DE69029547T2 - Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen - Google Patents
Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und ZwischenverbindungenInfo
- Publication number
- DE69029547T2 DE69029547T2 DE69029547T DE69029547T DE69029547T2 DE 69029547 T2 DE69029547 T2 DE 69029547T2 DE 69029547 T DE69029547 T DE 69029547T DE 69029547 T DE69029547 T DE 69029547T DE 69029547 T2 DE69029547 T2 DE 69029547T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- amino
- propoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ULYSFQRJHJZVDF-UHFFFAOYSA-N o-[3-(methoxymethoxy)propyl]hydroxylamine Chemical compound COCOCCCON ULYSFQRJHJZVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PSKJJOUEUWSKJJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(OCCCOCOCC)C=N2 PSKJJOUEUWSKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNHVHBCJXURJFJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[3-(propan-2-yloxymethoxy)propoxy]-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(OCCCOCOC(C)C)C=N2 FNHVHBCJXURJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUPIYQYKAJZCKF-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(OCCCOCOCC)C=NC2=C1 IUPIYQYKAJZCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODVNQEDNHLMVRP-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(OCCCOCOC)C=NC2=C1 ODVNQEDNHLMVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCVAQTAWZONXTN-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(propan-2-yloxymethoxy)propoxy]purin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(OCCCOCOC(C)C)C=NC2=C1 WCVAQTAWZONXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- UWCACOXRVYDNEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(3-hydroxypropoxy)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(OCCCO)C=N2 UWCACOXRVYDNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- -1 cyclic acetal Chemical class 0.000 description 4
- IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl acetate Chemical compound CCOC(OCC)OC(C)=O IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAEGEISMAWSSLB-UHFFFAOYSA-N 3-(ethoxymethoxy)propan-1-ol Chemical compound CCOCOCCCO QAEGEISMAWSSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLVYLLMGVGARHD-UHFFFAOYSA-N 3-(propan-2-yloxymethoxy)propan-1-ol Chemical compound CC(C)OCOCCCO CLVYLLMGVGARHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- IPWGTECNJOYXJT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(methoxymethoxy)propoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OCCCOCOC)C(=O)C2=C1 IPWGTECNJOYXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDYITKOYIUHFLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(propan-2-yloxymethoxy)propoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OCCCOCOC(C)C)C(=O)C2=C1 PDYITKOYIUHFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTCEMNXEQZTMP-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)propan-1-ol Chemical compound COCOCCCO FGTCEMNXEQZTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SJUZRTBKERGCTK-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dichloro-2-formamidopyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound ClC1=NC(NC=O)=NC(Cl)=C1NC=O SJUZRTBKERGCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXQZAIIKCDJXIL-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-9-[3-(propan-2-yloxymethoxy)propoxy]purin-2-yl]formamide Chemical compound N1=C(NC=O)N=C2N(OCCCOCOC(C)C)C=NC2=C1Cl AXQZAIIKCDJXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWMXIWWTHUFYID-UHFFFAOYSA-N n-[9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin-2-yl]formamide Chemical compound N1=C(NC=O)N=C2N(OCCCOCOC)C=NC2=C1 XWMXIWWTHUFYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSGPUGZLDGHFDO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)propane Chemical compound CC(C)OCCl GSGPUGZLDGHFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001044 7-methylguanosin-5'-yl group Chemical group CN1CN([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)*)O2)C=2N=C(NC(C12)=O)N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFFAYYSDFMQLG-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-formamido-6-[3-(methoxymethoxy)propoxy]pyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound COCOCCCOC1=NC(NC=O)=NC(Cl)=C1NC=O VFFFAYYSDFMQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDWUEUJAHGCPGX-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-formamido-6-[3-(methoxymethoxy)propoxyamino]pyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound COCOCCCONC1=NC(NC=O)=NC(Cl)=C1NC=O XDWUEUJAHGCPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOYFSEBIKVYNLG-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-formamido-6-[3-(propan-2-yloxymethoxy)propoxyamino]pyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound CC(C)OCOCCCONC1=NC(NC=O)=NC(Cl)=C1NC=O HOYFSEBIKVYNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKSCDSXBOFDBN-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin-2-yl]formamide Chemical compound N1=C(NC=O)N=C2N(OCCCOCOC)C=NC2=C1Cl KFKSCDSXBOFDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- GOKFSTUWQUPGMV-UHFFFAOYSA-N o-[3-(propan-2-yloxymethoxy)propyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)OCOCCCON GOKFSTUWQUPGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical class O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die von möglichem Nutzen als antivirale Mittel sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
- EP-A-242482 (Beecham Group p.l.c.), wobei der Gegenstand davon hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, offenbart antivirale Verbindungen der Formel (A) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon:
- in der
- Ra ein Wasserstoffatom oder CH&sub2;OH ist;
- Rb ein Wasserstoffatom oder (wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist) eine Hydroxylgruppe oder CH&sub2;OH ist;
- Rc CH&sub2;OH oder (wenn R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoffatome sind) CH(OH)CH&sub2;OH ist;
- Rd ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Aminogruppe oder ORe ist,
- wobei
- Re ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylrest ist, wobei jede der Phenyleinheiten mit einem oder zwei Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten substituiert sein kann;
- und in der jede OH-Gruppe in Ra, Rb und/oder Rc in Form von O-Acyl-, Phosphat-, cyclischen Acetal- oder cyclischen Carbonatderivaten davon sein kann.
- Verbindungen, in denen Rd ein anderer Rest als eine Hydroxylgruppe ist, sind Prodrugs für die Verbindungen der Formel (A), in der Rd eine Hydroxylgruppe ist. Beispiel 1 beschreibt die Verbindung der Formel (I), in der Ra und Rb beide Wasserstoffatome sind, Rc CH&sub2;OH ist und Rd eine Hydroxylgruppe ist, nämlich 9-(3-Hydroxy-prop-1-oxy)guanin, nachstehend als El bezeichnet.
- Es wurde jetzt festgestellt, daß bestimmte Derivate von E1 Prodrugs für E1 mit verbesserten gastrointestinalen Absorptionseigenschaften sind.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
- in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und
- R&sub2; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.
- Geeignete Werte für Alkylreste R&sub2; schließen Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sek- und tert-Butyl- und Pentylgruppen (alle möglichen Isomere), insbesondere iso-Propylgruppen ein.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze sind in EP-A-242482 beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel (I) einschließlich ihrer Alkalimetallsalze können Solvate, wie Hydrate, bilden, und diese sind eingeschlossen, wenn immer hier auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bezug genommen wird.
- Es sollte klar sein, daß, wenn R&sub1; in der Formel (I) eine Hydroxylgruppe ist, die Verbindung in der hauptsächlich tautomeren Form der Struktur (IA) existiert:
- Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren entweder
- i) einen Imidazolringschluß einer Verbindung der Formel (II):
- in der Q ein zur Zyklisierung unter Bildung eines Imidazolrings fähiger Rest, wie eine Aminogruppe oder ein Aminoderivat, zum Beispiel eine Formylaminogruppe, ist; oder
- ii) einen Pyrimidinringschluß einer Verbindung der Formel (III):
- in der Y eine Aminogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, mit einem zur Zyklisierung unter Bildung eines Pyrimidinrings fähigen Kondensationsmittel mit einem 2-NHRX Substituenten, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist;
- oder
- iii) Kondensation einer Verbindung der Formel (IV):
- mit einem Seitenkettenzwischenprodukt der Formel (V):
- R&sub5;O(CH&sub2;)&sub3;Z (V)
- in der Z eine Abgangsgruppe ist;
- und wobei in den Formeln (II) bis (V) R&sub5; CH&sub2;OR&sub2; oder ein dazu umwandelbarer Rest oder Atom ist, R&sub1;' R&sub1; oder ein dazu umwandelbarer Rest oder Atom ist, RX ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist; und anschließend, falls gewünscht oder erforderlich, Umwandeln von R&sub5; und/oder R&sub1;', wenn sie andere Reste als CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; sind, in CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1;, und/oder Umwandeln von R&sub5; und/oder R&sub1;', wenn sie CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; sind, in andere Reste CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; und/oder Umwandeln von RX, wenn es eine Aminoschutzgruppe ist, in ein Wasserstoffatom, umfaßt.
- Das Verfahren i) kann, vorzugsweise wenn Q eine Formylaminogruppe ist, unter Verwendung eines Cyclisierungskondensationsmittels, wie Diethoxymethylacetat oder Triethylorthoformiat, oder durch eine Fusion durchgeführt werden.
- Das Verfahren ii) wird vorzugsweise gemäß den in EP-A-242482 beschriebenen Verfahren durchgeführt, wobei der Gegenstand davon hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
- Das Verfahren iii) kann mit geeigneten Werten für Z, einschließlich einer Hydroxylgruppe und einem Halogenatom, wie einem Chlor-, Brom- und Jodatom, vorzugsweise Jodatom, oder anderen durch Nucleophile ersetzbaren Gruppen, wie Mesyloxy- oder Tosyloxygruppen, durchgeführt werden. Die Umsetzung findet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei 0 - 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, statt. Wenn Z eine Hydroxylgruppe ist, findet die Reaktion in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, wie Diethylazodicarboxylat, in Gegenwart von Triphenylphosphin statt. Wenn Z ein Halogenatom ist, findet die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt.
- Beispiele der Umwandlungen variierbarer Gruppen sind wie folgt:
- a) Eine Hydroxylgruppe R&sub1; kann in ein Chloratom R&sub1;' durch Chlorierung unter Verwendung eines Reagens, wie Phosphoroxychlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Tetraethylammoniumchlorid und Dimethylanilin (als Säureakzeptor) in CH&sub3;CN bei Rückflußtemperaturen gemäß dem von M.J. Robins und B. Ozanski, Can. J. Chem., 59 2601 (1981) beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
- b) Wenn R&sub5; ein anderer Rest als CH&sub2;OR&sub2; ist, kann ein Chloratom R&sub1;' in eine Hydroxylgruppe R&sub1; durch Hydrolyse unter Verwendung einer wäßrigen anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder stärker bevorzugt unter Verwendung einer organischen Säure, wie Ameisensäure, bei erhöhter Temperatur, geeigneterweise 70 - 150ºC, vorzugsweise um 100ºC, umgewandelt werden.
- c) Ein Chloratom R&sub1;' kann in eine Methoxygruppe R&sub1;' durch Umsetzung mit Natriummethanolat umgewandelt werden. Die Methoxygruppe R&sub1;' kann wiederum in eine Hydroxylgruppe R&sub1;' durch Hydrolyse unter Verwendung von nicht saueren Verfahren, vorzugsweise unter Verwendung von Mercaptoethanol, umgewandelt werden.
- d) Ein Alkoxyrest R&sub1;', wie eine Methoxygruppe, kann auch in eine Hydroxylgruppe R&sub1; mit den Verfahren von D.R. Haines, J. Med. Chem. 1987 30, 943 und K.K. Ogilvie und H.R. Hanna, Can. J. Chem. 1984 62 2702 umgewandelt werden.
- a) Ein Wasserstoffatom R&sub5; kann durch übliche Verfahren zur Herstellung von Acetalen unter Verwendung von LCH&sub2;OR&sub2;, wobei L eine Abgangsgruppe, wie ein Chloratom oder eine Acetatgruppe, ist, in CH&sub2;OR&sub2; umgewandelt werden.
- b) Das Wasserstoffatom R&sub5; kann durch eine Schutzgruppe ersetzt werden, die mit üblichen Schutzgruppenabspaltungsverfahren entfernt und dann anschließend in CH&sub2;OR&sub2; wie vorstehend in a) umgewandelt werden kann.
- Geeignete Beispiele der Schutzgruppen und Verfahren für ihre Entfernung sind wie in EP-A-242482 beschrieben. Besonders geeignete Schutzgruppen schließen die Benzylgruppe, entfernt durch katalytische Hydrierung, die Acetatgruppe, entfernt durch sauere Hydrolyse, 2 mol/l HCl in Ethanol, oder die tert-Butyldimethylsilylgruppe, die durch 80 %ige Essigsäure bei erhöhter Temperatur um 90ºC entfernbar ist, ein.
- RX' kann eine Formylgruppe sein, die in ein Wasserstoffatom RX durch Hydrolyse, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, umgewandelt werden kann.
- Es sollte klar sein, daß die vorstehenden Umwandlungen unter Beachtung der endgültigen gewünschten Verbindung der Formel (I) in jeder gewünschten oder notwendigen Reihenfolge stattfinden können und daß die gegenseitigen Umwandlungen, die sauere Bedingungen einbeziehen, die Einheit OCH&sub2;OR&sub2; in der Formel (I) beeinflussen könnten.
- Normalerweise wird bevorzugt, daß R&sub5; in den vorstehend beschriebenen Verfahren wie beschrieben CH&sub2;OR&sub2; ist.
- Zwischenprodukte der Formel (II) können aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (VI):
- und über Zwischenprodukte der Formel (V), in der Z OH ist, wie vorstehend definiert, gemäß den in EP-A-242482 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, d.h. durch Umwandlung der Verbindung der Formel (V), in der Z OH ist, in das Phthalimidooxyderivat, gefolgt von Umsetzung mit Methylhydrazin, wie in den nachstehenden Beschreibungen beschrieben.
- Die Verbindung der Formel (VI), in der R&sub1;' ein Chloratom und RX ein Wasserstoffatom ist, ist eine bekannte Verbindung, wie von Temple und Mitarb., J. Org. Chem., 40 (21), 3141, 1975 beschrieben.
- Zwischenprodukte der Formel (III) können gemäß den in EP-A-242482 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (IV) werden wie in EP-A-3 13289 (Beecham Group p.l.c.) beschrieben aus Verbindungen der Formel (VI), in der die 5-Aminogruppe formyliert ist, durch Umsetzung mit R&sub6;ONH&sub2;, wobei R&sub6; eine Schutzgruppe ist, hergestellt, wobei eine Verbindung der Formel (VII) erhalten wird:
- die mit Essigsäurediethoxymethylester cyclisiert werden kann, wobei eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird, in der die OH-Gruppe geschützt ist. Geeignete Werte für R&sub6; schließen eine Benzylgruppe, entfembar durch Hydrierung, und die Tetrahydropyran-2-ylgruppe, entfernbar durch Behandlung mit 80 %iger Essigsäure bei Umgebungstemperatur, ein.
- Zwischenprodukte der Formel (V), in der Z eine Hydroxylgruppe ist, sind bekannte Verbindungen oder werden mit analogen Verfahren zu denen für strukturell ähnliche bekannte Verbindungen hergestellt.
- Von Zwischenprodukten der Formeln (II), (III) und (V), in denen aber Z durch eine Aminooxygruppe ersetzt ist und in denen R&sub5; CH&sub2;OR&sub2; ist, wird angenommen, daß sie neu sind und einen Gesichtspunkt der Erfindung bilden.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze können auf übliche Weise zum Beispiel im Fall der Säureadditionssalze durch Umsetzung mit der geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von möglichem Nutzen bei der Behandlung von durch Viren hervorgerufenen Infektionen, insbesondere Herpesviren, wie Herpes simplex Typ 1, Herpes simplex Typ 2, Varicella-Zoster und Epstein-Barr-Virus.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in einem Arzneimittel formuliert werden. Demgemäß wird in einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung ein Arzneimittel bereitgestellt, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
- Eine Zusammensetzung, die über den oralen Weg an Menschen verabreicht werden kann, kann in Form eines Sirups, einer Tablette oder Kapsel vermischt werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette ist, kann jeder pharmazeutische Träger, der zur Formulierung solch fester Zusammensetzungen geeignet ist, verwendet werden, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Glucose, Reis, Mehl und Kalk. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer einnehmbaren Kapsel, zum Beispiel aus Gelatine, die die Verbindung enthält, oder in Form eines Sirups, einer Lösung oder einer Suspension sein. Geeignete flüssige pharmazeutische Träger schließen Ethylalkohol, Glycerin, Salzlösung und Wasser ein, zu denen Geschmacks- oder Farbstoffe zur Bildung von Sirupen gegeben werden können. Die Verbindungen können auch mit einem sterilen flüssigen Träger zur Injektion dargereicht werden.
- Die Zusammensetzung kann auch für topische Anwendung auf die Haut oder Augen formuliert werden.
- Für topische Anwendung auf die Haut kann die Zusammensetzung in Form einer Creme, Lotion oder Salbe sein. Diese Formulierungen können übliche auf dem Fachgebiet allgemein bekannte Formulierungen sein, zum Beispiel wie in den Standardbüchern der Pharmazie und Kosmetik beschrieben, wie Harry's Cosmeticology, veröffentlicht von Leonard Hill Books und das britische Arzneibuch.
- Die Zusammensetzung zur Anwendung auf die Augen kann eine herkömmliche Augentropfenzusammensetzung, die auf dem Fachgebiet allgemein bekannt ist, oder eine Salbenzusammensetzung sein.
- Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Einheitsdosierungsform oder in einer anderen Form, die in einer einzelnen Dosis verabreicht werden kann. Eine geeignete Dosierungseinheit kann 50 mg bis 1 g Wirkstoff, zum Beispiel 100 bis 500 mg, enthalten.
- Solche Dosen können 1 bis 4mal täglich oder üblicherweise 2 oder 3mal täglich verabreicht werden. Die wirksame Dosis der Verbindung liegt im allgemeinen im Bereich von 1.0 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere von 2.0 bis 10 mg/kg pro Tag.
- Bei den vorstehend beschriebenen Dosierungsmengen zeigen sich keine nicht hinnehmbaren toxikologischen Wirkungen.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Virusinfektionen beim Menschen oder nicht-menschlichen Tier bereit, das die Verabreichung einer wirksamen nicht giftigen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an das Tier umfaßt.
- Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff, insbesondere zur Behandlung von Virusinfektionen, bereit.
- Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch angenommen, daß sie eine synergistische antivirale Wirkung in Verbindung mit Interferonen zeigen, und Kombinationsprodukte, die diese zwei Bestandteile für hintereinanderfolgende oder gleichzeitige Verabreichung auf dem gleichen Weg oder auf verschiedene Wege umfassen, liegen daher im Bereich der vorliegenden Erfindung.
- Folgende Beispiele veranschaulichen die Erfindung, folgende Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenprodukte.
- Eine Lösung von 1,3-Propandiol (19.4 g, 255 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Stickstoff bei 0 - 5 ºC wurde mit Natriumhydrid (2.04 g, 85 mmol) behandelt und 1 Stunde gerührt. Chlormethylisopropylether (9 g, 83 mmol) in trokkenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde innerhalb 15 Min. zugegeben. Das Rühren wurde fur weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (97:4) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (5.3 g, 44 %). νmax (Film) 3400, 2910, 2860, 2805, 2760, 1460, 1440, 1425, 1410 und 1380cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 1.17 (3H, s, CH&sub3;), 1.20 (3H, s,CH&sub3;), 1.84 (2H, Quintett, J=6Hz CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 2.3 (1H, br s, D&sub2;O austauschbares OH), 3.72 (2H, t, J=6Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH(CH&sub3;)&sub2;) 3.76 (2H, t, J=6Hz,CH&sub2;ON), 3.86 (1H, m, CH(CH&sub3;)&sub2;), 4.70 (2H, s, OCH&sub2;O).
- Ein Gemisch aus [3-(Isopropoxymethoxy)propanol (5.3 g, 35.8 mmol), N-Hydroxyphthalimid (5.83 g, 35.8 mmol) und Triphenylphosphin (10.48 g, 40 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde bei 0 - 5ºC innerhalb 15 Min. mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (6.96 g, 40 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Diethylether (100 ml) gelöst und 2 Std. auf 5ºC abgekuhlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (70:30) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde (9.3 g, 88 %).
- νmax (Film) 2980, 2940, 2900, 1740, 1475 und 1380 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 1.17 (3H, s, CH&sub3;), 1.19 (3H, s, CH&sub3;), 2.06 (2H, Quintett, J=6.3Hz CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.77 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH(CH&sub3;)&sub2;), 3.88 (1H, Septett, J=6.3Hz, OCH(CH&sub3;)&sub2;), 4.32 (2H, t, J=6.3Hz CH&sub2;ON), 4.73 (2H, s, OCH&sub2;O), 7.78 (4H, m, ArH).
- (Gefunden: C, 16.53; H, 6.59; N, 4.71%: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub5;
- berechnet: C, 16.42; H, 6.52; N, 4.77%).
- Eine Lösung von N-[3-(Isopropoxymethoxy)propoxy]phthalimid (9.3 g, 31.7 mmol) in trockenem Dichlormethan (70 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit N- Methylhydrazin (2.2 g, 47.8 mmol) behandelt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (60:40) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde(4.29,82%). νmax (Film) 3310, 3220, 3160, 2960, 2920, 2870, 1580, 1465 und 1380 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 1.10 (3H, s, CH&sub3;), 1.18 (3H, s, CH&sub3;), 1.80 (2H, Quintett, J=6.3Hz CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.52 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;OH(CH&sub3;)&sub2;), 3.66 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ON), 3.8 (1H, Septett, J=6.3Hz OCH(CH&sub3;)&sub2;), 4.65, (2H, s, OCH&sub2;O), 5.2-55 (2H, br s, D&sub2;O austauschbares NH&sub2;).
- Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (2.9 g, 12.3 mmol), 3- (Isopropoxymethoxy)propoxyamin (2.0 g, 12.2 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (4.3 ml, 3.19 g, 24.6 mmol) in Diglyme (50 ml) wurde 3 Std. auf 100ºC erhitzt. Das abgekuhlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (1:1), dann Essigsäureethylester gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelbe gummiartige Substanz erhalten wurde, die aus Essigsäureethylester kristallisierte (3.0 g, 75 %), Schmp. 132.4ºC.
- νmax(KBr) 3250, 2960, 2910, 2870, 1705, 1645, 1590, 1565, 1495, 1460 und 1380cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO], 1.08 (3H, s, CH&sub3;), 1.10 (3H, s, CH&sub3;), 1.84 (2H, Quintett, J=6.3 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.58 (2H, t, J 6.3 Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH(CH&sub3;)&sub2;), 3.76 (1H, Septett, J=6.3 Hz, OCH(CH&sub3;)&sub2;), 3.93 (2H, t, J 6.3 Hz, CH&sub2;ON), 4.61 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.14 (1H, s, NHCHO), 9.25 (1H, br.s, NHCHO), 9.39 (1H, br.s, D&sub2;O austauschbares NHOCH&sub2;), 10.6-11.0 (2H, br, D&sub2;O austauschbar, 2 x NHCHO) . (Gefunden: C, 43.20; H, 5.55; N, 19.24%. C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub5;O&sub5;Cl berechnet: C, 43.15; H, 5.57; N, 19.35%).
- Eine Lösung von 1,3-Propandiol (25.1 g, 330 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit Natriumhydrid (80 %, 3.3 g, 110 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 30 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt, dann Chlormethylmethylether (8.85 g, 110 mmol) unter Rühren in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) zugetropft, während man die Temperatur auf 10ºC (Eisbad) hielt. Der Reaktionsansatz wurde 2 Std. gerührt, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (97:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (7.0 g, 53 %). νmax(Film) 3400, 2920, 2880, 2760, 1460, 1435 und 1380cm&supmin;¹; δH(CDCl&sub3;) 1.8 (2H, Quintett, J=6Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.1 (1H, s, D&sub2;O austauschbar, OH), 3.35 (3H, s, OCH&sub3;), 3.7 (4H, m, CH&sub2;OH, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.65 (2H, s, OCH&sub2;O).
- Eine Lösung von 3-(Methoxymethoxy)propanol (5 g, 41.6 mmol), Triphenylphosphin (13.1 g, 50 mmol) und N-Hydroxyphthalimid (7.25 g, 44 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf 0 - 5ºC abgekühlt und innerhalb 0.5 Std. mit Diethylazodicarboxylat (8.7 g, 50 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Der Reaktionsansatz wurde dann 18 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Diethylether (100 ml) gelöst und das Gemisch 3 Std. auf 0 - 5ºC abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (70:30) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Öl (4.5 g, 41 %) erhalten wurde. νmax (Film) 2960, 2900, 1800, 1740, 1620, 1480 und 1380cm&supmin;¹; δH(CDCl3) 2.07 (2H, Quintett, J=6.3 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.38 (3H, s, OCH&sub3;), 3.77 (2H, t, J=6.3 Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.33 (2H, t, J=6.3 Hz, CH&sub2;ON), 4.66 (2H, s, OCH&sub2;O), 7.83 (4H, m, ArH).
- Eine Lösung von N-[3-(Methoxymethoxy)propoxy]phthalimid (4.5 g, 17 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde auf 0 - 5ºC abgekühlt und mit N-Methylhydrazin (1.2 g, 26 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. gerührt, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (60:40) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (1.1 g. 50%).
- νmax (Film) 3310, 3240, 3160, 2960, 2910, 1590, und 1380cm&supmin;¹; δH(CDCl&sub3;) 2.07 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.38 (3H, s, CH&sub3;O), 3.50 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 3.70 (2H, t, J 6.3 Hz, CH&sub2;ONH&sub2;), 4.66 (2H, s, OCH&sub2;O), 5.2-5.5 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;).
- Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (1.75 g, 7.4 mmol), 3- (Methoxymethoxy)propoxyamin (1.0 g, 7.4 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2 g, 15.5 mmol) in trockenem Diglyme wurde 2 Std. auf 100ºC erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (50:50), dann Essigsäureethylester gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, die aus Essigsäureethylester kristallisiert wurde (1.2 g, 50 %), Schmp. 136-138ºC. νmax (KBr) 3240, 2920, 2880, 1705, 1640, 1590, 1565, 1495, 14650, 1410 und 1380cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.85 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.24 (3H, s, OCH&sub3;), 3.58 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 3.94 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ONH), 4.5 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.15 (1H, s, NHCHO), 9.26 (1H, d, J=9.6Hz, bricht durch D&sub2;O zu einem Singulett zus, NHCHO), 9.4 (1H, s, D&sub2;O austauschbares NHOCH&sub2;), 10.73 (1H, s, D&sub2;O, austauchbares NHCHO), 10.84 (1H, d, J=9.6Hz, D&sub2;O austauschbar, NHCHO).
- Eine Lösung von Chlorethylethylether (50 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei 0 - 5ºC zu einer gerührten Lösung von 1,3-Propandiol (150 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (75 mmol) getropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (98:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (5.6 g, 83 %).
- νmax(Film) 3420, 2980, 2940, 2880, 1480, 1445, 1390 und 1180 cm&supmin;¹; δH(CDCl3) 1.20 (3H, t, J=6.5Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 1.8 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.2 (1H, s, OH), 3.6 (6H, m, CH&sub2;OH, CH&sub2;O und CH&sub3;CH&sub2;), 4.8 (2H, s, OCH&sub2;O).
- Folgende Verbindungen der Formel (I) wurden hergestellt.
- a) Ein Gemisch aus 4-Chlor-2,5-diformamido-6-[3-(isopropoxymethoxy)propoxyaminolpyrimidin (3.3 g, 9.12 mmol) und Essigsäurediethoxymethylester (10 ml) wurde 1 Std. auf 120ºC erhitzt. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand in Methanol (30 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (3 ml) aufgenommen. Nach 1 Std. bei 20ºC wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (1:1) gereinigt, wobei 6-Chlor-2-formamido-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]purin erhalten wurde (1.89 g, 60 %).
- νmax (KBr) 2970, 1697, 1609, 1581, 1503, 1383cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO], 1.10 (6H, d, J=6.3Hz, 2 x CH&sub3;), 1.97 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.67 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OC), 3.77 (1H, Septett, J=6.3Hz, CH), 4.49 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ON), 4.65 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.81 (1H, s, H-8), 9.37 (1H, d, J=9.1Hz, CHO), 11.30 (1H, br.s, J=9.1Hz, NH).
- b) Ein Gemisch aus 6-Chlor-2-formamido-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]purin (1.86 g, 5.40 mmol), 10 %igem Palladium auf Aktivkohle (190 mg), Triethylamin (3.8 ml, 27 mmol) und Methanol (30 ml) wurde 4 Std. bei 20ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Suspension wurde filtriert, der Katalysator mit Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit gesättigter Salzlösung-Wasser (2:1) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 0.5 mol/l Natriummethanolat in Methanol (21.6 ml) gelöst und 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Verwendung von AMBERLITE IR 120(H) neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Chloroform-Methanol (20:1) gereinigt, wobei die Titelverbidung (630 mg, 41 %) nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhalten wurde.
- νmax (KBr) 3333, 3192, 1661, 1623, 1577, 1516, 1433 cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.09 (6H, d, J 6.05 Hz, 2 x CH&sub3;), 1.95 (2H, Quintett, J 6.6 und 6.3 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.63 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OC), 3.77 (1H, Septett, J=6.OHz, CH), 4.39 (2H, J=6.6Hz, CH&sub2;ON), 4.64 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.69 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8.31 (1H, s, H-8), 8.59 (1H, s, H-6).Gefunden: C, 51.21; H, 6.84; N, 24.82%; C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3; berechnet: C, 51.22; H, 6.82; N, 24.89%.
- a) Ein Gemisch aus 4-Chlor-2,5-diformamido-6-[3-(methoxymethoxy)propoxy]pyrimidin (1.2 g, 3.80 mmol) und Essigsäurediethoxymethylester (10 ml) wurde 1 Std. auf 120ºC erhitzt, dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (1 ml) aufgenommen und 1 Std. bei 20ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester-Hexan (1:1) gereinigt, wobei 6-Chlor-2-formamido-9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin (0.45 g, 1.42 mmol) erhalten wurde, das in Methanol (30 ml) gelöst und mit einem Überschuß an Triethylamin (1 ml) behandelt wurde. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, Palladium auf Aktivkohle (10 %, 40 mg) zugegeben und das Gemisch unter normalen Bedingungen (S.T.P.) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, wobei 2-Formamido-9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin als farblose Kristalle erhalten wurde (0.4 g, 100 %), Schmp. 115 - 116ºC.
- λmax (MeOH) 231 (ε 23 880), 255 (8120) und 290nm (9430); νmax (KBr) 3120, 3070, 2930, 2810, 1690, 1610, 1510, 1445, 1410 und 1375cm&supmin;¹. δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.98 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.25 (3H, s, OCH&sub3;), 3.67 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.5 (2H, t, J 6.3 Hz, CH&sub2;ON), 4.58 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.73 (1H, s, 8-H), 8.98 (1H, 3, 6-H), 9.42 (1H, d, J=9.6Hz, bricht durch D&sub2;O zu einem Singulett zusammen NHCHO), 11.1 (1H, d, J=9.6Hz, D&sub2;O austauschbares NHCHO). (Gefunden: C, 47.11; H, 5.27; N, 24.18%, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub4; berechnet: C, 46.97; H, 5.37; N, 24.90%).
- b) Eine Lösung von 2-Formamido-9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin (0.4 g, 1.42 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit Natriummethanolatlösung (0.5 mol/l, 5 ml) behandelt und 2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit AMBERLITE IR 120H Harz neutralisiert, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
- Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Aceton/Hexan, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde (0.2 g, 55 %), Schmp. 80-81ºC. λmax (MeOH) 223 (ε 26 375), 245 (5020) und 310 nm (7320); νmax (KBr) 3320, 3180, 3080, 2940, 2880, 1645, 1610, 1550, 1505, 1465 und 1430cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.95 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.25 (3H, s, OCH&sub3;), 3.63 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.40 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ON), 4.57 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.68 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbares NH&sub2;), 8.3 (1H, s, 8-H), 8.59 (1H, s, 6-H). (Gefunden: C, 47.34, H 6.08% C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3; berechnet: 0, 47.42; H, 59.7%).
- a) Diethylazodicarboxylat (1.24 ml, 7.87 mmol) wurde zu einer gekühlten Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-hydroxy-6-methoxypurin (2.0 g, 5.23 mmol), 3-(Isopropoxymethoxy)propanol (0.85 g, 5.75 mmol) und Triphenylphosphin (2.06 g, 7.87 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel (Hexan-Aceton, 3:1) gereinigt, wobei 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]-6-methoxypurin (2.23 g, 83 %) erhaltenwurde. νmax (KBr),
- 2975, 1788, 1761, 1597 und 1389 cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.90 (6H, d, J=6.3Hz, 2xCH&sub3;), 1.40 (18H, s, 6xCH&sub3;), 1.96 (2H, Quintett, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;O), 3.78 (1H, Quintett, J=6.3Hz, CHO), 4.08 (2H, s, OCH&sub3;), 4.48 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ON), 4.63 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.74 (1H, s, H-8). (Gefunden: C, 54.09; H, 7.59; N, 13.65%. C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub8; berechnet: C, 53.99; H, 7.30; N, 13.69%).
- b) Eine Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]-6-methoxypurin in 0.5 mol/l Natriummethanolat in Methanol (33 ml) wurde 16 Stunden unter Rückflußtemperatur erhitzt. 2-Mercaptoethanol (1.3 ml) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 48 Stunden erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt, neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatografie unter Elution mit Wasser, dann Wasser-Methanol-konzentriertem wäßrigem Ammoniak (10:1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (390 mg, 34 %) nach Umkristallisation aus Wasser erhalten wurde. νmax ( KBr) 3332, 3131, 3168, 1695, 1599, 1586 und 1384 cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.09 (6H, d, J=6.1Hz, 2xCH&sub3;), 1.91 (2H, Quintett, J=6.6Hz, 6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 3.61 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;O), 3.77 (1H, Septett, J=6.0Hz, CHO), 4.32 (2H, t, J=6.6Hz, CH&sub2;ON), 4.63 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.58 (2H, br.s, NH&sub2;), 7.93 (1H, s, H-8), 0.64 (1H, br.s, H-1). (Gefunden: C, 48.58; H, 6.39; N, 23.44%. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub4; berechnet: C, 48.47; H, 6.45; N, 23.56%).
- a) Ein Gemisch aus 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-hydroxy-6-methoxypurin (2.85 g, 7.48 mmol), 3-(Ethoxymethoxy)propan-1-ol (1.0 g, 7.46 mmol) und Triphenylphosphin (2.62 g, 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf 0 - 5ºC abgekühlt und mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (1.74 g, 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, die Lösung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Aceton (95:5) gereinigt, wobei 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]- 9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]-6-methoxypurin als gelbe gummiartige Substanz (1.7 g, 46 %) erhalten wurde.
- νmax (Film) 3120, 2980, 2940, 2880, 1795, 1760, 1595, 1475, 1410, 1390, 1370, 1280 und 1255 cm&supmin;¹; δHC(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.10 (3H, t, J=6.8Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 1.4 (18H, s, CH&sub3;x6), 1.96 (2H, m, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.47 (2H, q, J=6.8Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.07 (3H, s, OCH&sub3;), 4.47 (2H, t, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.6 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.74 (1H, s, 8-H). (Gefunden: C, 52.57; H, 7.18; N, 13.92%; C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub8; berechnet: C, 53.10; H, 7.09; N, 14.07%) MS (70eV) m/z = 498 (MH&spplus;).
- b) Eine Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy)-6-methoxypurin (0.7 g, 1.4 mmol) in Natriummethanolat (0.5 mol/l, 25 ml) wurde 18 Std. unter Rückfluß erhitzt. 2-Mercaptoethanol (1 ml) wurde dann zur Lösung gegeben und das Erhitzen weitere 18 Std. fortgesetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäurelösung (0.5 M) neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Chloroform : Methanol (90:10), gefolgt von Kristallisation aus Methanol, gereinigt, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde (0.1 g, 25 %), Schmp. 242 - 245ºC.
- λmax(MeOH) 250nm (14080); νmax (KBr) 3320, 3160, 2870, 2730, 1690, 1645, 1590, 1535, 1470, 1385 und 1320cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.11 (3H, t, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1.92 (2H, m, j=6.5Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.5 (2H, q, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3.61 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.32 (2H, t, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.60 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.57 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 7.92 (1H, s, 8-H), 10.63 (1H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH). (Gefunden: C, 46.64; H, 5.78; N, 24.55%; C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4; berechnet: C, 46.63; H, 6.05; N, 24.72%) MS (70eV) m/z = 284 (MH&spplus;).
- a) Eine Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-6-chlor-9-hydroxypurin (2.4 g, 7.4 mmol), 3-(Ethoxymethoxy)propan-1-ol (1.0 g, 7.4 mmol) und Triphenyl phosphin (2.62 g, 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf 0 - 5ºC abgekühlt und mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (1.75 g, 10 mmol) in trokkenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Chloroform : Methanol (98:2), gefolgt von einer weiteren Säulenelution mit Hexan : Aceton (90:10), gereinigt, wobei 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-6-chlor-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin als farblose gummiartige Substanz erhalten wurde (1.7 g, 46 %).
- νmax (Film) 3100, 2980, 2930, 2880, 1795, 1760, 1600, 1560, 1425, 1370, 1280 und 1155cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.11 (3H, t, J=7.1Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 1.4 (18H, s, CH&sub3;x6), 2.01 (2H, m, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.5 (2H, q, J=7.1Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.55 (2H, t, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.6 (2H, s, OCH&sub2;O), 9.08 (1H, s, 8-H). (Gefunden: C, 50.28; H, 6.55; N, 13.70%; C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub5;O&sub7;Cl berechnet: C, 50.24; H, 6.42; N, 13.95%); MS (70eV) m/z 502 (MH&spplus;).
- b) Zu einer Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-6-chlor-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin (1.5 g, 2.98 mmol) in Methanol (25 ml) und Triethylamin (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Palladium auf Aktivkohle (5 %, 0.1 g) gegeben und das Gemisch bei normalen Bedingungen (S.T.P.) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (50:50) gereinigt, wobei 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin als farblose gummiartige Substanz erhalten wurde (1.2 g, 86 %).
- νmax (Film) 3100, 2980, 2930, 2880, 1790, 1735, 1600, 1575, 1480, 1455, 1390, 1370, 1280 und 1250cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.11 (3H, t, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1.38 (18H, 3, CH&sub3;x6), 1.98 (2H, m, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.5 (2H, q, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3.65 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.52 (2H, t, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.60 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.98 (1H, s, 8-H), 9.21 (1H, 3, 6-H). (Gefunden: C, 53.88; H, 7.26; N, 15.13%; C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub7; berechnet: C, 53.94, H, 7.11; N, 14.98%) MS (70eV) m/z = 468 (MH&spplus;).
- c) 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin (0.5 g, 1.07 mmol) wurde in Natriummethanolatlösung (0.5 mol/l, 30 ml) gelöst und 18 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester : Hexan gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Aceton, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde (0.25 g, 89 %), Schmp.73-74ºC. λmax(MeOH) 224, 246 und 310nm. (5610, 3750 und 20,700); νmax (KBr) 3370, 3330, 3200, 3080, 2930, 2880, 1645, 1615, 1570, 1505, 1475, 1425, 1320, 1280 und 1220cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.11 (3H, t, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1.95 (2H, m, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.50 (2H, q, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3.63 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.4 (2H, t, J=6.6Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.61 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.69 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8.31 (1H, s, 8-H), 8.59 (1H, s, 6-H). (Gefunden: C, 49.48; H, 6.50; N, 26.33%; C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub3; berechnet: C, 49.42; H, 6.41; N, 26.20%); MS (70eV) m/z = 268 (MH&spplus;).
- Die Verbindungen wurden als einzelne Dosen von 0.2 mmol/kg in 0.1 ml 1 %iger Carboxymethylcellulose durch orale Gabe an weibliche Balb/c-Mäuse mit einem Gewicht von 20 g verabreicht. Nahrung wurde den Mäusen für 18 Stunden vor Beginn des Experiments vorenthalten. Das Blut wurde durch Herzpunktur unter Verwendung heparinisierter Spritzen 15, 60 und 180 Min. nach der Verabreichung entnommen. Gleiche Volumina (0.2 ml) aus 3 Mäusen wurden zu jedem Zeitpunkt vereinigt und 0.6 ml eiskaltes Ethanol zugegeben. Anschließend an Kühlen auf -20ºC und Zentrifugation wurde 0.5 ml des Überstands unter vermindertem Druck getrocknet. Die Probe wurde dann mit 0.5 ml 0.4 mol/l NH&sub4;OAc (pH-Wert 6.0) wiederaufgelöst und durch HPLC analysiert. Ergebnisse
Claims (11)
1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
in der
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und
R&sub2; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R&sub2; eine iso-Propylgruppe ist.
4. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:
2-Amino-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]purin,
2-Amino-9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin,
9-[3-(Isopropoxymethoxy)propoxy]guanin,
9-[3-(Ethoxymethoxy)propoxy]guanin und
2-Amino-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei das
Verfahren entweder
i) einen Imidazolringschluß einer Verbindung der Formel (II):
in der Q ein zur Zyklisierung unter Bildung eines Imidazolrings fähiger Rest, wie
eine Aminogruppe oder ein Aminoderivat, zum Beispiel eine
Formylaminogruppe, ist; oder
ii) einen Pyrimidinringschluß einer Verbindung der Formel (III):
in der Y eine Aminogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, mit einem zur
Zyklisierung unter Bildung eines Pyrimidinrings fähigen Kondensationsmittel mit
einem 2-NHRX Substituenten, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten
wird, in der R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist;
oder
iii) Kondensation einer Verbindung der Formel (IV):
mit einem Seitenkettenzwischenprodukt der Formel (V):
R&sub5;O(CH&sub2;)&sub3;Z (V)
in der Z eine Abgangsgruppe ist;
und wobei in den Formeln (II) bis (V) R&sub5; CH&sub2;OR&sub2; oder ein dazu
umwandelbarer Rest oder Atom ist, R&sub1;' R&sub1; oder ein dazu umwandelbarer Rest oder Atom ist,
RX ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist; und anschließend,
falls gewünscht oder erforderlich, Umwandeln von R&sub5; und/oder R&sub1;', wenn sie
andere Reste als CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; sind, in jeweils CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1;,
und/oder Umwandeln von R&sub5; und/oder R&sub1;', wenn sie CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1;
sind, in andere Reste CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; und/oder Umwandeln von RX, wenn
es eine Aminoschutzgruppe ist, in ein Wasserstoffatom, umfaßt.
6. Zwischenprodukt der Formel (II) nach Anspruch 5, in dem R&sub5; CH&sub2;OR&sub2; ist,
wobei R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
7. Zwischenprodukt, ausgewählt aus
4-[3-(Isopropoxymethoxy)propoxy]amin und
3-Methoxymethoxypropoxyamin.
8. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und
einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als
therapeutischen Wirkstoff.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der
Behandlung von Virusinfektionen.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung
eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Virusinfektionen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898918827A GB8918827D0 (en) | 1989-08-17 | 1989-08-17 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69029547D1 DE69029547D1 (de) | 1997-02-13 |
| DE69029547T2 true DE69029547T2 (de) | 1997-06-26 |
Family
ID=10661797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69029547T Expired - Lifetime DE69029547T2 (de) | 1989-08-17 | 1990-08-13 | Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0413544B1 (de) |
| JP (1) | JP3072600B2 (de) |
| KR (1) | KR910004621A (de) |
| CN (1) | CN1049502A (de) |
| AT (1) | ATE147075T1 (de) |
| AU (1) | AU630223B2 (de) |
| CA (1) | CA2023291A1 (de) |
| DE (1) | DE69029547T2 (de) |
| FI (1) | FI904066A0 (de) |
| GB (1) | GB8918827D0 (de) |
| HU (1) | HU207519B (de) |
| IE (1) | IE902959A1 (de) |
| MA (1) | MA21932A1 (de) |
| NO (1) | NO903583L (de) |
| NZ (1) | NZ234918A (de) |
| PL (3) | PL286529A1 (de) |
| PT (1) | PT95013B (de) |
| ZA (1) | ZA906451B (de) |
| ZW (1) | ZW12990A1 (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9107896D0 (en) * | 1991-04-13 | 1991-05-29 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| WO1994022864A1 (en) * | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Sterling Winthrop Inc. | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CN109289078B (zh) * | 2018-11-02 | 2020-06-19 | 广东药科大学 | 一种长效抑菌创可贴 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8507606D0 (en) * | 1985-03-23 | 1985-05-01 | Beecham Group Plc | Process |
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8713695D0 (en) * | 1987-06-11 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Process |
| US4965270A (en) * | 1987-05-30 | 1990-10-23 | Beecham Group P.L.C. | Purine derivatives |
| GB8712744D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
-
1989
- 1989-08-17 GB GB898918827A patent/GB8918827D0/en active Pending
-
1990
- 1990-08-13 AT AT90308898T patent/ATE147075T1/de active
- 1990-08-13 EP EP90308898A patent/EP0413544B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-13 DE DE69029547T patent/DE69029547T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-14 ZW ZW129/90A patent/ZW12990A1/xx unknown
- 1990-08-15 ZA ZA906451A patent/ZA906451B/xx unknown
- 1990-08-15 AU AU61013/90A patent/AU630223B2/en not_active Ceased
- 1990-08-15 IE IE295990A patent/IE902959A1/en unknown
- 1990-08-15 CA CA002023291A patent/CA2023291A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-15 NO NO90903583A patent/NO903583L/no unknown
- 1990-08-15 MA MA22204A patent/MA21932A1/fr unknown
- 1990-08-15 NZ NZ234918A patent/NZ234918A/xx unknown
- 1990-08-15 HU HU905025A patent/HU207519B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-16 FI FI904066A patent/FI904066A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-16 PT PT95013A patent/PT95013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-16 KR KR1019900012607A patent/KR910004621A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-08-17 PL PL28652990A patent/PL286529A1/xx unknown
- 1990-08-17 PL PL29098790A patent/PL290987A1/xx unknown
- 1990-08-17 JP JP2216927A patent/JP3072600B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-17 CN CN90107093A patent/CN1049502A/zh active Pending
- 1990-08-17 PL PL29098890A patent/PL290988A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0413544B1 (de) | 1997-01-02 |
| MA21932A1 (fr) | 1991-04-01 |
| EP0413544A2 (de) | 1991-02-20 |
| FI904066A0 (fi) | 1990-08-16 |
| ZA906451B (en) | 1991-07-31 |
| AU6101390A (en) | 1991-02-21 |
| GB8918827D0 (en) | 1989-09-27 |
| PL290988A1 (en) | 1992-03-23 |
| KR910004621A (ko) | 1991-03-29 |
| ATE147075T1 (de) | 1997-01-15 |
| JPH03118382A (ja) | 1991-05-20 |
| ZW12990A1 (en) | 1991-05-08 |
| HU905025D0 (en) | 1991-01-28 |
| CN1049502A (zh) | 1991-02-27 |
| EP0413544A3 (en) | 1992-07-08 |
| PT95013A (pt) | 1991-04-18 |
| AU630223B2 (en) | 1992-10-22 |
| IE902959A1 (en) | 1991-02-27 |
| DE69029547D1 (de) | 1997-02-13 |
| NZ234918A (en) | 1993-04-28 |
| PL286529A1 (en) | 1991-12-02 |
| PT95013B (pt) | 1997-05-28 |
| NO903583D0 (no) | 1990-08-15 |
| HUT54689A (en) | 1991-03-28 |
| HU207519B (en) | 1993-04-28 |
| PL290987A1 (en) | 1992-03-23 |
| CA2023291A1 (en) | 1991-02-18 |
| NO903583L (no) | 1991-02-18 |
| JP3072600B2 (ja) | 2000-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4199574A (en) | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides | |
| US4360522A (en) | Purine derivatives | |
| DE68928353T2 (de) | Bis-(hydroxymethyl)cyclobutyl-Purine und Pyrimidine | |
| DE69406649T2 (de) | N-alkyl-2-substituierte atp-analoge | |
| US4146715A (en) | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines | |
| DE69116750T2 (de) | 9-Purinyl-Phosphonsäurederivate | |
| IE54148B1 (en) | Antiviral compounds | |
| DD282229A5 (de) | Verfahren zur herstellung von therapeutischen acyclischen nucleosiden | |
| DE68929277T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten | |
| JPS6058982A (ja) | グアニン誘導体及びその製造方法及びそれを含有する製薬組成物 | |
| DD264924A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidin-nucleosiden | |
| DE3650384T2 (de) | Antivirale Purin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| CH676712A5 (de) | ||
| IE914171A1 (en) | Pharmaceuticals | |
| DE69029547T2 (de) | Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen | |
| DE3852008T2 (de) | Verbindungen. | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| EP0452680B1 (de) | Substituierte Purine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel | |
| DE69118016T2 (de) | Cyclobutan-Derivate | |
| JPS6156171A (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
| DE69729890T2 (de) | Heilmittel/vorbeugemittel für erkrankungen der atemwege | |
| DE69429569T2 (de) | Bis(hydroxymethyl)cyclopropylmethyl Pyrimidin Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als anti-virale Mittel | |
| US5252575A (en) | Antiviral purine derivatives with improved gastrointestinal absorption | |
| AT395156B (de) | Neue 9-deazaguanine | |
| CH631715A5 (de) | Verfahren zur herstellung von isoxazolo-(3,4-d)-pyrimidinen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., HAMILT |