DE69029547T2 - Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen - Google Patents
Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und ZwischenverbindungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die von möglichem Nutzen als antivirale Mittel sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
- EP-A-242482 (Beecham Group p.l.c.), wobei der Gegenstand davon hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, offenbart antivirale Verbindungen der Formel (A) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon:
- in der
- Ra ein Wasserstoffatom oder CH&sub2;OH ist;
- Rb ein Wasserstoffatom oder (wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist) eine Hydroxylgruppe oder CH&sub2;OH ist;
- Rc CH&sub2;OH oder (wenn R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoffatome sind) CH(OH)CH&sub2;OH ist;
- Rd ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Aminogruppe oder ORe ist,
- wobei
- Re ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylrest ist, wobei jede der Phenyleinheiten mit einem oder zwei Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten substituiert sein kann;
- und in der jede OH-Gruppe in Ra, Rb und/oder Rc in Form von O-Acyl-, Phosphat-, cyclischen Acetal- oder cyclischen Carbonatderivaten davon sein kann.
- Verbindungen, in denen Rd ein anderer Rest als eine Hydroxylgruppe ist, sind Prodrugs für die Verbindungen der Formel (A), in der Rd eine Hydroxylgruppe ist. Beispiel 1 beschreibt die Verbindung der Formel (I), in der Ra und Rb beide Wasserstoffatome sind, Rc CH&sub2;OH ist und Rd eine Hydroxylgruppe ist, nämlich 9-(3-Hydroxy-prop-1-oxy)guanin, nachstehend als El bezeichnet.
- Es wurde jetzt festgestellt, daß bestimmte Derivate von E1 Prodrugs für E1 mit verbesserten gastrointestinalen Absorptionseigenschaften sind.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
- in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und
- R&sub2; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.
- Geeignete Werte für Alkylreste R&sub2; schließen Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sek- und tert-Butyl- und Pentylgruppen (alle möglichen Isomere), insbesondere iso-Propylgruppen ein.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze sind in EP-A-242482 beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel (I) einschließlich ihrer Alkalimetallsalze können Solvate, wie Hydrate, bilden, und diese sind eingeschlossen, wenn immer hier auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bezug genommen wird.
- Es sollte klar sein, daß, wenn R&sub1; in der Formel (I) eine Hydroxylgruppe ist, die Verbindung in der hauptsächlich tautomeren Form der Struktur (IA) existiert:
- Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren entweder
- i) einen Imidazolringschluß einer Verbindung der Formel (II):
- in der Q ein zur Zyklisierung unter Bildung eines Imidazolrings fähiger Rest, wie eine Aminogruppe oder ein Aminoderivat, zum Beispiel eine Formylaminogruppe, ist; oder
- ii) einen Pyrimidinringschluß einer Verbindung der Formel (III):
- in der Y eine Aminogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, mit einem zur Zyklisierung unter Bildung eines Pyrimidinrings fähigen Kondensationsmittel mit einem 2-NHRX Substituenten, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist;
- oder
- iii) Kondensation einer Verbindung der Formel (IV):
- mit einem Seitenkettenzwischenprodukt der Formel (V):
- R&sub5;O(CH&sub2;)&sub3;Z (V)
- in der Z eine Abgangsgruppe ist;
- und wobei in den Formeln (II) bis (V) R&sub5; CH&sub2;OR&sub2; oder ein dazu umwandelbarer Rest oder Atom ist, R&sub1;' R&sub1; oder ein dazu umwandelbarer Rest oder Atom ist, RX ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist; und anschließend, falls gewünscht oder erforderlich, Umwandeln von R&sub5; und/oder R&sub1;', wenn sie andere Reste als CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; sind, in CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1;, und/oder Umwandeln von R&sub5; und/oder R&sub1;', wenn sie CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; sind, in andere Reste CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; und/oder Umwandeln von RX, wenn es eine Aminoschutzgruppe ist, in ein Wasserstoffatom, umfaßt.
- Das Verfahren i) kann, vorzugsweise wenn Q eine Formylaminogruppe ist, unter Verwendung eines Cyclisierungskondensationsmittels, wie Diethoxymethylacetat oder Triethylorthoformiat, oder durch eine Fusion durchgeführt werden.
- Das Verfahren ii) wird vorzugsweise gemäß den in EP-A-242482 beschriebenen Verfahren durchgeführt, wobei der Gegenstand davon hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
- Das Verfahren iii) kann mit geeigneten Werten für Z, einschließlich einer Hydroxylgruppe und einem Halogenatom, wie einem Chlor-, Brom- und Jodatom, vorzugsweise Jodatom, oder anderen durch Nucleophile ersetzbaren Gruppen, wie Mesyloxy- oder Tosyloxygruppen, durchgeführt werden. Die Umsetzung findet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei 0 - 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, statt. Wenn Z eine Hydroxylgruppe ist, findet die Reaktion in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, wie Diethylazodicarboxylat, in Gegenwart von Triphenylphosphin statt. Wenn Z ein Halogenatom ist, findet die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt.
- Beispiele der Umwandlungen variierbarer Gruppen sind wie folgt:
- a) Eine Hydroxylgruppe R&sub1; kann in ein Chloratom R&sub1;' durch Chlorierung unter Verwendung eines Reagens, wie Phosphoroxychlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Tetraethylammoniumchlorid und Dimethylanilin (als Säureakzeptor) in CH&sub3;CN bei Rückflußtemperaturen gemäß dem von M.J. Robins und B. Ozanski, Can. J. Chem., 59 2601 (1981) beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
- b) Wenn R&sub5; ein anderer Rest als CH&sub2;OR&sub2; ist, kann ein Chloratom R&sub1;' in eine Hydroxylgruppe R&sub1; durch Hydrolyse unter Verwendung einer wäßrigen anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder stärker bevorzugt unter Verwendung einer organischen Säure, wie Ameisensäure, bei erhöhter Temperatur, geeigneterweise 70 - 150ºC, vorzugsweise um 100ºC, umgewandelt werden.
- c) Ein Chloratom R&sub1;' kann in eine Methoxygruppe R&sub1;' durch Umsetzung mit Natriummethanolat umgewandelt werden. Die Methoxygruppe R&sub1;' kann wiederum in eine Hydroxylgruppe R&sub1;' durch Hydrolyse unter Verwendung von nicht saueren Verfahren, vorzugsweise unter Verwendung von Mercaptoethanol, umgewandelt werden.
- d) Ein Alkoxyrest R&sub1;', wie eine Methoxygruppe, kann auch in eine Hydroxylgruppe R&sub1; mit den Verfahren von D.R. Haines, J. Med. Chem. 1987 30, 943 und K.K. Ogilvie und H.R. Hanna, Can. J. Chem. 1984 62 2702 umgewandelt werden.
- a) Ein Wasserstoffatom R&sub5; kann durch übliche Verfahren zur Herstellung von Acetalen unter Verwendung von LCH&sub2;OR&sub2;, wobei L eine Abgangsgruppe, wie ein Chloratom oder eine Acetatgruppe, ist, in CH&sub2;OR&sub2; umgewandelt werden.
- b) Das Wasserstoffatom R&sub5; kann durch eine Schutzgruppe ersetzt werden, die mit üblichen Schutzgruppenabspaltungsverfahren entfernt und dann anschließend in CH&sub2;OR&sub2; wie vorstehend in a) umgewandelt werden kann.
- Geeignete Beispiele der Schutzgruppen und Verfahren für ihre Entfernung sind wie in EP-A-242482 beschrieben. Besonders geeignete Schutzgruppen schließen die Benzylgruppe, entfernt durch katalytische Hydrierung, die Acetatgruppe, entfernt durch sauere Hydrolyse, 2 mol/l HCl in Ethanol, oder die tert-Butyldimethylsilylgruppe, die durch 80 %ige Essigsäure bei erhöhter Temperatur um 90ºC entfernbar ist, ein.
- RX' kann eine Formylgruppe sein, die in ein Wasserstoffatom RX durch Hydrolyse, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, umgewandelt werden kann.
- Es sollte klar sein, daß die vorstehenden Umwandlungen unter Beachtung der endgültigen gewünschten Verbindung der Formel (I) in jeder gewünschten oder notwendigen Reihenfolge stattfinden können und daß die gegenseitigen Umwandlungen, die sauere Bedingungen einbeziehen, die Einheit OCH&sub2;OR&sub2; in der Formel (I) beeinflussen könnten.
- Normalerweise wird bevorzugt, daß R&sub5; in den vorstehend beschriebenen Verfahren wie beschrieben CH&sub2;OR&sub2; ist.
- Zwischenprodukte der Formel (II) können aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (VI):
- und über Zwischenprodukte der Formel (V), in der Z OH ist, wie vorstehend definiert, gemäß den in EP-A-242482 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, d.h. durch Umwandlung der Verbindung der Formel (V), in der Z OH ist, in das Phthalimidooxyderivat, gefolgt von Umsetzung mit Methylhydrazin, wie in den nachstehenden Beschreibungen beschrieben.
- Die Verbindung der Formel (VI), in der R&sub1;' ein Chloratom und RX ein Wasserstoffatom ist, ist eine bekannte Verbindung, wie von Temple und Mitarb., J. Org. Chem., 40 (21), 3141, 1975 beschrieben.
- Zwischenprodukte der Formel (III) können gemäß den in EP-A-242482 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (IV) werden wie in EP-A-3 13289 (Beecham Group p.l.c.) beschrieben aus Verbindungen der Formel (VI), in der die 5-Aminogruppe formyliert ist, durch Umsetzung mit R&sub6;ONH&sub2;, wobei R&sub6; eine Schutzgruppe ist, hergestellt, wobei eine Verbindung der Formel (VII) erhalten wird:
- die mit Essigsäurediethoxymethylester cyclisiert werden kann, wobei eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird, in der die OH-Gruppe geschützt ist. Geeignete Werte für R&sub6; schließen eine Benzylgruppe, entfembar durch Hydrierung, und die Tetrahydropyran-2-ylgruppe, entfernbar durch Behandlung mit 80 %iger Essigsäure bei Umgebungstemperatur, ein.
- Zwischenprodukte der Formel (V), in der Z eine Hydroxylgruppe ist, sind bekannte Verbindungen oder werden mit analogen Verfahren zu denen für strukturell ähnliche bekannte Verbindungen hergestellt.
- Von Zwischenprodukten der Formeln (II), (III) und (V), in denen aber Z durch eine Aminooxygruppe ersetzt ist und in denen R&sub5; CH&sub2;OR&sub2; ist, wird angenommen, daß sie neu sind und einen Gesichtspunkt der Erfindung bilden.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze können auf übliche Weise zum Beispiel im Fall der Säureadditionssalze durch Umsetzung mit der geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von möglichem Nutzen bei der Behandlung von durch Viren hervorgerufenen Infektionen, insbesondere Herpesviren, wie Herpes simplex Typ 1, Herpes simplex Typ 2, Varicella-Zoster und Epstein-Barr-Virus.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in einem Arzneimittel formuliert werden. Demgemäß wird in einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung ein Arzneimittel bereitgestellt, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
- Eine Zusammensetzung, die über den oralen Weg an Menschen verabreicht werden kann, kann in Form eines Sirups, einer Tablette oder Kapsel vermischt werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette ist, kann jeder pharmazeutische Träger, der zur Formulierung solch fester Zusammensetzungen geeignet ist, verwendet werden, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Glucose, Reis, Mehl und Kalk. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer einnehmbaren Kapsel, zum Beispiel aus Gelatine, die die Verbindung enthält, oder in Form eines Sirups, einer Lösung oder einer Suspension sein. Geeignete flüssige pharmazeutische Träger schließen Ethylalkohol, Glycerin, Salzlösung und Wasser ein, zu denen Geschmacks- oder Farbstoffe zur Bildung von Sirupen gegeben werden können. Die Verbindungen können auch mit einem sterilen flüssigen Träger zur Injektion dargereicht werden.
- Die Zusammensetzung kann auch für topische Anwendung auf die Haut oder Augen formuliert werden.
- Für topische Anwendung auf die Haut kann die Zusammensetzung in Form einer Creme, Lotion oder Salbe sein. Diese Formulierungen können übliche auf dem Fachgebiet allgemein bekannte Formulierungen sein, zum Beispiel wie in den Standardbüchern der Pharmazie und Kosmetik beschrieben, wie Harry's Cosmeticology, veröffentlicht von Leonard Hill Books und das britische Arzneibuch.
- Die Zusammensetzung zur Anwendung auf die Augen kann eine herkömmliche Augentropfenzusammensetzung, die auf dem Fachgebiet allgemein bekannt ist, oder eine Salbenzusammensetzung sein.
- Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Einheitsdosierungsform oder in einer anderen Form, die in einer einzelnen Dosis verabreicht werden kann. Eine geeignete Dosierungseinheit kann 50 mg bis 1 g Wirkstoff, zum Beispiel 100 bis 500 mg, enthalten.
- Solche Dosen können 1 bis 4mal täglich oder üblicherweise 2 oder 3mal täglich verabreicht werden. Die wirksame Dosis der Verbindung liegt im allgemeinen im Bereich von 1.0 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere von 2.0 bis 10 mg/kg pro Tag.
- Bei den vorstehend beschriebenen Dosierungsmengen zeigen sich keine nicht hinnehmbaren toxikologischen Wirkungen.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Virusinfektionen beim Menschen oder nicht-menschlichen Tier bereit, das die Verabreichung einer wirksamen nicht giftigen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an das Tier umfaßt.
- Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff, insbesondere zur Behandlung von Virusinfektionen, bereit.
- Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch angenommen, daß sie eine synergistische antivirale Wirkung in Verbindung mit Interferonen zeigen, und Kombinationsprodukte, die diese zwei Bestandteile für hintereinanderfolgende oder gleichzeitige Verabreichung auf dem gleichen Weg oder auf verschiedene Wege umfassen, liegen daher im Bereich der vorliegenden Erfindung.
- Folgende Beispiele veranschaulichen die Erfindung, folgende Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenprodukte.
- Eine Lösung von 1,3-Propandiol (19.4 g, 255 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Stickstoff bei 0 - 5 ºC wurde mit Natriumhydrid (2.04 g, 85 mmol) behandelt und 1 Stunde gerührt. Chlormethylisopropylether (9 g, 83 mmol) in trokkenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde innerhalb 15 Min. zugegeben. Das Rühren wurde fur weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (97:4) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (5.3 g, 44 %). νmax (Film) 3400, 2910, 2860, 2805, 2760, 1460, 1440, 1425, 1410 und 1380cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 1.17 (3H, s, CH&sub3;), 1.20 (3H, s,CH&sub3;), 1.84 (2H, Quintett, J=6Hz CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 2.3 (1H, br s, D&sub2;O austauschbares OH), 3.72 (2H, t, J=6Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH(CH&sub3;)&sub2;) 3.76 (2H, t, J=6Hz,CH&sub2;ON), 3.86 (1H, m, CH(CH&sub3;)&sub2;), 4.70 (2H, s, OCH&sub2;O).
- Ein Gemisch aus [3-(Isopropoxymethoxy)propanol (5.3 g, 35.8 mmol), N-Hydroxyphthalimid (5.83 g, 35.8 mmol) und Triphenylphosphin (10.48 g, 40 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde bei 0 - 5ºC innerhalb 15 Min. mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (6.96 g, 40 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Diethylether (100 ml) gelöst und 2 Std. auf 5ºC abgekuhlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (70:30) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde (9.3 g, 88 %).
- νmax (Film) 2980, 2940, 2900, 1740, 1475 und 1380 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 1.17 (3H, s, CH&sub3;), 1.19 (3H, s, CH&sub3;), 2.06 (2H, Quintett, J=6.3Hz CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.77 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH(CH&sub3;)&sub2;), 3.88 (1H, Septett, J=6.3Hz, OCH(CH&sub3;)&sub2;), 4.32 (2H, t, J=6.3Hz CH&sub2;ON), 4.73 (2H, s, OCH&sub2;O), 7.78 (4H, m, ArH).
- (Gefunden: C, 16.53; H, 6.59; N, 4.71%: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub5;
- berechnet: C, 16.42; H, 6.52; N, 4.77%).
- Eine Lösung von N-[3-(Isopropoxymethoxy)propoxy]phthalimid (9.3 g, 31.7 mmol) in trockenem Dichlormethan (70 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit N- Methylhydrazin (2.2 g, 47.8 mmol) behandelt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (60:40) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde(4.29,82%). νmax (Film) 3310, 3220, 3160, 2960, 2920, 2870, 1580, 1465 und 1380 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 1.10 (3H, s, CH&sub3;), 1.18 (3H, s, CH&sub3;), 1.80 (2H, Quintett, J=6.3Hz CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.52 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;OH(CH&sub3;)&sub2;), 3.66 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ON), 3.8 (1H, Septett, J=6.3Hz OCH(CH&sub3;)&sub2;), 4.65, (2H, s, OCH&sub2;O), 5.2-55 (2H, br s, D&sub2;O austauschbares NH&sub2;).
- Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (2.9 g, 12.3 mmol), 3- (Isopropoxymethoxy)propoxyamin (2.0 g, 12.2 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (4.3 ml, 3.19 g, 24.6 mmol) in Diglyme (50 ml) wurde 3 Std. auf 100ºC erhitzt. Das abgekuhlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (1:1), dann Essigsäureethylester gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelbe gummiartige Substanz erhalten wurde, die aus Essigsäureethylester kristallisierte (3.0 g, 75 %), Schmp. 132.4ºC.
- νmax(KBr) 3250, 2960, 2910, 2870, 1705, 1645, 1590, 1565, 1495, 1460 und 1380cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO], 1.08 (3H, s, CH&sub3;), 1.10 (3H, s, CH&sub3;), 1.84 (2H, Quintett, J=6.3 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.58 (2H, t, J 6.3 Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH(CH&sub3;)&sub2;), 3.76 (1H, Septett, J=6.3 Hz, OCH(CH&sub3;)&sub2;), 3.93 (2H, t, J 6.3 Hz, CH&sub2;ON), 4.61 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.14 (1H, s, NHCHO), 9.25 (1H, br.s, NHCHO), 9.39 (1H, br.s, D&sub2;O austauschbares NHOCH&sub2;), 10.6-11.0 (2H, br, D&sub2;O austauschbar, 2 x NHCHO) . (Gefunden: C, 43.20; H, 5.55; N, 19.24%. C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub5;O&sub5;Cl berechnet: C, 43.15; H, 5.57; N, 19.35%).
- Eine Lösung von 1,3-Propandiol (25.1 g, 330 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit Natriumhydrid (80 %, 3.3 g, 110 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 30 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt, dann Chlormethylmethylether (8.85 g, 110 mmol) unter Rühren in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) zugetropft, während man die Temperatur auf 10ºC (Eisbad) hielt. Der Reaktionsansatz wurde 2 Std. gerührt, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (97:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (7.0 g, 53 %). νmax(Film) 3400, 2920, 2880, 2760, 1460, 1435 und 1380cm&supmin;¹; δH(CDCl&sub3;) 1.8 (2H, Quintett, J=6Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.1 (1H, s, D&sub2;O austauschbar, OH), 3.35 (3H, s, OCH&sub3;), 3.7 (4H, m, CH&sub2;OH, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.65 (2H, s, OCH&sub2;O).
- Eine Lösung von 3-(Methoxymethoxy)propanol (5 g, 41.6 mmol), Triphenylphosphin (13.1 g, 50 mmol) und N-Hydroxyphthalimid (7.25 g, 44 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf 0 - 5ºC abgekühlt und innerhalb 0.5 Std. mit Diethylazodicarboxylat (8.7 g, 50 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Der Reaktionsansatz wurde dann 18 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Diethylether (100 ml) gelöst und das Gemisch 3 Std. auf 0 - 5ºC abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (70:30) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Öl (4.5 g, 41 %) erhalten wurde. νmax (Film) 2960, 2900, 1800, 1740, 1620, 1480 und 1380cm&supmin;¹; δH(CDCl3) 2.07 (2H, Quintett, J=6.3 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.38 (3H, s, OCH&sub3;), 3.77 (2H, t, J=6.3 Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.33 (2H, t, J=6.3 Hz, CH&sub2;ON), 4.66 (2H, s, OCH&sub2;O), 7.83 (4H, m, ArH).
- Eine Lösung von N-[3-(Methoxymethoxy)propoxy]phthalimid (4.5 g, 17 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde auf 0 - 5ºC abgekühlt und mit N-Methylhydrazin (1.2 g, 26 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. gerührt, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (60:40) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (1.1 g. 50%).
- νmax (Film) 3310, 3240, 3160, 2960, 2910, 1590, und 1380cm&supmin;¹; δH(CDCl&sub3;) 2.07 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.38 (3H, s, CH&sub3;O), 3.50 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 3.70 (2H, t, J 6.3 Hz, CH&sub2;ONH&sub2;), 4.66 (2H, s, OCH&sub2;O), 5.2-5.5 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;).
- Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (1.75 g, 7.4 mmol), 3- (Methoxymethoxy)propoxyamin (1.0 g, 7.4 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2 g, 15.5 mmol) in trockenem Diglyme wurde 2 Std. auf 100ºC erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (50:50), dann Essigsäureethylester gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, die aus Essigsäureethylester kristallisiert wurde (1.2 g, 50 %), Schmp. 136-138ºC. νmax (KBr) 3240, 2920, 2880, 1705, 1640, 1590, 1565, 1495, 14650, 1410 und 1380cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.85 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.24 (3H, s, OCH&sub3;), 3.58 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 3.94 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ONH), 4.5 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.15 (1H, s, NHCHO), 9.26 (1H, d, J=9.6Hz, bricht durch D&sub2;O zu einem Singulett zus, NHCHO), 9.4 (1H, s, D&sub2;O austauschbares NHOCH&sub2;), 10.73 (1H, s, D&sub2;O, austauchbares NHCHO), 10.84 (1H, d, J=9.6Hz, D&sub2;O austauschbar, NHCHO).
- Eine Lösung von Chlorethylethylether (50 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei 0 - 5ºC zu einer gerührten Lösung von 1,3-Propandiol (150 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (75 mmol) getropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (98:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (5.6 g, 83 %).
- νmax(Film) 3420, 2980, 2940, 2880, 1480, 1445, 1390 und 1180 cm&supmin;¹; δH(CDCl3) 1.20 (3H, t, J=6.5Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 1.8 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.2 (1H, s, OH), 3.6 (6H, m, CH&sub2;OH, CH&sub2;O und CH&sub3;CH&sub2;), 4.8 (2H, s, OCH&sub2;O).
- Folgende Verbindungen der Formel (I) wurden hergestellt.
- a) Ein Gemisch aus 4-Chlor-2,5-diformamido-6-[3-(isopropoxymethoxy)propoxyaminolpyrimidin (3.3 g, 9.12 mmol) und Essigsäurediethoxymethylester (10 ml) wurde 1 Std. auf 120ºC erhitzt. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand in Methanol (30 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (3 ml) aufgenommen. Nach 1 Std. bei 20ºC wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (1:1) gereinigt, wobei 6-Chlor-2-formamido-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]purin erhalten wurde (1.89 g, 60 %).
- νmax (KBr) 2970, 1697, 1609, 1581, 1503, 1383cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO], 1.10 (6H, d, J=6.3Hz, 2 x CH&sub3;), 1.97 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.67 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OC), 3.77 (1H, Septett, J=6.3Hz, CH), 4.49 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ON), 4.65 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.81 (1H, s, H-8), 9.37 (1H, d, J=9.1Hz, CHO), 11.30 (1H, br.s, J=9.1Hz, NH).
- b) Ein Gemisch aus 6-Chlor-2-formamido-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]purin (1.86 g, 5.40 mmol), 10 %igem Palladium auf Aktivkohle (190 mg), Triethylamin (3.8 ml, 27 mmol) und Methanol (30 ml) wurde 4 Std. bei 20ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Suspension wurde filtriert, der Katalysator mit Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit gesättigter Salzlösung-Wasser (2:1) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 0.5 mol/l Natriummethanolat in Methanol (21.6 ml) gelöst und 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Verwendung von AMBERLITE IR 120(H) neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Chloroform-Methanol (20:1) gereinigt, wobei die Titelverbidung (630 mg, 41 %) nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhalten wurde.
- νmax (KBr) 3333, 3192, 1661, 1623, 1577, 1516, 1433 cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.09 (6H, d, J 6.05 Hz, 2 x CH&sub3;), 1.95 (2H, Quintett, J 6.6 und 6.3 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.63 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OC), 3.77 (1H, Septett, J=6.OHz, CH), 4.39 (2H, J=6.6Hz, CH&sub2;ON), 4.64 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.69 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8.31 (1H, s, H-8), 8.59 (1H, s, H-6).Gefunden: C, 51.21; H, 6.84; N, 24.82%; C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3; berechnet: C, 51.22; H, 6.82; N, 24.89%.
- a) Ein Gemisch aus 4-Chlor-2,5-diformamido-6-[3-(methoxymethoxy)propoxy]pyrimidin (1.2 g, 3.80 mmol) und Essigsäurediethoxymethylester (10 ml) wurde 1 Std. auf 120ºC erhitzt, dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (1 ml) aufgenommen und 1 Std. bei 20ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester-Hexan (1:1) gereinigt, wobei 6-Chlor-2-formamido-9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin (0.45 g, 1.42 mmol) erhalten wurde, das in Methanol (30 ml) gelöst und mit einem Überschuß an Triethylamin (1 ml) behandelt wurde. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, Palladium auf Aktivkohle (10 %, 40 mg) zugegeben und das Gemisch unter normalen Bedingungen (S.T.P.) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, wobei 2-Formamido-9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin als farblose Kristalle erhalten wurde (0.4 g, 100 %), Schmp. 115 - 116ºC.
- λmax (MeOH) 231 (ε 23 880), 255 (8120) und 290nm (9430); νmax (KBr) 3120, 3070, 2930, 2810, 1690, 1610, 1510, 1445, 1410 und 1375cm&supmin;¹. δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.98 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.25 (3H, s, OCH&sub3;), 3.67 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.5 (2H, t, J 6.3 Hz, CH&sub2;ON), 4.58 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.73 (1H, s, 8-H), 8.98 (1H, 3, 6-H), 9.42 (1H, d, J=9.6Hz, bricht durch D&sub2;O zu einem Singulett zusammen NHCHO), 11.1 (1H, d, J=9.6Hz, D&sub2;O austauschbares NHCHO). (Gefunden: C, 47.11; H, 5.27; N, 24.18%, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub4; berechnet: C, 46.97; H, 5.37; N, 24.90%).
- b) Eine Lösung von 2-Formamido-9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin (0.4 g, 1.42 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit Natriummethanolatlösung (0.5 mol/l, 5 ml) behandelt und 2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit AMBERLITE IR 120H Harz neutralisiert, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
- Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Aceton/Hexan, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde (0.2 g, 55 %), Schmp. 80-81ºC. λmax (MeOH) 223 (ε 26 375), 245 (5020) und 310 nm (7320); νmax (KBr) 3320, 3180, 3080, 2940, 2880, 1645, 1610, 1550, 1505, 1465 und 1430cm&supmin;¹; δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.95 (2H, Quintett, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.25 (3H, s, OCH&sub3;), 3.63 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.40 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ON), 4.57 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.68 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbares NH&sub2;), 8.3 (1H, s, 8-H), 8.59 (1H, s, 6-H). (Gefunden: C, 47.34, H 6.08% C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3; berechnet: 0, 47.42; H, 59.7%).
- a) Diethylazodicarboxylat (1.24 ml, 7.87 mmol) wurde zu einer gekühlten Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-hydroxy-6-methoxypurin (2.0 g, 5.23 mmol), 3-(Isopropoxymethoxy)propanol (0.85 g, 5.75 mmol) und Triphenylphosphin (2.06 g, 7.87 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel (Hexan-Aceton, 3:1) gereinigt, wobei 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]-6-methoxypurin (2.23 g, 83 %) erhaltenwurde. νmax (KBr),
- 2975, 1788, 1761, 1597 und 1389 cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.90 (6H, d, J=6.3Hz, 2xCH&sub3;), 1.40 (18H, s, 6xCH&sub3;), 1.96 (2H, Quintett, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;O), 3.78 (1H, Quintett, J=6.3Hz, CHO), 4.08 (2H, s, OCH&sub3;), 4.48 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;ON), 4.63 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.74 (1H, s, H-8). (Gefunden: C, 54.09; H, 7.59; N, 13.65%. C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub8; berechnet: C, 53.99; H, 7.30; N, 13.69%).
- b) Eine Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]-6-methoxypurin in 0.5 mol/l Natriummethanolat in Methanol (33 ml) wurde 16 Stunden unter Rückflußtemperatur erhitzt. 2-Mercaptoethanol (1.3 ml) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 48 Stunden erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt, neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatografie unter Elution mit Wasser, dann Wasser-Methanol-konzentriertem wäßrigem Ammoniak (10:1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (390 mg, 34 %) nach Umkristallisation aus Wasser erhalten wurde. νmax ( KBr) 3332, 3131, 3168, 1695, 1599, 1586 und 1384 cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.09 (6H, d, J=6.1Hz, 2xCH&sub3;), 1.91 (2H, Quintett, J=6.6Hz, 6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 3.61 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;O), 3.77 (1H, Septett, J=6.0Hz, CHO), 4.32 (2H, t, J=6.6Hz, CH&sub2;ON), 4.63 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.58 (2H, br.s, NH&sub2;), 7.93 (1H, s, H-8), 0.64 (1H, br.s, H-1). (Gefunden: C, 48.58; H, 6.39; N, 23.44%. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub4; berechnet: C, 48.47; H, 6.45; N, 23.56%).
- a) Ein Gemisch aus 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-hydroxy-6-methoxypurin (2.85 g, 7.48 mmol), 3-(Ethoxymethoxy)propan-1-ol (1.0 g, 7.46 mmol) und Triphenylphosphin (2.62 g, 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf 0 - 5ºC abgekühlt und mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (1.74 g, 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, die Lösung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan : Aceton (95:5) gereinigt, wobei 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]- 9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]-6-methoxypurin als gelbe gummiartige Substanz (1.7 g, 46 %) erhalten wurde.
- νmax (Film) 3120, 2980, 2940, 2880, 1795, 1760, 1595, 1475, 1410, 1390, 1370, 1280 und 1255 cm&supmin;¹; δHC(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.10 (3H, t, J=6.8Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 1.4 (18H, s, CH&sub3;x6), 1.96 (2H, m, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.47 (2H, q, J=6.8Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.07 (3H, s, OCH&sub3;), 4.47 (2H, t, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.6 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.74 (1H, s, 8-H). (Gefunden: C, 52.57; H, 7.18; N, 13.92%; C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub8; berechnet: C, 53.10; H, 7.09; N, 14.07%) MS (70eV) m/z = 498 (MH&spplus;).
- b) Eine Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy)-6-methoxypurin (0.7 g, 1.4 mmol) in Natriummethanolat (0.5 mol/l, 25 ml) wurde 18 Std. unter Rückfluß erhitzt. 2-Mercaptoethanol (1 ml) wurde dann zur Lösung gegeben und das Erhitzen weitere 18 Std. fortgesetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäurelösung (0.5 M) neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Chloroform : Methanol (90:10), gefolgt von Kristallisation aus Methanol, gereinigt, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde (0.1 g, 25 %), Schmp. 242 - 245ºC.
- λmax(MeOH) 250nm (14080); νmax (KBr) 3320, 3160, 2870, 2730, 1690, 1645, 1590, 1535, 1470, 1385 und 1320cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.11 (3H, t, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1.92 (2H, m, j=6.5Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.5 (2H, q, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3.61 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.32 (2H, t, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.60 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.57 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 7.92 (1H, s, 8-H), 10.63 (1H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH). (Gefunden: C, 46.64; H, 5.78; N, 24.55%; C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4; berechnet: C, 46.63; H, 6.05; N, 24.72%) MS (70eV) m/z = 284 (MH&spplus;).
- a) Eine Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-6-chlor-9-hydroxypurin (2.4 g, 7.4 mmol), 3-(Ethoxymethoxy)propan-1-ol (1.0 g, 7.4 mmol) und Triphenyl phosphin (2.62 g, 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf 0 - 5ºC abgekühlt und mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (1.75 g, 10 mmol) in trokkenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Chloroform : Methanol (98:2), gefolgt von einer weiteren Säulenelution mit Hexan : Aceton (90:10), gereinigt, wobei 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-6-chlor-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin als farblose gummiartige Substanz erhalten wurde (1.7 g, 46 %).
- νmax (Film) 3100, 2980, 2930, 2880, 1795, 1760, 1600, 1560, 1425, 1370, 1280 und 1155cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.11 (3H, t, J=7.1Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 1.4 (18H, s, CH&sub3;x6), 2.01 (2H, m, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.5 (2H, q, J=7.1Hz, CH&sub3;CH&sub2;), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.55 (2H, t, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.6 (2H, s, OCH&sub2;O), 9.08 (1H, s, 8-H). (Gefunden: C, 50.28; H, 6.55; N, 13.70%; C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub5;O&sub7;Cl berechnet: C, 50.24; H, 6.42; N, 13.95%); MS (70eV) m/z 502 (MH&spplus;).
- b) Zu einer Lösung von 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-6-chlor-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin (1.5 g, 2.98 mmol) in Methanol (25 ml) und Triethylamin (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Palladium auf Aktivkohle (5 %, 0.1 g) gegeben und das Gemisch bei normalen Bedingungen (S.T.P.) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (50:50) gereinigt, wobei 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin als farblose gummiartige Substanz erhalten wurde (1.2 g, 86 %).
- νmax (Film) 3100, 2980, 2930, 2880, 1790, 1735, 1600, 1575, 1480, 1455, 1390, 1370, 1280 und 1250cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.11 (3H, t, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1.38 (18H, 3, CH&sub3;x6), 1.98 (2H, m, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.5 (2H, q, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3.65 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.52 (2H, t, J=6.3Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.60 (2H, s, OCH&sub2;O), 8.98 (1H, s, 8-H), 9.21 (1H, 3, 6-H). (Gefunden: C, 53.88; H, 7.26; N, 15.13%; C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub7; berechnet: C, 53.94, H, 7.11; N, 14.98%) MS (70eV) m/z = 468 (MH&spplus;).
- c) 2-[(Bis-tert-butoxycarbonyl)amino]-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin (0.5 g, 1.07 mmol) wurde in Natriummethanolatlösung (0.5 mol/l, 30 ml) gelöst und 18 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester : Hexan gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Aceton, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde (0.25 g, 89 %), Schmp.73-74ºC. λmax(MeOH) 224, 246 und 310nm. (5610, 3750 und 20,700); νmax (KBr) 3370, 3330, 3200, 3080, 2930, 2880, 1645, 1615, 1570, 1505, 1475, 1425, 1320, 1280 und 1220cm&supmin;¹; δH[(CD&sub3;)&sub2;SO] 1.11 (3H, t, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1.95 (2H, m, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.50 (2H, q, J=7.1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3.63 (2H, t, J=6.3Hz, CH&sub2;CH&sub2;ON), 4.4 (2H, t, J=6.6Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 4.61 (2H, s, OCH&sub2;O), 6.69 (2H, br.s, D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8.31 (1H, s, 8-H), 8.59 (1H, s, 6-H). (Gefunden: C, 49.48; H, 6.50; N, 26.33%; C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub3; berechnet: C, 49.42; H, 6.41; N, 26.20%); MS (70eV) m/z = 268 (MH&spplus;).
- Die Verbindungen wurden als einzelne Dosen von 0.2 mmol/kg in 0.1 ml 1 %iger Carboxymethylcellulose durch orale Gabe an weibliche Balb/c-Mäuse mit einem Gewicht von 20 g verabreicht. Nahrung wurde den Mäusen für 18 Stunden vor Beginn des Experiments vorenthalten. Das Blut wurde durch Herzpunktur unter Verwendung heparinisierter Spritzen 15, 60 und 180 Min. nach der Verabreichung entnommen. Gleiche Volumina (0.2 ml) aus 3 Mäusen wurden zu jedem Zeitpunkt vereinigt und 0.6 ml eiskaltes Ethanol zugegeben. Anschließend an Kühlen auf -20ºC und Zentrifugation wurde 0.5 ml des Überstands unter vermindertem Druck getrocknet. Die Probe wurde dann mit 0.5 ml 0.4 mol/l NH&sub4;OAc (pH-Wert 6.0) wiederaufgelöst und durch HPLC analysiert. Ergebnisse
Claims (11)
1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
in der
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und
R&sub2; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R&sub2; eine iso-Propylgruppe ist.
4. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:
2-Amino-9-[3-(isopropoxymethoxy)propoxy]purin,
2-Amino-9-[3-(methoxymethoxy)propoxy]purin,
9-[3-(Isopropoxymethoxy)propoxy]guanin,
9-[3-(Ethoxymethoxy)propoxy]guanin und
2-Amino-9-[3-(ethoxymethoxy)propoxy]purin.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei das
Verfahren entweder
i) einen Imidazolringschluß einer Verbindung der Formel (II):
in der Q ein zur Zyklisierung unter Bildung eines Imidazolrings fähiger Rest, wie
eine Aminogruppe oder ein Aminoderivat, zum Beispiel eine
Formylaminogruppe, ist; oder
ii) einen Pyrimidinringschluß einer Verbindung der Formel (III):
in der Y eine Aminogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, mit einem zur
Zyklisierung unter Bildung eines Pyrimidinrings fähigen Kondensationsmittel mit
einem 2-NHRX Substituenten, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten
wird, in der R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist;
oder
iii) Kondensation einer Verbindung der Formel (IV):
mit einem Seitenkettenzwischenprodukt der Formel (V):
R&sub5;O(CH&sub2;)&sub3;Z (V)
in der Z eine Abgangsgruppe ist;
und wobei in den Formeln (II) bis (V) R&sub5; CH&sub2;OR&sub2; oder ein dazu
umwandelbarer Rest oder Atom ist, R&sub1;' R&sub1; oder ein dazu umwandelbarer Rest oder Atom ist,
RX ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist; und anschließend,
falls gewünscht oder erforderlich, Umwandeln von R&sub5; und/oder R&sub1;', wenn sie
andere Reste als CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; sind, in jeweils CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1;,
und/oder Umwandeln von R&sub5; und/oder R&sub1;', wenn sie CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1;
sind, in andere Reste CH&sub2;OR&sub2; und/oder R&sub1; und/oder Umwandeln von RX, wenn
es eine Aminoschutzgruppe ist, in ein Wasserstoffatom, umfaßt.
6. Zwischenprodukt der Formel (II) nach Anspruch 5, in dem R&sub5; CH&sub2;OR&sub2; ist,
wobei R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
7. Zwischenprodukt, ausgewählt aus
4-[3-(Isopropoxymethoxy)propoxy]amin und
3-Methoxymethoxypropoxyamin.
8. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und
einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als
therapeutischen Wirkstoff.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der
Behandlung von Virusinfektionen.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung
eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Virusinfektionen.
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