JPS62185074A - ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン　３−カルボキシアミドの誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する薬剤 - Google Patents

４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン　３−カルボキシアミドの誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する薬剤

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JPS62185074A
JPS62185074A JP62015048A JP1504887A JPS62185074A JP S62185074 A JPS62185074 A JP S62185074A JP 62015048 A JP62015048 A JP 62015048A JP 1504887 A JP1504887 A JP 1504887A JP S62185074 A JPS62185074 A JP S62185074A
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formula
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dihydroquinoline
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ジャン　クロード　ヴェルニエル
ジャック　シミャンド
ピーター　ユーゲン　キエヌ
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Sanofi SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
　３−カルボキシアミドの誘導体、その製造方法、該化
合物の薬剤としての適用方法及び該化合物を含有する組
成物に関する。本発明の化合物は、次式Ｉ： １Ｎ （ＣＨｚ）−０Ｒｔ （式中、Ｒ，は炭素原子数１ないし５の直鎖または枝分
かれ鎖の低級アルキル基、炭素原子数２ないし５のアル
ケニル基またはアルキニル基、または炭素原子数３ない
し５のシクロアルキル基を表わし、 Ｒ２は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わし、 ｎは１または２を表わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子数１ない
し４のアルコキシ基もしくはアルキル基を表わす）で表
わされる。
本発明はまた、該化合物の薬理学的に許容しうる鉱酸ま
たは有機酸との付加塩を含む。
本発明の化合物は非常に有用な薬理学的な性質を有して
おり、それらは特に顕著な抗けいれん性、向精神性活性
を付与する。
さらに、本発明は、 Ｎ （式中、Ｘは後記式■で定義する意味を表わす）で表わ
される化合物を次式■： Ｙ　　（ＣＨｚ）、、ＯＲｚ　　　　（ＤＩ）（式中、
Ｙは塩素原子または臭素原子のようなハロゲン原子を表
わし、ｎ及びＲ２は後記式ｌで定義する意味を表わす）
で表わされるハロゲン化誘導体と反応させることにより
次式■：（ＣＨｚ）−０Ｒｚ （式中、Ｘ及びＲ２は後記式Ｉで定義する意味を表わす
）で表わされる化合物を得て、これを次式ｖ　：　Ｈｔ
Ｎ−Ｒｔ　　　（ｖ） で表わされるアミンと反応させることからなる上記式Ｉ
の化合物の製造方法に関する。
式ＩＩのキノリンは公知化合物である。これらはＢ、Ｒ
ＩＥＧＥＬ等により記載された方法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ。
Ｓｏｃ、　、　１９４６．６８．１２６４−１２６６）
により製造することができる。
弐■の化合物は式■及び式ＩＩＩの反応剤を６０℃ない
し１３０℃の温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在
下、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で加熱す
ることにより得られる。
アミノ基の固定は、反応剤を過剰のアミン（Ｖ）中で、
６０℃ないし１５０℃の温度に１０時間ないし４８時間
加熱することにより行うことができる。
反応は、閉じられた金属反応器中で、５ないし５０バー
ルの内部圧力を得るように加熱することにより行うと有
利である。この条件において、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）
の反応剤を反応させるためにエチルアルコールのような
有機溶媒中に入れる。
下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
これらは本発明を限定するものではない。
実生皿上＝　１−メトキシメチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン　３−（Ｎ−プロピル）カルボキシ
アミド（１：　Ｒｔ　＝ＣｚＨｙ；Ｒｚ＝ＣＨｓｉ　ｎ
＝１　ｉ　Ｘ＝Ｈ）；誘導体患１（Ｓ　Ｒ２５７７６） ａ）１−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン　３−（エチルカルボキシレート）　　（Ｉ
Ｖ　：　Ｒ２＝ＣＨ３ｉ　Ｘ＝Ｈ；　ｎ＝　１）ジメチ
ルホルムアミド２〇−中の４−ヒドロキシキノリン　３
−（エチルカルボキシレート）（ＩＩ）　　２　ｇ　（
０，００９２ｎ＋ｏｌｅ）　、炭酸カリウム２ｇ（０，
０１４ｍｏｌｅ）の混合物を９０℃に１時間加熱する。
クロロメチルメチルエーテル（ＩＩＩ）　０．７　ｍｆ
ｆ１（０，００９２ｍｏｌｅ）を添加した後、加熱を４
０時間続ける。濾過した後、溶媒を留去し、残留した結
晶を水洗して乾燥する。
無色結晶、収率：４０％、融点１４６℃元素分析値：　
ＣＩ　４　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　Ｏａ計算値：　Ｃ６４，３６
Ｈ５，７９Ｎ　５．３６実測値：　Ｃ６４，１５Ｈ５，
８９Ｎ　５．１７ｂ）１−メトキシメチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン　３−（Ｎ−プロピル）カ
ルボキシアミド 前工程で得られた生成物１　ｇ　（０，００３８ｍｏｌ
ｅ）とプロピルアミン２８ａ＋　１　との混合物を２４
時間８０℃に加熱する。冷却後、結晶を濾過し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥する。
無色結晶、収率ニア０％、融点１５９℃元素分析値：　
ＣＩｓ　ＨＩｔｒ　Ｎ　ｚ　Ｏｘ計算値：　Ｃ６５，６
８Ｈ６，６１Ｎ　１０．２１実測値：　Ｃ６５，９６Ｈ
６，７２Ｎ　１０．１１実崖■Ｉ：　　１−メトキシメ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン　３−（
Ｎ−メチル）カルボキシアミド（１：　Ｒ＋　＝ＣＨｚ
　　；　Ｒｚ　＝ＣＨａ　　；　ｎ　”　１　ｉ　Ｘ　
＝　Ｈ）　　；誘導体Ｎ１２　（ＳＲ２６００４’） 実施例１で製造した１−メトキシメチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン　３−（エチルカルボキシレ
ート）　　（０，００３８ｍｏｌｅ）とエタノール（１
５０ｍｌ）中のメチルアミン（３３％）の混合物を反応
器中、４０バールの圧力下、１３０℃に８時間加熱する
。溶媒を留去した後、得られた生成物を酢酸エチルから
再結晶する。
無色結晶、融点２０５℃（収率：３７％）元素分析値：
　Ｃｌ　３　ＨＩａ　Ｎ　ｒｏ　ａ計算値：　Ｃ６３，
４０Ｈ５，７３Ｎ　１１．３７実測値：　Ｃ６３，３８
Ｈ５，７６Ｎ　１１．１４ｆｆｉ：　１−メトキシメチ
ル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン　３−（Ｎ
−エチル）カルボキシアミド（■：　Ｒｌ　＝　Ｃｚ）
１３　；Ｒ２−ＣＮ３　　＋　ｎ＝１　：　Ｘ＃Ｈ）；
誘導体Ｎａ５（Ｓ　Ｒ２５９５０） 実施例２に記載した方法に従い、該化合物を製造する。
無色結晶、融点１９０℃（収率：４０％）元素分析値：
　ＣＩａ　ＨＩ　６　Ｎ　ｚ　Ｏｓ計算値：　Ｃ６４，
６０Ｈ６，２０Ｎ　１０．７６実測値：　Ｃ６４，２９
Ｈ６，１０Ｎ　１０．７４下記の実施例は実施例１に記
載された製造方法に従って行われる。
Ｗ工：　１−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン　３−（Ｎ−イソプロピル）カルボキシ
アミド（Ｉ：Ｒ，＝誘導体Ｎ１４　（ｓＲ２５９７２） 融点１６１℃（収率：３２％） 元素分析値：　Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｚＯ３ 計算値：　Ｃ６５，６８Ｈ６，６１Ｎ　１０．２１実測
値：　Ｃ６５，５０Ｈ６，６９Ｎ　１０．０４実立拠ｌ
：　　１−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン　３−（Ｎ−イソブチル）カルボキシアミ
ド（１：Ｒ，＝ 融点１３６℃（収率：５０％） 元素分析値：（、＝Ｈ，。Ｎ２０゜ 計算値：　Ｃ６６，６５Ｈ６，９３Ｎ　９．７１実測値
：　Ｃ６６，３８’　　Ｈ６，９６Ｎ　９．５９１ＥＪ
１［Ｌ：　　１−メトキシメチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン　３−（Ｎ−（プロピン−２−イル
））カルボキシアミド（Ｉ：Ｒ。
＝ＣＨ，−Ｃ＝ＣＨ，Ｒ，＝ｅｃＨｉ　、ｎ＝１゜Ｘ＝
Ｈ）誘導体患６　（ＳＲ２６０８０）融点２１３℃　（
収率：４３％） 元素分析値：　Ｃｔ　ｓ　Ｈｌａ　Ｎ　ｚ　Ｏｘ計算値
：　Ｃ６６，６６Ｈ５，２２Ｎ　１０．３６実測値：　
Ｃ６６，９３Ｈ５，２８Ｎ　１０．３１１ｉ１ＪＬＬ：
　　１−メトキシメチル−４−オキソ−１．４−ジヒド
ロキノリン　３−（Ｎ−シクロプロピル）カルボキシア
ミド（１：Ｒ，＝（］Ｒｚ　＝ＣＨ３、ｎ＝１．Ｘ＝Ｈ
）誘導体Ｎ１７（Ｓ　Ｒ２６０７５） 融点２００℃（収率：４６％） 元素分析値：　Ｃｒ　ｓ　Ｈｔ　ｂ　Ｎ　ｚ　Ｏ３計算
値：　Ｃ６６，１６Ｈ５，９２Ｎ　１０．２９実測値：
　Ｃ６５，９３Ｈ５，９０Ｎ　　９．９５大詣炭主：１
−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン　３−（Ｎ−シクロペンチル）カルボキシアミドＮ
　：　Ｒ１＝　ＤＲｚ　＝ＣＨ３、ｎ＝１．Ｘ＝Ｈ）誘
導体阻８（Ｓ　Ｒ２６０２９） 融点１５５℃（収率：５５％） 元素分析値：Ｃ＋＝Ｈ２゜Ｎ２Ｏ３ 計算値：　Ｃ６７，９８Ｈ６，７１Ｎ　９．３３実測値
：　Ｃ６８，１２Ｈ６，７３Ｎ　９．２９実施貫工：　
　１−メトキシメチル−４−オキソ−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロキノリン　３−　（Ｎ−プロピル）カル
ボキシアミド（Ｉ：ＲＩ　＝Ｃ３Ｈ？　　、　　Ｒｚ　
　＝ＣＨ３、ｎ＝１．　　Ｘ＝Ｆ）誘導体Ｎ１１９　（
ＳＲ２６０４９）融点１６２℃（収率：５０％） 元素分析値：　Ｃ＋　ｓ　ＨＩ　７　Ｆ　Ｎ　２０３計
算値：　Ｃ６１，６４Ｈ５，８６Ｎ　９．５８実測値：
　Ｃ６１，６２Ｈ５，９１Ｎ　９．３４この化合物は１
−メトキシメチル−４−オキソ−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロキノリン３−（エチルカルボキシレート）（
■：Ｒｚ＝ＣＨｚ　、ｎ＝１．Ｘ＝Ｆ）融点＝１７０℃
（収率５０％）から出発して実施例１に記載された方法
で製造される。
！ＪＪＬＬＱ！：　　１−メトキシメチル−４−オキソ
−８−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン　３−　（
Ｎ−（プロピル）カルボキシアミド（■：Ｒｔ　＝Ｃ３
Ｈ？　、Ｒｚ　＝ＣＨ３、ｎ＝１．Ｘ＝Ｆ）誘導体阻１
０　（Ｓ　Ｒ２６１０９）融点１３４℃（収率：６７％
） 元素分析値：　ＣＩｓ　ＨＩ？Ｆ　Ｎ　ｚ　Ｏｓ計算値
：　Ｃ６１，６４Ｈ５，８６Ｎ　９．５８実測値：　Ｃ
６１，５６Ｈ５，６８Ｎ　９．４５この化合物は１−メ
トキシメチル−４−オキソ−８−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロキノリン３−（エチルカルホキシレー））（ＩＶ
：Ｒ。
＝ＣＨ，、ｎ＝１．Ｘ＝Ｆ）融点＝１４２℃（収率４４
％）から出発して実施例１に記載された方法で製造され
る。
１１■ｕ：　　１−メトキシメチル−４−オキソ−８−
フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン　３−　（Ｎ−プ
ロピル）カルボキシアミド（Ｉ：ＲＩ　＝Ｃ３Ｈ？　、
Ｒｚ　＝ＣＨ３、ｎ＝１．Ｘ＝ｃｉ）誘導体！１ｈｌｌ
　（Ｓ　Ｒ２６１１７）融点１５２℃（収率：４０％） 元素分析値：　Ｃ＋　ｓ　ＨＩａ　ＣＩ　Ｎ　ｚ　Ｏ２
計算値：　Ｃ５８，３５Ｈ５，５５Ｎ　９．０７実測値
：　Ｃ５８，５２Ｈ５，５７Ｎ　８．９７この化合物は
１−メトキシメチル−４−オキソ−８−クロロ−１，４
−ジヒドロキノリン３−（エチルカルホキシレー））（
ＩＩ／：Ｒｚ＝ＣＨ，、ｎ＝１．Ｘ＝ＣＩ）融点＝１１
０℃（収率３５％）から出発して実施例１に記載された
方法で製造される。
ＩＵｉ！１ＪＬｕ：１−メトキシメチル−４−オキソ−
６−メドキシー１．４−ジヒドロキノリン　３−　（Ｎ
−プロピル）カルボキシアミド（Ｉ：Ｒ，＝Ｃ，Ｈ，、
Ｒ２＝ＣＨ，、ｎ＝１＋　　Ｘ＝ｏｃＨｓ）誘導体１ｋ
１２　（Ｓ　Ｒ２５８９６）融点２００℃（収率：５０
％） 元素分析値：　ＣｒｈＨｚｏＮｚＯａ 計算値：　Ｃ６３，１４Ｈ６，６２Ｎ　９．２１実測値
：　Ｃ６３，０２Ｈ６，６７Ｎ　９．１４この化合物は
１−メトキシメチル−４−オキソ−６−メドキシー１，
４−ジヒドロキノリン３−（エチルカルボキシレート）
（ＩＶ：Ｒｚ＝ＣＨ，、ｎ−１，Ｘ＝ＯＣＨ３）融点＝
１４９℃（収率３０％）から出発して実施例１に記載さ
れた方法で製造される。
裏施五ｕ：　　１−エトキシメチル−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン　３−（Ｎ−プロピル）カルボキ
シアミド（Ｉ　：　　ＲＩ　＝ＣｚＨ７、Ｒｚ　＝Ｃ２
Ｈ５、ｎ−１，Ｘ＝Ｈ）誘導体阻１３　　（Ｓ　Ｒ２５
９８３） １）１−エトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン　３−（エチルカルホキシレー）　（ＩＶ　
：　Ｒｚ　＝ＣｚＨｓ　、ｎ＝　１．Ｘ＝Ｈ） ジメチルホルムアミド４０−中の４−ヒドロキシキノリ
ン　３−（エチルカルボキシレート）４　ｇ　（０，０
１６ｍｏｌｅ）、炭酸カリウム３．５　ｇ　（０，０２
５ｍｏｌｅ）の混合物を３０分間９０℃にする。クロロ
メチルエチルエーテル１．９３　ｍｌ　（０，０２１ｍ
ｏｌｅ）を添加した後、加熱を３０時間続ける。濾過し
た後、溶媒を留去し、所望の生成物を水洗して乾燥する
。
無色結晶、融点６４℃　（収率：８９％）２）１−エト
キシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン　
３−（Ｎ−プロピル）カルボキシアミド プロピルアミン６０ｄ中の、前工程で得られた生成物２
　ｇ　　（０，００７２６ｍｏｌｅ）の溶液を８０℃に
２０時間加熱する。得られた生成物を冷却して結晶を析
出させる。イソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥す
る。
無色結晶、融点１５０℃（収率：８０％）元素分析値：
　Ｃ１ｂＨｔｏＮｔＯｘ 計算値：　Ｃ６６，６５Ｈ６，９９Ｎ　９．７２実測値
：　Ｃ６６，２７Ｈ７，１８Ｎ　９．５２！！ＪｉｌＪ
ＬＬ４：　　１−エトキシエチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン　３−（Ｎ−プロピル）カル・ホキ
シアミド（１：　　Ｒｔ　＝ＣｘＨ７、Ｒｚ　＝ＣｚＨ
ｓ　、ｎ＝２．Ｘ＝Ｈ）誘導体隘１４　（Ｓ　Ｒ２６０
０２） １）１−二トキシエチル−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン　３−（エチルカルボキシレート（ＩＶ：　
Ｒｚ　＝ＣｚＨｓ　、ｎ＝２．Ｘ＝Ｈ） ジメチルホルムアミド６〇−中の４−ヒドロキシキノリ
ン　３−（エチルカルボキシレート）５　ｇ　（０，０
２ｍｏｌｅ）、炭酸カリウム４．３８　ｇ　（０，０３
０８ｍｏｌｅ）の混合物を３０分間９０℃に加熱する。
ブロモエチルエチルエーテル２．！ｌ）＋ｄ　（０，０
２６ｍｏｌｅ）を添加した後、加熱を２０時間続ける。
濾過した後、溶媒を留去し、所望の生成物を水洗する。
無色結晶、融点１０７℃（収率：９６％）２）１−エト
キシエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン　
３−（Ｎ−プロピル）カルボキシアミド 前工程で得られた生成物２　ｇ　（０，００６９ｍｏｌ
ｅ）とプロピルアミン１２０　ｍとの混合物を８０℃に
４８時間加熱する。蒸発した後、得られた生成物をシリ
カカラムのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで展開
する。
無色結晶、融点１１６℃　（収率：４５％）元素分析値
：　Ｃｌ　？　Ｈｚ　ｔ　Ｎ　ｚ　Ｏ３計算値：　Ｃ６
７，５３Ｈ７，３３Ｎ　９．２６実測値：　Ｃ６７，６
２Ｈ７，４９Ｎ　９．１１１ｆｌ！Ｍ：　　ｔ−メトキ
シエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン　３
−（Ｎ−プロピル）カルボキシアミド（１：　　Ｒ，＝
Ｃ３Ｈ？、Ｒ２＝ＣＨ３，ｎ＝２．Ｘ＝Ｈ）誘導体１１
ｈ１５（Ｓ　Ｒ２６０６Ｂ） 融点１１４℃（収率：２８％） この化合物は１−メトキシエチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン３−（エチルカルホキシレー））（
■：Ｒ，−ＣＨ１，ｎ＝２゜Ｘ＝Ｈ）融点＝１４０℃　
（収率４０％）から出発して実施例１に記載された方法
で製造される。
元素分析値：　Ｃ＋ｈＨｚ。Ｎ２０゜ 計算値：　Ｃ６６，６４Ｈ６，９９Ｎ　９．７２実測値
：　Ｃ６６，７２Ｈ７，２５Ｎ　９．８０下記に示した
毒性学的及び薬理学的試験の結果により、本発明化合物
の有用性、特に抗けいれん性及び向精神性活性が明らか
になる。
従って、本発明の目的は、有効主成分として上記式■の
誘導体またはその治療学的に許容しうる鉱酸または有機
酸の付加塩を含有することを特徴とする特に抗けいれん
性及び向精神性活性を有する薬物を提供することにある
。
産性ヱ血鼠究 本発明の化合物は、良好な許容性及び弱い毒性の点で有
利である。指摘のように、誘導体ＮＩＩＬ１の経口経路
によるＬＤｓｏは、マウスの場合、１１００■／ｋｇで
ある。
種々の動物種について行われた急性、亜急性及び慢性毒
性の試験において、試験の全てを通して行われた生化学
的、巨視的、顕微鏡的試験において障害または異常を示
す局所作用または全身作用は全く発現しなかった。
１理学前班究 １）抗けいれん作用 この作用は、ＥＶＥＲＥＴＴ及びＲＩＣＨＡＲＤＳ（７
）方法（Ｊ。
Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、１９４４．８１，４０
２−４０７）によるベンテトラゾール試験により調べた
。
ベンテトラゾールの投与３０分前に、試験する生成物を
、１群１０匹のマウス（雄　ＣＤＩ。
２０−２５ｇ）に、投与量１３５ｍｇ／ｋｇで経口経路
により投与した。
各群において抗けいれん剤の投与後３０分間に強直性け
いれん発作を示さないマウスの数を記録した。これによ
り、動物の半数が発作を起こさない投与量であるＤＥ５
゜を調べた。
ＤＥｓｏはり、に、ＦＩＮＮＢＹの方法（Ｐｒｏｂｉｔ
　ａｎａｌｙｓｉｓ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓ
ｓ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ；１９７１）により計算された
。
結果を下記の表に示す。
２）運動作用（Ｌｏｃｏｍｏｔｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）この作用は　Ｊ、ＢＯＩＳＳＩＩ！Ｒの方法（＾ｒ
ｃｈ、ＩｎＬ、Ｐｈａｒｗ＋ａｃｏｄｙｎ、　＋　１９
６５．１５ｊｉ、２１２−２２１）により調べられた。
マ’＋ス（ａ　ＣＤ　１２Ｇ−２５ｇ　）を光電セルア
クチメーター（ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｉｃ　ｃｅｌｌ
　ａｃｔｌｍｅｔｅｒ）のケージの中に１群３匹として
入れる。ケージに。
慣れてから３０分後に、カルボキシメチルセルロースに
１％の濃度で懸濁した試験化合物を動物に経口経路で投
与する。未処理マウスの対照群は賦形剤のみを投与する
。各セットはマウス３匹の群の１２群を含む、運動性を
８０分間記録する。
結果を下記の表に示す。
３）ベンゾジアゼピンの精神機能減退作用に対す、る拮
抗作用 この作用はＪ、ＪＡＮＳＳＥＮの方法（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｐ
ｈａｒ＋ｓ、Ｃｈｅｍ、、１９５９．１．２８１−２９
７）により調べた。
１％の濃度でカルボキシメチルセルロースに懸濁した本
発明の生成物を１群１０匹のマウスに（雄、　ＣＤ　１
．２０−２５ｇ　）に腹腔内経路により投与した。ベン
ゾジアゼピン（ジアゼパム）は本発明の化合物の投与１
５分後に腹腔内経路により投与した。対照群はジアゼパ
ムの投与前にカルボキシメチルセルロースのみを投与し
た。精神機能減退作用は各群において動物が起き上がり
反射（ｓｔａｎｄｉｎｇ−ｕｐ　ｒｅｆｌｅｘ）を起こ
さない時間により判断した。
結果。
Ｐ＜０．０５であった。
毒性学的及び薬理学的試験により、本発明の化合物の弱
い毒性及びその良好な許容性、並びに人間の治療及び獣
医学による治療に非常に有用である興味深い性質が示さ
れ、これより、本発明の化合物が薬剤として使用するの
に適することが明らかである。
本発明の薬剤は経口投与のための錠剤、糖衣錠、カプセ
ル剤、滴下剤、顆粒剤またはシロップ剤とすることがで
きる。
また、直腸投与のための座剤、または非経口投与のため
の注射剤とすることもできる。
各投与単位は、有効主成分５■ないし３００■を含有す
るのが有利であり、−日の投与量は患者の年齢及び処置
すべき症状の程度により有効主成分５■ないし３００■
の範囲で変更できる。
本発明の薬剤の薬理学的配合例を下記に示すが、これら
は本発明を限定するものではない。
１）錠剤 誘導体１１ｈｌ・・・０．０３０ｇ 賦形剤　　・・・コムギデンプン、ラクトース、コロイ
ドシリカ、タルク、ス テアリン酸マグネシウム ２）糖衣錠 誘導体１１ｈｌｌ・・・０．０１５ｇ 賦形剤　　・・・ポリビニルピロリドン、ナトリウムカ
ルボキシメチルセル ロース、ステアリン酸マグネ シウム、レヴイライト（ｌｅｖｉｌ ｉ　ｔｅ）、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、酸化チタン、 白ロウ ３）　カプセル剤 誘導体磁３・・・０．１００ｇ 賦形剤　　・・・タルク、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム ４）座剤 誘導体Ｎ１１Ｌ１０・・・０．０５０ｇ賦形剤　　・・
・半合成トリグリセリド５）注射用溶液 誘導体隘１５・・・０．０２５ｇ 賦形剤　　・・・等張溶液３ｄ 本発明の薬剤は、興味深い抗けいれん作用及び向精神性
活性を有し、且つ良好な許容性を示すため、成人及び子
供の両方のけいれんの治療、機能性の無力症、記憶及び
注意力の欠陥に、並びにベンゾジアゼピンにより麻酔に
かけられた患者の覚醒の促進に有効である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は炭素原子数１ないし５の直鎖または枝
    分かれ鎖の低級アルキル基、炭素原子数２ないし５のア
    ルケニル基またはアルキニル基、または炭素原子数３な
    いし５のシクロアルキル基を表わし、 Ｒ＿２は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わし、 ｎは１または２を表わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子数１ない
    し４のアルコキシ基もしくはアルキル基を表わす）で表
    わされる化合物。
  2. （２）１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
    ノリン３−（Ｎ−プロピル）カルボキシアミド及びその
    薬理学的に許容しうる鉱酸もしくは有機酸の塩である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
    ノリン３−（Ｎ−エチル）カルボキシアミド及びその薬
    理学的に許容しうる鉱酸もしくは有機酸の塩である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
    ノリン３−（Ｎ−イソブチル）カルボキシアミドまたは
    その薬理学的に許容しうる鉱酸もしくは有機酸の塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. （５）１−メトキシメチル−４−オキソ−６−フルオロ
    −１，４−ジヒドロキノリン３−（Ｎ−プロピル）カル
    ボキシアミドまたはその薬理学的に許容しうる鉱酸もし
    くは有機酸の塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  6. （６）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは後記式 I で定義する意味を表わす）で表
    わされる化合物を次式III： Ｙ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−Ｒ＿２（III） （式中、Ｙは塩素原子または臭素原子のようなハロゲン
    原子を表わし、ｎ及びＲ＿２は後記式 I で定義する意
    味を表わす）で表わされるハロゲン化誘導体と反応させ
    ることにより次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ及びＲ＿２は後記式 I で定義する意味を表
    わす）で表わされる化合物を得て、これを次式Ｖ：Ｈ＿
    ２Ｎ−Ｒ＿１（Ｖ） で表わされるアミンと反応させることからなる次式 I
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は炭素原子数１ないし５の直鎖または枝
    分かれ鎖の低級アルキル基、炭素原子数２ないし５のア
    ルケニル基またはアルキニル基、または炭素原子数３な
    いし５のシクロアルキル基を表わし、 Ｒ＿２は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わし、 ｎは１または２を表わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子数１ない
    し４のアルコキシ基もしくはアルキル基を表わす）で表
    わされる化合物の製造方法。
  7. （７）上記式IIの化合物と上記式IIIの化合物との反応
    を６０ないし１３０℃の温度で、炭酸カリウムのような
    塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒
    中で行うことを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の
    方法。
  8. （８）上記式Ｖのアミンによるアミノ基の固定を、二つ
    の反応剤を過剰の上記式Ｖのアミンの存在下、６０℃な
    いし１５０℃の温度に１０時間ないし４８時間加熱する
    ことにより行うことを特徴とする特許請求の範囲第６項
    または第７項記載の方法。
  9. （９）有効成分として次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は炭素原子数１ないし５の直鎖または枝
    分かれ鎖の低級アルキル基、炭素原子数２ないし５のア
    ルケニル基またはアルキニル基、または炭素原子数３な
    いし５のシクロアルキル基を表わし、 Ｒ＿２は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わし、 ｎは１または２を表わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子数１ない
    し４のアルコキシ基もしくはアルキル基を表わす）で表
    わされる化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を含
    有することを特徴とする薬剤。
  10. （１０）各投与単位が０．０５ｇないし０．３００ｇの
    有効成分を含有することを特徴とする特許請求の範囲第
    ９項記載の薬剤。
JP62015048A 1986-01-24 1987-01-24 ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン　３−カルボキシアミドの誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する薬剤 Pending JPS62185074A (ja)

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