JPS62249981A - フオルスコリンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、９−デオキシフォルスコリン（８，１３−エ
ポキシ−１α、６β、７β−トリヒドロキシラブド−１
４−エン−１１−オン）（８，１３−エポキシ−１α、
６β、７β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−エン
−１１−オン）から領域選択的に（ｒｅｇｉｏ−θｅ１
θｃｔｉｖθ１７）および立体選択的に７オルスコリン
（８，１３−エポキシ−１α１６β、７β、９α−テト
ラヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン）を合成
する方法に関する。

コレウスフォルスコーリ（Ｃｏ１ｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏ
ｈｌｉｉ）からのフォルスコリン（式Ｉ）の単離中に、
有意量（フォルスコリンの約１０〜５０％）のデオキシ
フォルスコリン（式■）、即ち類似構造の、生物学的に
より少ない活性を有するジテルペンもまた副生成物とし
て得られる。フォルスコリンは例えば降圧剤（例えばＢ
ａ　ｊｗａ氏等による米国特許第４，１３４，９８６号
明細書を参照）として薬理学的に有用な化合物なので、
９−デオキシフォルスコリンから７オルスコリンを良好
な収率で立体選択的に合成する容易な方法を開発するこ
とは有用である。

（■）フォルスコリン　　　　　　　スコリン本発明者
は９−デオキシフォルスコリンを、９−炭素で完全な立
体特異性を有しかつ存在１−ている官能性を良好に保護
してフォルスコリンに変換する簡単な方法を開発した。

本発明の合成法は大規模に適用することができ、従って
商業用におけるフォルスコリンの入手を実質的に増大さ
せる。本発明の合成図式中の中間体化合物として合成さ
れるある種の化合物は新規でありかつ勿論、有用であり
、それらは本発明の別の特徴を構成する。

当業者ならば、９−デオキシフォルスコリンは種々の官
能性を含有しているので他の官能性に悪影響を及ぼさず
に特定の合成変換を実施することは困難なことでありそ
して領域選択性および立体選択性変換は一般に困難なこ
とであることがわかるであろう。

本明細書中、フォルスコリン骨格に関しては以下の番号
付与システムを使用する。

点線（−−−−）は、置換基がその結合している６員環
の平均面下に突出していることを示しそしてアルファー
（α）として表示され、一方太い線（４）は置換基が該
６員環の平均面上に突出していることを示しそしてベー
ターＣｌ５）として表示される。

本発明の合成法は、最初に炭素−６および炭素−７にお
ける２個の隣接ヒドロキシ基が合成工程中におけるカル
ボネート結合の形成によって保護される場合の好ましい
態様について記載し、次に該ヒドロキシ基がジメチルア
セタール結合の生成によって保護される場合の別の態様
について記載する。好ましい態様で使用される全般的な
合成スキームは以下の反応スキームにおいて記載される
。

工程　Ａ 式■の化合物を加水分解して反応図式中に記載の式■の
化合物を得る。この加水分解は代表的には十分量の水、
炭酸カリウムおよび適当な媒体例えばメタノールの存在
下で、その反応混合物を室温において数時間攪拌して行
われる。

工程　Ｂ 炭素−６位および炭素−７位における２個のヒドロキシ
基を保護するために弐■の化合物をカルボネートエステ
ル即ち式■の化合物に変換する。該カルボネートエステ
ル形成は、代表的には式■の化合物をトリエチルアミン
および適当な溶媒例えば無水トルエンの存在下において
１．１′−力ルボニルジイミダゾールと反応させること
によって行われる。代表的には該反応混合物を一夜から
数日の間還流する。

工程　Ｃ 式■の化合物を領域選択的に（位置選択的に）式■のエ
ノールエーテル化合物に変換する。この反応は代表的に
は式■の化合物を水素化カリウムおよび適当な媒質例え
ば無水テトラヒドロ７ランの存在下において硫酸ジメチ
ルと反応させることによって行われる。代表的には、こ
の反応混合物を窒素雰囲気下、室温で数時間攪拌する。

工程　Ｄ 式■の化合物を立体選択的に酸化して、炭素−９位にお
けるヒドロキシ基の配置がアルファーである式■の化合
物にする。この酸化は、代表的には式■の化合物を無水
炭酸カリウム等および適当な媒体例えばジクロロメタン
の存在下において適当な過酸例えばｍ−クロロ過安息香
酸と反応式せることによって行われる。代表的には、こ
の反応は室温で数日間行われる。

工程　Ｅ 式■のエノールエーテル化合物を酸性条件下で加水分解
して式■の化合物を得る。塩酸はこのような酸触媒の好
ましい例である。即ち、この加水分解は代表的には例え
ば１：３容量比の３　Ｎ　ＨＣ１水溶液およびテトラヒ
ドロフランから調製される媒体中において、反応混合物
を室温で一夜攪拌することによって行われる。

工程　Ｆ 式■の化合物を加水分解して式■の化合物を得るが、そ
の際炭素−６位および炭素−７位におけるヒドロキシ基
のための保護基は除去される。即ち、この加水分解は、
代表的には炭酸水素ナトリウム等、水および適当な溶媒
例えばメタノールの存在下において反応混合物を室温で
２．３日間攪拌することによって行われる。

工程　Ｇ １６一 式■の化合物の炭素−７位におけるヒドロキシ基を選択
的にアセチル化して式Ｉの化合物、即ちフォルスコリン
（７−アセトキシ−８，１３−エポキシ−１α、６β、
９α−トリヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン
）を得る。このアセチル化は、代表的には式■の化合物
を適当な溶媒例えば無水ピリジン中において無水酢酸と
反応させることによって行われる。この反応は代表的に
は氷温で数時間行われる。

炭素−６位および炭素−７位における２個の隣接ヒドロ
キシ基がカルボネート結合の形成により保護されている
前記合成図式に代わる別法として、該ヒドロキシ基をジ
メチルアセタール結合の形成によって保護することもで
きる。

即ち、工程Ｂに代わるものとして、式■の化合物を酸性
触媒、好ましくは有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸
またハヒＩＪ　）ニウムｐ−）ルエンースルホネートの
存在下において２，２−ジメトキシプロパンと反応させ
ることによって式■′のアセタール化合物を製造するこ
とができる。

（Ｉｖ’） 代表的には、この反応は式■の化合物を大過剰の２，２
−ジメトキシプロパン中に溶解し、少量のピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネートヲ加えついでその混合物を２
．３日間還流下に攪拌することにより行われる。

式■′の化合物は工程Ｃの場合と実質的に同じ方法で領
域選択的に式ｖ′のエノールエーテルに変換されうる。

式ｖ′の化合物は新規であると思われる。

式ｖ′の化合物は、工程りの場合と実質的に同じ方法で
立体選択的に式■′の化合物に酸化されうる。式■′の
化合物は新規であると思われる。

式■′の化合物を加水分解すると工程Ｅの場合と実質的
に同じ方法で式■′の化合物が得られついで式■′の化
合物の保護基を工程Ｆの場合と実質的に同じ方法で除去
して前記の式■の化合物を得る。

当業者ならば、式Ｉの化合物のみならず式ｖ〜■並びに
Ｖ′〜■′の化合物もまた、これからの種々の薬理学的
に有用な誘導体を製造するのに有用であることがわかる
であろう。即ち、本発明は式Ｉの化合物の製造に限定さ
れるのではなくて、それは本発明のその他の特徴として
式Ｖ〜■およびＶ′〜■′の化合物を製造する方法をも
包含する。

さらに、式■、■、ｖ′および■′の化合物は新規であ
ると信じられ、それ故に本発明にはさらに別の本発明の
特徴としてこれらの化合物が包含される。

以下に、本発明を説明するために実施例を記載するが、
それらはここに開示の本発明を限定するものとして解釈
すべきではない。すべての温度は摂氏の度で示されてい
る。

実施例　１ ８．１３−エポキシ−１α、６β、７β−トリヒドロキ
シラブド−１４−エン−１１−オン ５０−の試薬等級のメタノール（乾燥されていない）中
に溶解した２、０ｇの７−アセトキシ−１α、６β−ジ
ヒドロキシ−８，１３−エポキシラブド−１４−エン−
１１−オンの攪拌溶液に１．０ｙの炭酸カリウムを加え
た。この混合物を室温で６．０時間攪拌しついでエーテ
ル（５０ｍ）と水（ｓｏｂ）との間に分配した。有機相
を除去し、水性相を５０−のエーテルで３回抽出した。

合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。

濾過を行いついで溶媒を真空中で除去して１．７６８ｇ
の結晶を得た。融点７６〜７８℃（再結晶後の融点８３
〜８５℃）。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ３２０ｓとして）：計算値：６８
．１５チＣ９１５％Ｈ 実測値：６８．４２優Ｃ９４２係Ｈ 実施例　２ ８．１３−エポキシ−１α、６β１７β−トリヒドロキ
シラブド−１４−エン−１１−オン−６，７−カルボネ
ート ２５−の乾燥トルエンおよび１−のトリエチルアミン中
に溶解した３００■の８，１３−エポキシ−１α、６β
、７β−トリヒドロキシラフ’）’−１４−エン−１１
−オンの溶液に１６９■の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールを加えた。この溶液を窒素下、攪拌しながら還
流加熱した。新しいスポットが出発物質の上のＴＬＣ（
薄層クロマトグラフィー）上に現れ始めた。

７２時間後には、ＴＬＣにそれ以上の変化は観察されな
かった。反応混合物を１０ｍのトルエンで希釈しついで
濾過し、ｐ液を真空中で濃縮した。残留物を３：１ヘキ
サン／酢酸エチル溶離剤を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけて９５．１〜の固形物を得たが、
それはＴＬＣによれば均質であった。

元素分析値（ｃ２１”３０ｏ６として）：計算値：６６
．６４％ｃ　　７．９９％Ｈ実測値：６６．．５８％ｃ
　　ａ３１％Ｈ実施例　３ ９．１１−デヒドロ−８，１３−エポキシ−１１−メト
キシ−１α、６β、７β−トリヒドロキシラブド−１４
−エンー６，７−カルボネート 伝素下、７５ｄの乾燥ＴＨＦ　（テトラヒドロンラン）
に懸濁させた水素化カリウム（油中の２５％ＫＨ，３８
３η）の懸濁液にｃＬ１５−の硫酸ジメチルを加え、次
に３０２岬の８，１３−エポキシ−１α。

６β、７β−トリヒドロキシラブド−１４−エン−１１
−オン−６，７−カルボネートおよび２．ローの乾燥Ｔ
ＨＦから調製した溶液を加えた。

この反応混合物を室温で３時間攪拌した。ついでこの混
合物を７５−の水酸化アンモニウム水溶液中に注いだ。

フラスコをエーテルで洗浄しそして洗液を混合物に加え
た。５分間攪拌後、この混合物をエーテルで抽出した。

合一した有機相を水で１回そして塩水で１回洗浄しつい
で無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中で
除去し、残留物を４：１ヘキサン／酢酸エチル溶離剤を
使用してシリカ上でり四マドグラフィーにかけて１９３
．１１１ｖの泡状物を得たが、それはＴＬＣによれば均
質であった。融点１２３〜１２５ｃ。

元素分析値（０２２Ｈ５２０６として）：計算値：６７
．３２％Ｃ＆２２％Ｈ 実測値：　６６．９２’４Ｃａ４４％Ｈ実施例　４ １１．１２−デヒドロ−８，１３−エポキシ−１１−メ
トキシ−１α、６β、７β、９α−テトラヒドロキシラ
ブド−１４−エン−６，７−カルボネート半水相物２０
ｍのジクロロメタンに溶解した？、１１−デヒドロー８
．１３−エポキシ−１１−メトキシ−１α、６β、７β
−トリヒドロキシラブド−１４−エン−６，７−カルポ
ネー）　（１００■）の溶液に痕跡量（約５１ｎｇ）の
無水炭酸カリウムおよび６５■の８５％メタ−クロロ過
安息香酸を順次加えた。

この混合物を室温で４８時間攪拌しついで１〇−の飽和
亜硫酸水素ナトリウム水溶液および１〇−の飽和員酸水
素ナトリウム水溶液の混合物中に注いだ。水性相をジク
ロロメタンで抽出し、合−した有機相を無水硫酸マグネ
シウム／炭酸カリウムで乾燥させついで真空中で濃縮し
た。

残留固形物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて７
４．２ｑの生成物を得たが、それはＴＬＣによれば均質
であった。融点２４２〜２４４℃。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ５２０７・捧Ｈ２０として）：計
算値：６ｉ２９チＣ７，９６憾Ｃ 実測値：　６ｉ１４’％ｃ　　ａ４１％ｃ実施例　５ ８．１３−エポキシ−１α、６β、７β、９α−テトラ
ヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン−６，７−
カルボネート ６−のテトラヒドロフラン中に溶解した１３■の１１．
１２−デヒドロ−８，１３−エポキシ−１１−メトキシ
−１α、６β、７β、９α−テトラヒドロキシラブド−
１４−エン−６，７−カルボネート半水和物の溶液に２
−の３Ｎ塩酸水溶液を加えた。

この混合物を室温で１８時間攪拌したところ、ＴＬＣは
出発物質が完全に変換されたことを示した。この混合物
を２５−の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎつい
でエーテルで抽出した。

合一した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させつい
で濃縮して１２岬の８．１３−エポキシ−１α、６β、
７β、９α−テトラヒドロキシラブド−１４−ニンー１
１−オン−６，７−カルボネートを固形物として得た。

実施例　６ ８．１５−エポキシ−１α、６β、７β、９α−テトラ
ヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン ５ｍのメタノールに溶解した８、１３−エポキシ−１α
、６β、７β、９α−テトラヒドロキシラブド−１４−
エン−１１−オン−６，７−カルポネー）　（５，０■
）の溶液に１ｄの飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を
加えた。この混合物を室温で４８時間攪拌し、水で希釈
しついでエーテルで抽出した。

合一した有機相を無水硫酸マグネシウム／炭酸カリウム
で乾燥させついで濃縮して４．２　ＷＩｇの８．１３−
エポキシ−１α、６β、７β、９α−テトラヒドロキシ
ラブド−１４−エン−１１−オンを得た。

実施例　７ ７β−アセトキシ−８，１３−エポキシ−１α、６β、
９α−トリヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン ０″に冷却した４−の無水ピリジンに溶解した８、１３
−エポキシ−１α、６β、７β、９α−テトラヒドロキ
シラブド−１４−エン−１１−オン（２７ｓｖ）の溶液
に２−の無水酢酸を攪拌しながら加えた。

０°で５時間攪拌したところ、その時点では２：１ヘキ
サン／酢酸エチルでのＴＬＣによって出発物質は全く見
られなかった。この混合物を５０−の水で希釈したとこ
ろ白色固形物が沈殿した。

結晶を集め、少量の水で洗浄しついで真空乾燥させて２
５■の白色結晶を得た。ＮＭＲによってこれらは１０チ
より少ない１α、７β−ジアセトキシ−８，１３−エポ
キシ−６β、９α−ジヒドロキシラブド−１４−エン−
１１−オンで汚染された７β−アセトキシ−８，１３−
エポキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラプド−
１４−エン−１１−オンであることが示された。ヘキサ
ンからの再結晶により１７．６ｖｇの７β−アセトキシ
−８，１３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒドロ
キシラブド−１４−エン−１１−オンを得たが、それは
ＴＬＣによれば純粋であった。

実施例　８ ８．１３−エポキシ−１α、６β、７β−トリヒドロキ
シラブド−１４−エン−１１−オン−６，７−：）メチ
ルアセタール ５０−の２，２−ジメトキシプロパンに溶解した２５０
■の８．１３−エポキシ−１α、６β、７β−トリヒド
ロキシラブド−１４−エン−１１−オンの溶液にピリジ
ニウムｐ−トルエン−スルホネートの一結晶を加えた。

この溶液をＣａＳＯ４乾燥管の下で攪拌しながら還流加
熱した。７２時間後。

ＴＬＣによれば出発物質は全く観察されなかった。

この混合物を室温に冷却させしめ、その後飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液中に注ぎついで５０ゴのエーテルで４
回抽出した。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、ｐ過しついで真空中で濃縮した。残留固
形物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）
を使用してシリカ上でクロマトグラフィーにかけて１７
９′ｑの生成物を泡状物として得たが、それはＴＬＣ（
１：　１ヘキサン／酢識エチル）によれば均質であった
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物から式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物を製造する方法において （ｉ）前記式IIの化合物を加水分解して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） の化合物を得、 （ｉｉ）式IIIの化合物を１，１′−カルボニルジイミ
   ダゾールまたは２，２−ジメトキシプロパンと反応させ
   て式 （IV／IV′） （式中、ＺはＣ＝ＯまたはＣ（ＣＨ＿３）＿２基である
   ）の化合物を得、 （ｉｉｉ）式IV／IV′の化合物を硫酸ジメチルおよび水
   素化カリウムと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ／Ｖ′） の化合物を得、 （ｉｖ）式Ｖ／Ｖ′の化合物を過酸と反応させて式▲数
   式、化学式、表等があります▼（VI／VI′） の化合物を得、 （Ｖ）式VI／VI′の化合物を酸性条件下で加水分解して
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII／VII′） の化合物を得、 （ｖｉ）式VII／VII′の化合物を加水分解して式▲数式
   、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を得、 （ｖｉｉ）式VIIIの化合物の炭素−７位におけるヒドロ
   キシ基をアセチル化して式 I の化合物を得る ことからなる前記式 I の化合物の製法。 ２）式VII／VII′ ▲数式、化学式、表等があります▼（VII／VII′） （式中ＺはＣ＝ＯまたはＣ（ＣＨ＿３）＿２基である）
   の化合物を加水分解して式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を得、ついで得られた化合物の炭素原子７位に
   おけるヒドロキシ基をアセチル化することからなる特許
   請求の範囲第１項記載の式 I の化合物の製法。 ３）過酸がｍ−クロロ過安息香酸である特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ４）９，１１−デヒドロ−８，１３−エポキシ−１１−
   メトキシ−１α、６β、７β−トリヒドロキシラブド−
   １４−エン−６，７−カルボネートである、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） を有する化合物。 ５）１１，１２−デヒドロ−８，１３−エポキシ−１１
   −メトキシ−１α，６β，７β，９α−テトラヒドロキ
   シラブド−１４−エン−６，７−カルボネートである、
   式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） を有する化合物。 ６）９，１１−デヒドロ−８，１３−エポキシ−１１−
   メトキシ−１α、６β，７β−トリヒドロキシラブド−
   １４−エン−６，７−ジメチルアセタールである、式Ｖ
   ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ′） を有する化合物。 ７）１１，１２−デヒドロ−８，１３−エポキシ−１１
   −メトキシ−１α，６β，７β，９α−テトラヒドロキ
   シラブド−１４−エン−６，７−ジメチルアセタールで
   ある、式VI′ ▲数式、化学式、表等があります▼（VI′） を有する化合物。