DE3407514A1 - Verwendung von polyoxygenierten labdanderivaten zur behandlung von konstriktionen der atemwege - Google Patents

Description

• Verwendung von polyoxygenierten Labdanderivaten zur Behandlung von Konstriktionen der Atemwege Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von polyoxygenierten Labdanderivaten der Formel I in der R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder darstellen, wobei R6 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Oycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Dialkylaminoalkylgruppe oder Aralkylgruppe, in denen die Alkylgruppen höchstens II Kohlenstoffatome haben, oder eine Acylgruppe, oder Alkoxycarbonyl- mit 2-6 oder Arylaminocarbonyl-gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, 5 eine Äthyl-oder Vinylgruppe oder die Reste oder darstellt, wobei R' eine gegebenenfalls halogensubstituierte Benzoyloxygruppe, eine C1-C4-Alkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl substituierten Pyrrolidino- Piperldino- oder Piperazino-Rest bedeutet und R7 Wasserstoff oder die Hydroxylgrppe darstellt,oder zusammen mit R1 eine Brücke der Formel oder bildet, ihrer Stereoisomeren sowie, falls die Derivate basische Gruppen enthalten, ihrer Säureadditionssalze, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Konstriktionen der Atemwege, insbesondere der Bronchien einhergehen. Bevorzugt lassen sich die genannten Verbindungen anwenden bei der Behandlung von Bronchospasmen jeglicher Genese, z.B. bei Asthma bronchiale oder spastisch-asthmoider Bronchitis, von chronisch-obstruktiver Bronchitis, Lungenemphysem, Raucherbronchitis, ventilatorischer Lungeninsutfizienz und ähnlichen KrankheIten.
• Falls R6 in der oben genannten Formel I eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, sind solche mit 1-4 C-Atomen, insbesondere die Methyl-, Allyl- und Propinylgruppe bevorzugt.
• Als bevorzugte Cycloalkylgruppe kommt für R6 Cyclohexyl in Betracht.
• Falls R6 Dialkylamino bedeutet, ist die Diäthylaminoäthylgruppe bevorzugt. Bevorzugte Säureadditionssalze sind solche, die sich von eine. anorganischen oder organischen Säure ableiten, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Oxalat, Tartrat, Citrat, Maleat und Fumarat.
• Bevorzugte Beispiele für R6, wenn dieses eine Aralkylgruppe bedeutet, sind Phenylalkylgruppen, z.B. eine Benzylgruppe, bei der die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist.
• z.B. durch Halogenatome, bevorzugt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen, die nicht mehr als drei Kohlenstoffatome haben, z.B. insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Athoxygruppe, Haloalkylgruppen, z. B. die Trifluoromethyl-gruppe, sowie Nitro-, Arnino -und Hdroxyzruppen.
• Bevorzugte Beispiele für R6, wenn dieses eine Acylgruppe dartellt, sind Sulfonylgruppen, z.B. die Reste -OS02CH3 oder -OS02-Ph-C03, Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-, Aroyl-, Aralkanoyl- oder Heteroaroylgruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere bis zu 10 Kohlenstoffatomen und 3 Heteroatomen wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Trifluoroacetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl, Valeryl-, Palmitoyl- und Bromisobutyrylgruppe.
• Die Alkanoylgruppe kann ebenso von einer zweibasischen Alkansäure abgeleitet sein, z.B. die Oxaloyl- und Succinoylgruppe. Die Alkenoylgruppen können eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, z.B. die Acryloyl-, Stearoyl- und Oleoylgruppe. Die Alkinoylgruppen können eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten. Sie können außerdem eine oder mehrere Doppelbindunqen aufweisen. Ein Beispiel einer Alkinylgruppe ist die Propiolylgruppe.
• Aroylgruppen sind insbescndere die Benzoylgruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die bereits oben in dieser Beschreibung aufgeführt sind, substituiert ist, z.B. Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-oder Trifluoromethyl-gruppen oder Halogen. Beispiele von Aralkanoyl- oder eteroaroylgruppen sind insbesondere die Phenylacetyl- und Pyridin-3-carbonylgruppe.
• Falls R6 eine Alkoxycarbonyl- oder eine Arylaminocarbonylgruppe darstellen, ist C2-C6-Alkoxyearbonyl) insbesondere die Äthoxycarbonyl- und die Anilinocarbonylgruppe bevorzugt.
• Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, bei denen R5 die Vinyl- oder Athylgruppe darstellt, R7 eine Hydrox.ylgruppe bedeutet, R1, R2 und R3 und Rl Sauerstorff bedeuten7 oder Ri R9 und Ra Jeweils Sauerstoff bedeuten und RR darstellt, oder R1, R2, R3 und darstellen, worin R6 die oben genannten Bedeutungen hat und R7 eine Hydroxylgruppe bedeutet.
• Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel I, in der Rs -CH=CH2 oder -CH2CH3, R7 OH, R1 R4 Sauerstoff oder darstellt, und R2 und R3 beide sind, oder R2 und R3 oder R2 und wobei R6 einen Acylrest bedeutet.
• Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Rl und R2 jeweils bedeuten, R3 darstellt, R4 Sauerstoff und R5 die Vinylgruppe bedeutet, insbesondere die Verbindung, worin R1 bis R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und R7 die OH-Gruppe darstellt.
• In der folgenden Tabelle sind die erfindunggemäß zu verendenden polyoxygenierten Labdanderivate der Formel I mit ihren Schmelzpunkten aufgeführt: Tabelle I

  Verbindung R1 R2 R3 R4 R5 Schmelzpkt.

  Nr. (°C)

  1 /H <OHH gH O - CH:CH2 176-178

  \OH \OH

  2 / H XH /H O - CH:CH2 80-85

  \oCH2C6 % \OH \OH

  \OH OH

  3 OH $OCH3 \OCOCH3 0 -CH:CH2 195-197

  4 zuH H H gH O -CH:CH2 nicht

  OH OH \NOCH3 definiert

  5 in /H <OHCH3 - -CH:CH2 174-176

  \OH \oct?CH

  6 OHOH2C6H5 HH /H (0,cd3 0 - CP:OH2 132-134

  OCICFI \OH

  7 (OcoCH3OCii2)2Ni; o -CH:CH2 138-140

  t2

  8 H <H H O - CH:CH2 nicht

  OH OCOCH3 O(CI42)pNEt2.HCl definiert

  Tabelle I (Fortsetzung)

  Verbindung R1 R2 R3 R4 Schnelzpkt.

  Nr. (°C)

  9 < H < H (oHCHo 0 - CH:CH2 255-257

  \oc:HO

  10 / 01111 H /H 4O11rn0H3 O -CH:CH2 297-299

  OHococH3 \o(OCfI

  11 / H / H 11 11 11 11 -CH:0H2 275-279

  011 OH 0000113 OH

  12 11 H / H o H O - CH:CH2 175-176

  OH OH \ OCOCH2CH3

  13 11H < <H0H20H3 (" O - CH:CH2 229-231

  OCOCH3 OCOCH2CH3

  Irl 11 11 / o -0H:0H2 176-177

  OH OH 000(0112)20113

  15 {ll H / H / H O 11000(0112)20113 - -CII:CH2 196-198

  CH

  16 <0110H2%H5 411011 4$O0(Br)(0H3)2 0 /H /H O -CH:CH2 158-160

  OCII2CHS \OH ococ(Br)(CH3>2

  17 4o11coo 411011 /H /H o O - CH:CH2 203-206

  c \aH \ocoCH3

  18 4oHcoo <$00113 <$00113 0 H / H /H O -CH:CH2 217-218

  \ OCOCH3 \OCOCH3 \OCOCH3

  Tabelle I (Fortsetzung)

  Verbindung R1 R2 R3 R4 R5 Schmelzpkt.

  Nr. (°C)

  19 401100%115 (" (OH H o O - CH:CH2 178-180

  OCOr OCOCH3

  20sHc; / H / H / H O 0 CH:CH2 118-120

  \ OCOC6Hs \ OH \ OCOC6H5

  21 (OH H 4$OO02115 - CH:CH2 166-167

  ocooc2H5

  22 401111 <$00113 <$0002115 H / H / H O - CH:CH2 177-179

  (OH OCOCH?ocooc2H5

  23 4 OHcoNH%H5 401111 <$00113 O - CH:CH2 212-216

  OCONHC6Hs OH OCOCH3

  24 40)O06115 401111 (OCONHI 0 O wCH:CH2 238-242

  JGHL

  25 / H / H < OcolICII2CH3 (" Q CH:CH2 187-192

  OH OH

  26 O 4 01111 <$00113 H -01120113 228-233

  \ococHJ

  27 O O < H O - CH2C-13 163-165

  OCOCH3

  28 4$ 4$ H - CH:CH2 204-209

  \ OH \OH \OM OH

  Tabelle I (Fortsetzung)

  Verbindung R1 R2 R3 R4 R5 Schmelzpkt.

  Nr. (°C)

  29 (" (" < 4OHoocii3 H - CH2CH3 245-248

  OH OCGCH3

  30 / log <$00113 0 - CH:CH2 228-232

  \ OH OH OCOCH3

  31 < 4 < H <" O 0 CH:CH2 207-211

  OCOCH3 OH

  32 (" (" <$0NEt2 0 -011:0112 -

  OH OCONEtZ

  33 0 0 <$00113 O - CH:CEI2 -

  cli3

  o

  34 / H <$00113 O -CH-CH2 155-156

  OHOCOCH3

  35 4$ H <$00113 0 O -OHO 162-165

  OH OI1 OCOCH3

  36 11 11 H zuH O -CHOS-CH2 204-205

  OH OH 0000113 3-ClPh-CO

  37 11 11 11 zuH -011011-0112 208-210

  OH OH OCOCH3 t-Pr-NH.RCl

  38 4$ 4$ / H / -0110110112 232-234

  »

  0H3-U

  CH3- U4

  Tabelle I (Fortsetzung)

  Verbindung R1 R2 R3 R4 R5 Schmelzpkt.

  Nr. (0C)

  39 '(CH3)2 /H /H o -CH=CH 169-1/2

  39 4 OCOC(CH3)2 \ OH \ oCOC(CH3)2

  40 <H " 24 It, /H 4$ O -CH=CH2 138-140

  \ocCH2)- '"ocOCII3 \OH

  tCl

  41 gH /H <$020113 zu /H -011=0112 161-162

  OH \OH <.OSO2CH3

  42 /H ZH 4$02-Ph-0113 /H O -011=0112 187-189

  \OH \OH \OS02-Ph-CH3

  Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der Formel I sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind beschrieben in DE-OS 25 57 784, 26 40 275 und 26 54 796, ferner in S.V. Bhat et al. Tetrahedron Lett. 1669 (1977).
• Verbindungen der Formel II worin entweder K2' Hydroxy und H3 O-Acetyi oder R2 O-Acetyl und R3' Hydroxy bedeuten (Verbindungen Nr. 30 und 31 der Tabelle I) können gemäß den oben genannten Offenlegungsschriften durch Extrahieren von Coleus forskohlii, einer in Indien vorkommenden Pflanze aus der Familie der Labiatae, gewonnen werden. Aus diesen Verbindungen können die Derivate der Formel I gemäß den in der DE-OS 26 54 796 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
• Die vorstehend beschriebenen Verbindungen zeigen verschiedenartige pharmakologische Wirkungen. So ist zum Beispiel die blutdrucksenkende und positiv inotrope Wirkung bekannt (S.V. Bhat et al., J. Med. Chem. 1983, 26, S. 486-492), ferner die Fähigkeit zur Stimulierung bzw. Aktivierung von Adenylatcyclase (cAMP) in verschiedenen Geweben von Säugern (Ht Metzger, E Lindner, IRCS Med. Sci,: Biochemistry 9, (1981), S. 99; K.B. Seamon et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 436-439; J. Takeda et al., J. Investig. Dermatology 81, 1983, s. 236).
• Es wurde nun überraschend gefunden, daß die beschriebenen polyo::ygenierten Tuabdan-Derivate der Formel I auch bronchospasmolytische bzw. bronchodilatierende Wirkungen zeigen. Eine besonders ausgeprägte Wirkung in dieser Richtung zeigt die Verbindung Nr. 30 der Tabelle I, Forskolin, mit der Formel Die bronchodilatatorische Wirksamkeit dieser Verbindung konnte gezeigt werden über die Atemwiderstandsmessung nach Konzett-Rössleran narkotisierten Meerschweinchen. Die Applikationsart von Forskolin war intravenös und als Aerosol.
• Methode: Albino-Meerschweinchen (MS) beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 350-450 g wurden mit 100 mg/kg Evipan und 1000 mg/kg Urethan i,p. narkotisiert. Nach Tracheotomie wurden sie mit einer Starlingpumpe (Fa. Braun Melsungen) beatmet. Das Atemvolumen wurde so gewählt, daß die Lungen ausgiebig belüftet wurden. Der Beatmungsdruck wurde mit Hilfe einer Wassersäule auf 80 mm 1120 eingestellt (Rosenthal und Dervinis). Die Atemfrequenz betrug 30 Atemziige/min. Ein Überschuß an verfügbarer Atemluft kann durch einen Nebenweg im Einatemschlauch zu einer als Wasser- überdruckventil geschalteten Waschflasche gelangen.
• Wird von der Starling-Fumpe durch den Einatemschlaucll Luft in die Lunge eingeblasen, so füllt sich diese so lange, bis der Druck in dem System den durch die Höhe der Wassersäule eingestellten Wert (80 mm H20) erreicht hat. Die noch weiter zuströmende Luft fließt durch das überdruckventil In die Waschflasche. Dieser Luftüberschuß, der nach über- schreiten des eingestellten Druckes in die Flasche entweicht, wird mit Hilfe eines Pistonrekorders gemessen und gilt als f4aß für eine Veränderung des Atemwiderstands. Die Messung erfolgte in einer von der ursprünglichen Konzett-Rössler-Methode ]eicht modifizierten Weise, indem der Pistonrekorder durch ein Staudruckrohr nach Fleisch (Typ 0000) ersetzt wurde. Der auftretende Druckunterschied wurde mit einem Differenzdruckwandler Statham PM 97 TC erfaßt, Der Blutdruck wurde in der A. carotis mit einem Druckaufnehmer (Statham P 23 Db) gemessen. Zur Aufzeichnung der Meßwerte diente ein Mehrfachkanalschreiber der Firma Hellige.
• Eine Bronchokonstriktion wurde durch Gaben von Histamindihydrochlorid (2-8 gg/kg i.v.) oder Serotonin-Kreatinin-Sulfat (4-8 tig/kg i.v.) induziert. Die Injektion erfolgte durch einen in die V. Jugularis eingeführten Katheter.
• Um den durch individuelle Unterschiede in der IntensS tät der Bronchokonstriktion bedingten Fehler bei gleichbleibender Mediatordosis zu verringern, wurde jene Dosis gewählt, die eine 70-80%ige Senkung der Aufnahmekapazität der Lunge bewirkt.
• Die Bronchokonstriktion ist gekennzeichnet durch eine 1.urzzeitige Zunahme des Atemwiderstandes. Die Bronchokonstriktion wird 3 x in 5 Min.-Intervallen bestimmt. Danach wird das Testpräparat i.v. oder als Aerosol verabreicht.
• Nach einer Einwirkungszeit von 30 Sek nach i.v.-Gabe und 2 Min. nach inhalstiver Gabe wird erneut die gleiche Dosis des Mediators verabreicht und in 5 Min.-Intervallen so lange wiederholt bis die Wirkung des Testpräparates abgeklungen ist.
• Der Grad der Hemmung der Mediator-Induzierten Bronchokonstriktion nach Vorbehandlung mit dem Testpräparat wird als Maß für die bronchodilatatorische Wirksamkeit angesehen und als Veränderung in % gegenüber der Kontrolle angegeben.
• Die Wirkung von Forskolin gegen die Histamin- bzw.
• Serotonin-lnduzierte Bronchokonstriktion nach i.v. Gabe wurde in einem Dosisbereich von 0.1 - 10 gg/kg untersucht.
• Die Verabreichung als Aerosol erfolgte mit einer Spray-Zubereitung, die aus Forskolin in 0,85%iger Suspension in einem (R)Frigen 12/11-Gemisch im Gewichtsverhältnis 40/60 bestand. Pro Sprühstoß wurden 0.5 mg Forskolin abgegeben. Das Aerosol wurde durch Zwischenschaltung der Sprayflasche mit einer entsprechend veränderten Ventilkonstruktion in den Zuführungsschlauch der Atempumpe den Tieren mit der Atemluft zugeführt. Vor jeder Applikation wurde die Flasche gut geschüttelt und jedem Versuchstier 1 Sprühstoß während der Einatmungsphase verabreicht.
• Ergebnisse: Wirksamkeit von Forskolin nach intravenöser Verabreichung a) Einfluß auf die Histamin-induzierte Bronchokonstriktion (Tabelle II) Die bronchodilatatorische Wirksamkeit von Forskolin gegen die Histamin-induzierte Bronchokonstriktion wurde im Dosisbereich zwischen 0.1 - 10 ßg/kg an 6 Meerschweinchen untersucht. Ab 1 pg/kg zeigte das Präparat eine dosisabhänge Wirkung mit einer I50 von 2.99 g/kg. Die ErUebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben. Die Wirkdauer betrug nach der höchsten Dosierung 10-15 min, nach der niedrigsten Dosierung weniger als 1 min. Um die maximale Wirkstärke ermitteln zu können, mußte die Einwirkzeit von HL 362 variiert werden. Bei der niedrigsten Dosierung ergab sich 15 Sek. nach i.v. Gabe das Wirkungsmaximum, bei der höchsten Dosierung erst 3 Min nach i.v. Gabe die stärkste bronchodilatatorische Wirksamkeit. Vereinzelt konnte nach Abklingen der Wirkung eine Verstärkung der Mediatorinduzierten Bronchokonstriktion beobachtet werden. Entsprechende Lösungsmittelversuche zeigten keine Beeinflussung der Bronchokonstriktion.
• Tabelle II Wirkung von Forskolin nach i.v. Gabe auf die Histamininduzierte Bronchokonstriktion Dosis (µg/kg i.v.) Hemmung in % Forskolin Histamin n x + SEM 0.1 4-8 6 0 1 4-8 6 15 i 2 3 4-8 5 52 + 4 10 4-8 6 87 i 2 Die Koeffizienten der Gleichung y = A + B . log (x) lauten: A = 446 B = 31 ID50 = 2.99 ug/kg i.v.
• b) Einfluß auf die Serotonin induzierte Bronchokonstriktion (Tab.III) Die bronchodilatatorische Wirksamkeit von Forskolin wurde im Dosisbereich zwischen 1-10 pg/kg i.v. an 6 Meerschweinchen untersucht. Das Präparat zeigte eine dosisabhängige Wirkung mit einer ID50 von 3.45 p.g/kg. Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben. Auch hier mußten zur Ermittlung der maximalen Wirkung von Forskolin die Einwirkungszeiten entsprechend den Histamin-Versuchen variiert werden.
• Tabelle III Wirkung von Forskolin nach i.v. Gabe auf die Serotonininduzierte Bronchokonstriktion.
• Dosis (µg/kg i.v.) Hemmung in % Forskolin Serotonin n x i SEM 1 4-8 6 17 + 3 3 4-8 6 39 + 4 10 4 8 6 83 + 3 Die Koeffizienten der Gleichung Y = A + B . log (x) lauten: A = 418 B = 29 ID50 = 3.45 ßg/kg i.v.
• 2. Wirkung des Forskolin-haltigen Aerosols Die Wirkung des Forskolin-Dosiersprays mit einer Dosierung von 0.5 mg/Sprühstoß gegen die Histamin-induzierte Bronchokonstriktion wurde an 6 Meerschweinchen untersucht. Es wurde eine starke bronchodilatatorische Wirkung festgestellt, die nach 30 min. wieder abgeklungen war. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV wiedergegeben.
• Tabelle IV Wirkung von Forskolin-Dosier-Spray (1 Sprühstoß = 0.5 mg) auf die Histamin-induzierte Bronchokonstriktion Zeit (min.) Histamin n Hemmung in % (Rg/kg i.v.) (x + SEM) 2 4-8 6 91 + 1 6 4-8 6 87 + 2 10 4-8 6 61 + 5 14 4-8 6 37 j 5 18 4-8 6 22 i 7 22 4-8 6 11 4 26 4-8 6 5 + 3 30 4-8 6 0 + 1 3. Einfluß eines Placebo-Sprays auf die Histamininduzierte Bronchokons triktion: Die Wirkung eines Placebo-Sprays wurde an 6 Meerschweinchen untersucht. Pro Tier wurde 1 Sprühstoß verabreicht.
• Unmittelbar nach Verabreichung des Sprays kam es zu einer ausgeprägten Rronchokonstriktion, die teilweise die Stärke der Histamin-induzierten Bronchokonstriktion erreichte.Nach etwa 2 Min. war diese wieder abgeklungen und es folgte eine bronchodilatatorische Wirkung, die 2 Min. nach dem Sprühstoß die Histamin induzierte Bronchokonstriktion um 53 + 13 % hemmte.
• Diese Wirkung war nach 10 Min. wieder abgeklungen und danach konnte keine Veränderung der Histamin-induzierten Bronchokonstriktion festgestellt werden.
• Die polyoxygenierten Labdanderivate der Formel I können zur Behandlung von Spasmen der Bronchien topisch oder systemisch verabreicht werden.
• Als Arzneimittelzubereitungen für die topische Anwendung kommen solche in Betracht, welche die Verabreichung als Aerosol ermöglichen, z.B. eine Suspension oder Lösung in hzw. mit Treibgasen, die Suspendierung oder Lösung in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln zur Vernebelung mit Inhalatoren oder eine Zubereitung des mikronisierten Wirkstoffs in festem Zustand zur Inhalation als Rauch.
• Die Zubereitung einer Suspension oder Lösung zurn Versprühen mit Treibgasen kann neben dem, im Falle der Suspension vorzugsweise mikronisierten, Wirkstoff ein Suspensionshilfsmittel, z.B. Polyoxyethylensorbitantrioleat oder ein Lösungsmittel wie Ethanol oder (R)Prigen 113 enthalten. Als Treibgase eignen sich Fluorkohlenwasserstoffe, z.B. (R)Frigen F i2 und (R)Frigen F 114 bzw. ihre Gemische. Die Abfüllung in Spraydosen erfolgt in an sich bekannter Weise nach dem KälteabSüllverfahren bei ca.
• -350C oder aber unter erhöhtem Druck.
• Zubereitungen zur Vernebelung von Lösungen oder Suspensioneii mit Inhalatoren könnten neben dem Wirkstoff gegebenenfalls Suspendierhilfsmittel, z.B. Methylcellulose, isotonisierende Zusätze z.B. Natriumchlorid, Konservierungsmittel wie z.B. Benzalkoniumchlorid und als Suspensionsmedium oder Lösungsmittel Wasser und/oder niedere Alkanole, z.B. Ethanol enthalten. Gegebenenfalls kann mit Hilfe eines Phosphatpuffers ein physiologischer pH-Wert eingestellt werden. Die Suspension wird mit einem geeigneten Gerät zur Vernebelung von Flüssigkeiten versprüht und inhaliert.
• Beispielsweise wird 1 g Forskolin in 10 g (R)Frigen 113 suspendiert, die Suspension in Aerosoldosen abgefüllt und diese dann mit einem Dosierventil verschlossen. Die Dosen werden mit der jeweils notwendigen Menge eines Gemisches der Treibgase (R)Frigen 12 und (R)Frigen 114 (40 : 60 Gew.-%) aufgefüllt.
• Zur Herstellung einer geeigneten Suspension für eine Inhalationsvorrichtung werden z.B. 0,9 g Natriumchlorid und 0,01 g Benzalkoniumchlorid in Wasser gelöst und in dieser Lösung 1 g Forskolin suspendiert.
• Der mikronisierte Wirkstoff kann auch, gegebenenfalls nach Zugabe eines Mittels zur Verbesserung der Fließeigenschaften wie z.B. Lactose, in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Der Wapselinhalt kann dann mit einer geeigneten Vorrichtung in einen inhalierbaren Rauch überführt werden.
• Für die systemische Applikation kommen vorzugsweise Zubereitungen für die intravenöse InJektion in Betracht. Diese Zubereitungen können neben dem Wirkstoff einen isotonisierenden Zusatz, s*B. Natriumchlorid, Konservierungsmittel wie z.B. Benzylalkohol sowie als Lösungsmittel Wasser und/oder gegebenenfalls niedere Alkanole z.B. Ethanol oder 1,2-Propylenglykol enthalten.

Claims (7)

1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verwendung einer Verbindung der Formel in der Rl, R2, R3 und R4; die gleich oder verschieden sind, und Sauerstoff oder die Gruppe darstellen, wobei R6 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit Jeweils 1 bis 6 Kohlenstoefatomen oder eine Oycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffstomen, oder eine Dialkylaminoalkylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzen, oder einen Acyl-, einen Alkoxycarbonyl- oder Arylaminocarbonylrest mit; Jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, de dieÄthyl-oder Vinylgruppe oder die Gruppen -OHO oder darstellt, wobei R' eine gegebenenfalls halogensubstituierte Benzoyloxygruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls mit C1-Cl-Alkyl substituierten Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazino-Rest bedeutet, und 7 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellt, oder zusammen mit Ri eine Brücke der Formel oder bildet, oder eines Säureadditionsssalzes einer solchen Verbindung zur Behandlung, von Konstriktionen der Atemwege von Suer.
2. 2. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch l, wobei R6 Wasserstoff, Methyl, Allyl, Propinyl, Diäthylamlnoäthyl, unsubstituiertes oder mit Halogen C1-C3-Alkyl, C1-O3-Alkoxy, Trifluoromethyl, der Nitro-, Amino- oder der Hydroxygruppe im Kern substituiertes Benzyl oder Benzoyl, C2-C4-Alkanoyl, das mit Halogen substituiert sein kann, Äthoxycarbonyl oder Anilinocarbonyl darstellt.
3. 3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2, wobei Rl, R2 und R3 die Gruppe darstellt, R4 Sauerstoff oder den thyl- oder Vinylrest und die Hydroxylgruppe bedeuten.
4. 4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R6 Wasserstoff, O-O4-Alkanoyl, das mit Br substituiert sein kann, Benzoyl, Anilinocarbonyl, Benzyl oder Diäthylaminoäthyl bedeutet.
5. 5. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R2 und R3 beide die Gruppe darstellen, oder R2 die Gruppe und R3 die Gruppe oder R2 die Gruppe und R3 die Gruppe darstellt, wobei R6 nicht Wasserstoff ist.
6. 6. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüch 5, wobei R6 die Acetylgruppe darstellt 7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils die Gruppe R3 die Gruppe R4 Sauerstoff, R5 den Vinylrest und n
7. 7 Hydroxyl bedeuten-