剤を加えてコー
チングを行って製剤とする他、こ）で製造した腸溶性の
顆粒剤又は細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とする
ことができる。

また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前記の腸溶
性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前記
の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作った
カプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能で
ある。

坐剤用としては、ノＪカオ脂や、脂肪酸トリグリセライ
ドに脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを
種々の割合で混合した半合成基剤等゛　の親油性基剤、
ポリエチレングリコールやグリセロゼラヂン等の親水性
基剤を加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れ
て成形し坐剤とすることができる。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例　１ ２−クロロアデノシン１ｇ及び塩化ナトリウム１Ｇ９に
注射用蒸留水を加えて全量２，０Ｏ０１ｄとする。

これを０．２２ミクロンのミリポアフィルタ−を用いて
無菌ろ過し、容ｆｆ１５ｍのアンプルに５１１Ｉずつ分
注、融封した後、オートクレーブ滅菌し注射剤を冑だ。

実施例　２ ２−クロロアデノシン２５９に乳糖２５Ｇ９、トウモロ
コシデンプン１５０ｇ、カルボキシメチルセル０−スカ
ルシウム１５０９　、タルク４２り、ステアリン酸マグ
ネシウム５ｇ、無水ケイＭ３９を加え、常法により錠剤
とする。別にヒドロキシプロビルメチルセルロース４０
９、マクロゴール６０００　２　９、酸化ヂタン３．５
’Ｊ、タルク３ｇを水５００ｇに分散させておき、この
液で先に得た錠剤をコーチングし１錠中の２−クロロア
デノシン５．７Ｒ９の錠剤を得た。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ
   ＿２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基または
   アラルキル基を示し、Ｒ＿３はヒドロキシメチル基また
   は基−ＣＯＮＨＲ＿４（式中Ｒ＿４は水素原子、アルキ
   ル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を示す）を
   示す。但しＲ＿１およびＲ＿２がともに水素原子を示し
   、Ｒ＿３がヒドロキシメチル基にある場合を除く。） を有するアデノシン誘導体を有効成分とする抗痴呆剤。
2. （２）前記式（ I ）においてＲ＿１がハロゲン原子を
   示し、Ｒ＿２が水素原子を示し、Ｒ＿３がヒドロキシメ
   チル基を示すアデノシン誘導体である特許請求の範囲第
   １項記載の抗痴呆剤。
3. （３）Ｒ＿１が塩素原子を示すアデノシン誘導体である
   特許請求の範囲第２項記載の抗痴呆剤。
4. （４）前記式（ I ）において、Ｒ＿１が水素原子を示
   し、Ｒ＿２がアルキル基、シクロアルキル基またはアラ
   ルキル基を示し、Ｒ＿３がヒドロキシメチル基を示すア
   デノシン誘導体である特許請求の範囲第１項記載の抗痴
   呆剤。
5. （５）Ｒ＿２がシクロアルキル基またはアラルキル基で
   ある特許請求の範囲第４項記載の抗痴呆剤。
6. （６）前記式（ I ）において、Ｒ＿１およびＲ＿２が
   水素原子を示し、Ｒ＿３が基−ＣＯＮＨＲ＿４（式中Ｒ
   ＿４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基または
   アラルキル基を示す）を示すアデノシン誘導体である特
   許請求の範囲第１項記載の抗痴呆剤。
7. （７）抗老人性痴呆剤である特許請求の範囲第１項ない
   し第６項に記載の抗痴呆剤。