JPS62185074A - 4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン 3−カルボキシアミドの誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する薬剤 - Google Patents
4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン 3−カルボキシアミドの誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する薬剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
3−カルボキシアミドの誘導体、その製造方法、該化
合物の薬剤としての適用方法及び該化合物を含有する組
成物に関する。本発明の化合物は、次式I: 1N (CHz)−0Rt (式中、R,は炭素原子数1ないし5の直鎖または枝分
かれ鎖の低級アルキル基、炭素原子数2ないし5のアル
ケニル基またはアルキニル基、または炭素原子数3ない
し5のシクロアルキル基を表わし、 R2は炭素原子数1ないし4のアルキル基を表わし、 nは1または2を表わし、 Xは水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子数1ない
し4のアルコキシ基もしくはアルキル基を表わす)で表
わされる。
3−カルボキシアミドの誘導体、その製造方法、該化
合物の薬剤としての適用方法及び該化合物を含有する組
成物に関する。本発明の化合物は、次式I: 1N (CHz)−0Rt (式中、R,は炭素原子数1ないし5の直鎖または枝分
かれ鎖の低級アルキル基、炭素原子数2ないし5のアル
ケニル基またはアルキニル基、または炭素原子数3ない
し5のシクロアルキル基を表わし、 R2は炭素原子数1ないし4のアルキル基を表わし、 nは1または2を表わし、 Xは水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子数1ない
し4のアルコキシ基もしくはアルキル基を表わす)で表
わされる。
本発明はまた、該化合物の薬理学的に許容しうる鉱酸ま
たは有機酸との付加塩を含む。
たは有機酸との付加塩を含む。
本発明の化合物は非常に有用な薬理学的な性質を有して
おり、それらは特に顕著な抗けいれん性、向精神性活性
を付与する。
おり、それらは特に顕著な抗けいれん性、向精神性活性
を付与する。
さらに、本発明は、
N
(式中、Xは後記式■で定義する意味を表わす)で表わ
される化合物を次式■: Y (CHz)、、ORz (DI)(式中、
Yは塩素原子または臭素原子のようなハロゲン原子を表
わし、n及びR2は後記式lで定義する意味を表わす)
で表わされるハロゲン化誘導体と反応させることにより
次式■:(CHz)−0Rz (式中、X及びR2は後記式Iで定義する意味を表わす
)で表わされる化合物を得て、これを次式v : Ht
N−Rt (v) で表わされるアミンと反応させることからなる上記式I
の化合物の製造方法に関する。
される化合物を次式■: Y (CHz)、、ORz (DI)(式中、
Yは塩素原子または臭素原子のようなハロゲン原子を表
わし、n及びR2は後記式lで定義する意味を表わす)
で表わされるハロゲン化誘導体と反応させることにより
次式■:(CHz)−0Rz (式中、X及びR2は後記式Iで定義する意味を表わす
)で表わされる化合物を得て、これを次式v : Ht
N−Rt (v) で表わされるアミンと反応させることからなる上記式I
の化合物の製造方法に関する。
式IIのキノリンは公知化合物である。これらはB、R
IEGEL等により記載された方法(J、Am、Che
m。
IEGEL等により記載された方法(J、Am、Che
m。
Soc、 、 1946.68.1264−1266)
により製造することができる。
により製造することができる。
弐■の化合物は式■及び式IIIの反応剤を60℃ない
し130℃の温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在
下、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で加熱す
ることにより得られる。
し130℃の温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在
下、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で加熱す
ることにより得られる。
アミノ基の固定は、反応剤を過剰のアミン(V)中で、
60℃ないし150℃の温度に10時間ないし48時間
加熱することにより行うことができる。
60℃ないし150℃の温度に10時間ないし48時間
加熱することにより行うことができる。
反応は、閉じられた金属反応器中で、5ないし50バー
ルの内部圧力を得るように加熱することにより行うと有
利である。この条件において、式(IV)及び式(V)
の反応剤を反応させるためにエチルアルコールのような
有機溶媒中に入れる。
ルの内部圧力を得るように加熱することにより行うと有
利である。この条件において、式(IV)及び式(V)
の反応剤を反応させるためにエチルアルコールのような
有機溶媒中に入れる。
下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
これらは本発明を限定するものではない。
これらは本発明を限定するものではない。
実生皿上= 1−メトキシメチル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン 3−(N−プロピル)カルボキシ
アミド(1: Rt =CzHy;Rz=CHsi n
=1 i X=H);誘導体患1(S R25776) a)1−メトキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン 3−(エチルカルボキシレート) (I
V : R2=CH3i X=H; n= 1)ジメチ
ルホルムアミド2〇−中の4−ヒドロキシキノリン 3
−(エチルカルボキシレート)(II) 2 g (
0,0092n+ole) 、炭酸カリウム2g(0,
014mole)の混合物を90℃に1時間加熱する。
−ジヒドロキノリン 3−(N−プロピル)カルボキシ
アミド(1: Rt =CzHy;Rz=CHsi n
=1 i X=H);誘導体患1(S R25776) a)1−メトキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン 3−(エチルカルボキシレート) (I
V : R2=CH3i X=H; n= 1)ジメチ
ルホルムアミド2〇−中の4−ヒドロキシキノリン 3
−(エチルカルボキシレート)(II) 2 g (
0,0092n+ole) 、炭酸カリウム2g(0,
014mole)の混合物を90℃に1時間加熱する。
クロロメチルメチルエーテル(III) 0.7 mf
f1(0,0092mole)を添加した後、加熱を4
0時間続ける。濾過した後、溶媒を留去し、残留した結
晶を水洗して乾燥する。
f1(0,0092mole)を添加した後、加熱を4
0時間続ける。濾過した後、溶媒を留去し、残留した結
晶を水洗して乾燥する。
無色結晶、収率:40%、融点146℃元素分析値:
CI 4 H+ s N Oa計算値: C64,36
H5,79N 5.36実測値: C64,15H5,
89N 5.17b)1−メトキシメチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン 3−(N−プロピル)カ
ルボキシアミド 前工程で得られた生成物1 g (0,0038mol
e)とプロピルアミン28a+ 1 との混合物を24
時間80℃に加熱する。冷却後、結晶を濾過し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥する。
CI 4 H+ s N Oa計算値: C64,36
H5,79N 5.36実測値: C64,15H5,
89N 5.17b)1−メトキシメチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン 3−(N−プロピル)カ
ルボキシアミド 前工程で得られた生成物1 g (0,0038mol
e)とプロピルアミン28a+ 1 との混合物を24
時間80℃に加熱する。冷却後、結晶を濾過し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥する。
無色結晶、収率ニア0%、融点159℃元素分析値:
CIs HItr N z Ox計算値: C65,6
8H6,61N 10.21実測値: C65,96H
6,72N 10.11実崖■I: 1−メトキシメ
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン 3−(
N−メチル)カルボキシアミド(1: R+ =CHz
; Rz =CHa ; n ” 1 i X
= H) ;誘導体N12 (SR26004’) 実施例1で製造した1−メトキシメチル−4−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン 3−(エチルカルボキシレ
ート) (0,0038mole)とエタノール(1
50ml)中のメチルアミン(33%)の混合物を反応
器中、40バールの圧力下、130℃に8時間加熱する
。溶媒を留去した後、得られた生成物を酢酸エチルから
再結晶する。
CIs HItr N z Ox計算値: C65,6
8H6,61N 10.21実測値: C65,96H
6,72N 10.11実崖■I: 1−メトキシメ
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン 3−(
N−メチル)カルボキシアミド(1: R+ =CHz
; Rz =CHa ; n ” 1 i X
= H) ;誘導体N12 (SR26004’) 実施例1で製造した1−メトキシメチル−4−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン 3−(エチルカルボキシレ
ート) (0,0038mole)とエタノール(1
50ml)中のメチルアミン(33%)の混合物を反応
器中、40バールの圧力下、130℃に8時間加熱する
。溶媒を留去した後、得られた生成物を酢酸エチルから
再結晶する。
無色結晶、融点205℃(収率:37%)元素分析値:
Cl 3 HIa N ro a計算値: C63,
40H5,73N 11.37実測値: C63,38
H5,76N 11.14ffi: 1−メトキシメチ
ル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン 3−(N
−エチル)カルボキシアミド(■: Rl = Cz)
13 ;R2−CN3 + n=1 : X#H);
誘導体Na5(S R25950) 実施例2に記載した方法に従い、該化合物を製造する。
Cl 3 HIa N ro a計算値: C63,
40H5,73N 11.37実測値: C63,38
H5,76N 11.14ffi: 1−メトキシメチ
ル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン 3−(N
−エチル)カルボキシアミド(■: Rl = Cz)
13 ;R2−CN3 + n=1 : X#H);
誘導体Na5(S R25950) 実施例2に記載した方法に従い、該化合物を製造する。
無色結晶、融点190℃(収率:40%)元素分析値:
CIa HI 6 N z Os計算値: C64,
60H6,20N 10.76実測値: C64,29
H6,10N 10.74下記の実施例は実施例1に記
載された製造方法に従って行われる。
CIa HI 6 N z Os計算値: C64,
60H6,20N 10.76実測値: C64,29
H6,10N 10.74下記の実施例は実施例1に記
載された製造方法に従って行われる。
W工: 1−メトキシメチル−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン 3−(N−イソプロピル)カルボキシ
アミド(I:R,=誘導体N14 (sR25972) 融点161℃(収率:32%) 元素分析値: C+sH+5NzO3 計算値: C65,68H6,61N 10.21実測
値: C65,50H6,69N 10.04実立拠l
: 1−メトキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン 3−(N−イソブチル)カルボキシアミ
ド(1:R,= 融点136℃(収率:50%) 元素分析値:(、=H,。N20゜ 計算値: C66,65H6,93N 9.71実測値
: C66,38’ H6,96N 9.591EJ
1[L: 1−メトキシメチル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン 3−(N−(プロピン−2−イル
))カルボキシアミド(I:R。
ヒドロキノリン 3−(N−イソプロピル)カルボキシ
アミド(I:R,=誘導体N14 (sR25972) 融点161℃(収率:32%) 元素分析値: C+sH+5NzO3 計算値: C65,68H6,61N 10.21実測
値: C65,50H6,69N 10.04実立拠l
: 1−メトキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン 3−(N−イソブチル)カルボキシアミ
ド(1:R,= 融点136℃(収率:50%) 元素分析値:(、=H,。N20゜ 計算値: C66,65H6,93N 9.71実測値
: C66,38’ H6,96N 9.591EJ
1[L: 1−メトキシメチル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン 3−(N−(プロピン−2−イル
))カルボキシアミド(I:R。
=CH,−C=CH,R,=ecHi 、n=1゜X=
H)誘導体患6 (SR26080)融点213℃ (
収率:43%) 元素分析値: Ct s Hla N z Ox計算値
: C66,66H5,22N 10.36実測値:
C66,93H5,28N 10.311i1JLL:
1−メトキシメチル−4−オキソ−1.4−ジヒド
ロキノリン 3−(N−シクロプロピル)カルボキシア
ミド(1:R,=(]Rz =CH3、n=1.X=H
)誘導体N17(S R26075) 融点200℃(収率:46%) 元素分析値: Cr s Ht b N z O3計算
値: C66,16H5,92N 10.29実測値:
C65,93H5,90N 9.95大詣炭主:1
−メトキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン 3−(N−シクロペンチル)カルボキシアミドN
: R1= DRz =CH3、n=1.X=H)誘
導体阻8(S R26029) 融点155℃(収率:55%) 元素分析値:C+=H2゜N2O3 計算値: C67,98H6,71N 9.33実測値
: C68,12H6,73N 9.29実施貫工:
1−メトキシメチル−4−オキソ−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロキノリン 3− (N−プロピル)カル
ボキシアミド(I:RI =C3H? 、 Rz
=CH3、n=1. X=F)誘導体N119 (
SR26049)融点162℃(収率:50%) 元素分析値: C+ s HI 7 F N 203計
算値: C61,64H5,86N 9.58実測値:
C61,62H5,91N 9.34この化合物は1
−メトキシメチル−4−オキソ−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロキノリン3−(エチルカルボキシレート)(
■:Rz=CHz 、n=1.X=F)融点=170℃
(収率50%)から出発して実施例1に記載された方法
で製造される。
H)誘導体患6 (SR26080)融点213℃ (
収率:43%) 元素分析値: Ct s Hla N z Ox計算値
: C66,66H5,22N 10.36実測値:
C66,93H5,28N 10.311i1JLL:
1−メトキシメチル−4−オキソ−1.4−ジヒド
ロキノリン 3−(N−シクロプロピル)カルボキシア
ミド(1:R,=(]Rz =CH3、n=1.X=H
)誘導体N17(S R26075) 融点200℃(収率:46%) 元素分析値: Cr s Ht b N z O3計算
値: C66,16H5,92N 10.29実測値:
C65,93H5,90N 9.95大詣炭主:1
−メトキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン 3−(N−シクロペンチル)カルボキシアミドN
: R1= DRz =CH3、n=1.X=H)誘
導体阻8(S R26029) 融点155℃(収率:55%) 元素分析値:C+=H2゜N2O3 計算値: C67,98H6,71N 9.33実測値
: C68,12H6,73N 9.29実施貫工:
1−メトキシメチル−4−オキソ−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロキノリン 3− (N−プロピル)カル
ボキシアミド(I:RI =C3H? 、 Rz
=CH3、n=1. X=F)誘導体N119 (
SR26049)融点162℃(収率:50%) 元素分析値: C+ s HI 7 F N 203計
算値: C61,64H5,86N 9.58実測値:
C61,62H5,91N 9.34この化合物は1
−メトキシメチル−4−オキソ−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロキノリン3−(エチルカルボキシレート)(
■:Rz=CHz 、n=1.X=F)融点=170℃
(収率50%)から出発して実施例1に記載された方法
で製造される。
!JJLLQ!: 1−メトキシメチル−4−オキソ
−8−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン 3− (
N−(プロピル)カルボキシアミド(■:Rt =C3
H? 、Rz =CH3、n=1.X=F)誘導体阻1
0 (S R26109)融点134℃(収率:67%
) 元素分析値: CIs HI?F N z Os計算値
: C61,64H5,86N 9.58実測値: C
61,56H5,68N 9.45この化合物は1−メ
トキシメチル−4−オキソ−8−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロキノリン3−(エチルカルホキシレー))(IV
:R。
−8−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン 3− (
N−(プロピル)カルボキシアミド(■:Rt =C3
H? 、Rz =CH3、n=1.X=F)誘導体阻1
0 (S R26109)融点134℃(収率:67%
) 元素分析値: CIs HI?F N z Os計算値
: C61,64H5,86N 9.58実測値: C
61,56H5,68N 9.45この化合物は1−メ
トキシメチル−4−オキソ−8−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロキノリン3−(エチルカルホキシレー))(IV
:R。
=CH,、n=1.X=F)融点=142℃(収率44
%)から出発して実施例1に記載された方法で製造され
る。
%)から出発して実施例1に記載された方法で製造され
る。
11■u: 1−メトキシメチル−4−オキソ−8−
フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン 3− (N−プ
ロピル)カルボキシアミド(I:RI =C3H? 、
Rz =CH3、n=1.X=ci)誘導体!1hll
(S R26117)融点152℃(収率:40%) 元素分析値: C+ s HIa CI N z O2
計算値: C58,35H5,55N 9.07実測値
: C58,52H5,57N 8.97この化合物は
1−メトキシメチル−4−オキソ−8−クロロ−1,4
−ジヒドロキノリン3−(エチルカルホキシレー))(
II/:Rz=CH,、n=1.X=CI)融点=11
0℃(収率35%)から出発して実施例1に記載された
方法で製造される。
フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン 3− (N−プ
ロピル)カルボキシアミド(I:RI =C3H? 、
Rz =CH3、n=1.X=ci)誘導体!1hll
(S R26117)融点152℃(収率:40%) 元素分析値: C+ s HIa CI N z O2
計算値: C58,35H5,55N 9.07実測値
: C58,52H5,57N 8.97この化合物は
1−メトキシメチル−4−オキソ−8−クロロ−1,4
−ジヒドロキノリン3−(エチルカルホキシレー))(
II/:Rz=CH,、n=1.X=CI)融点=11
0℃(収率35%)から出発して実施例1に記載された
方法で製造される。
IUi!1JLu:1−メトキシメチル−4−オキソ−
6−メドキシー1.4−ジヒドロキノリン 3− (N
−プロピル)カルボキシアミド(I:R,=C,H,、
R2=CH,、n=1+ X=ocHs)誘導体1k
12 (S R25896)融点200℃(収率:50
%) 元素分析値: CrhHzoNzOa 計算値: C63,14H6,62N 9.21実測値
: C63,02H6,67N 9.14この化合物は
1−メトキシメチル−4−オキソ−6−メドキシー1,
4−ジヒドロキノリン3−(エチルカルボキシレート)
(IV:Rz=CH,、n−1,X=OCH3)融点=
149℃(収率30%)から出発して実施例1に記載さ
れた方法で製造される。
6−メドキシー1.4−ジヒドロキノリン 3− (N
−プロピル)カルボキシアミド(I:R,=C,H,、
R2=CH,、n=1+ X=ocHs)誘導体1k
12 (S R25896)融点200℃(収率:50
%) 元素分析値: CrhHzoNzOa 計算値: C63,14H6,62N 9.21実測値
: C63,02H6,67N 9.14この化合物は
1−メトキシメチル−4−オキソ−6−メドキシー1,
4−ジヒドロキノリン3−(エチルカルボキシレート)
(IV:Rz=CH,、n−1,X=OCH3)融点=
149℃(収率30%)から出発して実施例1に記載さ
れた方法で製造される。
裏施五u: 1−エトキシメチル−4−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン 3−(N−プロピル)カルボキ
シアミド(I : RI =CzH7、Rz =C2
H5、n−1,X=H)誘導体阻13 (S R25
983) 1)1−エトキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン 3−(エチルカルホキシレー) (IV
: Rz =CzHs 、n= 1.X=H) ジメチルホルムアミド40−中の4−ヒドロキシキノリ
ン 3−(エチルカルボキシレート)4 g (0,0
16mole)、炭酸カリウム3.5 g (0,02
5mole)の混合物を30分間90℃にする。クロロ
メチルエチルエーテル1.93 ml (0,021m
ole)を添加した後、加熱を30時間続ける。濾過し
た後、溶媒を留去し、所望の生成物を水洗して乾燥する
。
4−ジヒドロキノリン 3−(N−プロピル)カルボキ
シアミド(I : RI =CzH7、Rz =C2
H5、n−1,X=H)誘導体阻13 (S R25
983) 1)1−エトキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン 3−(エチルカルホキシレー) (IV
: Rz =CzHs 、n= 1.X=H) ジメチルホルムアミド40−中の4−ヒドロキシキノリ
ン 3−(エチルカルボキシレート)4 g (0,0
16mole)、炭酸カリウム3.5 g (0,02
5mole)の混合物を30分間90℃にする。クロロ
メチルエチルエーテル1.93 ml (0,021m
ole)を添加した後、加熱を30時間続ける。濾過し
た後、溶媒を留去し、所望の生成物を水洗して乾燥する
。
無色結晶、融点64℃ (収率:89%)2)1−エト
キシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
3−(N−プロピル)カルボキシアミド プロピルアミン60d中の、前工程で得られた生成物2
g (0,00726mole)の溶液を80℃に
20時間加熱する。得られた生成物を冷却して結晶を析
出させる。イソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥す
る。
キシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
3−(N−プロピル)カルボキシアミド プロピルアミン60d中の、前工程で得られた生成物2
g (0,00726mole)の溶液を80℃に
20時間加熱する。得られた生成物を冷却して結晶を析
出させる。イソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥す
る。
無色結晶、融点150℃(収率:80%)元素分析値:
C1bHtoNtOx 計算値: C66,65H6,99N 9.72実測値
: C66,27H7,18N 9.52!!JilJ
LL4: 1−エトキシエチル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン 3−(N−プロピル)カル・ホキ
シアミド(1: Rt =CxH7、Rz =CzH
s 、n=2.X=H)誘導体隘14 (S R260
02) 1)1−二トキシエチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン 3−(エチルカルボキシレート(IV:
Rz =CzHs 、n=2.X=H) ジメチルホルムアミド6〇−中の4−ヒドロキシキノリ
ン 3−(エチルカルボキシレート)5 g (0,0
2mole)、炭酸カリウム4.38 g (0,03
08mole)の混合物を30分間90℃に加熱する。
C1bHtoNtOx 計算値: C66,65H6,99N 9.72実測値
: C66,27H7,18N 9.52!!JilJ
LL4: 1−エトキシエチル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン 3−(N−プロピル)カル・ホキ
シアミド(1: Rt =CxH7、Rz =CzH
s 、n=2.X=H)誘導体隘14 (S R260
02) 1)1−二トキシエチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン 3−(エチルカルボキシレート(IV:
Rz =CzHs 、n=2.X=H) ジメチルホルムアミド6〇−中の4−ヒドロキシキノリ
ン 3−(エチルカルボキシレート)5 g (0,0
2mole)、炭酸カリウム4.38 g (0,03
08mole)の混合物を30分間90℃に加熱する。
ブロモエチルエチルエーテル2.!l)+d (0,0
26mole)を添加した後、加熱を20時間続ける。
26mole)を添加した後、加熱を20時間続ける。
濾過した後、溶媒を留去し、所望の生成物を水洗する。
無色結晶、融点107℃(収率:96%)2)1−エト
キシエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
3−(N−プロピル)カルボキシアミド 前工程で得られた生成物2 g (0,0069mol
e)とプロピルアミン120 mとの混合物を80℃に
48時間加熱する。蒸発した後、得られた生成物をシリ
カカラムのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで展開
する。
キシエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
3−(N−プロピル)カルボキシアミド 前工程で得られた生成物2 g (0,0069mol
e)とプロピルアミン120 mとの混合物を80℃に
48時間加熱する。蒸発した後、得られた生成物をシリ
カカラムのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで展開
する。
無色結晶、融点116℃ (収率:45%)元素分析値
: Cl ? Hz t N z O3計算値: C6
7,53H7,33N 9.26実測値: C67,6
2H7,49N 9.111fl!M: t−メトキ
シエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン 3
−(N−プロピル)カルボキシアミド(1: R,=
C3H?、R2=CH3,n=2.X=H)誘導体11
h15(S R2606B) 融点114℃(収率:28%) この化合物は1−メトキシエチル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン3−(エチルカルホキシレー))(
■:R,−CH1,n=2゜X=H)融点=140℃
(収率40%)から出発して実施例1に記載された方法
で製造される。
: Cl ? Hz t N z O3計算値: C6
7,53H7,33N 9.26実測値: C67,6
2H7,49N 9.111fl!M: t−メトキ
シエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン 3
−(N−プロピル)カルボキシアミド(1: R,=
C3H?、R2=CH3,n=2.X=H)誘導体11
h15(S R2606B) 融点114℃(収率:28%) この化合物は1−メトキシエチル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン3−(エチルカルホキシレー))(
■:R,−CH1,n=2゜X=H)融点=140℃
(収率40%)から出発して実施例1に記載された方法
で製造される。
元素分析値: C+hHz。N20゜
計算値: C66,64H6,99N 9.72実測値
: C66,72H7,25N 9.80下記に示した
毒性学的及び薬理学的試験の結果により、本発明化合物
の有用性、特に抗けいれん性及び向精神性活性が明らか
になる。
: C66,72H7,25N 9.80下記に示した
毒性学的及び薬理学的試験の結果により、本発明化合物
の有用性、特に抗けいれん性及び向精神性活性が明らか
になる。
従って、本発明の目的は、有効主成分として上記式■の
誘導体またはその治療学的に許容しうる鉱酸または有機
酸の付加塩を含有することを特徴とする特に抗けいれん
性及び向精神性活性を有する薬物を提供することにある
。
誘導体またはその治療学的に許容しうる鉱酸または有機
酸の付加塩を含有することを特徴とする特に抗けいれん
性及び向精神性活性を有する薬物を提供することにある
。
産性ヱ血鼠究
本発明の化合物は、良好な許容性及び弱い毒性の点で有
利である。指摘のように、誘導体NIIL1の経口経路
によるLDsoは、マウスの場合、1100■/kgで
ある。
利である。指摘のように、誘導体NIIL1の経口経路
によるLDsoは、マウスの場合、1100■/kgで
ある。
種々の動物種について行われた急性、亜急性及び慢性毒
性の試験において、試験の全てを通して行われた生化学
的、巨視的、顕微鏡的試験において障害または異常を示
す局所作用または全身作用は全く発現しなかった。
性の試験において、試験の全てを通して行われた生化学
的、巨視的、顕微鏡的試験において障害または異常を示
す局所作用または全身作用は全く発現しなかった。
1理学前班究
1)抗けいれん作用
この作用は、EVERETT及びRICHARDS(7
)方法(J。
)方法(J。
Pharm、Exp、Ther、1944.81,40
2−407)によるベンテトラゾール試験により調べた
。
2−407)によるベンテトラゾール試験により調べた
。
ベンテトラゾールの投与30分前に、試験する生成物を
、1群10匹のマウス(雄 CDI。
、1群10匹のマウス(雄 CDI。
20−25g)に、投与量135mg/kgで経口経路
により投与した。
により投与した。
各群において抗けいれん剤の投与後30分間に強直性け
いれん発作を示さないマウスの数を記録した。これによ
り、動物の半数が発作を起こさない投与量であるDE5
゜を調べた。
いれん発作を示さないマウスの数を記録した。これによ
り、動物の半数が発作を起こさない投与量であるDE5
゜を調べた。
DEsoはり、に、FINNBYの方法(Probit
analysis;University Pres
s;Cambridge;1971)により計算された
。
analysis;University Pres
s;Cambridge;1971)により計算された
。
結果を下記の表に示す。
2)運動作用(Locomotive activit
y)この作用は J、BOISSII!Rの方法(^r
ch、InL、Pharw+acodyn、 + 19
65.15ji、212−221)により調べられた。
y)この作用は J、BOISSII!Rの方法(^r
ch、InL、Pharw+acodyn、 + 19
65.15ji、212−221)により調べられた。
マ’+ス(a CD 12G−25g )を光電セルア
クチメーター(photoelectric cell
actlmeter)のケージの中に1群3匹として
入れる。ケージに。
クチメーター(photoelectric cell
actlmeter)のケージの中に1群3匹として
入れる。ケージに。
慣れてから30分後に、カルボキシメチルセルロースに
1%の濃度で懸濁した試験化合物を動物に経口経路で投
与する。未処理マウスの対照群は賦形剤のみを投与する
。各セットはマウス3匹の群の12群を含む、運動性を
80分間記録する。
1%の濃度で懸濁した試験化合物を動物に経口経路で投
与する。未処理マウスの対照群は賦形剤のみを投与する
。各セットはマウス3匹の群の12群を含む、運動性を
80分間記録する。
結果を下記の表に示す。
3)ベンゾジアゼピンの精神機能減退作用に対す、る拮
抗作用 この作用はJ、JANSSENの方法(J、Med、P
har+s、Chem、、1959.1.281−29
7)により調べた。
抗作用 この作用はJ、JANSSENの方法(J、Med、P
har+s、Chem、、1959.1.281−29
7)により調べた。
1%の濃度でカルボキシメチルセルロースに懸濁した本
発明の生成物を1群10匹のマウスに(雄、 CD 1
.20−25g )に腹腔内経路により投与した。ベン
ゾジアゼピン(ジアゼパム)は本発明の化合物の投与1
5分後に腹腔内経路により投与した。対照群はジアゼパ
ムの投与前にカルボキシメチルセルロースのみを投与し
た。精神機能減退作用は各群において動物が起き上がり
反射(standing−up reflex)を起こ
さない時間により判断した。
発明の生成物を1群10匹のマウスに(雄、 CD 1
.20−25g )に腹腔内経路により投与した。ベン
ゾジアゼピン(ジアゼパム)は本発明の化合物の投与1
5分後に腹腔内経路により投与した。対照群はジアゼパ
ムの投与前にカルボキシメチルセルロースのみを投与し
た。精神機能減退作用は各群において動物が起き上がり
反射(standing−up reflex)を起こ
さない時間により判断した。
結果。
P<0.05であった。
毒性学的及び薬理学的試験により、本発明の化合物の弱
い毒性及びその良好な許容性、並びに人間の治療及び獣
医学による治療に非常に有用である興味深い性質が示さ
れ、これより、本発明の化合物が薬剤として使用するの
に適することが明らかである。
い毒性及びその良好な許容性、並びに人間の治療及び獣
医学による治療に非常に有用である興味深い性質が示さ
れ、これより、本発明の化合物が薬剤として使用するの
に適することが明らかである。
本発明の薬剤は経口投与のための錠剤、糖衣錠、カプセ
ル剤、滴下剤、顆粒剤またはシロップ剤とすることがで
きる。
ル剤、滴下剤、顆粒剤またはシロップ剤とすることがで
きる。
また、直腸投与のための座剤、または非経口投与のため
の注射剤とすることもできる。
の注射剤とすることもできる。
各投与単位は、有効主成分5■ないし300■を含有す
るのが有利であり、−日の投与量は患者の年齢及び処置
すべき症状の程度により有効主成分5■ないし300■
の範囲で変更できる。
るのが有利であり、−日の投与量は患者の年齢及び処置
すべき症状の程度により有効主成分5■ないし300■
の範囲で変更できる。
本発明の薬剤の薬理学的配合例を下記に示すが、これら
は本発明を限定するものではない。
は本発明を限定するものではない。
1)錠剤
誘導体11hl・・・0.030g
賦形剤 ・・・コムギデンプン、ラクトース、コロイ
ドシリカ、タルク、ス テアリン酸マグネシウム 2)糖衣錠 誘導体11hll・・・0.015g 賦形剤 ・・・ポリビニルピロリドン、ナトリウムカ
ルボキシメチルセル ロース、ステアリン酸マグネ シウム、レヴイライト(levil i te)、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、酸化チタン、 白ロウ 3) カプセル剤 誘導体磁3・・・0.100g 賦形剤 ・・・タルク、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム 4)座剤 誘導体N11L10・・・0.050g賦形剤 ・・
・半合成トリグリセリド5)注射用溶液 誘導体隘15・・・0.025g 賦形剤 ・・・等張溶液3d 本発明の薬剤は、興味深い抗けいれん作用及び向精神性
活性を有し、且つ良好な許容性を示すため、成人及び子
供の両方のけいれんの治療、機能性の無力症、記憶及び
注意力の欠陥に、並びにベンゾジアゼピンにより麻酔に
かけられた患者の覚醒の促進に有効である。
ドシリカ、タルク、ス テアリン酸マグネシウム 2)糖衣錠 誘導体11hll・・・0.015g 賦形剤 ・・・ポリビニルピロリドン、ナトリウムカ
ルボキシメチルセル ロース、ステアリン酸マグネ シウム、レヴイライト(levil i te)、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、酸化チタン、 白ロウ 3) カプセル剤 誘導体磁3・・・0.100g 賦形剤 ・・・タルク、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム 4)座剤 誘導体N11L10・・・0.050g賦形剤 ・・
・半合成トリグリセリド5)注射用溶液 誘導体隘15・・・0.025g 賦形剤 ・・・等張溶液3d 本発明の薬剤は、興味深い抗けいれん作用及び向精神性
活性を有し、且つ良好な許容性を示すため、成人及び子
供の両方のけいれんの治療、機能性の無力症、記憶及び
注意力の欠陥に、並びにベンゾジアゼピンにより麻酔に
かけられた患者の覚醒の促進に有効である。
Claims (10)
- (1)次式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は炭素原子数1ないし5の直鎖または枝
分かれ鎖の低級アルキル基、炭素原子数2ないし5のア
ルケニル基またはアルキニル基、または炭素原子数3な
いし5のシクロアルキル基を表わし、 R_2は炭素原子数1ないし4のアルキル基を表わし、 nは1または2を表わし、 Xは水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子数1ない
し4のアルコキシ基もしくはアルキル基を表わす)で表
わされる化合物。 - (2)1−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン3−(N−プロピル)カルボキシアミド及びその
薬理学的に許容しうる鉱酸もしくは有機酸の塩である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (3)1−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン3−(N−エチル)カルボキシアミド及びその薬
理学的に許容しうる鉱酸もしくは有機酸の塩である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 - (4)1−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン3−(N−イソブチル)カルボキシアミドまたは
その薬理学的に許容しうる鉱酸もしくは有機酸の塩であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (5)1−メトキシメチル−4−オキソ−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロキノリン3−(N−プロピル)カル
ボキシアミドまたはその薬理学的に許容しうる鉱酸もし
くは有機酸の塩である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 - (6)次式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、Xは後記式 I で定義する意味を表わす)で表
わされる化合物を次式III: Y−(CH_2)n−O−R_2(III) (式中、Yは塩素原子または臭素原子のようなハロゲン
原子を表わし、n及びR_2は後記式 I で定義する意
味を表わす)で表わされるハロゲン化誘導体と反応させ
ることにより次式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、X及びR_2は後記式 I で定義する意味を表
わす)で表わされる化合物を得て、これを次式V:H_
2N−R_1(V) で表わされるアミンと反応させることからなる次式 I
: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は炭素原子数1ないし5の直鎖または枝
分かれ鎖の低級アルキル基、炭素原子数2ないし5のア
ルケニル基またはアルキニル基、または炭素原子数3な
いし5のシクロアルキル基を表わし、 R_2は炭素原子数1ないし4のアルキル基を表わし、 nは1または2を表わし、 Xは水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子数1ない
し4のアルコキシ基もしくはアルキル基を表わす)で表
わされる化合物の製造方法。 - (7)上記式IIの化合物と上記式IIIの化合物との反応
を60ないし130℃の温度で、炭酸カリウムのような
塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒
中で行うことを特徴とする特許請求の範囲第6項記載の
方法。 - (8)上記式Vのアミンによるアミノ基の固定を、二つ
の反応剤を過剰の上記式Vのアミンの存在下、60℃な
いし150℃の温度に10時間ないし48時間加熱する
ことにより行うことを特徴とする特許請求の範囲第6項
または第7項記載の方法。 - (9)有効成分として次式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は炭素原子数1ないし5の直鎖または枝
分かれ鎖の低級アルキル基、炭素原子数2ないし5のア
ルケニル基またはアルキニル基、または炭素原子数3な
いし5のシクロアルキル基を表わし、 R_2は炭素原子数1ないし4のアルキル基を表わし、 nは1または2を表わし、 Xは水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子数1ない
し4のアルコキシ基もしくはアルキル基を表わす)で表
わされる化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を含
有することを特徴とする薬剤。 - (10)各投与単位が0.05gないし0.300gの
有効成分を含有することを特徴とする特許請求の範囲第
9項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8601401 | 1986-01-24 | ||
FR8601401A FR2593810B1 (fr) | 1986-01-24 | 1986-01-24 | Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62185074A true JPS62185074A (ja) | 1987-08-13 |
Family
ID=9331704
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62015048A Pending JPS62185074A (ja) | 1986-01-24 | 1987-01-24 | 4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン 3−カルボキシアミドの誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する薬剤 |
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---|---|
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EP (1) | EP0234995B1 (ja) |
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AT (1) | ATE52082T1 (ja) |
AU (1) | AU587102B2 (ja) |
CA (1) | CA1310324C (ja) |
DE (1) | DE3762341D1 (ja) |
DK (1) | DK35387A (ja) |
ES (1) | ES2014479B3 (ja) |
FR (1) | FR2593810B1 (ja) |
GR (1) | GR3000440T3 (ja) |
NZ (1) | NZ218918A (ja) |
PT (1) | PT84172B (ja) |
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DE4424369A1 (de) * | 1994-07-11 | 1996-01-18 | Bayer Ag | Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate |
US6248736B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS4412143Y1 (ja) * | 1966-09-28 | 1969-05-21 | ||
US3966743A (en) * | 1968-07-23 | 1976-06-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives |
FR2509728A1 (fr) * | 1981-07-17 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
US4725306A (en) * | 1984-11-09 | 1988-02-16 | Daicel Chemical Industries Ltd. | Pyridinecarboxamide plant growth inhibitors |
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- 1986-01-24 FR FR8601401A patent/FR2593810B1/fr not_active Expired
-
1987
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- 1987-01-19 ZA ZA87348A patent/ZA87348B/xx unknown
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- 1987-01-23 EP EP87400165A patent/EP0234995B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-23 ES ES87400165T patent/ES2014479B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-24 JP JP62015048A patent/JPS62185074A/ja active Pending
-
1990
- 1990-04-19 GR GR90400188T patent/GR3000440T3/el unknown
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