EA028240B1 - Производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные гетероциклами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным 1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она, замещенным гетероциклами, характеризующимся формулой (I),их стереоизомерным формам, а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам, где R, R, Z и Het имеют значение, определенное в формуле изобретения. Соединения по настоящему изобретению применяются в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса (RSV). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, а также к соединениям для применения при лечении инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, замещенным гетероциклами, обладающим противовирусной активностью, в частности обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторного синцитиального вируса (Р8У). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, а также к соединениям для применения при лечении инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом.

Уровень техники

Р8У человека, или респираторный синцитиальный вирус, представляет собой крупный РНК-вирус, входящий в семейство Рататухоутбае, подсемейство Рпеитоушбае, вместе с К8У-вирусом крупного рогатого скота. Р8У человека вызывает ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов по всему миру. Он представляет собой основную причину заболеваний нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Более половины всех младенцев сталкиваются с К8У в свой первый год жизни и почти все в течение их первых двух лет. Инфекция у маленьких детей может приводить к повреждению легких, которое сохраняется годами и может способствовать развитию хронического заболевания легких в дальнейшей жизни (хроническая бронхолегочная обструкция, астма). Подростки и взрослые часто страдают от (сильного) насморка при КБУ-инфекции. В старости восприимчивость вновь возрастает, и К8У был вовлечен во множество вспышек пневмонии у пожилых людей, что приводило к существенной смертности.

Инфицирование вирусом из данной подгруппы не защищает от последующего заражения изолятом К8У из той же подгруппы в следующий зимний сезон. Реинфицирование К8У, таким образом, является распространенным, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.

На данный момент одобрены только три лекарственных препарата для применения против К8Уинфекции. Первым является рибавирин, нуклеозидный аналог, обеспечивающий аэрозольное средство лечения тяжелой КБУ-инфекции у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенного воздействия), стоимость и крайне изменчивая эффективность ограничивают его применение. Другие два лекарственных препарата, КекрЮат® (К8У-Ю) и §уиад18® (паливизумаб), иммуностимуляторы на основе поликлональных и моноклональных антител, предназначены для профилактического применения. Оба являются очень дорогими и требуют парентерального введения.

Другие попытки создания безопасной и эффективной вакцины против К8У до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не способны защитить от заболевания и, фактически, в некоторых случаях осложняют течение болезни при последующем инфицировании. Живые ослабленные вакцины были опробованы с ограниченным успехом. Очевидно, что существует потребность в эффективном, нетоксичном и простом в применении лекарственном препарате, подавляющем репликацию К8У. Будет особенно предпочтительным обеспечить лекарственные препараты, подавляющие репликацию К8У, которые могут быть введены перорально.

νθ 01/95910 представляет собой ссылку на противовирусные бензимидазольные средства. В данном документе представлены соединения, обладающие противовирусной активностью, но имеющие значения ЕС₅₀ в широком диапазоне от 0,001 мкМ вплоть до 50 мкМ (что обычно не соответствует желаемой биологической активности). Другой ссылкой является νθ 03/053344, относящаяся к противовирусным средствам против К8У на основе замещенного 2-метилбензимидазола в том же диапазоне активности. Другой ссылкой из уровня техники, связанной с соединениями в том же диапазоне активности, является νθ 02/26228, относящаяся к противовирусным средствам на основе бензимидазолона. Ссылкой на зависимость активности от структуры у соединений 5-замещенного бензимидазола в отношении ингибирования К8У является Кио-Ьопд Уи е1 а1., Вюотдашс апб МеШс1иа1 СНепиШгу Ьейетк 14 (2004) 1133-1137, Кио-Ьопд Уи е1 а1., Вюотдашс апб Мебюша1 СНепиШгу Ьейетк 17 (2007) 895-901, и Х.А. Vап§ е1 а1., Вюотдаи1с апб Мебю1иа1 СНепиШгу Ьейетк 17 (2007), 4592-4598.

В νθ 2004/069256 раскрывают 2-цианопирролопиримидины в качестве ингибиторов катепсина К или 8, применимых при лечении различных болевых расстройств. В νθ 2008/147697 раскрывают производные бензимидазола в качестве ингибиторов химазы.

В νθ 2012/080446, νθ 2012/080447, νθ 2012/080449, νθ 2012/080450 и νθ 2012/080481, все из которых были поданы 16 декабря 2011 года и опубликованы 21 июня 2012 года, раскрыты производные бензимидазола, обладающие противовирусной активностью против респираторного синцитиального вируса.

Желательно обеспечить новые лекарственные препараты, которые обладают противовирусной активностью. В частности, было бы желательным обеспечить новые лекарственные препараты, которые обладают ингибирующей активностью в отношении репликации Р8У. Кроме того, было бы желательным найти структуры соединения, которые позволяют получить порядок величины противовирусной биологической активности в более жестких интервалах, чем в предшествующем уровне техники (т.е. в нижней части вышеуказанного диапазона до 50 мкМ), и предпочтительно на уровне приблизительно самых активных соединений, раскрытых в данной области техники, более предпочтительно, даже с более сильной активностью, чем у них. Еще желательно найти соединения, обладающие противовирусной активностью

- 1 028240 при пероральном применении.

Краткое описание изобретения

Для того чтобы лучше удовлетворить одно или несколько из вышеуказанных требований, настоящее изобретение в одном аспекте предлагает противовирусные соединения, характеризующиеся формулой (I)

или их стереоизомерные формы, где Не! представляет собой гетероцикл, характеризующийся формулой (с-1а)

где К^3с представляет собой Н,

К^2с представляет собой -(СК⁸К⁹)_т-К^10с, где каждый из К⁸ и К⁹ представляет собой Н, т составляет 3, а

К^10с представляет собой С\ или 8О₂СН₃;

К⁴ представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкилокси и С₁-С₄алкила;

К⁵ отсутствует;

Ζ представляет собой Ν;

или их фармацевтически приемлемые соли присоединения или сольваты.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению вышеуказанных соединений в качестве лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество вышеуказанного соединения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение в широком смысле основано на разумном признании того, что соединения формулы (I), как правило, обладают представляющей интерес ингибирующей активностью по отношению к К8У. Более того, эти соединения дают возможность достигнуть активности против К8У в более жестких интервалах (нижний предел значений ЕС₅₀) в диапазоне, доступном в вышеупомянутых ссылках. В частности, на основе этих соединений могут быть раскрыты молекулярные структуры, которые даже превосходят упоминаемые соединения по биологической активности.

Настоящее изобретение далее будет описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления и со ссылкой на некоторые примеры, но настоящее изобретение не ограничено этим, а только формулой изобретения. В настоящем описании и формуле изобретения применяется выражение содержащий, при этом оно не исключает другие элементы или этапы. Формы единственного числа применяются в данном документе для обозначения существительного как в единственном числе, так и множественном, если что-либо другое конкретно не указано.

В случаях применения выражения замещенный в настоящем изобретении это означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности, от 1 до 4 атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода на атоме или радикале, обозначенном выражением с использованием замещенный, замещаются выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение дает химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до применяемой степени чистоты из реакционной смеси и составление терапевтического средства.

Применяемый в данном документе С₁-С₄алкил или С₁-₄алкил в качестве группы или части группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и тому подобные.

Применяемый в данном документе С₁-С₆алкил в качестве группы или части группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и тому по- 2 028240 добные.

Ц-Сюалкил в качестве группы или части группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, такие как группы, определенные как С₁-С₆алкил и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил, децил, 2-метилнонил и тому подобные.

Подразумевается, что выражение С₂-С₁₀алкенил, применяемое в данном документе в качестве группы или части группы, включает ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну двойную связь, и, предпочтительно, имеющие одну двойную связь, и от 2 до 10 атомов углерода, такие как этенил, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, пентен-1ил, пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил, гептен-1-ил, гептен-2-ил, гептен-3-ил, гептен-4-ил, 2-метилгексен-1-ил, октен-1-ил, октен-2-ил, октен-3-ил, октен-4-ил, 2метилгептен-1-ил, нонен-1-ил, нонен-2-ил, нонен-3-ил, нонен-4-ил, нонен-5-ил, 2-метилоктен-1-ил, децен-1-ил, децен-2-ил, децен-3-ил, децен-4-ил, децен-5-ил, 2-метилнонен-1-ил и тому подобные.

В случаях, когда группа С₂-С1₀алкенил связана с гетероатомом, она предпочтительно связана через насыщенный атом углерода.

С1-С₄алкилокси или С1-С₄алкокси как группа или часть группы означает О-С1-С₄алкильный радикал, в котором С1-С₄алкил независимо имеет указанное выше значение.

С1-С₆алкилокси или С1-С₆алкокси как группа или часть группы означает О-С1-С₆алкильный радикал, в котором С1-С₆алкил независимо имеет указанное выше значение.

Выражение С₃-С₇циклоалкил отдельно или в комбинации обозначает циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих С3-С7циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Выражение -(СК⁸К⁹)_т-, применяемое в данном документе, означает т повторений подгруппы СК⁸К⁹, где каждая из этих подгрупп определена независимо.

Выражение галогено или галоген как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или не ясно из контекста.

Выражение в виде ЫКСООК является идентичным виду Ы(К)СООК.

Примеры (но без ограничений) 4-6-членного алифатического кольца, необязательно содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 и О, которые применяют в определениях К⁸ и К⁹, представляют собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, азетидинил, тиоланил, пиперазинил, пирролидинил.

Пример (без ограничения) Не!² представляет собой тиазолил или хинолинил.

Пример (без ограничения) Не!¹ представляет собой азетидинил.

Следует отметить, что положения радикалов в любом фрагменте молекулы, применяемые в определениях, могут быть в любом месте такого фрагмента, при условии, что он сохраняет химическую стабильность.

Радикалы, применяемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иное. Например, пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой составной части, каждая определяется независимо.

Выше и ниже в данном документе подразумевают включение в выражения соединение формулы (I) или соединения формулы (I) их стереоизомерных форм, а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

Выражения стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше или ниже в данном документе применяются взаимозаменяемо.

Выражение стереохимически изомерные формы, применяемое выше в данном документе, означает все возможные соединения, составленные из тех же атомов, связанных одной и той же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми соединения формулы (I) могут обладать.

Следует иметь в виду, что некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать как стереохимически изомерные формы.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединения формулы (I) либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси из двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) являются стереоизомерами, которые не являются энантиомерами, то есть они не являются зеркальными отображениями друг друга. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Заместители в бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то

- 3 028240 заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Абсолютная конфигурация определяется согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметричном атоме определяется или как К, или как 8. Выделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет.

Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически чистый, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, еще более предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (К), то это означает, что соединение практически не содержит изомер (8); если соединение формулы (I), например, указано как Е, то это означает, что соединение практически не содержит изомер Ζ; если соединение формулы (I), например, указано как цис, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Подразумевается, что такие формы, хотя они явно и не указаны в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения.

Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистом виде, так и в смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов по настоящему изобретению можно получать путем применения методик, известных в данной области техники. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга при помощи селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В альтернативном случае, энантиомеры можно разделять при помощи хроматографических методик с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, если необходим конкретный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы (I) можно получать в отдельности традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно применять, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография.

Для некоторых соединений формулы (I), их стереоизомерных форм, а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов и промежуточных соединений, применяемых для их получения, абсолютную стереохимическую конфигурацию экспериментально не определяли. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, применяя известные в данной области способы, такие как, например, дифракция рентгеновских лучей.

Подразумевается, что настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и основания, как упоминалось в данном документе выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот и оснований, которые могут быть образованы из соединений формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты традиционно можно получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислота и подоб- 4 028240 ные кислоты.

И наоборот, указанные солевые формы можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металлов или аминов путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Приемлемые основные солевые формы включают в себя, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например, бензатиновая, Ν-метил-Эглюкаминовая, гидрабаминовая соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Выражение сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут быть образованы из соединений формулы (I), а также их солей. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Следует иметь в виду, что соединения по настоящему изобретению, со ссылкой на вышеупомянутые левую и правую части формулы I, представляют собой широкий спектр модификаций.

Без отступления от общего объема настоящего изобретения некоторые варианты осуществления обсуждаются более подробно ниже.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, по своей природе включает в себя соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смесями, в том числе радиоактивное соединение, также называемое меченное радиоактивным изотопом соединение, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов были заменены одним из их радиоактивных изотопов. Под выражением меченное радиоактивным изотопом соединение понимают любое соединение формулы (I), которое содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитронно- или гамма-активными радиоактивными изотопами. Для методов связывания радиолиганда атом ³Н или атом ¹²⁵Σ представляет собой атом, выбираемый для замены. Для визуализации наиболее часто используемыми позитронно-активными (РЕТ) радиоактивными изотопами являются С, Р, О и Ν, все из которых созданы ускорителем и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов настолько коротки, возможно лишь их использование в учреждениях, в которых есть ускоритель частиц в месте их получения, что, таким образом, ограничивает их применение. Наиболее широко используемыми среди них

18^ 99т^ 201^1 123т д т являются Р, Тс, 11 и I. Манипуляция с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и встраивание в молекулу известны специалистам в данной области.

В частности, радиоактивный атом выбран из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и

⁷⁷Вг и ⁸²Вг.

Описанные выше и другие применяемые в данном описании выражения хорошо понятны специалистам в данной области.

Далее будут изложены предпочтительные признаки соединений по настоящему изобретению.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где Не! представляет собой гетероцикл, характеризующийся формулой (с1а) где К^3с представляет собой Н,

К^2с представляет собой -(СК⁸К⁹)_т-К^10с, где каждый из К⁸ и К⁹ представляет собой Н, т составляет 3, а

К^10с представляет собой СN или 5О₂СН₃;

К⁴ представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкилокси и С₁-С₄алкила;

К⁵ отсутствует;

Ζ представляет собой Ν;

или их фармацевтически приемлемым солям присоединения или сольватам.

- 5 028240

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы

Схемы общего синтеза.

Соединения формулы I могут быть получены с помощью способов, описанных ниже, с применением способов синтеза, известных в области органической химии, или модификаций и вариантов, которые знакомы специалистам в данной области. Исходные вещества, применяемые в данном документе, являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами, известными из уровня техники, например, такими способами, которые описаны в стандартных справочниках.

Предпочтительные способы включают без ограничения таковые, которые описаны ниже.

Во время какой-либо из следующих последовательностей синтеза может быть необходима и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп в какой-либо из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в Т. Огеепе апб Ρ. О. М. РиК Рго!ееПуе Огоирз ΐη Огдаше Сйеш1з!гу, 1оЬп ^Пеу & δοπδ, 1999, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакции, рассмотренными в данном документе ниже. Если не указано иное, заместители в схемах определены выше. Выделение и очистка продуктов осуществляются с помощью стандартных способов, известных специалисту-химику.

На схеме 1 проиллюстрирован способ получения соединений формулы (I), где Не! представляет собой гетероцикл формулы (Ь), называемых в данном документе соединением 1-Ь, где К^1Ь, К^2Ь, К⁴, К⁵ и Ζ определены выше.

Ссылаясь на схему 1, соединение формулы Ι-Ь может быть синтезировано посредством сочетания 2гидроксиметиленимидазопиридинов формулы ΙΙ-а с И³-замещенным 2-оксоимидазопиридином или с Ν³замещенным 2-оксоимидазобензолом формулы III известным из уровня техники способом, таким как реакция Мицунобу, которую осуществляют с применением азадиизопропилдикарбоксилата и трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ (Ν,Ν-диметилформамид) или ТНР (тетрагидрофуран). В качестве альтернативы, соединение формулы ЕЬ может быть получено путем замещения который представляет собой галогенид, предпочтительно хлор П-Ь, или сульфонат, такой как мезилат П-с, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР.

Получение промежуточных соединений П-Ь и П-с

Обработка спирта П-а тионилхлоридом приводит к образованию 2-хлорметилимидазопиридинов IIЬ. В качестве альтернативы, спирт П-а может быть преобразован в промежуточное соединение П-с путем реакции с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (схема 2).

Схема 2

N \

Р^2Ь

ΙΙ-Ь О = С1

Н-с о = 5О₃Ме

- 6 028240

Получение промежуточного соединения 11-а

Промежуточные соединения формулы ΙΙ-а либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены без ограничения с помощью общих способов, проиллюстрированных в схеме 3, где К^1Ь, К^2Ь, X определены выше. Ссылаясь на схему 3 ниже, галогенгетероарилы 1У-Ь, где представляет собой галогенид, предпочтительно фтор, могут быть обработаны с помощью первичных аминов формулы У-Ь в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия и тому подобное, в подходящем растворителе, таком как этанол или дихлорметан, при температуре реакции в диапазоне от комнатной температуры до 100°С с получением промежуточных соединений формулы У1-Ь.

Гидрирование нитрогруппы с применением стандартных условий, таких как применение Ρά/С или другого катализатора в атмосфере водорода или Ге/ЕЮН/СаС1₂, может дать на выходе диамин формулы УП-Ь. В качестве альтернативы, гидрирование нитрогруппы промежуточного соединения УШ-Ь с применением стандартных условий, таких как применение Ρά/С или другого катализатора в атмосфере водорода или Ге/ЕЮН/СаС1₂, обеспечивает получение на выходе диамина формулы ΙΧ-Ь, который можно обработать альдегидами формулы Х-Ь в присутствии подходящих восстановителей, таких как №ВН(ОАс)₃ (триацетоксиборгидрид натрия) или Па(СХ)ВН₃, в растворителях, таких как метиленхлорид, ΌΜΓ или ТНГ, приблизительно при комнатной температуре, что приводит к получению соединений формулы VIIЬ. Имидазольное кольцо может быть образовано посредством обработки диаминов УП-Ь гликолевой кислотой или сложным эфиром, таким как ΧΙΙΙ-Ь, в присутствии сильной кислоты, такой как водный раствор соляной кислоты, при повышенной температуре, например, при нагревании с обратным холодильником, с получением спиртов формулы ΙΙ-а. В качестве альтернативы, диамины УП-Ь можно конденсировать с диалкоксиацетатом формулы ΧΙΙ-Ь в присутствии уксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как метанол, что приводит к получению ацеталя ΙΙ-е. Ацеталь соединений ΙΙ-е может быть удален с помощью кислот, таких как соляная кислота, с получением альдегидов формулы ΙΙ-Г. Полученные альдегиды формулы ΙΙ-Г могут быть восстановлены до спиртов с применением подходящего восстановителя, такого как №ВН₄ или ПА1Н₄, в подходящем растворителе, таком как этанол или ТНГ, с получением требуемых спиртов формулы ΙΙ-а. В дополнение, диамины УП-Ь можно циклизировать с диалкилоксалатом формулы ΧΙ-Ь в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре с микроволновым нагревом или без него с получением имидазолов формулы ΙΙ-ά. В качестве альтернативы, промежуточные соединения формулы ΙΙ-ά могут быть получены в два этапа синтеза, начиная с диаминов УП-Ь. Во-первых, диамин УП-Ь может быть подвергнут реакции с алкил-тригалогенацетимидатом, предпочтительно метил-2,2,2-трихлорацетимидатом, в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, при температуре в диапазоне от 25 до 50°С с получением соединения формулы ΙΙ-д. Во-вторых, реакция соединений формулы ΙΙ-д с карбонатом металла, предпочтительно карбонатом натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, приводит к получению промежуточных продуктов формулы ΙΙά. Промежуточные соединения формулы ΙΙ-ά впоследствии могут быть восстановлены до требуемых спиртов формулы ΙΙ-а с применением подходящего восстановителя, такого как №ВН₄ или ПА1Н₄, в подходящем растворителе, таком как этанол или ТНГ.

Альтернативный путь получения промежуточных соединений типа ΙΙ-а представлен на схеме 4. Диамин ΙΧ-Ь сначала может быть присоединен к алкилгликолевой кислоте или сложному эфиру, такому как

- 7 028240

ΧΙΙΙ-Ь, в присутствии сильной кислоты, такой как водный раствор соляной кислоты, при повышенной температуре, например, при нагревании с обратным холодильником, с получением спиртов формулы Χΐν-Ь. Этот спирт может быть защищен РО, где РО представляет собой защитную группу, такую как без ограничения тритил, что в результате приводит к образованию промежуточных соединений формулы Χν-Ь. Подходящим растворителем для данного типа реакций может быть без ограничения дихлорметан. Обработка промежуточного соединения Χν-Ь промежуточным соединением Χνΐ-Ь, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТИР, приводит к получению промежуточного соединения ΙΙ-й. Удаление РО в промежуточном соединении ΙΙ-1ι может осуществляться в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в присутствии растворителя, такого как без ограничения диоксан, с получением промежуточного соединения формулы ΙΙ-а.

Схема 4
К1Ь	но>	алкил	К1Ь	Р1Ь
Р1Ь. -χ. ми χ- ϊί -	О XIII-ь		Άχύλ /он ре	- κνχγ	-Ν РРС +_/
1 ίί кчЛх' -Т1Н2		1 У-	к1ьХх I	У
		н	V н
Н1Ь			Р1Ь	К1Ь
ιχ-ь			χιν-ь	XV-ь
	р>1Ь			рЛЬ
		^-Ν	ОРС	Р1Ь. „X.	N ОН
р2Ь—ье	Г 1			х- ν' 1 Ιί	\\_/
χνι-ь	к1ьХ'х		р1ьХЭ;	N
	I К1Ь	К2Ь		Р2Ь
			К1Ь
	II-к			На

Синтез 2-оксоимидазопиридина и 2-оксоимидазобензола формулы ΙΙΙ показан на схеме 5. Промежуточные соединения формулы ΙΙΙ могут быть синтезированы с помощью способа, представленного на схеме 5. Замещение который представляет собой галогенид, предпочтительно фтор, или алкоксигруппу, предпочтительно метокси, нитропиридина или нитроарила ΧνΙΙ амином в подходящем растворителе, таком как ТНР или ΌΜΡ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, приводит к получению промежуточного соединения формулы ΧνΙΙΙ. Восстановление нитрогруппы до амина ΧΙΧ может осуществляться каталитическом способом с применением водорода в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в подходящем растворителе, таком как метанол, или стехиометрическим способом с применением железа в присутствии хлорида аммония или хлорида олова в присутствии концентрированной соляной кислоты. Циклизация полученного диамина ΧΙΧ с применением 1,1'-карбонилдиимидазола (ΟΌΙ), фосгена или трифосгена в растворителе, таком как ацетонитрил или ТНР, приводит к образованию Х³-замещенного 2-оксоимидазопиридина или Х³-замещенного производного 2-оксоимидазобензола формулы ΙΙΙ. В качестве альтернативы, промежуточное соединение типа ΙΙΙ может быть получено, начиная от коммерчески доступных дианилинов ΧΧ, которые могут быть циклизированы путем замыкания кольца с ΟΌΙ, фосгеном или трифосгеном с получением промежуточных соединений типа ΧΧΙ. Введение заместителя К⁴ (отличного от Н) в промежуточное соединение формулы ΧΧΙ может осуществляться с помощью реакции Мицунобу с коммерчески доступными спиртами или путем замещения ЬО в промежуточных соединениях формулы ΧΧΙΙ, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР. В конечном итоге это приведет к получению промежуточных соединений формулы ΙΙΙ.

На схеме 6 проиллюстрирован способ получения соединений формулы (Ι), где Не! представляет собой гетероцикл формулы (с), называемых в данном документе соединением формулы Ι-с, где К^1с, К^2с, К^3с, К⁴, К⁵ и Ζ определены выше.

- 8 028240

Ссылаясь на схему 6, соединение формулы Ι-с может быть синтезировано посредством сочетания 2гидроксиметилениндола формулы Н-ΐ с Ν-замещенным 2-оксоимидазопиридином или с Ν-замещенным 2-оксоимидазобензолом формулы III известным из уровня техники способом, таким как реакция Мицунобу, которую осуществляют с применением азадиизопропилдикарбоксилата и трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТИР. В качестве альтернативы, соединение формулы Ι-с может быть получено путем замещения Υ, который представляет собой галогенид, предпочтительно, хлор II-), или сульфонат, такой как мезилат П-к, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР.

Схема 6

Р⁴

Ц-ϊ О = С1 ¹¹¹ формула (1-с)

11-к О = 5О₃Ме

Получение соединения Н-ΐ

Исходные вещества Н-'-с, применяемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными, или могут быть синтезированы без ограничения способами, известными из уровня техники, такими как синтез Райссерта или синтез Фишера. Реакция таких индолов с К-ЬС, где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР, приводит к получению промежуточных соединений У-с (схема 7). Превращение алкилового сложного эфира промежуточного соединения формулы У-с в спирт Н-ΐ может осуществляться с гидридом металла, таким как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТНР, метанол или этанол.

В качестве альтернативы, исходные вещества Ί-с могут быть синтезированы без ограничения способами, известными из уровня техники, такими как синтез Райссерта или синтез Фишера. Реакция таких индолов с К-Ι .С, где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР, приводит к получению промежуточных соединений формулы УП-с. Окисление метила оксидом селена или диоксидом марганца в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или гептан, приводит к получению альдегида УШ-с. Превращение альдегида УШ-с в спирт Η-ΐ может осуществляться с гидридом металла, таким как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТНР, метанол или этанол.

Обработка спирта Н-ΐ тионилхлоридом приводит к образованию 2-хлорметилиндола II-). В качестве альтернативы, спирт Π-ΐ может быть преобразован в промежуточное соединение П-к путем реакции с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (схема 8).

- 9 028240

Схема 8

Схема 9

Схема 9. Обший синтез соединений формулы Ι-ά

На схеме 9 проиллюстрирован способ получения соединений формулы Ι-ά, где Κ^1ά, Κ^2ά, Κ^3ά, К⁴, К⁵ и Ζ определены выше.

Соединение формулы Ι-ά может быть синтезировано посредством сочетания 2-гидроксиметилениндола ΙΙ-1 с бензимидазолоном III известным из уровня техники способом, таким как реакция Мицунобу, в которой применяют азадиизопропилдикарбоксилат (ΌΙΆΌ) и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТИР. В качестве альтернативы, соединения формулы Ι-ά могут быть получены путем замещения р, который представляет собой галогенид, предпочтительно хлор ΙΙ-т, или сульфонат, такой как мезилат ΙΙ-η, в присутствии основания, такого как без ограничения гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР.

Схема 10

Способ 1

Способ 2

Схема 10. Общий синтез промежуточных соединений типа ΙΙ-1

Промежуточное соединения формулы ΙΙ-1 получают в соответствии со способами, представленными на схеме 10.

Исходные вещества Ιν-ά, применяемые в настоящем изобретении, в соответствии со способом 1 являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы без ограничения способами, известными из уровня техники, такими как синтез Райссерта или синтез Фишера. Реакция такого промежуточного соединения с К^2а-ЬС, где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР, приводит к получению промежуточного соединения формулы ν-ά. Превращение алкилового сложного эфира промежуточного соединения ν-ά в спирт ΙΙ-1 может осуществляться с помощью гидрида металла, такого как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТНР или метанол.

В качестве альтернативы, промежуточное соединение типа ΙΙ-1 также может быть синтезировано

- 10 028240 способом 2, показанным на схеме 10. В коммерчески доступное исходное вещество УРб вводят защиту РО, где РО представляет собой защитную группу, такую как без ограничения тозильная группа, что в результате приводит к образованию промежуточного соединения формулы УП-б. Подходящим растворителем для этого типа реакций может быть без ограничения толуол. Металлирование промежуточного соединения УП-б с последующей обработкой соединением диоксида углерода в подходящем растворителе, таком как без ограничения ТНР, приводит к получению промежуточного соединения ΙΧ-б. Этерификацию кислоты в промежуточном соединении ΙΧ-б можно выполнить со спиртами, такими как метанол или этанол, в присутствии кислоты с получением промежуточного соединения Χ-б. Удаление РО в промежуточном соединении Χ-б может осуществляться в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ТНР и метанол, с получением индола ΧΙ-б. Реакция индолов ΧΙ-б с К^2б-РО, где РО представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΏΜΡ или ТНР, приводит к получению промежуточного соединения ΧΙΙ-б. Превращение алкилового сложного эфира промежуточного соединения ΧΙΙ-б в спирт ΙΙ-1 может осуществляться с помощью гидрида металла, такого как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТНР или этанол.

Схема 11

Схема 11. Общий синтез соединений типа ΙΙ-т и ΙΙ-η

Обработка спирта ΙΙ-1 реагентами, такими как без ограничения 8ОС1₂, РВг₃, п-ТзС1 (4-толуолсульфонилхлорид) или МзС1 (метансульфонилхлорид), приводит к образованию производных 2-хлорметилиндола ΙΙ-т или промежуточных соединений, таких как ΙΙ-η.

Схема 12

Схема 12. Общий синтез соединений с формулой типа Ι-е На схеме 12 проиллюстрирован способ получения соединений формулы Ι-е, где К^1е, К^3е, К⁴, К⁵, К^10е, О, Υ и Ζ определены выше. Соединение типа ΙΥ-е можно получить посредством сочетания 2-гидроксиметиленимидазопиридина ΙΙ-ο с Ν³замещенным бензимидазолоном ΙΙΙ известным из уровня техники способом, таким как реакция Мицунобу, в которой применяют азадиизопропилдикарбоксилат и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как без ограничения ΏΜΡ или ТНР. В качестве альтернативы, соединения формулы Ι-е могут быть получены путем замещения О, который представляет собой галогенид ΙΙ-ρ, предпочтительно хлор, или сульфонат ΙΙ-ср такой как мезилат или тозилат, в присутствии основания, такого как без ограничения гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΏΜΡ или ТНР. Галогенирующие реагенты, такие как без ограничения Ν-йодсукцинимид, могут применяться для превращения промежуточного соединения типа ΙΥ-е в промежуточное соединение типа У-е, причем подходящим растворителем для этой реакции может быть С11₃СХ'. Путем сочетания алкина с промежуточным соединением типа У-е известным из уровня техники способом, таким как реакция сочетания Соногаширы, можно получить промежуточное соединение типа УРе. Восстановление тройной связи может осуществляться каталитическом способом с применением водорода в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в подходящем растворителе, таком как метанол, или стехиометрическим способом с применением железа в присутствии хлорида аммония или хлорида олова в присутствии концен- 11 028240 трированной соляной кислоты с получением соединения формулы 1-е.

Схема 13. Общий синтез соединений типа ΙΙ-1

Синтез промежуточных соединений типа ΙΙ-ο в общем может осуществляться, как представлено на схеме 13. Промежуточное соединение типа ΙΧ-е может быть синтезировано посредством сочетания коммерчески доступного промежуточного соединения типа νΙΙ-е с коммерчески доступным промежуточным соединением типа νΙΙΙ-е, галоген которого предпочтительно представляет собой бром, посредством реакции сочетания, опосредованной основанием. Возможные основания для осуществления этой реакции без ограничения представляют собой К₂СО₃, Сз₂СО₃, триэтиламин и гидрид натрия. Подходящим растворителем для данного типа сочетания, опосредованного основанием, является ΌΜΕ (1,2-диметоксиэтан). После внутримолекулярного замыкания кольца путем термического нагрева можно получить промежуточное соединение формулы Х-е. Превращение алкилового сложного эфира промежуточного соединения Х-е в спирт ΙΙ-ο осуществляли с помощью гидрида металла, такого как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТНР или метанол.

Схема 14

Способ 1

Способ 2

Схема 14. Общий синтез промежуточных соединений типа ΙΙ-ρ и ΙΙ-ς

На схеме 14 показаны возможности синтеза промежуточных соединений типа ΙΙ-ρ и ΙΙ-ς. Обработка спирта ΙΙ-ο реагентами, такими как без ограничения 8ОС1₂, РВг₃, п-ТзС1 (4-толуолсульфонилхлорид), МзС1 (метансульфонилхлорид), приводит к образованию 2-хлорметилиндола ΙΙ-ρ и промежуточного соединения ΙΙ-ς в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Это проиллюстрировано с помощью способа 1.

В качестве альтернативы, соединения типа ΙΙ-ρ также могут быть получены путем внутримолекулярного замыкания кольца между коммерчески доступным соединением типа ΧΙ-е и также коммерчески доступным соединением типа ΧΙΙ-е. Подходящим растворителем для этой реакции может быть этанол. Это проиллюстрировано с помощью способа 2.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (Ι) можно получить с применени- 12 028240 ем способов, известных из уровня техники. Диастереомеры могут быть разделены физическими способами, таким как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными.

Соединения формулы (I), полученные способами, как описано в данном документе выше, в общем представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга согласно способам разделения, известным из уровня техники. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством реакции с подходящей хиральной кислотой и соответственно хиральным основанием. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют из них с помощью щелочи или кислоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если необходим определенный стереоизомер, предпочтительно, чтобы указанное соединение было синтезировано с помощью стереоспецифических способов получения. В этих способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в данном документе, или соединения согласно любому из вариантов осуществления соединений формулы (I), как определено в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

Терапевтически эффективное количество в указанном контексте представляет собой количество, достаточное для профилактического действия против, или для стабилизации, или для ослабления вирусной инфекции и, в частности, вирусной КБУ-инфекции у инфицированных субъектов или субъектов, которые подвергаются риску быть инфицированными. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в данном документе, который включает тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), как определено в данном документе, или соединения по любому из вариантов осуществления соединений формулы (I), как определено в данном документе.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению или любой их вариант осуществления можно составлять в различные фармацевтические формы с точки зрения введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных препаратов. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения необязательно в форме соли присоединения в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, разумеется, применяют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере во многих случаях, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит вещество, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить путем пероральной ингаляции или инсуффляции с помощью способов и препаратов, применяемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, соединения по настоящему изобретению в основном могут вводиться в легкие в

- 13 028240 форме раствора, суспензии или сухого порошка, причем раствор является предпочтительным. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков путем пероральной ингаляции или инсуффляции, подходит для введения соединений по настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, адаптированной для введения путем ингаляции или инсуффляции через рот, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции раствора в распыляемых или аэрозольных дозах.

Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.

Соединения формулы (I) демонстрируют противовирусные свойства. Вирусные инфекции, которые подлежат лечению с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включают инфекции, вызванные орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторным синцитиальным вирусом (К8У) человека и крупного рогатого скота. Ряд соединений по настоящему изобретению, кроме того, являются активными против мутантных штаммов К8У. Кроме того, многие из соединений по настоящему изобретению демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в плане биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, ЛИС и пиковые значения, а также отсутствие неблагоприятных явлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и задержка в тканях.

Ш νΐΐΓΟ противовирусную активность против К8У у соединений по настоящему изобретению проверяли с помощью теста, как описано в экспериментальной части описания, и ее также можно продемонстрировать с применением анализа по снижению урожая вируса. Ш νίίτο противовирусная активность против К8У у соединений по настоящему изобретению может быть продемонстрирована в тестовой модели с применением хлопковых хомяков, как описано в \Ууке е! а1. (ΑηΙίνίΓαΙ Кекеагск (1998), 38, 31-42).

Благодаря их противовирусным свойствам, в частности их действию против К8У, соединения формулы (I) или любой из их вариантов осуществления и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты можно применять при лечении индивидуумов с вирусной инфекцией, в частности, с К8У-инфекцией, и для профилактики указанных инфекций. В общем, соединения по настоящему изобретению можно применять при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности, респираторным синцитиальным вирусом.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению или любой их вариант осуществления можно применять в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включают системное введение субъектам, инфицированным вирусом, или субъектам, подверженным вирусным инфекциям, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с вирусной инфекцией, в частности К8У-инфекцией.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению или любого из их вариантов осуществления при производстве медикамента для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности К8У-инфекции.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом или подвергаемого риску инфицирования вирусом, в частности, К8У, при этом указанный способ включает введение эффективного против вируса количества соединения формулы (I), как определено в данном документе, или соединения по любому из вариантов осуществления соединений формулы (I), как определено в данном документе.

В общем, предполагается, что суточное количество, эффективное против вируса, составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные части дозы могут составляться в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, в частности от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарства, которое индивидуум может принимать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, является очевидным, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточ- 14 028240 ного количества, приведенные выше и далее, являются лишь рекомендательными.

Кроме того, можно применять комбинацию другого противовирусного средства и соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое противовирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при противовирусной терапии. Различные лекарственные препараты можно объединять в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения по настоящему изобретению можно объединять с интерфероном-бета или фактором некроза опухоли альфа для лечения или профилактики Р8У-инфекции.

Настоящее изобретение далее в данном документе будет проиллюстрировано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

Экспериментальная часть.

Далее в данном документе выражение 'экв.' Означает эквивалент, 'ТНР' означает тетрагидрофуран, 'Рв|' означает фунт на квадратный дюйм, 'ЭМР' означает Ν,Ν-диметилформамид, 'ДМСО' означает диметилсульфоксид, 'ΌΙΕΑ' означает диизопропилэтиламин, 'ΌΙΑΌ' означает диизопропилазодикарбоксилат, НОЛе' или 'АсОН' означает уксусную кислоту, 'РР' означает обращенную фазу, 'ЕЮАс' означает этилацетат, 'Рб(бррР)С1₂СН₂С1₂' означает комплекс хлорида [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном, 'ТРР' означает трифенилфосфин, 'м-сРВА' означает 3-хлорпероксибензойную кислоту, 'Си(ОЛс)₂' означает ацетат меди(11), 'ЕЮН' означает этанол, 'МеОН' означает метанол, 'МеС№ означает метилцианид, 'СЭР означает 1,1'-карбонилдиимидазол, 'КОЕР означает этоксид калия, и 'НРЬС' означает высокоэффективную жидкостную хроматографию.

ЬСМ8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия)

ЬСМ8 выполняли с помощью одного из следующих способов.

Общий способ А

Измерения в ходе ЬС осуществляли с применением системы АссщПу ИРЬС (Уа1етв) ('ИРЬС' означает сверхэффективная жидкостная хроматография), содержащей насос для двухкомпонентных смесей, поддон для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°С), детектор на диодной матрице (ΌΑΌ) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для М8-спектрометра. М8-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Массспектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,18 с с применением времени выдержки 0,02 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве распылительного газа применяли азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы обработки данных МаввЬупх-ОреПупх от ХУаЮгв-Мюгошавв.

Общий способ В

Измерения в ходе ЬС осуществляли с применением системы Асс|ш1у ИРЬС (ХУаЮгв), содержащей насос для двухкомпонентных смесей, поддон для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°С), детектор на диодной матрице (ΌΑΌ) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Весь поток из колонки направлялся на М8-спектрометр. М8-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 120 до 1000 за 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3,0 кВ, и температуру источника поддерживали при 150°С. В качестве распылительного газа применяли азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы обработки данных МаввЬупх-Ореп1уих от ХУа1егв-Мюготавв.

Способ 1

В дополнение к общему способу А: обращенно-фазовую ИРЬС проводили на колонке С18 с мостиковым гибридом этилсилоксан/силикагель (ВЕН) (1,7 мкм, 2,1x50 мм; ХУа1егв Асс|ш1у) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в смеси Н₂О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) применяли для выполнения условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин при удерживании в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.

Способ 2

В дополнение к общему способу В: обращенно-фазовую ИРЬС (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке ЛссциК ИРЬС Н88 Т3 (1,8 мкм, 2,1x100 мм; ХУа1егв АссрШу) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (А: 10 мМ ацетат аммония в смеси Н₂О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) применяли для выполнения условия градиента от 95% А и 5% В до 0% А и 100% В за 2,5 мин, а затем до 5% А и 95% В за 0,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 1 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.

ЯМР

Для ряда соединений спектры 'Н ЯМР регистрировали на спектрометре Вгикег ЭРХ-400 с рабочей частотой 400 МГц или на Вгикег ЭРХ-360 с рабочей частотой 360 МГц с применением хлороформа-б

- 15 028240 (дейтерированный хлороформ, СОС1₃) или ДМСО-с1₆ (дейтерированный ДМСО, диметилсульфоксид^) в качестве растворителя. Химические сдвиги (5) регистрировали в частях на миллион (м.д.) относительно тетраметилсилана (ΤΜδ), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

Точки плавления

Для ряда соединений точки плавления (т.пл.) определяли с помощью Э8С823е (ΜοίίΙοΓ-ΤοΙοάο). Точки плавления измеряли с градиентом температуры 30°С/мин. Максимальная температура составляла 400°С. Значения представляют собой пиковые значения.

Синтез промежуточных соединений

Все промежуточные соединения, необходимые для синтеза целевых соединений формулы (Ι), синтезировали, как описано в следующих схемах 15-22.

Схема 15

Синтез трет-бутил-3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата 15-ά

Этап 1. Синтез трет-бутил-3-(2-нитрофениламино)азетидин-1-карбоксилата 15-ά

К смеси 2-фтор-2-нитробензола 15-а (17,278 г, 122,45 ммоль, 1 экв.), триэтиламина (24,782 г, 244,91 ммоль, 2,0 экв.) в этаноле (170 мл) при 0°С по каплям добавляли трет-бутил-3-аминоазетидин-1карбоксилат (23,2 г, 134,708 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали охлажденным этанолом и сушили в вакууме. Получали 22 г промежуточного соединения 15-Ъ (выход 61,5%).

Этап 2. Синтез трет-бутил-3-(2-аминофениламино)азетидин-1-карбоксилата 15-с

Промежуточное соединение 15-Ъ (21,0 г, 71,595 ммоль, 1 экв.) в метаноле (70 мл), ТНР (70 мл) и этилацетате (70 мл) гидрировали (50 фунтов/кв. дюйм) при 50°С с Ρί/С (2,1 г) в качестве катализатора в течение 12 ч. После поглощения Н₂ (3 экв.), катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением промежуточного соединения 15-с (18 г, выход 95,5%).

Этап 3. Синтез 1-циклопропил-7-метил-1Н-бензо^]имидазол-2(3Н)-она 15-ά

Карбонилдиимидазол (15,517 г, 95,696 ммоль, 1,05 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения 15-с (24,0 г, 91,139 ммоль, 1,0 экв.) в СИ₃С\ (240 мл) при 0°С. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 25°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали СН₃С\ (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения 15-ά в виде белого порошка (19,35 г, 74%).

Схема 16

16-а ^Η2^Ν ₁₆._ь 16-с 16-6

Синтез трет-бутил-3-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата 16-ά

Промежуточное соединение 16-ά получали согласно протоколу реакции, аналогичному таковому для промежуточного соединения 15-ά, с применением 1,4-дифтор-2-нитробензола 16-а в качестве исходного вещества.

- 16 028240

Схема 17

Синтез трет-бутил-3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата

17-ά

Промежуточное соединение 17-ά получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а в качестве исходного вещества.

Схема 18

17-а 18-а ^18Ь 18ч;

Синтез 1-(1-метилциклопропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 18-с

Промежуточное соединение 18-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 1метилциклопропиламина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-трет-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2 (3Н)-она 19-с

Промежуточное соединение 19-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 2метилпропан-2-амина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(хинолин-6-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 20-с

Промежуточное соединение 20-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и хинолин-6-амина в качестве исходного вещества.

Схема 21

17-а 21-а 21 -Ь 21-с

Синтез 1-(тиазол-6-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 21-с

Промежуточное соединение 21-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и тиазол-2-амина в качестве исходного вещества.

- 17 028240

Синтез 1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2(3Н)-она 22-с

Промежуточное соединение 22-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-б, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 4метоксианилина в качестве исходного вещества.

Схема 23

Синтез 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана 23-с

Этап 1. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-ола 23-Ь

Спирт 23-а (200 г, 1900 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (2000 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли порциями м-СРВА 85% в воде (970 г, 5700 ммоль), поддерживая температуру от 0 до 5°С. После добавления обеспечивали нагревание смеси до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 3:1, а затем этилацетат: метанол = 10:1) с получением промежуточного соединения 23Ь (75 г, 29%).

Этап 2. Синтез 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана 23-с

Промежуточное соединение 23-Ь (75 г, 543 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (750 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Трибромид фосфора (53,6 мл, 570 ммоль) добавляли по каплям, поддерживая температуру от 0 до 5°С. После добавления обеспечивали нагревание смеси до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в ледяную воду. Отделенный органический слой промывали солевым раствором (2x1500 мл), высушивали над Να₂δΟ₄, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 23-с (77 г, 71%). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,25-2,40 (м, 2Н) 2,91 (с, 3Н) 3,1-3,2 (м, 2Н) 3,5-3,6 (м, 2Н).

Синтез (5-хлор-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1 Н-индол-2-ил)метанола 24-с

Этап 1. Синтез этил-5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-карбоксилата 24-Ь

Этил-5-бром-1Н-индол-2-карбоксилат 24-а (2,3 г, 8,6 ммоль) растворяли в ΌΜΓ (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре, затем добавляли 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (0,52 г, 12,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли 1-бром-3-(метилсульфонил)пропан 23-с (2,6 г, 12,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над ΜβδΟ₄ и концентрировали с получением коричневого неочищенного масла. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с применением дихлорметана/метанола с получением указанного в заголовке соединения 24-Ь (3,2 г, 96%) в виде белого твердого вещества.

масса/заряд = 344 (М+Н)+.

Этап 2. Синтез (5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метанола 24-с К раствору промежуточного соединения 24-Ь (3,2 г, 8,24 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли при комнатной температуре гидрид лития и алюминия (2 М раствор в ТНР, 5,2 мл, 10,4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением этилацетата и этанола. Полученную смесь выливали в смесь воды со льдом, затем фильтровали через целит. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над ΜβδΟ₄, фильтровали и концентрировали

- 18 028240 при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением дихлорметана/метанола в качестве элюента. Получали промежуточное соединение 24-с (2,5 г, 88%) в виде белого твердого вещества, масса/заряд = 302 (М+Н)+.

В следующих схемах описывают синтез промежуточных соединений, необходимых для синтеза соединений формулы I.

Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 32-с

Промежуточное соединение 32-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 3,4-диметоксианилина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 33 с

Промежуточное соединение 33-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 4метокси-2-метиланилина в качестве исходного вещества.

Схема 34

17-а 34-а 34-Ь 34с

Синтез 1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 34-с

Промежуточное соединение 34-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и пиридин-4-амина в качестве исходного вещества.

Схема 35

17-а 35-а 35-Ь 35-с

Синтез 1-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 35-с

Промежуточное соединение 35-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и пиримидин-4-амина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 36-с

Промежуточное соединение 36-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогично- 19 028240 му описанному для промежуточного соединения 15-', с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 3фторпиридин-4-амин в качестве исходного вещества.

Синтез 5-фтор-1-(тиазол-2-ил)-1Н-бензо[']имидазол-2(3Н)-она 37-с

Промежуточное соединение 37-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 16-', с применением 1,4-дифтор-2-нитробензола 16-а и тиазол-2-амина в качестве исходного вещества.

Синтез 5-фтор-1-(пиридин-4-ил)-1Н-бензо[']имидазол-2(3Н)-она 38-с

Промежуточное соединение 38-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 16-', с применением 1,4-дифтор-2-нитробензола 16-а и пиридин-4-амина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 39-с Промежуточное соединение 39-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-', с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 4(2-метоксиэтокси)анилина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 40-с

Промежуточное соединение 40-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-', с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 4(трифторметокси)анилина в качестве исходного вещества.

- 20 028240

Синтез 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 41-с

Промежуточное соединение 41-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 4хлоранилина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 42-с Промежуточное соединение 42-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 1метил-1Н-имидазол-2-амина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(оксазол-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 43-с

Промежуточное соединение 43-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и оксазол-2-амина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)-1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 44-с

Промежуточное соединение 44-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 1метил-1Н-пиразол-3-амина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 45-с

Промежуточное соединение 45-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 3фтор-4-метоксианилина в качестве исходного вещества.

- 21 028240

Синтез 1-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 46-с

Промежуточное соединение 46-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 2фтор-4-метоксианилина в качестве исходного вещества.

Синтез 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1 -ил)бензонитрила 47-с Промежуточное соединение 47-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 4аминобензонитрила в качестве исходного вещества.

Синтез метил-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)бензоата 48-с

Этап 1. Синтез 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)бензойной кислоты 48-а

Раствор 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)бензонитрила 47-с (5 г, 21,2 ммоль) в 50 мл в изопропаноле и 50 мл раствора КОН (1,5 М в воде) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор выливали в ледяную баню и нейтрализовали до рН 7. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Сушили в печи с получением белого твердого вещества (5 г, 93%).

масса/заряд = 256 (М+1)+ ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ₆) δ м.д. 7,17 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,71 (д, 1=8,58 Гц, 2Н) 8,12 (д, 1=8,58 Гц, 2Н) 8,22 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8, 32 (с, 1Н).

Этап 2. Синтез метил-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)бензоата 48-с К раствору 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)бензойной кислоты 48-а (3 г, 12 ммоль) в 100 мл Ώ0Μ при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (9 мл, 120 ммоль, 10 экв.) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После концентрирования до сухого состояния, при комнатной температуре добавляли избыток ΜеОН и перемешивали в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и кристаллизовали с помощью воды/ΜеОН. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением 3,1 г (98%) указанного в заголовке промежуточного соединения 48-с.

ΓΟΜδ масса/заряд = 270 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 3,89 (с, 3Н) 7,06 (д, 1=5,06 Гц, 1Н) 7,76 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,01 (д, 1=4,84 Гц, 2Н) 8,10 (д, 1=9,02 Гц, 1Н) 8,18 (с, 1Н).

Схема 49 о

Синтез (5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанола 49-е

Этап 1. Синтез 2-бром-6-хлорпиридин-3-амина 49-а

Бром (24,86 г, 155,57 ммоль) добавляли к раствору 6-хлорпиридин-3-амина (20,00 г, 155,57 ммоль) и

- 22 028240 ацетата натрия (25,52 г, 311,14 ммоль) в уксусной кислоте (383 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем уксусную кислоту выпаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором №₂СО₃, водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали с получением 32,20 г требуемого продукта 49-а (99,8%).

масса/заряд = 2 0 6,96 (М+1)+.

Этап 2. Синтез 5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты 49-Ь

2-Оксопропановую кислоту (36,22 г, 411,31 ммоль), ацетат палладия(П) (7,74 г, 34,15 ммоль) и Ε!₃Ν (69,11 г, 682,94 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-6-хлорпиридин-3-амина 49-а (32,20 г, 155,21 ммоль) и ТРР (35,83 г, 136,59 ммоль) в сухом ΌΜΕ (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Затем растворитель выпаривали, добавляли воду и водный слой промывали ЕЮАс. Водный слой подкисляли конц. НС1. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 25,21 г желаемого продукта 49-Ь (82,6%).

масса/заряд = 197,1 (М+1)+.

Этап 3. Синтез метил-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата 49-с

5-Хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновую кислоту 49-Ь (25,20 г, 128,18 ммоль) добавляли к нагреваемой с обратным холодильником смеси серной кислоты (20 мл) и метанола (400 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь выпаривали и добавляли холодный раствор ΝαΙΙΕίΕ до основного рН. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 16,15 г требуемого продукта (59,8%).

масса/заряд = 211,17 (М+Н)⁺, паттерн С1.

Этап 4. Синтез метил-5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата 49ά

К раствору метил-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата 49-с (2,9 г, 12,2 ммоль) в ΌΜΕ (50 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (4 г, 12,2 ммоль) и 4-бром-1,1,1-трифторбутан (2,3 г, 12,2 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, затем выливали ее в ледяную воду и продукт экстрагировали 3 раза БСМ. Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄. фильтровали и выпаривали с получением целевого продукта 49-ά в виде желтоватого твердого вещества. Продукт применяли как таковой на следующем этапе.

масса/заряд =32 0 (М+1)+.

Этап 5. Синтез (5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанола 49-е

К раствору метил-5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата 49-ά (3,82 г, 10,8 ммоль) в сухом ТНЕ (100 мл) добавляли 1 М раствор алюмогидрида лития (11,96 мл, 11,96 ммоль) при -75°С. Затем убирали охлаждающую баню и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс с последующим добавлением насыщенного раствора Ν^Ο. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой сушили над №₂8О₄. фильтровали и выпаривали с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением целевого промежуточного соединения в виде белого порошка (2,8 г, 98%).

масса/заряд =292 (М+1)⁺.

Синтез 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 50-с Промежуточное соединение 50-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 4(метилсульфонил)анилина в качестве исходного вещества.

- 23 028240

Синтез 1-п-толил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 51-с

Промежуточное соединение 51-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и птолуидина в качестве исходного вещества.

Синтез 1 -(2,4-диметоксифенил)-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 52-с

Промежуточное соединение 52-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и 2,4-диметоксианилина в качестве исходного вещества.

Синтез 1-(пиримидин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 53-с

Промежуточное соединение 53-с получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 15-ά, с применением 4-хлор-3-нитропиридина 17-а и пиримидин-2-амина в качестве исходного вещества.

Синтез соединений

Пример 1. Подробное описание синтеза трет-бутил-3-(3-((5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)1Н-индол-2-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р1), иллюстративного примера настоящего изобретения, приведено на схеме 25.

В сухой колбе на 100 мл промежуточное соединение 17-ά (1,9 г, 6,6 ммоль), трифенилфосфин (2,08 г, 7,9 ммоль, 1,2 экв.) и промежуточное соединение 24-с (2 г, 6,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНР) (60 мл). Раствор помещали в атмосферу Ν₂ и добавляли диизопропилазодикарбоксилат (ΙΉΛΙ)) (1,9 мл, 9,9 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь выпаривали до сухого состояния и очищали с помощью препаративной НРРС в колонке КР Vуάас 1)епаП С18 (10 мкм, 250 г, 5 см) с применением 0,25% раствора NН₄НСОз в воде/СНзСN в качестве элюента. После выпаривания и высушивания в вакууме получали 963 мг (25%) белого твердого вещества.

масса/заряд = 574 (М+Н)+ (РСМ8 способ 1)

МР = 195°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ₆) δ м.д. 1,43 (с, 9Н) 1,87-2,01 (м, 2Н) 2,96 (с, 3Н) 3,09-3,19 (м, 2Н) 4,224,44 (м, 6Н) 5,21-5,31 (м, 1Н) 5,35 (с, 2Н) 6,55 (с, 1Н) 7,17 (дд, 1=8,80, 1,98 Гц, 1Н) 7,31 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,52-7,59 (м, 2Н) 8,29 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,48 (с, 1Н).

- 24 028240

Пример 2

Синтез трет-бутил-3-(3-((5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р2)

Соединение Р2 получали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 24-с и трет-бутил-3-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата 5-б в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 591 (М+Н)+ (ЬСМ8 способ 1)

МР = 185°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,43 (с, 9Н) 1,90-2,01 (м, 2Н) 2,97 (с, 3 Н) 3,10-3,18 (м, 2Н) 4,234,45 (м, 6Н) 5,22-5,28 (м, 1Н) 5,29 (с, 2Н) 6,46 (с, 1Н) 6,94-7,02 (м, 1Н) 7,16 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,227,29 (м, 2Н) 7,51-7,58 (м, 2Н).

Пример 3

Синтез 1-(азетидин-3-ил)-3-((5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-5-фтор1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-она (Р3)

К раствору соединения Р2 (800 мг, 1,353 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,036 мл, 13,534 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили некоторым количеством ледяной воды и рН подщелачивали с помощью насыщенного водного раствора ΝαΙ 1СО₃. Затем испаряли дихлорметан и перемешивали розовое твердое вещество в воде при комнатной температуре в течение 12 ч, затем отфильтровывали. Твердое вещество промывали водой и изопропиловым эфиром с получением 536 мг требуемого соединения (Р3) в виде бежевого твердого вещества (выход = 78%). Р3 получали в виде трифторацетатной солевой формы (.0,17 СР₃СООН).

масса/заряд = 491 (М+Н)+ (ЬСМ8 способ 1).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,84-2,06 (м, 2Н) 2,96 (с, 3Н) 3,08-3,17 (м, 2Н) 3,81-3,94 (м, 2Н) 3,98-4,06 (м, 2Н) 4,40 (т, 1=7,59 Гц, 2Н) 5,18-5,27 (м, 1Н) 5,28 (с, 2Н) 6,42 (с, 1Н) 6,91-7,00 (м, 1Н) 7,15 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,23 (дд, 1=9,24, 2,42 Гц, 1Н) 7,53 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,56 (д, 1=1,98 Гц, 1Н) 7,75 (дд, 1=8,69, 4,51 Гц, 1Н).

Пример 4

Синтез 1 -(азетидин-3 -ил)-3 -((5-хлор-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1 Н-индол-2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р4)

- 25 028240

Соединение Р4 получали согласно протоколу реакции, аналогочному описанному для соединения Р3. Р4 получали в виде трифторацетатной соли (СР₃СООН).

масса/заряд = 474 (М+Н)+ (ЬСМЗ способ 1) 'И ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ м.д. 1,92-2,05 (м, 2Н) 2,97 (с, 3Н) 3,09-3,20 (м, 2Н) 4,19-4,31 (м, 2Н) 4,40 (т, 1=7,70 Гц, 2Н) 4,55-4,66 (м, 2Н) 5,32-5,46 (м, 3Н) 6,56 (с, 1Н) 7,17 (дд, 1=9,02, 2,20 Гц, 1Н) 7,52 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,54-7,58 (м, 2Н) 8,30 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,49 (с, 1Н) 8,73 (уш.с, 1Н).

Пример 5

Синтез 3 -((5-хлор-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1 Н-индол-2-ил)метил)-1 -(1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1 Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-2(3Н)-она (Р5)

К раствору Р4 (350 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (0,248 мл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали при КТ, затем добавляли метансульфонилхлорид (0,0485 мл, 0,625 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. В колбе наблюдали толстый слой белого осадка. Реакционную смесь промывали насыщенным ЫаНСО₃. Органический слой отделяли, высушивали над МдЗО₄ и концентрировали. Полученное в результате твердое вещество нагревали с обратным холодильником в метаноле. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме в течение 2 ч с получением соединения Р5 (110 мг, 32%) в виде грязно-белого твердого вещества.

масса/заряд = 552 (М+Н)+ (ЬСМЗ способ 1).

МР = 240°С

Ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ м.д. 1,87-2,02 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,09-3,20 (м, 5Н), 4,29 (т, 1=8,80 Гц, 2Н), 4,39 (т, 1=7,59 Гц, 2Н), 4,50 (дд, 1=8,91, 6,49 Гц, 2Н), 5,30-5,40 (м, 3Н), 6,56 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н), 7,49-7,60 (м, 3Н), 8,31 (д, 1=5,28 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н).

Пример 6

Синтез 1-(1 -ацетилазетидин-3 -ил)-3 -((5-хлор-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1 Н-индол-2-ил)метил)1 Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-2(3Н)-она (Р6)

Соединение Р6 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р5, с применением Р4 и ацетилхлорида в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 516 (М+Н)+ (ЬСМЗ способ 1).

МР = 252°С

Ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) δ м.д. 1,86 (с, 3Н), 1,94 (ддд, 1=15,24, 8,03, 7,76 Гц, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,11-3,19 (м, 2Н), 4,22-4,35 (м, 2Н), 4,39 (т, 1=7,70 Гц, 2Н), 4,50-4,58 (м, 1Н), 4,59-4,66 (м, 1Н), 5,30 (тт, 1=8,39, 5,69 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,80, 1,98 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=5,28 Гц, 1Н), 7,527,59 (м, 2Н), 8,29 (д, 1=5,28 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н).

- 26 028240

Пример 7

Синтез 3-((5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-1-(1-метилциклопропил)1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р7)

Соединение Р7 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 24-с и 1-(1-метилциклопропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 18-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 473 (М+Н)+ (ЬСМ8 способ 1).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 0,97-1,02 (м, 2Н), 1,06-1,12 (м, 2Н), 1,43 (с, 3Н), 1,92-2,04 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,10-3,18 (м, 2Н), 4,39 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=5,3, 0,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н).

Пример 8

Синтез 1-трет-бутил-3-((5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р8)

Соединение Р8 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением фрагмента А-с и 1-трет-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 19-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 475 (М+Н)+ (ЬСМ8 способ 2).

МР = 226°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ м.д. 1,74 (с, 9Н) 1,93-2,06 (м, 2Н) 2,97 (с, 3Н) 3,10-3,20 (м, 2Н) 4,40 (т, 1=7,48 Гц, 2Н) 5,31 (с, 2Н) 6,42 (с, 1Н) 7,16 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,47-7,61 (м, 3Н) 8,14 (д, 1=5,72 Гц, 1Н) 8,41 (с, 1Н).

Пример 9

Схема 26 синтеза 3-((5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-(1метилциклопропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р9)

Этап 1. Синтез 6-хлор-Н'-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-2,3-диамина 26-Ь

Промежуточное соединение 26-а (5 г, 34,82 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл), уксусной кислоте (20 капель) и добавляли 4,4,4-трифторбутаналь (4,38 г, 34,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли триацетоксигидроборат натрия (22,14 г, 104,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли по каплям раствор 50% ^а₂СО₃ до тех пор, пока не прекратилось выделение газа. Органический слой отде- 27 028240 ляли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением от гептан/ЕЮАс 7/3 до чистого ЕЮАс. Промежуточное соединение 26-Ь выделяли в виде белого твердого вещества и сушили в вакууме в течение ночи (6,16 г, 70%).

масса/заряд = 254 (М+Н)+.

Этап 2. Синтез (5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 26-с

Смесь промежуточного соединения 26-Ь (5,68 г, 22,46 ммоль) и 2-гидроксиуксусной кислоты (4,27 г, 56,2 ммоль) перемешивали при 150°С в течение 4 ч. Обеспечивали остывание смеси до комнатной температуры и осторожно обрабатывали 3 н. соляной кислотой. Полученную смесь подщелачивали водным раствором аммиака и экстрагировали СН₂С1₂ (300 мл). Органический слой сушили над Мд8О₄ и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением от СН₂С1₂ до ЕЮАс. Промежуточное соединение 26-с выделяли в виде коричневого твердого вещества (4,27 г, 65%).

масса/заряд =294 (М+Н)+.

Ф ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,00 (с, 2Н), 1,12-1,23 (м, 2Н), 1,83-1,99 (м, 2Н), 2,12-2,31 (м, 2Н), 2,91 (зр1, 1=3,50 Гц, 1Н), 4,38-4,54 (м, 2н), 5,38 (с, 2Н), 7,13 (дд, 1=5,27, 0,50 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н).

Синтез 3-((5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-(1-метилциклопропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р9)

Соединение Р9 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 26-с и 1-(1-метилциклопропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 18-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 465 (М+Н)+ (ЬСМ8 способ 2).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 0,94-1,09 (м, 4Н) 1,42 (с, 3Н) 1,89-2,01 (м, 2Н) 2,30-2,45 (м, 2Н) 4,48 (т, 1=7,59 Гц, 2Н) 5,47 (с, 2Н) 7,33 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,38 (д, 1=8,36 Гц, 1Н) 8,22 (д, 1=8,36 Гц, 1Н) 8,28 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,45 (с, 1Н).

Пример 10

Синтез 3-((5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-(тиазол-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р10)

Промежуточное соединение 27-а получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 26-с, с применением промежуточного соединения 26-а и 4-фторбутаналя в качестве исходного вещества.

Соединение Р10 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 27-а и 1-(тиазол-6-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)она 21-с в качестве исходного вещества.

МР = 238°С масса/заряд = 458 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,71-1,93 (м, 2Н), 4,39 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 4,51 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 1=5,4, 0,6 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н).

- 28 028240

Пример 11

Синтез 3 -((5 -хлор-1 -(4-фторбутил)-1Н-индол-2-ил)метил)-1 -(тиазол-2-ил)-1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р11)

Промежуточное соединение 28-а получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 24-с, с применением промежуточного соединения 24-а и 1-бром-4фторбутана в качестве исходного вещества.

Соединение Р11 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 28-а и 1-(тиазол-6-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)она 21-с в качестве исходного вещества.

МР = 240°С масса/заряд = 456 (М+Н)+.

‘и ЯМР (360 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,51-1,64 (м, 3Н), 1,69 (м, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,24-4,36 (м, 3Н), 4,41 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н).

Пример 12

Синтез 3-((5-хлор-1 -(3(метилсульфонил)пропил)-1 Н-индол-2-ил)метил)-5-фтор-1-(1 -(2-гидрокси-2метилпропил)азетидин-3 -ил)-1 Н-бензо [д]имидазол-2(3Н)-она (Р12)

Схема 29

Соединение Р3 (150 мг, 0,3 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), добавляли триэтиламин (133 мкл, 0,88 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (40 мкл, 0,45 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, затем выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением СН₂С1₂/МеОН:9/1. Соединение Р12 выделяли в виде белого твердого вещества и сушили в вакууме в течение ночи (130 мг, 78%).

масса/заряд =463 (М+Н)+.

‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,19 (с, 6Н), 2,11 (кв., 1=7,59 Гц, 2Н), 2,63 (уш.с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 2,96-3,03 (м, 2Н), 3,87-3,96 (м, 4Н), 4,37-4,44 (м, 2Н), 5,08 (кв.д, 1=7,08, 6,93 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,83 (тд, 1=9,13, 2,42 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 1=8,36, 2,42 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,58, 4,40 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=1,54 Гц, 1Н).

Пример 13

Синтез 3 -((5-хлор-1 -изопентил- ‘Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1 -(хинолин-6-ил)-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р13)

- 29 028240

Промежуточное соединение 30-а получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для промежуточного соединения 26-с, с применением промежуточного соединения 26-а и 3-метилбутаналя в качестве исходного вещества.

Соединение Р13 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 30-а и 1-(хинолин-6-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 20-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 498 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,00 (д, 1=6,38 Гц, 6Н), 1,58-1,66 (м, 2Н), 1,67-1,79 (м, 1Н), 4,37-4,48 (м, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 7,09 (дд, 1=5,50, 0,66 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,36, 4,18 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=9,02, 2,42 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=2,42 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=8,47, 0,99 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=5,28 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,02 (дд, 1=4,29, 1,65 Гц, 1Н).

Пример 14

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(4-метоксифенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (Р14)

Схема 31

Этап 1. Синтез этил 5-хлор-1-(3-цианопропил)-1Н-индол-2-карбоксилата 31-а

Этил-5-хлориндол-2-карбоксилат 24-а (33,55 г, 150 ммоль) растворяли в ацетонитриле (600 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли карбонат цезия (73,31 г, 225 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Небольшими порциями в течение периода один час добавляли 4-бромбутиронитрил (18,83 мл, 180 ммоль) и осуществляли перемешивание в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над М§30₄, фильтровали и выпаривали. На следующем этапе применяли 43,5 г остатка как такового с выходом 99%.

масса/заряд = 290 (М+Н)+.

Этап 2. Синтез 5-хлор-1-(3-цианопропил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 31-Ь

Этил-5-хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-карбоксилат 31-а (43,61 г, 149,97 ммоль) растворяли в 1,4диоксане (850 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли раствор гидроксида лития (10,78 г, 450 ммоль) в дистиллированной воде (150 мл), перемешивание продолжали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в 500 мл воды и нейтрализовали водным 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (450 мл).

Белый осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме с выходом 39,8 г промежуточного соединения 31-Ь 100%.

масса/заряд = 262 (М+Н)+.

Этап 3. Синтез 4-(5-хлор-2-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-ил)бутаннитрила 31-с

5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-карбоновую кислоту 31-Ь (39,4 г, 149,98 ммоль) и основание Хунига (51,69 мл, 300 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (550 мл) и перемешивали при -10°С в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли раствор изобутилхлорформиата в тетрагидрофуране (50 мл), перемешивание продолжали в течение одного часа при -10°С и одного часа при температуре окружающей среды. Затем порциями добавляли борогидрид натрия (17,02 г, 450 ммоль) при -10°С и перемешивали в течение одного часа, после чего в реакционную смесь осторожно добавляли дистиллированную воду (200 мл) и продолжали перемешивание в течение еще одного часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь нейтрализовали 10% лимонной кислотой в воде, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§30₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с применением гептан/дихлорметан/метанол 50/50/0^0/100/0^0/99/1 в качестве градиента. Соответствующие фракции выпаривали с выходом промежуточного соединения 31-с 23,9 г, 64%, в виде белого порошка.

масса/заряд = 248 (М+Н)+.

- 30 028240

Этап 4. Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(4-метоксифенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1 Н-индол-1 -ил)бутаннитрила (Р14)

К суспензии промежуточного соединения 31-с (3 г, 12,02 ммоль), промежуточного соединения 22-с (2,9 г, 12,02 ммоль) и трифенилфосфина (3,78 г, 14,43 ммоль) в сухом ТНР (90 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,509 мл, 18,03 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток растирали в эфире. После перемешивания в течение 1 ч твердое вещество отфильтровывали и затем бежевый порошок кристаллизовали в МеОН. Образованные кристаллы отфильтровывали и промывали некоторым количеством МеОН и эфира с получением указанного в заголовке продукта Р14 в виде белого порошка (2,2 г, 40%).

масса/заряд = 472 (М+Н)+.

Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,95 (кв., 1=7,59 Гц, 2Н) 2,54 (т, 1=7,50 Гц, 2Н) 3,84 (с, 3Н) 4,35 (т, 1=7,70 Гц, 2Н) 5,42 (с, 2Н) 6,55 (с, 1Н) 7,02 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,11-7,19 (м, 3Н) 7,47-7,52 (м, 2Н) 7,54 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,57 (д, 1=1,98 Гц, 1н) 8,23 (д, 1=5,28 Гц, 1н) 8,51 (с, 1Н).

Пример 15

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1 Н-индол-1 -ил)бутаннитрила (Р15)

Соединение Р15 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 45-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 490 (М+1)+.

Ί I ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,01 (кв.д, 1=7,37, 7,15 Гц, 2Н), 2,36 (т, 1=7,15 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,34-4,45 (м, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 6, 69 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1=5,28, 0,66 Гц, 1Н), 7,09-7,16 (м, 1Н), 7,167,30 (м, 4Н), 7,56 (д, 1=1,54 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=5,28 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н).

Пример 16

Синтез 3-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-(4-метоксифенил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р16)

Соединение Р16 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 30-а и 1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 22-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 477 (М+1)+.

- 31 028240 ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,98 (д, 6=6,60 Гц, 6Н), 1,52-1,63 (м, 2Н), 1,68 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 4,34-4,46 (м, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 6,93 (д, 6=5,28 Гц, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=8,58 Гц, 1Н), 7,337,41 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=5,50 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н).

Пример 17

Синтез 3-((5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-2-ил)метил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р17)

Соединение Р17 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 49-е и 1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазо [4, 5-с] пиридин2 (3Н)-она 22-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 516 (Μ+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,80-1,92 (м, 2Н), 2,04-2,21 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,32-4,42 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,28 Гц, 1Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=8,58 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=8,58 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=5,06 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н).

Пример 18

Синтез 3-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метил)-1-(1-метилциклопропил)1 Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2(3Н)-она (Р18)

Соединение Р18 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 30-а и 1-(1-метилциклопропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 18-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 425 (Μ+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,99 (д, 1=6,60 Гц, 6Н), 1,02-1,07 (м, 2Н), 1,11-1,19 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 1,52-1,60 (м, 2Н), 1,63-1,78 (м, 1Н), 4,30-4,42 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 7,13 (д, 1=5,06 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,36 Гц, 1н), 8,34 (д, 1=3,74 Гц, 1Н), 8,71 (уш.с, 1Н).

Пример 19

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (Р19)

- 32 028240

Соединение Р19 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения

Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(3,4-диметоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 32-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 502 (Μ+1)+.

МР = 176,51°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,94 (кв., 1=7,48 Гц, 2Н) 2,52-2,58 (м, 2Н) 3,79 (с, 3Н) 3,84 (с, 3Н) 4,32-4,40 (м, 2Н) 5,42 (с, 2Н) 6,56 (с, 1Н) 7,05-7,20 (м, 5Н) 7,55 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,57 (д, 1=1,98 Гц, 1Н) 8,23 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н).

Пример 20

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(4-метокси-2-метилфенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1 -ил)бутаннитрила (Р20)

Соединение Р20 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 33-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 486 (Μ+1)+.

МР = 172,59°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,89-2,05 (м, 2Н) 2,07 (с, 3Н) 2,52-2,60 (м, 2Н) 3,83 (с, 3Н) 4,264,42 (м, 2Н) 5,43 (с, 2Н) 6,50 (с, 1Н) 6,76 (д, 1=5,06 Гц, 1Н) 6,96 (дд, 1=8,69, 2,75 Гц, 1Н) 7,06 (д, 1=2,64 Гц, 1Н) 7,17 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,34 (д, 1=8,58 Гц, 1Н) 7,55 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,58 (д, 1=1,98 Гц, 1Н) 8,21 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н).

Пример 21

Синтез 4-(5-хлор-2-((2-оксо-1-(пиримидин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Ниндол-1-ил)бутаннитрила (Р21)

Соединение Р21 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(пиримидин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 53-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 445 (Μ+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 1,91 (кв., 1=7,65 Гц, 2Н) 2,54-2,63 (м, 2Н) 4,28-4,43 (м, 2Н) 5,45 (с, 2Н) 6,52 (с, 1Н) 7,16 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,54 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,57 (д, 1=2,20 Гц, 1Н) 7,61 (т, 1=4,84 Гц, 1Н) 7,77 (дд, 1=5,39, 0,77 Гц, 1Н) 8,33 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,58 (с, 1Н) 9,02 (д, 1=4,84 Гц, 2Н).

Пример 22

Синтез 3-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-(тиазол-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р22)

Соединение Р22 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения

Р1, с применением промежуточного соединения 30-а и 1-(тиазол-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)она 21-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 454 (М+1)+.

МР = 231,23°С и 238,22°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,95 (д, 1=6,38 Гц, 6Н) 1,56-1,77 (м, 3Н) 4,35-4,50 (м, 2Н) 5,67 (с, 2Н) 7,37 (д, 1=8,36 Гц, 1Н) 7,63 (д, 1=3,52 Гц, 1Н) 7,81 (д, 1=3,52 Гц, 1Н) 8,16 (д, 1=8,36 Гц, 1Н) 8,35 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,49 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,68 (с, 1Н).

Пример 23

Синтез 3-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метил)-1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р23)

Соединение Р23 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 30-а и 1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 34-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 448 (М+1)+.

МР = 210°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,95 (д, 1=6,16 Гц, 6Н) 1,57-1,75 (м, 3Н) 4,34-4,49 (м, 2Н) 5,60 (с, 2Н) 7,37 (д, 1=8,58 Гц, 1Н) 7,44 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,70-7,80 (м, 2Н) 8,16 (д, 1=8,58 Гц, 1Н) 8,34 (д, 1=5,50 Гц, 1Н) 8,62 (с, 1Н) 8,75-8,85 (м, 2Н).

Пример 24

Синтез 4-(5-хлор-2-((2-оксо-1-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Ниндол-1-ил)бутаннитрила (Р24)

Соединение Р24 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 35-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 444 (М+1)⁺.

МР = 229,17°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,98 (кв., 1=7,32 Гц, 2Н) 2,58 (т, 1=7,37 Гц, 2Н) 4,36 (т, 1=7,59 Гц, 2Н) 5,46 (с, 2Н) 6,51 (с, 1Н) 7,16 (дд, 1=8,80, 1,76 Гц, 1Н) 7,48-7,60 (м, 2Н) 8,34 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,388,47 (м, 2Н) 8,60 (с, 1Н) 8,97 (д, 1=5,94 Гц, 1Н) 9,24 (с, 1Н).

Пример 25

Синтез 3 -((5 -хлор-1 -изопентил-1 Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метил)-5 -фтор-1 -(тиазол-2-ил)-1Нбензо[0]имидазол-2(3Н)-она (Р25)

- 34 028240

Соединение Р25 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения

Р1, с применением промежуточного соединения 30-а и 5-фтор-1-(тиазол-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол2(3Н)-она 37-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 471 (М+1)+.

МР = 264,42°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 0,94 (д, 1=6,38 Гц, 6Н) 1,54-1,74 (м, 3Н) 4,34-4,47 (м, 2Н) 5,61 (с, 2Н) 7,07-7,18 (м, 1Н) 7,36 (д, 1=8,36 Гц, 1Н) 7,42 (дд, 1=8,91, 2,53 Гц, 1Н) 7,57 (д, 1=3,52 Гц, 1Н) 7,75 (д, 1=3,52 Гц, 1Н) 8,16 (д, 1=8,36 Гц, 1Н) 8,46 (дд, 1=8,80, 4,84 Гц, 1Н).

Пример 26

Синтез 3-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метил)-1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р26)

Соединение Р26 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 30-а и 1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 36-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 466 (М+1)+.

МР = 123,79°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 0,94 (д, 1=6,16 Гц, 6Н) 1,57-1,74 (м, 3Н) 4,35-4,48 (м, 2Н) 5,62 (с, 2Н) 7,20 (дд, 1=5,06, 2,20 Гц, 1Н) 7,37 (д, 1=8,36 Гц, 1Н) 7,83 (т, 1=5,83 Гц, 1Н) 8,16 (д, 1=8,36 Гц, 1Н) 8,33 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,62 (с, 1Н) 8,68 (д, 1=5,06 Гц, 1Н) 8,93 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).

Пример 27

Синтез 4-(5-хлор-2-((6-фтор-2-оксо-3-(тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)метил)1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (Р27)

Соединение Р27 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 5-фтор-1-(тиазол-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол2(3Н)-она 37-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 466 (М+1)+.

МР = 238,29°С ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,90-2,04 (м, 2Н) 2,58 (т, 1=7,37 Гц, 2Н) 4,31-4,43 (м, 2Н) 5,44 (с, 2Н) 6,40 (с, 1Н) 7,07-7,14 (м, 1Н) 7,16 (дд, 1=8,80, 1,98 Гц, 1Н) 7,41 (дд, 1=8,91, 2,53 Гц, 1Н) 7,49-7,60 (м, 3Н) 7,75 (д, 1=3,52 Гц, 1Н) 8,46 (дд, 1=8,91, 4,95 Гц, 1Н).

Пример 28

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1 -ил)бутаннитрила (Р28)

- 35 028240

Соединение Р28 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 39-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 516 (Μ+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,98 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 2,51-2,58 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,14-4,24 (м, 2Н), 4,36 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,09-7,18 (м, 3Н), 7,42-7,57 (м, 4Н), 8,22 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н).

Пример 29

Синтез 4-(5-хлор-2-((2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)ме-

Соединение Р29 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 40-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 526 (Μ+1)+.

¹Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,97 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,36 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 7,09-7,25 (м, 2Н), 7,50-7,69 (м, 4Н), 7,73-7,83 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).

Пример 30

Синтез 3-((5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р30)

Соединение Р30 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 24-с и 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 41-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 529 (Μ+1)+.

¹Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,03 (м, 1=7,7, 7,7 Гц, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 3,15 (м, 1=15,7 Гц, 2Н),

4,43 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 6, 62 (с, 1Н), 7,10-7,23 (м, 2Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 7,67 (с, 4Н), 8,26 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).

Пример 31

Синтез 3-((5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-индол-2-ил)метил)-1-(хинолин-6-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р31)

- 36 028240

Соединение Р31 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 28-а и 1-(хинолин-6-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 20-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 500 (М+1)+.

^ХН ЯМР (360 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 1,52-1,78 (м, 4Н), 4,26-4,41 (м, 3Н), 4,47 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,4, 4,4 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 8,19-8,33 (м, 3Н), 8,51 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,02 (дд, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н).

Пример 32

Синтез 3-((5 -хлор-1 -(4-фторбутил)-1 Н-индол-2 -ил)метил)-1 -(4-метоксифенил)-1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р32)

Соединение Р32 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 28-а и 1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 22-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 479 (М+1)+.

МР = 163°С ^ХН ЯМР (360 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 1,63 (м, 1=2,9, 2,9 Гц, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,33 (м, 1=5,5 Гц, 3Н),

4,46 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,99-7,04 (м, 1Н), 7,10-7,19 (м, 3Н), 7,44-7,55 (м, 3Н), 7,59 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,47-8,53 (м, 1Н).

Пример 33

Синтез 4-(5-хлор-2-(( 1-(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-оксо-1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3 (2Н)-ил)метил)-1 Н-индол-1 -ил)бутаннитрила (Р33)

Соединение Р33 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 42-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 446 (М+1)+.

Пример 34

Синтез 3 -((5-хлор-1 -(4-фторбутил)-1 Н-индол-2-ил)метил)-1 -(4-хлорфенил)-1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р34)

- 37 028240

Соединение Р34 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 28-а и 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 41-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 483 (М+1)+.

МР = 168°С ¹Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-бв) δ м.д. 1,53-1,72 (м, 4Н), 4,32 (м, 1=4,4 Гц, 3Н), 4,46 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,08-7,20 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,61-7,73 (м, 4Н), 8,25 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н).

Пример 35

Синтез 3 -((5 -хлор-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1 Н-индол-2-ил)метил)-1 -(4-метоксифенил)-1Нимидазо [4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р35)

Соединение Р35 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 24-с и 1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 22-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 525 (М+1)+.

МР = 215°С ¹Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-бв) δ м.д. 1,94-2,10 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,15 (м, 1=15,4 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,43 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 7,02 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,10-7,21 (м, 3Н), 7,48-7,62 (м, 4Н), 8,23 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8, 53 (с, 1Н).

Пример 36

Синтез 4-(5 -хлор-2-(( 1-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2-оксо-1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3 (2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (Р36)

Соединение Р36 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 44-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 446 (М+1)+.

МР = 244°С ¹Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,92 (кв., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,35 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,48-7,60 (м, 2Н), 7,78 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н).

Пример 37

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(оксазол-2-ил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Н-индол1-ил)бутаннитрила (Р37)

- 38 028240

Соединение Р37 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(оксазол-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 43-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 433 (М+1)+.

МР = 234°С

Ί( ЯМР (360 МГц, ДМСО-'₆) δ м.д. 1,89-2,07 (м, 2Н), 2,58 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,35 (м, 1=15,4 Гц, 2Н),

5,44 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 7,10-7,22 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,51-7,60 (м, 2Н), 7,74-7,82 (м, 1Н), 8,26 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н).

Пример 38

Синтез 3-((5-хлор-1 -(4-фторбутил)-1 Н-индол-2-ил)метил)-1-(1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р38)

Соединение Р38 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 28-а и 1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 44-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 453 (М+1)+.

МР = 169,3°С

Ί( ЯМР (360 МГц, ДМСО-'6) δ м.д. 1,49-1,73 (м, 4Н), 3,93 (с, 3Н), 4,25-4,35 (м, 3Н), 4,42 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,70 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н).

Пример 39

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(4-хлорфенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (Р39)

Соединение Р39 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 41-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 476 (М+1)+.

МР = 210,8°С '[ I ЯМР (360 МГц, ДМСО-'₆) δ м.д. 1,88-2,05 (м, 2Н), 2,52-2,61 (м, 2Н), 4,36 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,49-7,60 (м, 2Н), 7,63-7,72 (м, 4Н), 8,26 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н).

Пример 40

Синтез 4-(5-хлор-2-((6-фтор-2-оксо-3-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[']имидазол-1-ил)метил)-1 Н-индол-1 -ил)бутаннитрила (Р40)

- 39 028240

Соединение Р40 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 5-фтор-1-(пиридин-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол2(3Н)-она 38-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 461 (М+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ м.д. 1,97 (кв., 1=7,54 Гц, 2Н) 2,56 (т, 1=7,37 Гц, 2Н) 4,20-4,41 (м, 2Н) 5,39 (с, 2Н) 6,44 (с, 1Н) 6,91-7,01 (м, 1Н) 7,16 (дд, 1=8,80, 2,20 Гц, 1Н) 7,33-7,40 (м, 2Н) 7,51-7,57 (м, 2Н) 7,68-7,77 (м, 2Н) 8,67-8,83 (м, 2Н).

Пример 41

Синтез 4-(5-хлор-2-(( 1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)- 1Н-индол-1 -ил)бутаннитрила (Р41)

Соединение Р41 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 50-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 521 (М+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,92-2,06 (м, 2Н) 2,53-2,59 (м, 2Н) 3,31 (с, 3Н) 4,36 (т, 1=7,90 Гц, 2Н) 5,45 (с, 2Н) 6,56 (с, 1Н) 7,09-7,22 (м, 1Н) 7,29 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,52-7,58 (м, 2Н) 7,94 (д, 1=8,58 Гц, 2Н) 8,16 (д, 1=8,58 Гц, 2Н) 8,30 (д, 1=5,50 Гц, 1Н) 8,57 (с, 1Н).

Пример 42

Синтез 4-(5-хлор-2-(( 1 -(3-фторпиридин-4-ил)-2-оксо-1 Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-3 (2Н)-ил)метил)1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (Р42)

Соединение Р42 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 36-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 462 (М+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,97 (кв., 1=7,59 Гц, 2Н) 2,52-2,57 (м, 2Н) 4,35 (т, 1=7,59 Гц, 2Н)

5,46 (с, 2Н) 6,56 (с, 1Н) 7,14-7,20 (м, 2Н) 7,55 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,58 (д, 1=1,98 Гц, 1Н) 7,81-7,88 (м, 1Н)

8,31 (д, 1=5,50 Гц, 1Н) 8,59 (с, 1Н) 8,69 (д, 1=5,06 Гц, 1Н) 8,92 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).

Пример 43

Синтез 4-(5-хлор-2-((2-оксо-1 -(хинолин-6-ил)-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3 (2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1 -ил)бутаннитрила (Р43)

Соединение Р43 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения

- 40 028240

Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(хинолин-6-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 20-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 494 (М+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,99 (кв., 1=7,54 Гц, 2Н) 2,57 (т, 1=7,37 Гц, 2Н) 4,19-4,51 (м, 2Н) 5,48 (с, 2Н) 6,59 (с, 1Н) 7,18 (дд, 1=8,80, 2,20 Гц, 1Н) 7,28 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,56 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,58 (д, 1=1,98 Гц, 1Н) 7,65 (дд, 1=8,36, 4,18 Гц, 1Н) 8,00 (дд, 1=8,91, 2,31 Гц, 1Н) 8,24 (д, 1=9,02 Гц, 1Н) 8,27-8,31 (м, 2Н) 8,50 (д, 1=7,48 Гц, 1Н) 8,59 (с, 1Н) 9,01 (дд, 1=4,18, 1,54 Гц, 1Н).

Пример 44

Синтез 3-((5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-индол-2-ил)метил)-1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (Р44)

Соединение Р44 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 28-а и 1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 20-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 451 (М+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,48-1,73 (м, 4Н) 4,25-4,37 (м, 3Н) 4,44 (т, 1=5,61 Гц, 1Н) 5,43 (с, 2Н) 6,66 (с, 1Н) 7,15 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,40 (дд, 1=5,39, 0,55 Гц, 1Н) 7,52 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,58 (д, 1=1,98 Гц, 1Н) 7,70-7,76 (м, 2Н) 8,30 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,56 (с, 1Н) 8,77-8,83 (м, 2Н).

Пример 45

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (Р45)

Соединение Р45 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 46-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 491 (М+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,79-2,03 (м, 2Н) 2,52-2,56 (м, 2Н) 3,87 (с, 3Н) 4,22-4,45 (м, 2Н) 5,41 (с, 2Н) 6,51 (с, 1Н) 6,91 (д, 1=5,94 Гц, 1Н) 6,97-7,05 (м, 1Н) 7,11-7,21 (м, 2Н) 7,54 (д, 1=9,02 Гц, 1Н) 7,57-7,63 (м, 2Н) 8,23 (д, 1=5,50 Гц, 1Н) 8,53 (с, 1Н).

Пример 46

Синтез 4-(5 -хлор-2-((2-оксо-1 -п-толил-1 Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-3 (2Н)-ил)метил)-1 Н-индол-1 ил)бутаннитрила (Р46)

Соединение Р46 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения

Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-п-толил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она

- 41 028240

51-с в качестве исходного вещества. масса/заряд = 457 (Μ+1)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д. 1,94 (кв., 1=7,54 Гц, 2Н) 2,41 (с, 3Н) 2,52-2,58 (м, 2Н) 4,23-4,45 (м, 2Н) 5,43 (с, 2Н) 6,55 (с, 1Н) 7,07 (д, 1=5,50 Гц, 1Н) 7,16 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,37-7,50 (м, 4Н) 7,54 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,57 (д, 1=1,98 Гц, 1Н) 8,24 (д, 1=5,50 Гц, 1Н) 8,52 (с, 1Н).

Пример 47

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-(2,4-диметоксифенил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (Р47)

Соединение Р47 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(2,4-диметоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 52-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 503 (Μ+1)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д. 1,74-2,06 (м, 2Н) 3,35-3,42 (м, 2Н) 3,73 (с, 3Н) 3,86 (с, 3Н) 4,194,47 (м, 2Н) 5,40 (с, 2Н) 6,54 (с, 1Н) 6,70 (дд, 1=8,80, 2,64 Гц, 1Н) 6,73 (д, 1=4,84 Гц, 1Н) 6,82 (д, 1=2,64 Гц, 1Н) 7,16 (дд, 1=8,80, 1,98 Гц, 1Н) 7,39 (д, 1=8,58 Гц, 1Н) 7,53 (д, 1=8,80 Гц, 1Н) 7,59 (д, 1=2,20 Гц, 1Н) 8,17 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,49 (с, 1Н).

Пример 48

Синтез 4-(5-хлор-2-((2-оксо-1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (Р48)

Соединение Р48 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин2(3Н)-она 34-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 444 (Μ+1)+

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д. 1,98 (кв., 1=7,48 Гц, 2Н) 2,56 (т, 1=7,37 Гц, 2Н) 4,27-4,42 (м, 2Н)

5,45 (с, 2Н) 6,54 (с, 1Н) 7,17 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,41 (дд, 1=5,39, 0,55 Гц, 1Н) 7,51-7,59 (м, 2Н) 7,717,77 (м, 2Н) 8,32 (д, 1=5,50 Гц, 1Н) 8.57 (с, 1Н) 8,74-8,85 (м, 2Н).

Пример 49

Синтез 4-(5-хлор-2-((2-оксо-1-(тиазол-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Н-индол1-ил)бутаннитрила (Р49)

Соединение Р49 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения

- 42 028240

Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 1-(тиазол-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3И)она 21-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 450 (М+1)+.

‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,98 (кв., 1=7,59 Гц, 2Н) 2,57 (т, 1=7,37 Гц, 2Н) 4,36 (т, 1=7,59 Гц, 2Н) 5,49 (с, 2Н) 6,51 (с, 1Н) 7,16 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,49-7,58 (м, 2Н) 7,63 (д, 1=3,52 Гц, 1Н) 7,79 (д, 1=3,52 Гц, 1Н) 8,34 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,47 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,63 (с, 1Н).

Пример 50

Соединение Р50 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин1-ил)бензонитрила 47-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 468 (М+1)+.

‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,88-2,07 (м, 2Н) 2,53-2,61 (м, 2Н) 4,36 (т, 1=7,70 Гц, 2Н) 5,44 (с, 2Н) 6,56 (с, 1Н) 7,17 (дд, 1=8,80, 1,98 Гц, 1Н) 7,27 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,49-7,59 (м, 2Н) 7,88 (д, 1=8,58 Гц, 2Н) 8,09 (д, 1=8,58 Гц, 2Н) 8,29 (д, 1=5,50 Гц, 1Н) 8,56 (с, 1Н).

Пример 51

Синтез метил-4-(3-((5-хлор-1-(3-цианопропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-ими-

Соединение Р51 получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному для соединения Р1, с применением промежуточного соединения 31-с и метил-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)бензоата 48-с в качестве исходного вещества.

масса/заряд = 501 (М+1)+.

‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,89-2,13 (м, 2Н) 2,58 (т, 1=7,37 Гц, 2Н) 3,92 (с, 3Н) 4,26-4,43 (м, 2Н) 5,50 (с, 2Н) 6,58 (с, 1Н) 7,18 (дд, 1=8,69, 2,09 Гц, 1Н) 7,50-7,60 (м, 3Н) 7,78-7,87 (м, 2Н) 8,17-8,25 (м, 2Н) 8,50 (д, 1=6,16 Гц, 1Н) 8,79 (с, 1Н).

Пример 52

Синтез 4-(3-((5-хлор-1-(3-цианопропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)бензойной кислоты (Р52)

- 43 028240

Соединение Р51 (650 мг, 1,17 ммоль) растворяли в 75 мл ТНР/вода (3:1) и добавляли избыток ООН (112 мг, 4,68 ммоль, 4 экв.) при комнатной температуре. Через два дня перемешивания при комнатной температуре в растворе регулировали рН до рН 6 с помощью НС1 (6 М в воде). Твердое вещество отфильтровывали и дополнительно кристаллизовали в МеОН/вода с получением указанного в заголовке соединения Р52 (335 мг, 60%).

масса/заряд = 487 (М+1)+.

Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,87-2,04 (м, 2Н) 2,53-2,59 (м, 2Н) 4,21-4,50 (м, 2Н) 5,43 (с, 2Н) 6,50 (с, 1Н) 7,17 (дд, 1=8,58, 1,98 Гц, 1Н) 7,25 (д, 1=5,72 Гц, 1Н) 7,44-7,62 (м, 2Н) 7,77 (д, 1=7,70 Гц, 2н) 8,08-8,20 (м, 2Н) 8,28 (д, 1=5,50 Гц, 1Н) 8,55 (с, 1Н).

Пример 53

Синтез 4-(3 -((5-хлор-1-(3 -цианопропил)-1 Н-индол-2-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-имидазо[4,5 с]пиридин-1-ил)-Мциклопропилбензамида (Р53)

К раствору соединения Р52 (220 мг, 0,439 ммоль) в 40 мл ЭМР добавляли циклопропиламин (0,092 мл, 1,32 ммоль, 3 экв.), триэтиламин (0,183 мл, 1,32 ммоль, 3 экв.) и диэтилцианофосфонат (0,2 мл, 1,32 ммоль, 3 экв.) при комнатной температуре. Через 16 ч раствор концентрировали в вакууме и поглощали в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывали и дополнительно кристаллизовали в диизопропиловом эфире/ацетонитриле с получением указанного в заголовке соединения Р53 (160 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.

масса/заряд = 526 (М+1)+.

Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 0,49-0,66 (м, 2Н) 0,69-0,77 (м, 2Н) 1,80-2,10 (м, 2Н) 2,53-2,63 (м, 2Н) 2,75-3,01 (м, 1Н) 4,14-4,50 (м, 2Н) 5,44 (с, 2Н) 6,55 (с, 1Н) 7,12-7,20 (м, 2Н) 7,55 (д, 1=8,80 Гц, 1н)

7.57 (д, 1=1,98 Гц, 1Н) 7,70 (д, 1=8,58 Гц, 2Н) 8,03 (д, 1=8,80 Гц, 2Н) 8,28 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 8,55 (с, 1Н)

8.58 (д, 1=3,96 Гц, 1Н).

Противовирусная активность

Черные 96-луночные титрационные микропланшеты с прозрачным дном (Согптд, Амстердам, Нидерланды) заполняли в двух повторностях с применением индивидуального автоматического устройства с последовательными 4-кратными разведениями соединения в конечном объеме 50 мкл культуральной среды [среда КΡΜI без фенолового красного, 10% РΒδ, 0,04% гентамицин (50 мг/мл) и 0,5% ДМСО]. Затем 100 мкл суспензии клеток НеЬа (5х10⁴ клеток/мл) в культуральной среде добавляли в каждую лунку с последующим добавлением 50 мкл вируса гдКБУ224 (МО!=0,02) в культуральной среде с использованием многоточечного дозатора (ТНегто δ^ηΐίίι^ Эрембодегем, Бельгия). Вирус гдКБУ224 представляет собой сконструированный вирус, который включает в себя дополнительный ген ОРР (На11ак е! а1., 2000) и был лицензирован МН (Бетесда, Мэриленд, США). Среду, вирус-инфицированные контроли и контроли с имитацией инфицирования включали в каждый тест. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО₂. Через три дня после воздействия вируса количественно оценивали вирусную репликацию путем измерения экспрессии ОРР в клетках с помощью лазерного микроскопа ΜδΜ (Т1Ьо1ес, Берсе, Бельгия). ЕС₅₀ определяли как 50% ингибирующую концентрацию для экспрессии ОРР. Параллельно инкубировали соединения в течение трех дней в наборе белых 96-луночных титрационных микропланшетов (Согптд) и определяли цитотоксичность соединений в клетках НеЬа путем измерения содержания АТФ в клетках с применением набора ЛТРЬбе (РегктЕ1тег, Завентем, Бельгия) в соответствии с инструкциями изготовителя. СС₅₀ определяли как 50% концентрацию для цитотоксичности.

Ссылки

На11ак Ь.К., δр^11таππ Ό., СоШпз Р.Ь., Реер1ез М.Е. О1усозаттод1усап зиПаИоп гедшгетеп!з £ог гезр1га!огу зупсуйа1 У1гиз тГесйоп. 1. У1го1.740, 10508-10513 (2000).

Следующие соединения получали согласно демонстрационным примерам:

- 44 028240

		Структура	Активность, ΨΤ рЕС5о	Токсичность рСС50
	ΡΙ	4°+° °=<3θ \<·° 0 0	8,3	4,3
	Ρ2	44° 4 о=<:П Μ 0	7,9	5,0
	Ρ3	Η °Ч”ХХ αΌΡ Ρ \νο 0 .0,17 СР3СООН	7,0	4,9
	Ρ4	Η <~δ/ 'ό .СРзСООН	7,5	<4,0
	Ρ5	\ Χ,Ο όΑ0 V.» ο	8,8	4,0
	Ρ6	°4 0	8,4	<4,6
	Ρ7	я ο^Ντ> Ύ?	9,3	4,3
	Ρ8	А °=(νΥΑ 4? 7	8,6	4,4
	Ρ9	Я ΤχΗ^ υ	9,0	<4,0

- 45 028240

	Р10	9 «X Р	Η.Ο.	Η.Ο.
	Р11	/=\ V “Утл \ Р	7,9	<4,6
	Р12	фон ''Л 0 7	7,4	4,9
	Р13	СфМ Ν ХХГ	Η.Ο.	Η.Ο.
	Р14	0х ф хХ2	9,4	4,9
	Р15	X) у “Ххх^	9	<4
	Р16	‘ΎνίΏ ΧΧλ >-	9	<4,3
	Р17	χο 7 ΧιΧ25 X; Ρ	8	<4
	Р18	ΧχΧ· X	8,7	<4

- 46 028240

- 47 028240

- 48 028240

- 49 028240

- 50 028240

	Р51	ф с, АХ?	9Д	4,4
		НО^Ц)
	Р52	°Уп 'ΐ	9,3	<4,6
	Р53	н __Ν^Ο т	9,3	4,6

Следующие соединения могут быть получены согласно демонстрационным примерам:

Примеры композиций

Используемый во всех данных примерах активный ингредиент (а.и.) относится к соединению формулы (I), включая какую-либо его стереоизомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль присоединения или его сольват; в частности к любому из приведенных в качестве примера соединений.

Типичные примеры рецептур для состава по настоящему изобретению являются следующими:

1. Таблетки

Активный ингредиент Фосфат дикальция

Лактоза

Тальк

Стеарат магния Картофельный крахмал от 5 до 50 мг;

0 мг ;

0 мг ;

мг ;

мг ;

до 200 мг.

2. Суспензия

Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый 1 мл содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.

- 51 028240

3. Композиции для инъекций

Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе №С1 или в 10 об.% растворе пропиленгликоля в воде.

4. Мазь

Активный ингредиент Стеариновый спирт Ланолин

Белый вазелин от 5 до 1000 мг, 3 г ;

г ;

г ;

Вода до 100 г.

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из соединений, приведенных в качестве примера.

Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение различными способами.

Claims (5)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его стереоизомерная форма, где Не! представляет собой гетероцикл, характеризующийся формулой (с-1а) где К^3с представляет собой Н,

   К^2с представляет собой -(СК⁸К⁹)_т-К^10с, где каждый из К⁸ и К⁹ представляет собой Н, т составляет 3.

   а К^10с представляет собой СN или 80₂СН₃;

   К⁴ представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкилокси и С₁-С₄алкила;

   К⁵ отсутствует;

   Ζ представляет собой Ν;

   или его фармацевтически приемлемая соль присоединения или сольват.
2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой
3. 3. Применение соединения по любому из пп.1 или 2 в качестве лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом.
4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1 или 2.
5. 5. Применение фармацевтической композиции по п.4 при лечении инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом.