JPH04211685A - Ｎ−（４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン）カルボキサミド誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】ヨーロッパ特許出願０，０７６，５３０
、ヨーロッパ特許出願０，２９９，５６６およびヨーロ
ッパ特許出願０，３０９，０４３中には、多数の置換さ
れた（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミ
ド誘導体類が胃腸系統の運動の刺激剤として記載されて
いる。

【０００２】ヨーロッパ特許出願０，３０７，１７１、
ヨーロッパ特許出願０，１２４，７８３、ドイツ特許３
，７０２，００５、ヨーロッパ特許出願０，１４７，０
４４、ヨーロッパ特許出願０，２３４，８７２および米
国特許４，７７２，４５９中には、窒素原子上でアルキ
ルアミノ基でまたは任意にアルキル鎖を介して一環式−
もしくは二環式−ヘテロ環で置換されているベンゾフラ
ン、ベンゾピランまたはベンゾキセピンカルボキサミド
誘導体類が記載されている。これらの化合物は抗−嘔吐
剤、抗−精神病剤または神経弛緩剤であることが教示さ
れている。

【０００３】ＷＯ−Ａ−８４　０３　２８１は、ドーパ
ミン拮抗質、抗高血圧剤および鎮痛相乗剤として有用な
Ｎ−アザビシクロアルキルベンズアミド類および−アニ
リド類を記載している。

【０００４】ＷＯ−Ａ−８８　０１　８６６は、特に癌
化学療法剤と共に投与するための抗−嘔吐剤として有用
なＮ−ヘテロシクリルベンゾ複素環式アミド類を記載し
ている。

【０００５】本発明のＮ−（４−ピペリジニル）（ジヒ
ドロベンゾフランまたはジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
）カルボキサミド誘導体類はこれらとは構造的にそして
薬学的にはそれらの好適な胃腸運動刺激性質の点で異な
っている。

【０００６】

【発明の記載】本発明は、式

【０００７】

【化１１】 ［式中、Ａは式 　　　　の基であり、ここで該基（ａ−１）〜（ａ−３
）中の１個もしくは２個の水素原子はＣ１−６アルキル
基により置換されていてもよく、Ｒ１は水素またはハロ
であり、Ｒ２は水素、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−
６アルキル）アミノまたはＣ１−６アルキルカルボニル
アミノであり、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであ
り、ＬはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアル
カノン、任意にアリールで置換されていてもよいＣ３−
６アルケニルであるか、またはＬは式 　　　　の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ１−６アルカ
ンジイルであり、そしてＲ４は水素、シアノ、Ｃ１−６
アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ５−６シクロアルカノン、アリール、ジ（アリール）
メチルまたはＨｅｔであり、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アル
キル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、アリールまたはＨｅｔであり、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ２またはＮＲ６であり、該Ｒ６は水素、Ｃ１−６アル
キルまたはアリールであり、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ
１−６アルキル、ジ（アリール）メチル、Ｃ１−６アル
キルオキシまたはヒドロキシであり、ＹはＮＲ８または
直接結合であり、該Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまた
はアリールであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立し
て、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル
、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであるか、
或いはＲ９およびＲ１０はＲ９およびＲ１０と結合して
いる窒素原子と組み合わされて任意にＣ１−６アルキル
、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）
アミノで置換されていてもよいピロリジニルまたはピペ
リジニル環を形成することもでき、或いは該Ｒ９および
Ｒ１０はＲ９およびＲ１０と結合している窒素原子と組
み合わされて任意にＣ１−６アルキルで置換されていて
もよいピペラジニルまたは４−モルホリニル環を形成す
ることもでき、各アリールは未置換のフェニルであるか
またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル
カルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノもし
くはアミノカルボニルからそれぞれ独立して選択された
１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであ
り、そして各Ｈｅｔは酸素、硫黄および窒素から選択さ
れた１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有してい
る５−または６−員の複素環式環であり、但し条件とし
て２個以下の酸素および／または硫黄原子が存在してお
り、該５−または６−員環は任意にこれも酸素、硫黄お
よび窒素から選択された１、２、３もしくは４個のヘテ
ロ原子を含有している５−または６−員の炭素環式もし
くは複素環式環と縮合していてもよく、但し条件として
後者の環は２個以下の酸素および／または硫黄原子が存
在しており且つ二環式環系中のヘテロ原子の総数は６よ
り少なく、Ｈｅｔが単環式環系である時にはそれは任意
に４個までの置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔが
二環式環系である時にはそれは任意に６個までの置換基
で置換されていてもよく、該置換基はハロ、ヒドロキシ
、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ア
リールＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキル
オキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒ
ドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、メ
ルカプト、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６ア
ルキル）アミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ア
ミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）ア
ミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、二価の基
＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、但し条件とし
てＲ５がＨｅｔである時にはＨｅｔは炭素原子上のＸと
結合されている］を有する新規なベンズアミド誘導体類
、それらのＮ−酸化物形、塩類、または立体化学的異性
体形に関するものである。

【０００８】上記の定義において使用されているハロは
一般的にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびアイオドで
あり、Ｃ１−６アルキルは炭素数が１−６の直鎖および
分枝鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチル
プロピルなどを定義し、Ｃ３−６シクロアルキルはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルを定義しており、Ｃ５−６シクロアルカノン
はシクロペンタノンおよびシクロヘキサノンを定義して
おり、Ｃ３−６アルケニルは１個の二重結合を含有して
いる炭素数が３−６の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基
、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル
、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−
ブテニルなどを定義しており、そしてＣ３−６アルケニ
ルがヘテロ原子上で置換されている時には該ヘテロ原子
と結合している該Ｃ３−６アルケニルは好適には飽和さ
れており、Ｃ１−６アルカンジイルは炭素数が１−６の
２価の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基、例えば１，
２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−
ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキ
サンジイルおよびそれらの分枝鎖状異性体類を定義して
いる。

【０００９】上記の塩類の意味は、式（Ｉ）の化合物が
生成することのできる治療上活性な非毒性付加塩形を包
括している。後者は塩基形を適当な酸類、例えば無機酸
類、例えばハロゲン化酸類、例えば塩酸、臭化水素酸な
ど、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸類、例えば酢
酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロ
パン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロ
パンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジ
オン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシ
ブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸
、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−ア
ミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸類、を用いて処
理することにより簡単に得られる。逆に、塩形はアルカ
リを用いる処理により遊離塩基形に転化させることがで
きる。

【００１０】酸性部分を有する式（Ｉ）の化合物は、適
当な有機または無機塩基を用いる処理により、それらの
治療上活性な非毒性の金属またはアミン塩に転化させる
こともできる。

【００１１】付加塩という語は、式（Ｉ）の化合物が生
成することのできる水和物および溶媒付加形も包括して
いる。そのような形の例は、水和物、アルコレートなど
である。

【００１２】上記の如く、Ｒ７はヒドロキシであること
ができ、そしてこの場合には基（ｂ−３）中のＹは特に
直接結合である。

【００１３】式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物の意味は、
１個または数個の窒素原子がＮ−酸化物形に酸化されて
いる式（Ｉ）の化合物、特にピペリジン−窒素がＮ−酸
化物形に酸化されているＮ−酸化物、を包括している。

【００１４】Ｒ４およびＲ５がＨｅｔである式（Ｉ）の
化合物においては、該Ｈｅｔは部分的にもしくは完全に
飽和されていてもまたは不飽和であってもよい。Ｈｅｔ
は部分的にもしくは完全に飽和されているかまたは不飽
和でありそしてヒドロキシ、メルカプトまたはアミノで
置換されている式（Ｉ）の化合物は、それらの互変異性
体形で存在することもできる。そのような形は上記で明
白には示されていないが本発明の範囲内に含まれること
が意図される。

【００１５】特に、Ｈｅｔは ｉ）酸素、硫黄および窒素から選択される１、２、３ま
たは４個のヘテロ原子を含有しているが、但し条件とし
て２個以下の酸素および／または硫黄原子が存在してる
ような、任意に置換されていてもよい５−もしくは６−
員の複素環式環、或いは ｉｉ）酸素、硫黄および窒素から選択された１、２また
は３個のヘテロ原子を含有しており、任意に置換されて
いてもよい５−もしくは６−員の環と２個の炭素原子ま
たは１個の炭素原子および１個の窒素原子を介して縮合
されており、縮合環の残部には炭素原子だけを含有して
いるような、任意に置換されていてもよい５−もしくは
６−員の複素環式環、或いは ｉｉｉ）酸素、硫黄および窒素から選択された１、２ま
たは３個のヘテロ原子を含有しており、任意に置換され
ていてもよい５−もしくは６−員の複素環式環と２個の
炭素原子または１個の炭素原子および１個の窒素原子を
介して縮合されており、縮合環の残部には酸素、硫黄お
よび窒素から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を
含有しているような、任意に置換されていてもよい５−
もしくは６−員の複素環式環であることができ、ここで
一環式環系であるＨｅｔは任意に４個までの置換基で置
換されていてもよく、そしてここで二環式環系であるＨ
ｅｔは任意に６個までの置換基で置換されていてもよく
、該置換基は上記で定義されているものと同じである。

【００１６】Ｈｅｔのさらに特定の副群は、１もしくは
２個の酸素および／または硫黄原子を含有している環式
エーテルまたはチオエーテル環系であり、但し条件とし
て、２個の酸素および／または硫黄原子が存在している
時にはそれらは環中で隣接位置にはない。該環式エーテ
ルまたはチオエーテル環系は任意に５−もしくは６−員
の炭素環式環と縮合していてもよい。これらの環式エー
テルまたはチオエーテル環系も１個以上のＣ１−６アル
キル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキ
シ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキ
ル置換基で置換されていてもよい。Ｈｅｔのこの副群は
記号Ｈｅｔ１により表されている。

【００１７】本発明の化合物においてＲ４がＨｅｔであ
ることにより包括される典型的な環式エーテル類および
チオエーテル類は、下記の式により表すことができる：

【００１８】

【化１２】 ［式中、各Ｘ１およびＸ２は独立してＯまたはＳであり
、ｍは１または２であり、各Ｒ１１は水素、Ｃ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまた
はヒドロキシＣ１−４アルキルであり、そしてＲ１２は
水素、ハロまたはＣ１−４アルキルである］。

【００１９】別の特定環式エーテル類は、任意にＣ１−
４アルキルで置換されていてもよい１，３−ジオキソラ
ニル、任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよい
１，３−ジオキサニル、任意にＣ１−４アルキルで置換
されていてもよいテトラヒドロフラニル、任意にＣ１−
４アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニ
ル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
２，３−ジヒドロベンゾフランおよび３，４−ジヒドロ
−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、好適にはテトラヒドロ
フラニル、からなる群から選択される。

【００２０】Ｈｅｔの他のさらに特定の副群は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、任意にハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６
アルキルオキシ、アミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ
１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノおよ
びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびＣ１−６アルキ
ルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選択された１
もしくは２個の置換基で置換されていてもよいピリジニ
ル、任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルキルオキシ、並びにモノおよびジ（Ｃ
１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選択され
た１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいピリ
ミジニル、任意にＣ１−６アルキルまたはハロで置換さ
れていてもよいピリダジニル、任意にハロ、ヒドロキシ
、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ
、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ
並びにＣ１−６アルキルオキシカルボニルからそれぞれ
独立して選択された１もしくは２個の置換基で置換され
ていてもよいピラジニル、任意にＣ１−６アルキルで置
換されていてもよいピロリル、任意にＣ１−６アルキル
で置換されていてもよいピラゾリル、任意にＣ１−６ア
ルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、任意にハ
ロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルキルオキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６アル
キル）アミノ並びにトリフルオロメチルからそれぞれ独
立して選択された２個までの置換基で置換されていても
よいキノリニル、任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モ
ノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ並びにトリフル
オロメチルからそれぞれ独立して選択された２個までの
置換基で置換されていてもよいイソキノリニル、任意に
Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノおよびＣ
１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択された
２個までの置換基で置換されていてもよいキノキサリニ
ル、任意にＣ１−６アルキルで置換されていてもよいキ
ナゾリニル、任意にＣ１−６アルキルで置換されていて
もよいベンズイミダソリニル、任意にハロ、ヒドロキシ
、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ
、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ
並びにトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択さ
れた２個までの置換基で置換されていてもよい５，６，
７，８−テトラヒドロキノリニル、任意にＣ１−６アル
キル、ヒドロキシ、ハロ、シアノおよびＣ１−６アルキ
ルオキシからそれぞれ独立して選択された２個までの置
換基で置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノキサリニル、任意にＣ１−６アルキルで置換さ
れていてもよいチアゾリル、任意にＣ１−６アルキルで
置換されていてもよいオキサゾリル、任意にＣ１−６ア
ルキルで置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意
にＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンソチア
ゾリルからなる群から選択される複素環式環系を包括し
ている。Ｈｅｔ基のこの副群は記号Ｈｅｔ２により表さ
れている。

【００２１】この副群内の別の特定複素環式環系は例え
ば、ピペリジニル、任意にＣ１−４アルキル、シアノ、
ハロおよびトリフルオロメチルから選択された２個まで
の置換基で置換されていてもよいピリジニル、任意にシ
アノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルおよび
Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいピラジニル、
並びに任意にハロで置換されていてもよいピリダジニル
である。

【００２２】Ｈｅｔの別のさらに特定の副群は、１、２
または３個の窒素原子を含有している任意に置換されて
いてもよい５−もしくは６−員の環式アミド類を包括し
ており、阿木５−もしくは６−員の複素環式環は任意に
１もしくは２個の窒素原子または１個の硫黄もしくは酸
素原子を含有している５−もしくは６−員の炭素環式ま
たは複素環式環と縮合していてもよい。Ｈｅｔのこの副
群は、以下では記号Ｈｅｔ３により表されている。

【００２３】本発明の化合物においてＲ４およびＲ５が
Ｈｅｔであることにより包括されている典型的な一環式
アミド類は下記の式により表すことができる：

【００２
４】

【化１３】 ［式中、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｒ１３は水素、Ｃ１
−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはアリール
であり、Ｇ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ
１３）−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、こ
こで１もしくは２個の水素原子は互いに独立してＣ１−
６アルキルにより置換されていてもよい］。

【００２５】Ｒ４およびＲ５がＨｅｔであることにより
包括されている典型的な二環式アミド類は下記の式によ
り表すことができる：

【００２６】

【化１４】 ［式中、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立してＯまたはＳ
であり、各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル
またはアリールＣ１−６アルキルであり、各Ｒ１６は独
立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６
アルキルオキシであり、Ｒ１７は水素、ハロ、Ｃ１−６
アルキルまたはアリールであり、そして各Ｒ１８は独立
して、水素、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６ア
ルキルであり、ここで基（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ
−７）および（ｄ−８）は水素または基Ｒ１５およびＲ
１７が遊離結合により置換されることによりそれぞれＡ
ｌｋまたはＸと結合することができ、

【００２７】この副群内の別の特定の複素環式環系は、
任意にＣ１−６アルキルで置換されていてもよい２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、
任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよい２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、任意にＣ１−４アルキル
で置換されていてもよい２，５−ジオキソ−１−イミダ
ゾリジニル、任意に１、２もしくは３個のＣ１−４アル
キルオキシ基で置換されていてもよい３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジニ−３−ル
、１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル、任意にＣ１
−４アルキルで置換されていてもよい２，３−ジヒドロ
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジ
ニ−６−ル、任意にＣ１−４アルキルで置換されていて
もよい５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリ
ミジニ−６−ル、任意にＣ１−４アルキルもしくはハロ
で置換されていてもよい１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−１−ピリダジニル、および１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリニルからなる群
から選択されるものである。

【００２８】本発明内の興味ある化合物は、Ｒ１が水素
またはハロであり、および／またはＲ２が水素、アミノ
またはＣ１−６アルキルアミノであり、および／または
Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物である。

【００２９】本発明内の他の興味ある化合物は、Ｒ１が
水素またはハロであり、および／またはＲ２が水素、ア
ミノまたはＣ１−６アルキルアミノであり、および／ま
たはＲ３がＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物
である。

【００３０】より興味ある化合物は、ＬがＣ３−６シク
ロアルキルまたは任意にアリールで置換されていてもよ
いＣ３−６アルケニルであるか、或いはＬが式（ｂ−１
）の基であり、ここでＲ４が水素、シアノ、Ｃ３−６シ
クロアルキル、Ｃ５−６シクロアルカノン、アリール、
ジ（アリール）メチルまたはＨｅｔであるか、或いはＬ
が式（ｂ−２）の基であり、ここでＸがＯ、ＳまたはＮ
Ｈであり、そしてＲ５が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３
−６シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであるか、
或いはＬが式（ｂ−３）の基であり、ここでＹがＮＲ８
または直接結合であり、Ｒ８が水素またはアリールであ
り、そしてＲ７が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、
Ｃ１−４アルキルオキシまたはヒドロキシであるか、或
いはＬが式（ｂ−４）の基であり、ここでＹがＮＨまた
は直接結合であり、そしてＲ９およびＲ１０がそれぞれ
独立して水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、また
はＲ９およびＲ１０がＲ９およびＲ１０と結合している
窒素と組み合わされてピロリジニルもしくはピペリジニ
ル基を形成することができる、上記の興味ある化合物で
ある。

【００３１】最も興味ある化合物は、Ａが式（ａ−１）
または（ａ−２）の基であり、ここで酸素原子と隣接し
ている炭素原子は任意に１個または２個のＣ１−４アル
キル置換基で置換されていてもよい、上記のより興味あ
る化合物である。

【００３２】好適な化合物は、ＬがＣ５−６シクロアル
キルまたは任意にアリールで置換されていてもよいＣ３
−６アルケニルであるか、或いはＬが式（ｂ−１）の基
であり、ここでＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルであり
、そしてＲ４がシアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジア
リールメチルまたはＨｅｔであるか、或いはＬが式（ｂ
−２）の基であり、ここでＡｌｋがＣ１−４アルカンジ
イルであり、ＸがＯまたはＮＨであり、そしてＲ５が水
素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリ
ールまたはＨｅｔであるか、或いはＬが式（ｂ−３）の
基であり、ここでＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルであ
り、ＹがＮＨまたは直接結合であり、そしてＲ７がＣ１
−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルオキシまた
はヒドロキシである、上記の最も興味ある化合物である
。

【００３３】より好適な化合物は、Ｈｅｔがピロリジニ
ル、ピペリジニル、任意にＣ１−６アルキルもしくはシ
アノで置換されていてもよいピリジニル、任意にＣ１−
６アルキルで置換されていてもよいピラジニル、任意に
Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダ
ゾリル、または任意にＣ１−６アルキルで置換されてい
てもよいインドリルであるか、或いはＨｅｔが式（ｃ−
１）、（ｃ−２）または（ｃ−４）の基であるか、或い
はＨｅｔが式（ｄ−１）、（ｄ−３）、（ｄ−５）、（
ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１２）または（ｄ−１３
）である、上記の好適な化合物である。

【００３４】特に好適な化合物は、Ｈｅｔが任意にＣ１
−４アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラ
ニル、任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよい
１，３−ジオキソラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ
）−ベンゾピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、任
意にシアノで置換されていてもよいピリジニル、任意に
Ｃ１−４で置換されていてもよいピラジニル、ベンズイ
ミダゾリル、インドリル、任意にＣ１−４で置換されて
いてもよい２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾリル、任意にＣ１−４で置換されていてもよ
い２−オキソ−１−イミダゾリジニル、任意に３個のＣ
１−４アルキルオキシ基で置換されていてもよい３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジ
ニ−３−ル、１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル、
任意にＣ１−４で置換されていてもよい２，３−ジヒド
ロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリ
ジミニ−６−ル、任意にＣ１−４で置換されていてもよ
い５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリジ
ミニ−６−ル、任意にＣ１−４アルキルもしくはハロで
置換されていてもよい１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
１−ピリダジニル、および１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリニルである、上記
のより好適な化合物である。

【００３５】より特に好適な化合物は、Ｒ１が水素また
はクロロであり、および／またはＲ２が水素、アミノま
たは（１−メチルエチル）アミノであり、および／また
はＲ３が水素であり、および／またはＬが式（ｂ−１）
の基であり、ここでＲ４がシアノ、シクロペンチル、テ
トラヒドロフラニル、ピペリジニル、７−メチル−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニ−６
−ル、３−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，６−ジヒドロ−３−メチ
ル−６−オキソ−１−ピリダジニルであるか、或いはＬ
が式（ｂ−２）の基であり、ここでＸがＯまたはＮＨで
あり、そしてＲ５がＨまたは４−フルオロフェニルであ
るか、或いはＬが式（ｂ−３）の基であり、ここでＹが
ＮＨまたは直接結合であり、そしてＲ７がメチル、エト
キシまたは３，４，５−トリメトキシフェニルである、
上記の好適な化合物である。

【００３６】最も好適な化合物は、５−アミノ−６−ク
ロロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−［１−［（テトラヒドロ
−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、（−）−（
Ｒ）−５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ
−［１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−
４−ピペリジニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カ
ルボキサミド、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−Ｎ−［１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メ
チル］−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボ
キサミド、（−）−（Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−［（テトラヒドロ−２−
フラニル）メチル］−４−ピペリジニル］−７−ベンゾ
フランカルボキサミド、（＋）−（Ｓ）−４−アミノ−
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−［（テトラ
ヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル］
−７−ベンゾフランカルボキサミド、［２−［４−［［
（５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラニ−８−ル）カルボニル］アミノ］−１
−ピペリジニル］エチル］カルバミン酸エチル、５−ア
ミノ−６−クロロ−Ｎ−［１−［４−（３−エチル−２
，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリ
−１−ル）ブチル］−４−ピペリジニル］−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド
、４−［［（５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラニ−８−ル）カルボニル］ア
ミノ］−１−ピペリジンブタン酸エチル、５−アミノ−
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−［１−（４−オキ
ソペンチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−８−カルボキサミド、および４−アミノ−５−
クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−［
１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］−７
−ベンゾフランカルボキサミド、それらの立体化学的異
性体類および薬学的に許容可能な酸−付加塩類である。

【００３７】式（Ｉ）の化合物並びにそれらのある種の
出発物質および中間生成物の構造的表示を簡単にするた
めに、基

【００３８】

【化１５】 は、以下では記号Ｄにより表されている。

【００３９】式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のピペリ
ジンを式（ＩＩＩ）の中間生成物を用いてＮ−アルキル
化することにより、製造できる。

【００４０】

【化１６】 （ＩＩＩ）と（ＩＩ）との反応および下記の反応式に記
されているＷは、適当な遊離基、例えばハロ、好適には
クロロ、ブロモもしくはアイオド、またはスルホニルオ
キシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベ
ンゼンスルホニルオキシなどの遊離基、である。

【００４１】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とのＮ−アルキル化
反応は簡便には、例えば下記の如き反応−不活性溶媒中
で実施される：水、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、
メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、
メトキシベンゼンなど、アルカノール、例えばメタノー
ル、エタノール、１−ブタノールなど、ハロゲン化され
た炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン
など、エステル、例えば酢酸エチル、γ−ブチロ−ラク
トンなど、ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル
−２−ペンタノンなど、エーテル、例えば１，４−ジオ
キサン、１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフ
ランなど、極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン、１，１，３，３−テトラメチル尿素、ニ
トロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンなど、ま
たは該溶媒の混合物。

【００４２】反応工程中に遊離する酸を吸収するために
は、例えば下記の如き適当な塩基の添加を利用すること
ができる：アルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、
炭酸水素塩、カルボン酸塩、アミド、酸化物、水酸化物
またはアルコキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、酸化カルシウム、酢酸ナト
リウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシドなど、或いは有機塩基、例えばアミン、
例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、Ｎ，Ｎ
−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２
−プロパンアミン、１，４−ジアザ−ビシクロ［２，２
，２］オクタン、４−エチルモルホリンなど。ある場合
には、ヨウ化物塩、好適にはアルカリ金属ヨウ化物塩、
またはクラウンエーテル、例えば１，４，７，１０，１
３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンなどの、添
加も適している。撹拌および幾分かの高温が反応速度を
促進させる。 さらに、該Ｎ−アルキル化を例えば酸素を含まないアル
ゴンまたは窒素気体の如き不活性雰囲気下で実施するこ
とも有利である。一方、該Ｎ−アルキル化を相転移触媒
反応の公知の条件の適用により実施することもできる。 該条件は、反応物を適当な塩基と共にそして任意に上記
で定義されている如き不活性雰囲気下で例えばトリアル
キルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアン
モニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアルキ
ルホスホニウムハライド、水酸化物、硫酸水素塩などの
如き適当な相転移触媒の存在下で撹拌することからなっ
ている。反応速度を促進させるためには幾分かの高温が
適している。

【００４３】この製造および他の製造においては、反応
生成物を反応混合物から単離することができ、そして必
要なら、例えば抽出、蒸留、結晶化、研和およびクロマ
トグラフィーの如き当技術で一般的に公知の方法に従い
さらに精製することもできる。

【００４４】式（Ｉ）の化合物は、式

【００４５】

【化１７】 のカルボン酸或いはそれの官能性誘導体類、例えばハラ
イド、対称性もしくは混合無水物またはエステルを用い
る、式

【００４６】

【化１８】 のアミンのアミド化によっても製造することができる。 該官能性誘導体類はその場で生成することもでき、また
は希望によりそれを式（ＩＶ）のアミンと反応させる前
に単離しそしてさらに精製することもできる。官能性誘
導体類は当技術で公知の工程に従い、例えば式（Ｖ）の
カルボン酸を塩化チオニル、三塩化燐、塩化ホスホリル
などと反応させることにより、または式（Ｖ）のカルボ
ン酸をアシルハライド、例えば塩化アセチル、カルボノ
クロリジン酸エチルなど、と反応させることにより、製
造することができる。或いは、中間生成物（ＩＶ）およ
び（Ｖ）を適当なアミド生成可能試薬、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１−メチル−ピ
リジニウムアイオダイドなど、の存在下で結合させるこ
ともできる。

【００４７】該アミド化反応は簡便には、反応物を例え
ば下記の如き適当な反応−不活性溶媒中で撹拌すること
により、実施できる：ハロゲン化された芳香族炭化水素
、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなど、芳香
族炭化水素、例えばメチルベンゼンなど、エーテル、例
えば１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン
など、または双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなど。適当な塩基、特に例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタ
ナミンの如き第三級アミン、の添加が適している。反応
工程中に遊離する水、アルコールまたは酸は、例えば共
沸蒸留、錯体生成または塩生成の如き当技術で一般的に
公知の方法に従い、反応混合物から除去することができ
る。さらに、望ましくない副反応を避けるために反応工
程中にアミノまたはヒドロキシ基を保護することも有利
である。適当な保護基は、容易に除去可能な基、例えば
Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシ
カルボニル、アリールメチル、第三級ブチルなどの保護
基、である。

【００４８】式（Ｉ）の化合物はまた、式Ｌ′＝Ｏ（Ｖ
Ｉ）（該Ｌ′＝ＯはＣ１−６アルカンジイルまたはＣ３
−６シクロアルカンジイル部分中に２個の対の水素原子
が＝Ｏにより置換されている式Ｌ−Ｈの化合物である）
の適当なケトンまたはアルデヒドと式Ｈ−Ｄ（ＩＩ）の
ピペリジンとの還元的Ｎ−アルキル化反応により、製造
することもできる。

【００４９】

【化１９】 該還元的Ｎ−アルキル化反応は簡便には、反応物の混合
物を適当な反応−不活性溶媒中で還元することにより、
実施できる。特に、反応速度を促進させるために反応混
合物を撹拌および／または加熱することができる。適当
な溶媒は例えば、水、Ｃ１−６アルカノール類、例えば
メタノール、エタノール、２−プロパノールなど、エス
テル類、例えば酢酸エチル、γ−ブチロ−ラクトンなど
、エーテル類、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、１，１′−オキシビスエタン、２−メトキシ
エタノールなど、双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
ど、カルボン酸類、例えば酢酸、プロパン酸など、また
は該溶媒の混合物である。「当技術で公知の還元的Ｎ−
アルキル化工程」とは、反応をシアノホウ水素化ナトリ
ウム、ホウ水素化ナトリウム、蟻酸またはそれの塩、例
えば蟻酸アンモニウムなどの還元剤を用いて、或いは水
素雰囲気下で、任意に高温および／または加圧下で、例
えば木炭上のパラジウム、木炭上の白金などの如き適当
な触媒の存在下で、実施することを意味している。反応
物および反応生成物中のある種の官能基の望ましくない
それ以上の水素化を防止するためには、反応混合物に例
えばチオフェン、キノリン、硫黄などの如き適当な触媒
毒を加えることが有利である。ある場合には、反応混合
物に例えば弗化カリウム、酢酸カリウムなどの如きアル
カリ金属塩を加えることも有利である。

【００５０】Ｌが式（ｂ−２）の基でありそしてＲ５−
ａにより表されているＲ５がアリールまたはＨｅｔであ
る式（Ｉ）の化合物は、下記のアルキル化工程の１種に
従い製造することができる。

【００５１】

【化２０】 （ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、Ｗ１およびＷ
２は適当な遊離基、例えばハロ、例えばクロロもしくは
ブロモ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキ
ルチオ、例えばメトキシまたはメチルチオ、である。Ｗ
２はスルホニルオキシ基またはピリジニウム基であるこ
ともできる。

【００５２】（ＶＩＩ）と（Ｉ−ｂ−２−ａ）とのおよ
び（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）とのアルキル化反応は当技術
で公知の工程に従い実施することができ、例えば反応物
を溶媒を用いずにまたは下記の如き不活性有機溶媒を用
いて撹拌することにより実施できる：芳香族炭化水素類
、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン
など、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、１−ブタノールなど、ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタノンなど、エーテル、例え
ば１，４−ジオキサン、１，１′−オキシビスエタン、
テトラヒドロフランなど、極性の非プロトン性溶媒、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐
酸トリアミド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロ
リジノンなど、または該溶媒の混合物。反応工程中に遊
離する酸を吸収するために、例えば下記のものの如き適
当な塩基の添加を利用することができる：アルカリもし
くはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、
アルコキシド、水素化物、アミドまたは酸化物、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナト
リウム、ナトリウムアミド、炭酸カルシウム、水酸化カ
ルシウム、酸化カルシウムなど、或いは有機塩基、例え
ば第三級アミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−
エチルモルホリンなど。ある場合には、ヨウ化物塩、好
適にはアルカリ金属ヨウ化物塩、またはクラウンエーテ
ル、例えば１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキ
サシクロオクタデカンなどの、添加も適している。

【００５３】Ｌが式（ｂ−４）の基である、（Ｉ−ｂ−
４）により表されている式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）
のピペリジンを式（Ｘ１）のアミンと反応させることに
より製造することもできる。

【００５４】

【化２１】 （Ｘ１）において、Ｒ９およびＲ１０は上記と同じ意味
を有する。Ｗ３は適当な遊離基、例えばハロ、例えばク
ロロもしくはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオ
キシまたはＣ１−６アルキルチオ、例えばメトキシまた
はメチルチオ、である。

【００５５】Ｌが式（ｂ−４）の基でありそしてＹがＮ
Ｒ８である、（Ｉ−ｂ−４−ａ）により表されている式
（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のアミドを式（ＸＩＩ
Ｉ）のアミンと反応させることにより製造することもで
きる。 Ｗ４は適当な遊離基、例えばヒドロキシ、Ｃ１−６アル
キルオキシ、例えばメトキシ、である。

【００５６】

【化２２】 （Ｘ１）と（Ｘ）とのおよび（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）
との反応は簡便には例えば下記の如き適当な反応−不活
性溶媒中で実施される：炭化水素、例えばベンゼン、メ
チルベンゼン、ケトン、例えばアセトン、ハロゲン化さ
れた炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、エーテル、例えば１，１′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフランなど、極性の非プロトン性溶媒、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、または該溶媒の混合物。反応工程中に遊離
する酸を吸収するために、例えば下記のものの如き適当
な塩基の添加を利用することができる：アルカリ金属炭
酸塩、水素化ナトリウム、或いは有機塩基、例えば第三
級アミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンまたはＮ
−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン。幾分か
の高温が反応速度を促進させることができる。

【００５７】Ｌが式（ｂ−３）の基でありそしてＹがＮ
Ｒ８である、（Ｉ−ｂ−３−ａ）により表されている式
（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）のカルボン酸または官
能性誘導体を式（ＸＩＩＩ）のアミンと反応させること
により製造することもできる。

【００５８】

【化２３】 （ＸＩＶ）と（ＸＩＩＩ）との反応は一般的には、（Ｖ
）と（ＩＶ）とのアミド化反応に関して以上で記されて
いるのと同じ工程に従い実施することができる。

【００５９】Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＲ４
がシアノ、アリールまたはＨｅＴである、（Ｉ−ｂ−１
）により表されている式（Ｉ）の化合物は、例えば下記
の如き反応−不活性溶媒中での式（ＩＩ）のピペリジン
と式（ＸＶ）のアルケンとの付加反応により製造するこ
ともできる：芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチル
ベンゼンなど、アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、２−プロパノールなど、ケトン、例えば２−プ
ロパノンなど、エーテル、例えばテトラヒドロフランな
ど、または該溶媒の混合物。

【００６０】

【化２４】 Ｌが式（ｂ−２）の基であり、ここでＸが５でありそし
てＲ５がＨまたはＣ１−６である、（Ｉ−ｂ−２−ｃ）
により表されている式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の
ピペリジンを式（ＸＩＶ）のエポキシドと反応させるこ
とにより、製造することができる。

【００６１】

【化２５】 該反応は、例えば下記の如き反応−不活性溶媒中で反応
物を撹拌しそして希望により加熱することにより、実施
できる：水、ケトン、例えば２−プロパノン、２−メチ
ル−２−ペンタノン、エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン、１，１′−オキシビスエタン、アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、１−ブタノール、双極性の
非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど、または該溶媒
の混合物。

【００６２】式（Ｉ）の化合物は当技術で公知の官能基
変換工程に従い互いに転化させることもできる。そのよ
うな工程のいくつかの例を以下で引用する。

【００６３】ヒドロキシ官能基を含有している式（Ｉ）
の化合物は、当技術で公知のＯ−アルキル化工程に従い
、例えば前者を適当なアルキル化剤と共に希望により塩
基および溶媒の存在下で撹拌することにより、Ｏ−アル
キル化することができる。

【００６４】保護ジオキソラン環を有する式（Ｉ）の化
合物を脱アセタール化して対応するオキソ化合物を生成
することができる。該脱アセタール化は、当技術で広く
知られている工程に従い、例えば出発物質を酸性の水性
媒体中で反応させることにより、実施することができる
。

【００６５】シアノ置換基を含有している式（Ｉ）の化
合物は、出発シアノ化合物を水素含有媒体中で例えば木
炭上のパラジウム、ラネーニッケルなどの如き適当な触
媒の存在下でそして任意に例えばアミン、例えばＮ，Ｎ
−ジエチルエタナミンなど、１水素化物、例えば水酸化
ナトリウムの如き塩基の存在下で撹拌しそして希望によ
り加熱することにより、対応するアミンに転化させるこ
とができる。適当な溶媒は例えば、アルカノール類、例
えばメタノール、エタノールなど、エーテル類、例えば
テトラヒドロフランなど、または該溶媒の混合物である
。

【００６６】アミノ基を含有している式（Ｉ）の化合物
は、カルバメートを例えば水酸化物、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの如き塩基で処理すること
により、製造することもできる。適当な溶媒は、アルカ
ノール類、例えばメタノール、２−プロパノールなど、
エーテル類、例えばテトラヒドロフランなど、である。

【００６７】アミノ基は、例えば前記のＮ−アルキル化
、還元的Ｎ−アルキル化などの如き当技術で公知の工程
に従い、アルキル化することができる。

【００６８】エステル基を含有している式（Ｉ）の化合
物を、当技術で公知の鹸化工程に従い、例えば出発化合
物をアルカリ性または酸性水溶液で処理することにより
、対応するカルボン酸に転化させることができる。

【００６９】Ｒ１がハロである式（Ｉ）の化合物を、当
技術で公知の水素化分解工程に従い、例えば出発化合物
を適当な反応−不活性溶媒中で水素および例えば木炭上
のパラジウムなどの如き適当な触媒の存在下で撹拌しそ
して希望により加熱することにより、Ｒ１が水素である
化合物に転化させることができる。

【００７０】式（Ｉ）の化合物を、３価の窒素をそれの
Ｎ−酸化物形に転化させるための当技術で公知の工程に
従い、対応するＮ−酸化物形に転化させることもできる
。該Ｎ−酸化反応は一般的には、式（Ｉ）の出発物質を
適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより
、実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば
、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過
酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、過
酸化バリウムなどを包括しており、適当な有機過酸化物
はペルオキシ酸類、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸
またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例
えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸など、ペ
ルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸など、ア
ルキルヒドロ過酸化物、例えばｔ．ブチルヒドロ過酸化
物などを包括している。該Ｎ−酸化は、例えば下記の如
き適当な溶媒中で実施することができる：炭化水素、例
えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど
、ケトン、例えば２−プロパノン、２−ブタノンなど、
ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタンなど、または該溶媒の混合物。反応速度
を促進させるためには、反応混合物を加熱することが適
しているであろう。

【００７１】前記の製造中の中間生成物および出発物質
のあるものは公知の化合物であるが、他のものは新規で
ある。それらは公知のまたは同様な公知の化合物を製造
するための当技術で公知の方法に従い製造することがで
きる。それらの一部は、ヨーロッパ特許出願０，３８９
，０３７中に記載されている。他の数種の中間生成物を
製造するための工程は以下でさらに詳細に記載されてい
る。

【００７２】式（ＩＩ）の中間生成物は式（ＸＶＩＩ）
の適当に置換されたピペリジンから、後者を式（Ｖ）の
試薬またはそれの官能性誘導体と、（ＩＶ）および（Ｖ
）から出発する（Ｉ）の製造に関して記載されているア
ミド化工程に従い反応させ、そして次にこのようにして
得られた中間生成物（ＸＶＩＩＩ）中の保護基Ｐ１を当
技術で公知の工程に従い、例えば酸性もしくはアルカリ
性媒体中での加水分解によりまたは接触水素化により除
去することにより、誘導することができる。

【００７３】

【化２６】 （ＸＶＩＩ）と（Ｖ）との反応においてそして下記の反
応式において、Ｐ１は水素化または加水分解により容易
に除去可能な適当な保護基を現している。好適な保護基
は例えば、水素化分解可能な基、例えばフェニルメチル
などまたは加水分解可能な基、例えばＣ１−４アルキル
オキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニルなど、であることができる。

【００７４】Ｒ３がＨである、式（ＩＩ−ａ）により表
されている式（ＩＩ）の中間生成物はまた、下記の反応
式に記されている如くして製造することもできる。式（
ＸＩＸ）のイソシアネートと式（ＸＸ）の中間生成物と
の反応により、Ｒ３がＨである式（ＸＶＩＩＩ−ａ）に
より表されている式（ＸＶＩＩＩ）の中間生成物が生成
する。式（ＸＸ）において、Ｗ５はアルカリ金属、例え
ばリチウム、ナトリウムなど、またはハロマグネシウム
、例えば臭化マグネシウムまたは塩化マグネシウムであ
る。反応は例えば下記の如き反応−不活性溶媒中で実施
することができる：エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、１，１′−オキシビスエタン、１，２−ジメトキシ
エタンなど、炭化水素、例えばペンタン、ヘキサンなど
。該反応は、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７、１９７１（１９
８６）中またはザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニッ
ク・ケミストリイ（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．）、３
２、１２７３（１９６７）中に記されている。

【００７５】

【化２７】 このようにして得られた中間生成物式（ＸＶＩＩＩ−ａ
）から上記の如くして保護基を除去して、式（ＩＩ−ａ
）の中間生成物を生成する。

【００７６】式（ＩＶ）の中間生成物は式（ＸＸＩ）の
適当に置換されたピペリジンから、後者を適当な試薬Ｌ
−Ｗ（ＩＩＩ）を用いて、（ＩＩ）と（ＩＩＩ）から出
発する（Ｉ）に関するアルキル化工程に従いアルキル化
し、そして次にこのようにして得られた中の保護基Ｐ１
を下記の当技術で公知の工程に従い除去することにより
、誘導することができる。

【００７７】

【化２８】 式（Ｖ）のカルボン酸類は式（ＸＸＩＩＩ）の中間生成
物から、それらをアルキルリチウム、例えばｎ．ブチル
リチウム、メチルリチウムなど、アルカリ金属、例えば
リチウム、ナトリウムなど、遷移金属、例えばマグネシ
ウム、亜鉛、カドミウムなど、またはアミド、例えばナ
トリウムアミドなど、を用いて処理し、その後、ＣＯ２
または式Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１の試薬を用いて処理す
ることにより、製造できる。Ｌ１は、適当な遊離基、例
えばＣ１−６アルキルオキシ、ハロなど、を表す。式（
ＸＸＩＩＩ）において、Ｗ６は水素または適当な遊離基
、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはアイオド、
を表す。

【００７８】

【化２９】 該反応は簡便には、反応−不活性溶媒、例えば脂肪族炭
化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンな
ど、芳香族溶媒、例えばベンゼン、クロロベンゼンなど
、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサンなど、または該溶媒の混合物、中でそして任意に
アミン、例えばエタナミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミ
ンなど、の存在下で実施することができる。

【００７９】Ｗ６−ａにより表されているＷ６が反応性
遊離基である、（ＸＸＩＩＩ−ａ）により表されている
式（ＸＸＩＩＩ）の中間生成物は（ＸＸＩＶ）から、当
技術で公知のハロゲン化工程およびその後の任意の望ま
しくない異性体類の分離により、得られる。

【００８０】

【化３０】 例えば、式（ＸＸＩＶ）の中間生成物をジハライド、例
えば塩素、臭素など、を用いて、任意に例えばルイス酸
、例えば塩化第二鉄、臭化第二鉄、塩化アルミニウムな
どの如き触媒の存在下で、ハロゲン化することができる
。式（ＸＸＩＶ）の中間生成物をＮ−ハロアミド類、例
えばＮ−クロロ琥珀酸イミド、Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド
など、を用いてハロゲン化することもできる。ある場合
には、反応に例えば酢酸、塩酸などの如き酸類の添加に
より触媒作用を与えることができる。該ハロゲン化反応
は簡便には例えば下記の如き反応−不活性溶媒中で実施
することができる：水、脂肪族炭化水素、例えばペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンなど、芳香族溶媒、例え
ばベンゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン化された炭
化水素、例えばジクロロメタン、テトラクロロメタンな
ど、エーテル、例えば１，１′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフランなど、または双極性の非プロトン性溶
媒、例えばアセトニトリルなど。

【００８１】Ｒ１−ａにより表されているＲ１が水素以
外である、（ＸＸＩＶ−ａ）により表されている式（Ｘ
ＸＩＶ）の中間生成物は、式（ＸＸＶ）の中間生成物の
ハロゲン化により製造することができる。

【００８２】

【化３１】 該ハロゲン化反応は、（ＸＸＩＶ）のハロゲン化に関し
て以上に記されているハロゲン化工程に従い実施するこ
とができる。

【００８３】式（ＸＸＶ）の出発物質は、式（ＸＸＶＩ
）の中間生成物を三臭化ホウ素または酸、例えば塩酸、
臭化水素酸など、もしくはこれらの酸と酢酸との混合物
、の存在下で環化することにより、得られる。

【００８４】

【化３２】 中間生成物（ＸＸＶＩ）においてそして下記の記載およ
び反応式において、記号Ｒ１９はＣ１−４アルキルであ
る。

【００８５】式（ＸＸＶＩ）の中間生成物は、中間生成
物（ＸＸＶＩＩ）中の官能化されたアルコールを保護基
除去することにより、製造することができる。

【００８６】

【化３３】 式（ＸＸＶＩＩ）において、Ｐ２は保護基、例えばテト
ラヒドロピラニル、第三級ブチル、フェニルメチルなど
、である。これらの保護基は、例えば塩酸、臭化水素酸
、酢酸などの如き酸を用いる加水分解によりまたは水素
および適当な触媒の存在下での接触水素化により、容易
に除去可能である。Ｒ２がアミノである場合には、望ま
しくない副反応避けるために上記および下記の反応工程
中にこの基を保護することが簡便である。適当な保護基
は例えば、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アル
キルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよ
びアリールメチル基である。保護基の除去は一般的には
、保護基の性質により、例えばＣ１−６アルキルカルボ
ニル基を適当な酸または塩基を用いて無水もしくは水性
有機溶媒中でまたは水中で遮蔽基を除去することにより
または水素および適当な触媒の存在下での接触水素化に
より、実施することができる。

【００８７】式（ＸＸＶＩＩ）の中間生成物は、式（Ｘ
ＸＶＩＩＩ）の中間生成物の還元により得られる。

【００８８】

【化３４】 式（ＸＸＶＩＩＩ）およびその後の式において炭素鎖の
１または２個の水素原子はＣ１−６アルキル基により置
換されていてもよくそしてｎは０、１または２であるこ
とができる点を理解すべきである。式（ＸＸＶＩＩＩ）
の二重結合を、例えばメタノールまたはエタノールの如
き適当な溶媒中で、水素および適当な触媒、例えば木炭
上の白金、木炭上のパラジウム、ラネーニッケルなどの
存在下で、任意に高められた温度および／または圧力に
おいて、接触水素化することにより、還元できる。

【００８９】式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間生成物は、アル
デヒド（ＸＸＩＸ）を適当なイリド、例えば燐イリド（
例えばＲ２０およびＲ２１がアリールまたはアルキルで
ある：ウィティッヒ反応）またはホスホネートから製造
されたイリド（例えばＲ２０がアルキルオキシでありそ
してＲ２１がＯ−である：ホーマー−エモンス反応）、
と反応させることにより、製造することができる。

【００９０】

【化３５】 該イリドは、ホスホニウム塩またはホスホネートを不活
性雰囲気下でそして不活性溶媒、例えばエーテル、例え
ばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど、の中
で適当な塩基、例えばカリウムターシャリー−ブトキシ
ド、ｎ．ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウムなどを用いて処理することにより、得られる。

【００９１】式（ＸＸＩＸ）の中間生成物は式（ＸＸＸ
）のアルキルオキシベンゼン誘導体から、公知のホルミ
ル化工程および任意のその後の望ましくない異性体類の
分離により、簡便に得られる。

【００９２】

【化３６】 例えば、式（ＸＸＸ）のアルキルオキシベンゼン誘導体
は適当な塩基、例えばアルキルリチウム、例えばメチル
リチウム、ｎ．ブチルリチウムなどと反応させ、そして
その後にこのようにして得られた金属化されたアルキル
オキシベンゼン誘導体をホルムアミド、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホル
ムアミドなどと反応させることにより、ホルミル化する
ことができる。該ホルミル化はヴィルスマイエル−ハー
ク（塩化ホスホリル、ホルムアミド）またはガッターマ
ン（シアン化亜鉛（ＩＩ）、塩酸）条件下で酸性媒体中
で実施することもできる。

【００９３】一方、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、こ
こで１または２個の水素原子がＣ１−６アルキルにより
置換されていてもよい、式（ＸＸＶ−ａ−１）により表
されている式（ＸＸＶ）の出発物質は、ザ・ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリイ（Ｊ．　Ｈ
ｅｔ．　Ｃｈｅｍ．）、１７、１３３３（１９８０）中
に記されている工程に従い式（ＸＸＶＩ−ａ−１）の中
間生成物を環化することにより、得られる。

【００９４】

【化３７】 式（ＸＸＶＩ−ａ−１）および（ＸＸＶ−ａ−１）中で
はエチルまたはテトラヒドロフラン部分中の１または２
個の水素原子がＣ１−６アルキル基により置換されてい
てもよいことを理解すべきである。

【００９５】希望する式（ＸＸＶＩ−ａ−１）の中間生
成物は式（ＸＸＸ）のアルキルオキシベンゼン誘導体か
ら、後者を反応不活性溶媒、例えばエーテル、例えばテ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの中で塩基
の存在下で酸化エチレン誘導体と反応させることにより
、得られる。適当な塩基は例えば、アルキルリチウム、
例えばメチルリチウム、ｎ．ブチルリチウムなどである
。

【００９６】式（Ｖ）の中間生成物は、式（ＸＸＸＩ）
のエステル基を塩基性または酸性の水性媒体中で加水分
解することにより、製造することもできる。

【００９７】

【化３８】 （ＸＸＸＩ）においてそして下記の記載および反応式中
で、Ｒ２２はＣ１−４アルキル基である。

【００９８】式（ＸＸＸＩ）の上記のエステル類は、（
ＸＸＩＶ）から（ＸＸＩＩＩ−ａ）の中間生成物の製造
に関して以上で記されている工程に従い、式（ＸＸＸＩ
Ｉ）の中間生成物のハロゲン化により得られる。

【００９９】

【化３９】 Ａが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−である、式（ＸＸＸＩ
Ｉ−ａ−１）により表されている式（ＸＸＸＩＩ）の中
間生成物は、フェニルアリル中間生成物（ＸＸＸＩＩＩ
）を例えば蟻酸、酢酸、臭化水素などまたはこれらの酸
類の混合物の如き酸の存在下で環化することにより、得
られる。

【０１００】

【化４０】 上記のフェニルアリル中間生成物（ＸＸＸＩＩＩ）は、
式（ＸＸＸＩＶ）のフェニルアリルエーテルのクレイセ
ン転位により、製造することができる。

【０１０１】

【化４１】 該反応は反応−不活性溶媒中で幾分高められた温度にお
いて、特に反応混合物の還流温度において、実施するこ
とができる。適当な溶媒は例えば、脂肪族または芳香族
炭化水素類、例えばメチルベンゼン、フェニルベンゼン
など、ハロゲン化された炭化水素類、例えばクロロベン
ゼンなど、アルコール類、例えばシクロヘキサノールな
ど、エーテル類、例えば１，１′−オキシビスエタン、
１，１′−オキシビスベンゼンなど、アミン類、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど、双極性の非プロトン性
溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチ
ル−２−ピロリジノンなどである。

【０１０２】式（ＸＸＸＩＶ）のフェニルアリルエーテ
ルは、当技術で公知のＯ−アルキル化工程に従う式（Ｘ
ＸＸＶＩ）のアルキル化試薬を用いる式（ＸＸＸＶ）の
フェノール中間生成物のＯ−アルキル化反応により、製
造することができる。

【０１０３】

【化４２】 式（ＸＸＸＶＩ）において、Ｗは中間生成物（ＩＩＩ）
に関して以上で記載されている如く定義される。該Ｏ−
アルキル化反応は簡便には、反応物を任意に例えば下記
の如き反応−不活性溶媒中で混合することにより実施で
きる：水、芳香族溶媒、例えばベンゼンなど、Ｃ１−６
アルカノール、例えばエタノールなど、ケトン、例えば
２−プロパノンなど、エーテル、例えばテトラヒドロフ
ランなど、または双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど。反応工程中に生成す
る酸を吸収するために、適当な塩基、例えば炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムなど、の
添加を任意に利用できる。

【０１０４】Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
ここで１または２個の水素原子がＣ１−６アルキルによ
り置換されていてもよい、式（ＸＸＸＩ−ａ−２）によ
り表されている式（ＸＸＸＩ）の中間生成物は、式（Ｘ
ＸＶＩＩ）の中間生成物の製造に関して以上で記されて
いる還元工程に従う式（ＸＸＸＶＩＩ）の２Ｈ−ベンゾ
ピランの還元により、得られる。

【０１０５】

【化４３】 式（ＸＸＸＩ−ａ−２）並びにその後の式（ＸＸＸＶＩ
Ｉ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）中ではピラン部分または
炭素鎖中の１もしくは２個の水素原子がＣ１−６アルキ
ルにより置換されていてもよいことを理解すべきである
。

【０１０６】式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間生成物は、式（
ＸＸＸＶＩＩＩ）のフェニルエーテルのクレイセン転位
およびその後の環化反応により、製造することができる
。

【０１０７】

【化４４】 該反応は、エルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ
）、ヘテロサイクリック・コンパウンズ（Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、２巻、３９３−
４１８頁中に記されている如き反応工程に従い実施でき
る。好適には、転位は反応−不活性溶媒中で１００℃以
上の温度において実施される。適当な溶媒は例えば、炭
化水素類、例えばフェニルベンゼン、ジフェニルメタン
、ナフタレン、デカヒドロナフタレンなど、ハロゲン化
された炭化水素類、例えばクロロベンゼンなど、アルコ
ール類、例えばシクロヘキサノールなど、エーテル類、
例えば１，１′−オキシビスベンゼンなど、または双極
性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどである。

【０１０８】上記の中間生成物を、式（Ｉ）の化合物に
関して以上で記されている如き公知の官能基変換工程に
従い互いに転化させることもできる。

【０１０９】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＰ１が上記の
意味を有する式（ＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の中間生
成物は新規であると思われ、そしてそれは本発明の別の
特徴である。

【０１１０】式（Ｉ）の化合物は構造中に非対称性炭素
原子を有することができる。これらの中心の絶対的配置
は、立体化学的記号ＲおよびＳにより示すことができる
。断らない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立
体化学的異性体形の混合物を示しており、該混合物は基
本的分子構造の全てのジアステレオマーおよびエナンチ
オマーを含有している。それらの立体化学的異性体形並
びにそれらの混合物は本発明の範囲内に包括されること
が明らかに意図されている。

【０１１１】アルケン部分を含有している式（Ｉ）の化
合物は「Ｅ」または「Ｚ」形で存在することができ、該
Ｅ−およびＺ−表示はザ・ジャーナル・オブ・ザ・オー
ガニック・ケミストリイ（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．
）、３５、２８４９−２８６８（１９７０）中に記され
ている意味を有する。

【０１１２】前記の反応式中に記載されている中間生成
物および式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は、当
技術で公知の工程の適用により得られる。例えば、ジア
ステレオマー類は物理的分離方法、例えば蒸留、選択的
結晶化、クロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液
体クロマトグラフィーなど、により分離することができ
る。純粋なエナンチオマー類は、対応するラセミ体を例
えば光学的に活性な分割剤を用いるそれらのジアステレ
オマー塩類の選択的結晶化、ジアステレオマー誘導体類
のクロマトグラフィー、偏光静止相上のラセミ体のクロ
マトグラフィーなどの技術により分離することにより、
得られる。また、その後の反応が立体特異的に起きる条
件下では、エナンチオマー的に純粋な形は適当な出発物
質のエナンチオマー的に純粋な異性体形から簡便に得ら
れる。

【０１１３】式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の中間
生成物、それらのＮ−酸化物形、薬学的に許容可能な塩
類および可能な立体異性体形は、好ましい胃腸運動刺激
性質を有している。特に、本化合物は結腸に対する相当
な運動促進効果を示す。後者の性質は、下記の「上方結
腸誘発性収縮」試験で得られた結果により明らかに証明
されている。

【０１１４】胃腸系統の運動に対する式（Ｉ）および（
ＩＩ）の主題化合物の刺激効果はさらに、例えばザ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジイ・アンド・エクスペ
リメンタル・セラピューティックス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、
２３４、７７５−７８３（１９８５）およびドラッグ・
ディヴェロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、８、２４３−２
５０（１９８６）中に記されている種々の試験モデルに
より証明できる。全て上記の論文中に記されている、「
鼠における液体食の胃空白化」試験、「リダミジンの投
与後の意識のある犬における非カロリー食の胃空白化」
試験および「モルモット回腸の経皮性刺激により誘発さ
れた収縮の増幅」試験により、代表的な化合物は胃の空
白化も相当促進させることが示されている。

【０１１５】さらに、式（Ｉ）および（ＩＩ）の本化合
物、それらのＮ−酸化物形、薬学的に許容可能な酸付加
塩類および可能な立体異性体形は、特定の受容体結合性
特徴を有している。本発明内のある群の化合物は、特に
基ＡがＣ１−６アルキルで置換されていないもの、は劣
悪な５ＨＴ３拮抗質活性を有する。本発明のほとんどの
化合物は、セロトナージック（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉ
ｃ）−５ＨＴ１およびセロトナージック（ｄｏｐａｍｉ
ｎｅｒｇｉｃ）−５ＨＴ２受容体との明らかに顕著な受
容体−結合親和性は示しておらず、そしてドーパミナー
ジック拮抗質活性をほとんどまたは全く有していない。

【０１１６】それらの有用な胃腸運動促進性質を考える
と、当該化合物を投与目的用の種々の形状に調合するこ
とができる。

【０１１７】本発明の薬学的組成物を製造するためには
、活性成分としての有効量の塩基または酸付加塩形の特
定化合物を薬学的に許容可能な担体と良く混合して一緒
にし、ここで該担体は投与に望ましい調合物により種々
の形態をとることができる。これらの薬学的組成物は望
ましくは、好適には経口的、直腸にまたは非経口的注射
による投与に適している単位投与形である。例えば、該
組成物を経口的投与形に製造する際には、例えば懸濁液
、シロップ、エリキシルおよび溶液の如き経口的液体調
合物の場合には例えば水、グリコール類、油類、アルコ
ール類などの如き一般的な薬学的媒体のいずれを使用す
ることもでき、または粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤
の場合には例えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合
剤、崩壊剤などの如き固体担体を使用することができる
。投与の容易さのために、錠剤およびカプセルが最も有
利な経口的投与単位形であり、その場にはもちろん固体
の薬学的担体が使用される。非経口的組成物容易は、担
体は一般的には少なくとも大部分は殺菌水であるが、例
えば溶解を助けるための他の成分類を含有することもで
きる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液また
は食塩水とグルコース溶液との混合物である注射溶液を
製造することができる。適当な液体担体、懸濁剤などを
使用することのできる注射用懸濁液を製造することもで
きる。皮下投与に適している組成物中では、担体は任意
に少量部分の何らかの性質を有する適当な添加剤と組み
合わされていてもよい浸透促進剤および／または適当な
湿潤剤を任意に含有することもできるが、該添加剤は皮
膚に対して相当な有害影響を引き起こすものではない。 該添加剤は皮膚への投与を促進させることができ、およ
び／または希望する組成物の製造を助けることができる
。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ状
で、小滴状で、軟膏状で、投与できる。式（Ｉ）の酸付
加塩の方が、対応する塩基形より大きいそれらの水溶性
のために、水性組成物の製造においては明らかに適して
いる。

【０１１８】投与の容易さおよび投与量の均一性のため
に上記の薬学的組成物を投与量単位形に調合することが
特に有利である。明細書および特許請求の範囲中で使用
されている投与量単位形とは、それぞれの単位が希望す
る治療効果を生じると計算されているあらかじめ決めら
れた量の活性成分を必要な薬学的担体と共に含有してい
る単位投与に適している物理的に分離している単位を称
する。そのような投与単位形の例は、錠剤（目盛り付き
またはコーテイング錠剤も含む）、カプセル、丸薬、粉
剤包、ウエファー、注射溶液または懸濁液、小匙１杯分
、大匙１杯分など、およびそれらの分離されている複数
分である。

【０１１９】胃腸系統の運動性に刺激を与える能力そし
て特に結腸の運動性を促進させる能力を考えると、当該
化合物は運動性妨害に罹っている患者、例えば胃および
／または小腸および／または大腸の蠕動減少に罹ってい
る患者、における胃腸空白化を正常にしまたは改良する
ために有用である。

【０１２０】本発明の化合物の有用性を考えると、胃腸
系統の運動性障害、例えば軽症胃アトニー、鼓張性消化
不良、非潰瘍性消化不良、偽閉鎖症、および特に結腸走
行障害の如き胃腸系統の運動障害に罹っている温血動物
の治療方法が提供される。該方法は、有効胃腸運動刺激
量の式（Ｉ）の化合物、それのＮ−酸化物、薬学的に許
容可能な酸付加塩または可能な立体異性体形を温血動物
に全身的に投与することからなっている。本発明のある
種の特定化合物は上部腸運動および胃食道還流障害の治
療においても治療効果を有している。

【０１２１】関連技術の専門家は、下記の試験結果から
有効な運動刺激量を容易に決めることができるであろう
。

【０１２２】一般的には、有効量は０．００１ｍｇ／ｋ
ｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの体重、そしてより好適には０．０
１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの体重であると考えられて
いる。

【０１２３】下記の実施例は本発明を説明するためのも
のであり本発明をそれの全面で限定しようとするもので
はない。断らない限り、全ての部数は重量部である。

【０１２４】

【実施例】

実験部分 Ａ．中間生成物の製造 実施例１ ａ）３１０部の４−（アセチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ安息香酸メチルの２８２０部のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中溶液に７１部の水素化ナトリウムの鉱油（５
０％）中分散液を一部分ずつ加え、そして室温で１時間
撹拌した後に、１個のヨウ化カリウム結晶および１７２
部の３−クロロ−３−メチル−１−ブチンを窒素雰囲気
下で加えた。全体を９０℃において２４時間撹拌し、そ
して次に１０％ＮａＯＨ水溶液中に注いだ。生成物をジ
クロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣を連続的に石油エーテル中で撹拌し
そしてジクロロメタン中に溶解させた。後者の溶液を水
、１０％ＮａＯＨおよび水で洗浄し、次に乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。希望
する留分の溶離液を蒸発させると二留分中で４１部（１
０．１％）の４−（アセチルアミノ）−２−（１，１−
ジメチル−２−プロピニルオキシ）安息香酸メチル（中
間生成物１）を生じた。

【０１２５】 ｂ）３６部の中間生成物１および１８８部のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドの混合物を還流温度において２４時
間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をジク
ロロメタン中に溶解させた。この溶液を水、５％ＮａＯ
Ｈおよび水で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９：１）により精製し
た。希望する留分の溶離液を蒸発させると２３．７部（
６６．２％）の５−（アセチルアミノ）−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸メチル
（中間生成物２）を生じた。

【０１２６】 ｃ）２３．７部の中間生成物２および１９８部のメタノ
ールの混合物を常圧および室温において２部の木炭上１
０％パラジウム触媒を用いて一夜水素化した。計算量の
水素が吸収された後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発
させると、２１．２部（８８．９％）の５−（アセチル
アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸メチル（中間生成
物３）を生じた。

【０１２７】 ｄ）２１．２部の中間生成物３、１０．３部のＮ−クロ
ロ琥珀酸イミドおよび１５８部のアセトニトリルの混合
物を還流温度において２時間撹拌した。反応混合物を蒸
発させ、そして残渣をジクロロメタン中に溶解させた。 この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９：１）により精製した
。希望する留分の溶離液を蒸発させると２３部（９５．
８％）の５−（アセチルアミノ）−６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−８−カルボン酸メチル（中間生成物４）を生じた。

【０１２８】 ｅ）２０部の中間生成物４、３６部の水酸化カリウムお
よび２５０部の水の混合物を還流温度において１６時間
撹拌した。冷却後に、溶媒を傾斜させ、そして残渣をジ
クロロメタン（２×）で洗浄した。水層を６９．９部の
ＨＣｌ（濃）で酸性化した。沈澱を濾別し、水で洗浄し
、そして真空中で７０℃において乾燥して、１３部（７
９．４％）の５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−
カルボン酸、融点１６５℃（中間生成物５）を生じた。

【０１２９】 実施例２ ａ）５８部の４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボン酸メ
チル、１２３部の水素化カリウムおよび１１００部の水
の混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却後に、反応
混合物をＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。沈澱を濾
別し、そして真空中で８０℃において乾燥して、３６部
（７９．０％）の４−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボン酸（中間生成
物６）を生じた。

【０１３０】 ｂ）３６部の中間生成物６、６６．２部の硫酸および１
４２部のメタノールの混合物を還流温度において１／２
時間撹拌した。冷却後に、反応混合物をアンモニアを飽
和させたメタノールで塩基性とし、そして次に蒸発させ
た。残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配させた。 有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣を０℃においてアセトニトリルから結
晶化させた。生成物を濾別し、そして真空中で４０℃に
おいて乾燥して、２０部（５３．２％）の４−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチル（中間生成物７）を生じた。

【０１３１】 ｃ）１５．３部の中間生成物７、２３．３部の２−アイ
オドプロパン、９．１３部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミ
ンおよび７２．１部のヘキサメチル燐酸トリアミドの混
合物を１３０℃において２８時間撹拌した。冷却後に、
混合物を水中に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９：１）により精製し
た。希望する留分の溶離液を蒸発させそして残渣を２，
２′−オキシビスプロパンから０℃において結晶化させ
た。生成物を濾別しそして真空中で４０℃において乾燥
して、１０部（５４．２％）の２，３−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−［（１−メチルエチル）アミノ］−
７−ベンゾフランカルボン酸メチル（中間生成物８）を
生じた。

【０１３２】 ｄ）９部の中間生成物８、３．２部の水酸化ナトリウム
および６０部の水の混合物を還流温度において１時間撹
拌した。冷却後に、反応混合物をＨＣｌ（濃）でｐＨ６
に酸性化した。沈澱を濾別し、水で洗浄し、そして真空
中で６０℃において乾燥して、７．２部（７６．０％）
の２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−［（１−
メチルエチル）アミノ］−７−ベンゾフランカルボン酸
（中間生成物９）を生じた。

【０１３３】 実施例３ ａ）１１７．０部の４−アミノ−５−クロロ−２，３−
ジヒドロ−７−ベンゾフラン−カルボン酸（ヨーロッパ
特許出願０，３８９，０３７中に記されている如くして
製造された）の４３５部のトリクロロメタン中懸濁液に
、温度を５℃以下に保ちながら、連続的に９．１３部の
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよび８．６８部のクロロ
蟻酸エチルを加えた。氷上で冷却しながら２時間撹拌し
た後に、全体を１４．５部の４−アミノ−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチルの２１８部のトリクロロメタン中溶
液に５℃以下の温度において加えた。撹拌を室温で一夜
続けた。反応混合物を５％ＮａＯＨ（２×）および水（
２×）で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を引き続き２，２′−オキシビスプロパン（３
×）で研和し、そしてアセトニトリルから結晶化させた
。生成物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして乾
燥して１９．７部（６６．９％）の生成物を与えた。別
量の１．２部（４．１％）が一緒にされた２，２′−オ
キシビスプロパン層から得られた。合計収量：２９０部
（７１％）の４−［［（４−アミノ−５−クロロ−２，
３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル）カルボニル］アミ
ノ］−１−ピペリジン−カルボン酸エチル、融点１５８
．６℃（中間生成物１０）。

【０１３４】 ｂ）１８．４部の中間生成物１０および２８．０部の水
酸化カリウムの１２５部の２−プロパノール中溶液を還
流温度において４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そし
て１００部の水により交換した。混合物を再び蒸発させ
、そして水−浴上で加熱しながら残渣を１００部の水中
で１５分間撹拌した。冷却後に、固体を濾別し、水で洗
浄し、そして沸騰している２−プロパノール中に溶解さ
せた。この溶液に４００部の水を加えた。冷却すると生
成物は結晶化し、それを濾別し、水で洗浄し、そして乾
燥して、１２．３５部（８３．５％）の４−アミノ−５
−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（４−ピペリジニル
）−７−ベンゾフランカルボキサミド、融点１９０．３
℃（中間生成物１１）を生じた。

【０１３５】下表１に挙げられている全ての中間生成物
は同様な方法で製造された。

【０１３６】

【表１】 実施例４ ２０部の（−）−（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランメ
タノールおよび３９．２部のピリジンの撹拌されそして
冷却されている（氷−浴）混合物に、２４．７部のメタ
ンスルホニルクロライドを滴々添加した。室温における
撹拌を１６時間続けた。反応混合物にジクロロメタンを
加え、全体を１Ｎ　ＨＣｌで洗浄し、乾燥、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９．５：０．
５）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ
ると、２６．７部（７５．６％）の（−）−（Ｒ）−テ
トラヒドロ−２−フランメタノールメタンスルホネート
（エステル）、［α］２０Ｄ＝−１５．７８°（濃度＝
ＣＨ２Ｃｌ２中１％）（中間生成物１９）を生じた。

【０１３７】同様な方法で、（＋）−（Ｒ）−テトラヒ
ドロ−２−フランメタノールメタンスルホネート（エス
テル）、［α］２０Ｄ＝＋１６．１７°（濃度＝ＣＨ２
Ｃｌ２中１％）（中間生成物２０）も製造された。

【０１３８】実施例５ １０部の３−（シクロヘキシルオキシ）−１−プロパノ
ールの１６０部のジクロロメタン中溶液に、１１．２部
のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンを加えそして８．１４部
のメチルスルホニルクロライドを滴々添加した。全体を
室温で９時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３（水
溶液）および水で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９：１）により精
製した。希望する留分の溶離液を蒸発させそして残渣を
メチルベンゼンと共に蒸発させた。生成物を濾別しそし
て乾燥して、８．６部（５７．８％）の（３−シクロヘ
キシルオキシ）−１−プロパノールメタンスルホネート
（エステル）（中間生成物２１）を生じた。

【０１３９】実施例６ ５．５部の３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１
−プロパノールおよび２．９２部の塩化チオニルの３９
．９部のジクロロメタン中溶液を６０℃において４時間
撹拌した。反応混合物を蒸発させそして残渣をメチルベ
ンゼンと共に蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解さ
せ、そしてこの溶液をＮａ２ＣＯ３（水溶液）、水およ
びＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；（Ｃ２Ｈ５）２Ｏ／ｎ．ヘキサン　２：９８
）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させて
、４．５部（７６．７％）の１−［３−クロロ−１−（
４−フルオロフェニル）プロピル］−４−フルオロベン
ゼン（中間生成物２２）を生じた。

【０１４０】 Ｂ．最終的化合物の製造 実施例７ ２．９６部の中間生成物１１、３．２部の炭酸ナトリウ
ムおよび１６０部の４−メチル−２−ペンタノンの溶液
を水分離器を使用して還流温度において１／２時間撹拌
した。３．６部のテトラヒドロ−２−フランメタノール
メタンスルホネート（エステル）を加え、そして還流温
度における撹拌を４８時間続けた。反応混合物をジクロ
ロメタン中に加え、この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９５：
５）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ
そして残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物
を濾別しそして乾燥して、１．６３部（４２．９％）の
４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１
−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド、融点
１７５．４℃（化合物３）を生じた。

【０１４１】実施例８ ３．０９部の中間生成物１２、３．１８部の炭酸ナトリ
ウムおよび１６０部の４−メチル−２−ペンタノンの溶
液を水分離器を使用して還流温度において撹拌した。２
．７４部の６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−ピリミジノ−５−ンおよ
び０．１部のヨウ化カリウムを加え、そして還流温度に
おける撹拌を３６時間続けた。反応混合物を蒸発させ、
そして残渣をトリクロロメタンおよび水の間に分配させ
た。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９０：１０）に
より精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させそして
残渣をアセトニトリル中で沸騰させた。冷却後に、生成
物を濾別しそして乾燥して、２．７部（５３．８％）の
５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−［１
−［２−（７−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［
３，２−ａ］ピリミジニ−６−ル］−４−ピペリジニル
］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、融
点２１１．８℃（化合物２）を生じた。

【０１４２】実施例９ ２１．７部の中間生成物１２、５．７部のクロロアセト
ニトリル、９．２部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよ
び４３０部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を
６０℃において一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、
そして残渣にＮａ２ＣＯ３（水溶液）を加えた。生成物
をジクロロメタン（３×）で抽出し、一緒にした抽出物
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニ
トリル中に懸濁させた。生成物の第一留分を濾別し、そ
して濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）
　９７：３）により精製した。希望する留分の溶離液を
蒸発させそして残渣をアセトニトリル中で撹拌した。生
成物の第二留分が得られ、そして一緒にした留分を真空
中で乾燥すると、２２．１部（９０．５％）の５−アミ
ノ−６−クロロ−Ｎ−［１−（シアノメチル）−４−ピ
ペリジニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−８−カルボキサミド、融点１９４℃（化合物１０
）を生じた。

【０１４３】実施例１０ ４．３部の２−（３−クロロプロピル）−２−メチル−
１，３−ジオキソラン、７．４部の中間生成物１３、４
．７部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、触媒量のヨウ化
カリウムおよび１０６部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの混合物を７０℃において１７時間撹拌した。反応混
合物を蒸発させ、そして残渣にＮａ２ＣＯ３（水溶液）
を加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニト
リル中に懸濁させた。生成物の第一留分を濾別し、そし
て濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）　
９７：３）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸
発させそして残渣を２，２′−オキシビスプロパン中で
研和した。 生成物を濾別しそして乾燥すると、２．１部（２０．２
％）の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−Ｎ−［１−［３−（２−メチル−１，
３−ジオキソラニ−２−ル）プロピル］−４−ピペリジ
ニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド、融点１３６
．５℃（化合物８）を生じた。

【０１４４】実施例１１ ６部の中間生成物１４、１．１３部の２−プロペンニト
リルおよび７８部の２−プロパノールの混合物を還流温
度において４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そ
して残渣を２，２′−オキシビスプロパン中に懸濁させ
た。沈澱を濾別しそして真空中で６０℃において乾燥す
ると、６．８部（９６．６％）の５−アミノ−６−クロ
ロ−Ｎ−［１−（２−シアノエチル）−４−ピペリジニ
ル］−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−８−カルボキサミド（化合物２５）を
生じた。

【０１４５】実施例１２ ２２部の化合物１０の３５６部のテトラヒドロフランお
よび７９部のメタノール中混合物を常圧および室温にお
いて６部のラネーニッケルを用いて還元した。反応の完
了後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２
／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）　９３：７）により精製した。 希望する留分の溶離液を蒸発させそして残渣を引き続き
２，２′−オキシビスプロパン中で研和し、そして少量
のアセトニトリル中で撹拌した。生成物を濾別しそして
乾燥すると、１４部（６３．０％）の５−アミノ−Ｎ−
［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］−６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−８−カルボキサミド、融点１３０℃（化合物１１）を
生じた。

【０１４６】実施例１３ １６．７部の化合物５５、１９部の水酸化ナトリウムお
よび９２部の２−プロパノールの混合物を還流温度にお
いて３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水
（２×）と共に蒸発させ、次にジクロロメタン、メタノ
ールおよび水の間に分配させた。水層を分離し、そして
ジクロロメタンで再抽出した。一緒にした有機層を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を水から結晶化さ
せた。生成物を濾別しそして乾燥すると、８．３部（６
５．１％）のＮ−［１−（３−アミノプロピル）−４−
ピペリジニル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミド半水塩
、融点１２３．１℃（化合物７１）を生じた。

【０１４７】実施例１４ ２．３部の化合物１１および７．４部のトリクロロメタ
ンの冷却された（氷浴）に０．８６部のＮ，Ｎ−ジエチ
ルエタナミンを加え、そして温度を１０℃以下に保ちな
がら、０．７７部のクロロ蟻酸エチルの４０部のトリク
ロロメタン中溶液を滴々添加した。室温で１／２時間撹
拌した後に、反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し
、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）　
９５：５）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸
発させそして残渣をアセトニトリルから結晶化させた。 生成物を濾別しそして乾燥すると、１．４部（５０．７
％）の［２−［４−［［（５−アミノ−６−クロロ−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラニ−８−ル）カ
ルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］−エチル］カ
ルバミン酸エチル、融点１６０．３℃（化合物１６）を
生じた。

【０１４８】実施例１５ ３．６７部の化合物１４、１．８５部の２−クロロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール、４．７部のＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、触媒量のヨウ化カリウムおよび２．１０
部の炭酸ナトリウムの混合物を１２０℃において３時間
撹拌した。冷却後に、反応混合物を水で希釈した。生成
物をジクロロメタン（２×）で抽出し、一緒にした抽出
物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。 残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２
Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）　９５：５）により精製
した。希望する留分の溶離液を蒸発させそして残渣をエ
タノール中でエタンジオエート（１：２）塩に転化させ
た。生成物を濾別しそして乾燥すると、０．５６部（８
．３％）の４−アミノ−Ｎ−［１−［２−（１Ｈ−１−
ベンズイミダゾリ−２−ルアミノ）エチル］−４−ピペ
リジニル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミドエタンジオ
エート（１：２）半水塩、融点２１１．７℃（化合物７
０）を生じた。

【０１４９】実施例１６ ３．１部の２−クロロ−３−メチルピラジン、４．４部
の化合物１４および０．７９部の酸化カルシウムの混合
物を１２０℃において２４時間撹拌した。冷却後に、反
応混合物をジクロロメタンおよびＮＨ４ＯＨ（希釈）の
間に分配させた。水層を分離し、そしてジクロロメタン
（２×）で再抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３
）　９８：２）により精製した。希望する留分の溶離液
を蒸発させそして残渣を２，２′−オキシビスプロパン
中で研和した。生成物を濾別しそして乾燥すると、３．
３部（５９．９％）の４−アミノ−５−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−［１−［２−［（
３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］−４−
ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド、融
点１６３．２℃（化合物１５）を生じた。

【０１５０】実施例１７ ３．５部の中間生成物１１の１９．８部のエタノールお
よび２５部の水中溶液の中にオキシランを室温において
１時間にわたり泡立たせた。反応混合物を蒸発させ、そ
して残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）　９５：５）により
精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させそして残渣
をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別しそ
して真空中で７０℃において乾燥すると、１．６４部（
４０．２％）の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペ
リジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド、融点１
８５．７℃（化合物４９）を生じた。

【０１５１】実施例１８ １２．２部の化合物８および８３部の水の混合物に１．
５３部の硫酸を加えた。室温において４時間半撹拌した
後に、反応混合物をＮＨ４ＯＨ（希釈）および水の混合
物中に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出
物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ
３ＯＨ（ＮＨ３）　９７：３）により精製した。希望す
る留分の溶離液を蒸発させそして残渣を２，２′−オキ
シビスプロパン中で研和した。生成物を濾別しそして乾
燥すると、２．３部（４０．３％）の４−アミノ−５−
クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−［
１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］−７
−ベンゾフランカルボキサミド、融点１１９．２℃（化
合物９）を生じた。

【０１５２】実施例１９ ａ）７．６部の化合物３、５部の酢酸カリウムおよび１
５８部のメタノールの混合物を常圧および６０℃におい
て２部の木炭上１０％パラジウム触媒を用いて水素化し
た。計算量の水素が吸収された後に、触媒を濾別しそし
て濾液を蒸発させると、６．９１部（１００％）の４−
アミノ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−［（テトラヒド
ロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル］−７
−ベンゾフランカルボキサミド（化合物７５）を生じた
。

【０１５３】 ｂ）８部の化合物７５、５部の２−アイオドプロパン、
３．１部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよび２５．８
部のヘキサメチル燐酸トリアミドの混合物を１３０℃に
おいて２０時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を水中
に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２，２′−
オキシビスプロパン中に加えた。濾過後に、この溶液を
蒸発させ、そして残渣を２−プロパノール中に加えた。 結晶化を促進するために、２，２′−オキシビスプロパ
ンを加えた。沈澱を濾別し、そしてジクロロメタン中に
溶解させた。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）　９
７：３）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発
させそして残渣をエタンジオエート（１：１）塩に転化
させた。 生成物を濾別しそして真空中で６０℃において乾燥する
と、０．３部（２．７％）の２，３−ジヒドロ−４−［
（１−メチルエチル）−アミノ］−Ｎ−［１−［（テト
ラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル
］−７−ベンゾフランカルボキサミドエタンジオエート
（１：１）、融点２１１．７℃（化合物７６）を生じた
。

【０１５４】実施例２０ ５部の化合物６３および２３０ｍｌの３Ｎ　ＨＣｌの混
合物を還流温度において１時間撹拌した。冷却後に、反
応混合物を蒸発させた。残渣を５部の水中で撹拌した。 生成物を濾別し、少量の水で洗浄し、そして真空中で７
０℃において乾燥すると、１．７部（３１．５％）の４
−［［（５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラニ−８−ル）カルボニル］アミノ
］−１−ピペリジンブタン酸一塩酸塩一水塩、融点２０
４．５℃（化合物６８）を生じた。

【０１５５】表２に挙げられている全ての化合物は、実
施例番号の項に示されている如く、実施例７−２０に記
されている製造方法に従い製造された。

【０１５６】

【表２】 表３に挙げられている化合物は、前記の実施例（７−２
０）のいずれかに記されているのと同様な行程に従い製
造された。

【０１５７】

【表３】 Ｃ．薬学的実施例本発明の化合物の有用な胃腸運動刺激
性質および特に腸の収縮性を強化させるそれらの能力を
下記の試験で示すことができる。

【０１５８】実施例２１ 上行結腸誘発性収縮 実験は、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｔ
ｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ　ａｎｄ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ）、２３４、７７６−７８３（１９８５）中
に記されているのと同様な工程に従い実施された。４．
５ｃｍの長さの結腸部分を２ｇの予備充填物と共に１０
０ｍｌのデジャロン溶液［ＫＣｌ　５．６ｍＭ、ＣａＣ
ｌ２．２Ｈ２Ｏ　０．５４ｍＭ、ＮａＨＣＯ３　５．９
ｍＭ、ＮａＣｌ　１５４．１ｍＭ、グルコース　２．８
ｍＭ］中に３７．５℃において垂直に懸垂し、そして９
５％Ｏ２および５％ＣＯ２の混合物を通気した。収縮率
をＨＰ７ＤＣＤＴ−１０００，ＪＳＩＤ排気量変換器調
節装置を用いて等張的に測定した。

【０１５９】約２０分間の安定化時間後に、３．４×１
０−６Ｍメタコリンを１５分間の時間間隔で与えた。再
現性のある収縮率が得られた時に、試験化合物を浴溶液
に投与した。化合物効果を１０分間追跡し、そして３．
４×１０−６Ｍメタコリンにより誘発された最大収縮率
に関して表示した。代表番号の式（Ｉ）の化合物に関す
る％効果を下表４に記す。

【０１６０】

【表４】 Ｄ．組成物実施例 下記の工程は、本発明に従う温血動物に対する全身的ま
たは局部的投与に適している投与単位形の典型的な薬学
的組成物を例示している。

【０１６１】これらの実施例を通して使用されている「
活性成分」（Ａ．Ｉ．）とは、式（Ｉ）の化合物、それ
の薬学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体
形に関している。

【０１６２】実施例２２：経口的溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１ｇの４−
ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰してい
る精製水中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最
初に１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそ
してその後に２０ｇの活性成分を溶解させた。後者の溶
液を前者の溶液の残部と一緒にし、そして１２リットル
の１，２，３−プロパントリオールおよび３リットルの
ソルビトール７０％溶液をそれに加えた。４０ｇのナト
リウムサッカリンを０．５リットルの水中に溶解させ、
そして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグースベリー
エンッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、
２０リットルの容量にするのに充分な水を加えて、茶匙
１杯（５ｍｌ）当たり５ｇの活性成分を含んでいる経口
的溶液を与えた。生成した溶液を適当な容器中に充填し
た。

【０１６３】実施例２３：カプセル ２０ｇの活性成分、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５
６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド
状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネ
シウムを一緒に激しく撹拌した。生成した混合物を次に
１０００この適当な硬質ゼラチンカプセル中に充填する
と、それぞれは２０ｍｇの活性成分を含んでいた。

【０１６４】実施例２４：フィルム−コーテイングされ
た錠剤 錠剤芯の製造 １００ｇの活性成分、５７０ｇのラクトースおよび２０
０ｇの澱粉の混合物を良く混合し、そしてその後に、５
ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニル
ピロリドン（コリドン−Ｋ９０（Ｒ））の約２００ｍｌ
の水中溶液で湿らせた。湿っている粉末混合物をふるい
にかけ、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に１０
０ｇの微結晶性セルロース（アヴィセル（Ｒ））および
１５ｇの水素化された植物性油（ステロテックス（Ｒ）
）を加えた。全体を良く混合し、そして圧縮して１０，
０００個の錠剤とし、それぞれが１０ｍｇの活性成分を
含有していた。

【０１６５】コーテイング １０ｇのメチルセルロース（メトセル６０ＨＧ（Ｒ））
の７５ｍｌの変性エタノール中溶液に、５ｇのエチルセ
ルロース（エトセル２２ｃｐｓ（Ｒ））の１５０ｍｌの
ジクロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｍｌのジクロ
ロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリ
オールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを溶
融させ、そして７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ
た。 後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５ｇのオクタ
デカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンお
よび３０ｍｌの濃縮着色溶液（オパスプレーＫ−１−２
１０９（Ｒ））を加え、そして全体を均質化した。コー
テイング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合
物でコーテイングした。

【０１６６】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【０１６７】１．式：

【０１６８】

【化４５】 ［式中、Ａは式 　　　　の基であり、ここで該基（ａ−１）〜（ａ−３
）中の１個もしくは２個の水素原子はＣ１−６アルキル
基により置換されていてもよく、Ｒ１は水素またはハロ
であり、Ｒ２は水素、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−
６アルキル）アミノまたはＣ１−６アルキルカルボニル
アミノであり、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであ
り、ＬはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアル
カノン、任意にアリールで置換されていてもよいＣ３−
６アルケニルであるか、またはＬは式 　　　　の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ１−６アルカ
ンジイルであり、そしてＲ４は水素、シアノ、Ｃ１−６
アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ５−６シクロアルカノン、アリール、ジ（アリール）
メチルまたはＨｅｔであり、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アル
キル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、アリールまたはＨｅｔであり、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ２またはＮＲ６であり、該Ｒ６は水素、Ｃ１−６アル
キルまたはアリールであり、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ
１−６アルキル、ジ（アリール）メチル、Ｃ１−６アル
キルオキシまたはヒドロキシであり、ＹはＮＲ８または
直接結合であり、該Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまた
はアリールであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立し
て、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル
、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであるか、
或いはＲ９およびＲ１０はＲ９およびＲ１０と結合して
いる窒素原子と組み合わされて任意にＣ１−６アルキル
、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）
アミノで置換されていてもよいピロリジニルまたはピペ
リジニル環を形成することもでき、或いは該Ｒ９および
Ｒ１０はＲ９およびＲ１０と結合している窒素原子と組
み合わされて任意にＣ１−６アルキルで置換されていて
もよいピペラジニルまたは４−モルホリニル環を形成す
ることもでき、各アリールは未置換のフェニルであるか
またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル
カルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノもし
くはアミノカルボニルからそれぞれ独立して選択された
１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであ
り、そして各Ｈｅｔは酸素、硫黄および窒素から選択さ
れた１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有してい
る５−または６−員の複素環式環であり、但し条件とし
て２個以下の酸素および／または硫黄原子が存在してお
り、該５−または６−員環は任意にこれも酸素、硫黄お
よび窒素から選択された１、２、３もしくは４個のヘテ
ロ原子を含有している５−または６−員の炭素環式もし
くは複素環式環と縮合していてもよく、但し条件として
後者の環は２個以下の酸素および／または硫黄原子が存
在しており且つ二環式環系中のヘテロ原子の総数は６よ
り少なく、Ｈｅｔが単環式環系である時にはそれは任意
に４個までの置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔが
二環式環系である時にはそれは任意に６個までの置換基
で置換されていてもよく、該置換基はハロ、ヒドロキシ
、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ア
リールＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキル
オキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒ
ドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、メ
ルカプト、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６ア
ルキル）アミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ア
ミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）ア
ミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、二価の基
＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、但し条件とし
てＲ５がＨｅｔである時にはＨｅｔは炭素原子上のＸと
結合されている］を有する化合物、それのＮ−酸化物形
、塩、または立体化学的異性体形。

【０１６９】２．Ｒ１が水素またはハロであり、Ｒ２が
水素、アミノまたはＣ１−６アルキルアミノであり、そ
してＲ３が水素である、上記１の化合物。

【０１７０】３．ＬがＣ３−６シクロアルキルまたは任
意にアリールで置換されていてもよいＣ３−６アルケニ
ルであるか、或いはＬが式（ｂ−１）の基であり、ここ
でＲ４が水素、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５
−６シクロアルカノン、アリール、ジ（アリール）メチ
ルまたはＨｅｔであるか、或いはＬが式（ｂ−２）の基
であり、ここでＸがＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＲ
５が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル
、アリールまたはＨｅｔであるか、或いはＬが式（ｂ−
３）の基であり、ここでＹがＮＲ８または直接結合であ
り、Ｒ８が水素またはアリールであり、そしてＲ７が水
素、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルオ
キシまたはヒドロキシであるか、或いはＬが式（ｂ−４
）の基であり、ここでＹがＮＨまたは直接結合であり、
そしてＲ９およびＲ１０がそれぞれ独立して水素もしく
はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０
がＲ９およびＲ１０と結合している窒素と組み合わされ
てピロリジニルもしくはピペリジニル基を形成すること
ができる、上記２の化合物。

【０１７１】４．Ａが式（ａ−１）または（ａ−２）の
基であり、ここで酸素原子と隣接している炭素原子は任
意に１個または２個のＣ１−４アルキル置換基で置換さ
れていてもよい、上記１の化合物。

【０１７２】５．ＬがＣ５−６シクロアルキルまたは任
意にアリールで置換されていてもよいＣ３−６アルケニ
ルであるか、或いはＬが式（ｂ−１）の基であり、ここ
でＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルであり、そしてＲ４
がシアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジアリールメチル
またはＨｅｔであるか、或いはＬが式（ｂ−２）の基で
あり、ここでＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルであり、
ＸがＯまたはＮＨであり、そしてＲ５が水素、Ｃ１−４
アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはＨ
ｅｔであるか、或いはＬが式（ｂ−３）の基であり、こ
こでＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルであり、ＹがＮＨ
または直接結合であり、そしてＲ７がＣ１−４アルキル
、アリール、Ｃ１−４アルキルオキシまたはヒドロキシ
である、上記３の化合物。

【０１７３】６．Ｈｅｔがピロリジニル、ピペリジニル
、任意にＣ１−６アルキルもしくはシアノで置換されて
いてもよいピリジニル、任意にＣ１−６アルキルで置換
されていてもよいピラジニル、任意にＣ１−６アルキル
で置換されていてもよいベンズイミダゾリル、または任
意にＣ１−６アルキルで置換されていてもよいインドリ
ルであるか、或いはＨｅｔが式（ｃ−１）、（ｃ−２）
または（ｃ−４）の基であるか、或いはＨｅｔが式（ｄ
−１）、（ｄ−３）、（ｄ−５）、（ｄ−８）、（ｄ−
９）、（ｄ−１２）または（ｄ−１３）である、上記５
の化合物。

【０１７４】７．Ｈｅｔが任意にＣ１−４アルキルで置
換されていてもよいテトラヒドロフラニル、任意にＣ１
−４アルキルで置換されていてもよい１，３−ジオキソ
ラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、任意にシアノで置換
されていてもよいピリジニル、任意にＣ１−４で置換さ
れていてもよいピラジニル、ベンズイミダゾリル、イン
ドリル、任意にＣ１−４で置換されていてもよい２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、
任意にＣ１−４で置換されていてもよい２−オキソ−１
−イミダゾリジニル、任意に３個のＣ１−４アルキルオ
キシ基で置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジニ−３−ル、１−
オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル、任意にＣ１−４で
置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−５−オキソ−
５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリジミニ−６−ル、
任意にＣ１−４で置換されていてもよい５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリジミニ−６−ル、任
意にＣ１−４アルキルもしくはハロで置換されていても
よい１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリダジニル
、および１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソ−３−キナゾリニルである、上記６の化合物。

【０１７５】８．Ｒ１が水素またはクロロであり、Ｒ２
が水素、アミノまたは（１−メチルエチル）アミノであ
り、Ｒ３が水素であり、そしてＬが式（ｂ−１）の基で
あり、ここでＲ４がシアノ、シクロペンチル、テトラヒ
ドロフラニル、ピペリジニル、７−メチル−５−オキソ
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニ−６−ル、
３−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾリル、１，６−ジヒドロ−３−メチル−６
−オキソ−１−ピリダジニルであるか、或いはＬが式（
ｂ−２）の基であり、ここでＸがＯまたはＮＨであり、
そしてＲ５がＨまたは４−フルオロフェニルであるか、
或いはＬが式（ｂ−３）の基であり、ここでＹがＮＨま
たは直接結合であり、そしてＲ７がメチル、エトキシま
たは３，４，５−トリメトキシフェニルである、上記６
の化合物。

【０１７６】９．５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−Ｎ−［１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）
メチル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−８−カルボキサミド、（−）−（Ｒ）−５−アミノ
−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−［１−［（テト
ラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル
］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、４
−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−
［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペ
リジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド、（−）
−（Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ
−Ｎ−［１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル
］−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサ
ミド、（＋）−（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２，
３−ジヒドロ−Ｎ−［１−［（テトラヒドロ−２−フラ
ニル）メチル］−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフラ
ンカルボキサミド、［２−［４−［［（５−アミノ−６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラニ
−８−ル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］
エチル］カルバミン酸エチル、５−アミノ−６−クロロ
−Ｎ−［１−［４−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリ−１−ル）ブチル
］−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、４−［［（５−
アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラニ−８−ル）カルボニル］アミノ］−１−ピペ
リジンブタン酸エチル、５−アミノ−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−Ｎ−［１−（４−オキソペンチル）−４
−ピペリジニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カル
ボキサミド、または４−アミノ−５−クロロ−２，３−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−［１−（４−オキソ
ペンチル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカ
ルボキサミド、或いはそれらの立体化学的異性体形また
は薬学的に許容可能な酸−付加塩からなる群から選択さ
れた、上記１の化合物。

【０１７７】１０．不活性担体および活性成分としての
胃腸運動刺激量の上記１−９のいずれかの化合物を含有
している、薬学的組成物。

【０１７８】１１．胃腸系統の蠕動減少に罹っている温
血動物に有効胃腸刺激量の上記１−９のいずれかの化合
物を全身的に投与することからなる、該温血動物の治療
方法。１２．式：

【０１７９】

【化４６】 ［式中、Ａは式 　　　　の基であり、ここで該基（ａ−１）〜（ａ−３
）中の１個もしくは２個の水素原子はＣ１−６アルキル
基により置換されていてもよく、Ｒ１は水素またはハロ
であり、Ｒ２は水素、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−
６アルキル）アミノまたはＣ１−６アルキルカルボニル
アミノであり、そしてＲ３は水素またはＣ１−６アルキ
ルである］を有する化合物、それのＮ−酸化物形、塩、
または立体化学的異性体形。

【０１８０】１３．ａ）式Ｈ−Ｄ（ＩＩ）のピペリジン
を、反応−不活性溶媒中で、任意に塩基および／または
ヨウ化物塩の存在下で、式Ｌ−Ｗ（ＩＩＩ）（ここでＷ
は反応性遊離基であり、そしてＬは式（Ｉ）で定義され
ている如くである）の中間生成物を用いてＮ−アルキル
化するか、 ｂ）式

【０１８１】

【化４７】 （ここでＲ３およびＬは式（Ｉ）で定義されている如く
である）のピペリジンアミンを、反応−不活性溶媒中で
、任意にアミド生成可能な試薬の存在下で、式

【０１８
２】

【化４８】 （ここでＲ１、Ｒ２およびＡは式（Ｉ）で定義されてい
る如くである）のカルボン酸またはそれの官能性誘導体
と反応させるか、 ｃ）式Ｈ−Ｄ（ＩＩ）の中間生成物を、反応−不活性溶
媒中で、式Ｌ′＝Ｏ（ＶＩ）（ここでＬ′＝Ｏは式Ｌ−
Ｈの化合物であり、ここでＣ１−６アルカンジイルまた
はＣ３−６シクロアルカンジイル部分中の２個の対の水
素原子は＝Ｏにより置換されている）のケトンまたはア
ルデヒドと還元的にＮ−アルキル化するか、ｄ）式Ｒ５
−ａ−Ｗ１（ＶＩＩ）またはＲ５−ａ−Ｘ−Ｈ（ＶＩＩ
Ｉ）（ここでＲ５−ａはアリールまたはＨｅｔである）
の中間生成物を、反応−不活性溶媒中で、式ＨＸ−Ａｌ
ｋ−Ｄ（１−ｂ−２−ａ）またはＷ２−Ａｌｋ−Ｄ（こ
こでＡｌｋおよびＸは式（Ｉ）で定義されている如くで
あり、そしてＷ１およびＷ２の両者は反応性遊離基であ
る）のピペリジンと反応させて、式Ｒ５−ａ−Ｘ−Ａｌ
ｋ−Ｄ（１−ｂ−２−ｂ）の化合物を生成するか、 ｅ）式Ｒ９−ＮＨ−Ｒ１０（Ｘ１）（ここでＲ９および
Ｒ１０は式（Ｉ）で定義されている如くである）のアミ
ンを、反応−不活性溶媒中で、式 よびＡｌｋは式（Ｉ）で定義されている如くである）の
中間生成物と反応させて、式

【０１８３】

【化４９】 の化合物を生成するか、 ｆ）式

【０１８４】

【化５０】 （ここでＲ９およびＲ１０は式（Ｉ）で定義されている
如くであり、そしてＷ４は反応性遊離基である）のアミ
ドを、反応−不活性溶媒中で、式Ｈ−ＮＲ８−Ａｌｋ−
Ｄ（ＸＩＩＩ）（ここでＲ８およびＡｌｋは式（Ｉ）で
定義されている如くである）のアミンと反応させて、式

【０１８５】

【化５１】 の化合物を生成するか、 ｇ）式Ｒ７−ＣＯＯＨ（ＸＩＶ）（ここでＲ７は式（Ｉ
）で定義されている如くである）のカルボン酸を、反応
−不活性溶媒中で、式Ｈ−ＮＲ８−Ａｌｋ−Ｄ（ＸＩＩ
Ｉ）（ここでＲ８およびＡｌｋは式（Ｉ）で定義されて
いる如くである）のアミンと反応させて、式

【０１８６】

【化５２】 の化合物を生成するか、 ｈ）式Ｈ−Ｄ（ＩＩ）のピペリジンを、反応−不活性溶
媒中で、式Ｒ４−ａ−Ｃ２−６アルケンジイル−Ｈ（Ｘ
Ｖ）（ここでＲ４−ａはシアノ、アリールまたはＨｅｔ
である）の中間生成物と反応させて、式Ｒ４−ａ−Ｃ２
−６アルケンジイル−Ｄ　　　　　　（Ｉ−ｂ−１）の
化合物を生成するか、ｉ）式Ｈ−Ｄ（ＩＩ）のピペリジ
ンを、反応−不活性溶媒中で、エポキシド

【０１８７】

【化５３】 （ここでＲ５−ｂはＨまたはＣ１−６アルキルである）
と反応させて、式 ＨＯ−ＣＨ（Ｒ５−ｂ）−ＣＨ２−Ｄ　　　　　　　　
（Ｉ−ｂ−２−ｃ）（ここでＤは基

【０１８８】

【化５４】 を表わし、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）
で定義されている如くである）の化合物を生成するか、
或いは任意に式（Ｉ）の化合物を公知の官能基変換工程
に従い互いに転化させ、そして希望により、式（Ｉ）の
化合物を適当な酸を用いる処理により治療上活性な非毒
性塩に転化させるか、または逆に塩形をアルカリを用い
て遊離塩基形に転化させ、および／またはそれのＮ−酸
化物形および立体化学的異性体形を製造することにより
特徴づけられている、上記１−９のいずれかの式（Ｉ）
の化合物の製造方法。

【化５５】

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、 　　　　の基であり、ここで該基（ａ−１）〜（ａ−３
   ）中の１個もしくは２個の水素原子はＣ１−６アルキル
   基により置換されていてもよく、Ｒ１は水素またはハロ
   であり、Ｒ２は水素、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−
   ６アルキル）アミノまたはＣ１−６アルキルカルボニル
   アミノであり、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであ
   り、ＬはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアル
   カノン、任意にアリールで置換されていてもよいＣ３−
   ６アルケニルであるか、またはＬは式 　　　　の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ１−６アルカ
   ンジイルであり、そしてＲ４は水素、シアノ、Ｃ１−６
   アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、
   Ｃ５−６シクロアルカノン、アリール、ジ（アリール）
   メチルまたはＨｅｔであり、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アル
   キル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロア
   ルキル、アリールまたはＨｅｔであり、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ
   Ｏ２またはＮＲ６であり、該Ｒ６は水素、Ｃ１−６アル
   キルまたはアリールであり、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アル
   キル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ
   １−６アルキル、ジ（アリール）メチル、Ｃ１−６アル
   キルオキシまたはヒドロキシであり、ＹはＮＲ８または
   直接結合であり、該Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまた
   はアリールであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立し
   て、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル
   、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであるか、
   或いはＲ９およびＲ１０はＲ９およびＲ１０と結合して
   いる窒素原子と組み合わされて任意にＣ１−６アルキル
   、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）
   アミノで置換されていてもよいピロリジニルまたはピペ
   リジニル環を形成することもでき、或いは該Ｒ９および
   Ｒ１０はＲ９およびＲ１０と結合している窒素原子と組
   み合わされて任意にＣ１−６アルキルで置換されていて
   もよいピペラジニルまたは４−モルホリニル環を形成す
   ることもでき、各アリールは未置換のフェニルであるか
   またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
   アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル
   カルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノもし
   くはアミノカルボニルからそれぞれ独立して選択された
   １、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであ
   り、そして各Ｈｅｔは酸素、硫黄および窒素から選択さ
   れた１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有してい
   る５−または６−員の複素環式環であり、但し条件とし
   て２個以下の酸素および／または硫黄原子が存在してお
   り、該５−または６−員環は任意にこれも酸素、硫黄お
   よび窒素から選択された１、２、３もしくは４個のヘテ
   ロ原子を含有している５−または６−員の炭素環式もし
   くは複素環式環と縮合していてもよく、但し条件として
   後者の環は２個以下の酸素および／または硫黄原子が存
   在しており且つ二環式環系中のヘテロ原子の総数は６よ
   り少なく、Ｈｅｔが単環式環系である時にはそれは任意
   に４個までの置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔが
   二環式環系である時にはそれは任意に６個までの置換基
   で置換されていてもよく、該置換基はハロ、ヒドロキシ
   、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ア
   リールＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキル
   オキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒ
   ドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、メ
   ルカプト、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６ア
   ルキル）アミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ア
   ミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）ア
   ミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
   アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、二価の基
   ＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、但し条件とし
   てＲ５がＨｅｔである時にはＨｅｔは炭素原子上のＸと
   結合されている］を有する化合物、それのＮ−酸化物形
   、塩、または立体化学的異性体形。
2. 【請求項２】　　不活性担体および活性成分としての胃
   腸運動刺激量の請求項１記載の化合物を含有している、
   薬学的組成物。
3. 【請求項３】　　胃腸系統の蠕動減少に罹っている温血
   動物に有効胃腸刺激量の請求項１記載の化合物を全身的
   に投与することからなる、該温血動物の治療方法。
4. 【請求項４】　　式： 【化２】 ［式中、Ａは式 　　　　の基であり、ここで該基（ａ−１）〜（ａ−３
   ）中の１個もしくは２個の水素原子はＣ１−６アルキル
   基により置換されていてもよく、Ｒ１は水素またはハロ
   であり、Ｒ２は水素、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−
   ６アルキル）アミノまたはＣ１−６アルキルカルボニル
   アミノであり、そしてＲ３は水素またはＣ１−６アルキ
   ルである］を有する化合物、それのＮ−酸化物形、塩、
   または立体化学的異性体形。
5. 【請求項５】　　ａ）式Ｈ−Ｄ（ＩＩ）のピペリジンを
   、反応−不活性溶媒中で、任意に塩基および／またはヨ
   ウ化物塩の存在下で、式Ｌ−Ｗ（ＩＩＩ）（ここでＷは
   反応性脱離基であり、そしてＬは式（Ｉ）で定義されて
   いる如くである）の中間生成物を用いてＮ−アルキル化
   するか、ｂ）式 【化３】 （ここでＲ３およびＬは式（Ｉ）で定義されている如く
   である）のピペリジンアミンを、反応−不活性溶媒中で
   、任意にアミド生成可能な試薬の存在下で、式【化４】 （ここでＲ１、Ｒ２およびＡは式（Ｉ）で定義されてい
   る如くである）のカルボン酸またはそれの官能性誘導体
   と反応させるか、 ｃ）式Ｈ−Ｄ（ＩＩ）の中間生成物を、反応−不活性溶
   媒中で、式Ｌ′＝Ｏ（ＶＩ）（ここでＬ′＝Ｏは式Ｌ−
   Ｈの化合物であり、ここでＣ１−６アルカンジイルまた
   はＣ３−６シクロアルカンジイル部分中の２個の対の水
   素原子は＝Ｏにより置換されている）のケトンまたはア
   ルデヒドと還元的にＮ−アルキル化するか、 ｄ）式Ｒ５−ａ−Ｗ１（ＶＩＩ）またはＲ５−ａ−Ｘ−
   Ｈ（ＶＩＩＩ）（ここでＲ５−ａはアリールまたはＨｅ
   ｔである）の中間生成物を、反応−不活性溶媒中で、式
   ＨＸ−Ａｌｋ−Ｄ（１−ｂ−２−ａ）またはＷ２−Ａｌ
   ｋ−Ｄ（ここでＡｌｋおよびＸは式（Ｉ）で定義されて
   いる如くであり、そしてＷ１およびＷ２の両者は反応性
   脱離基である）のピペリジンと反応させて、式Ｒ５−ａ
   −Ｘ−Ａｌｋ−Ｄ（１−ｂ−２−ｂ）の化合物を生成す
   るか、ｅ）式Ｒ９−ＮＨ−Ｒ１０（Ｘ１）（ここでＲ９
   およびＲ１０は式（Ｉ）で定義されている如くである）
   のアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 よびＡｌｋは式（Ｉ）で定義されている如くである）の
   中間生成物と反応させて、式 【化５】 の化合物を生成するか、 ｆ）式 【化６】 （ここでＲ９およびＲ１０は式（Ｉ）で定義されている
   如くであり、そしてＷ４は反応性脱離基である）のアミ
   ドを、反応−不活性溶媒中で、式Ｈ−ＮＲ８−Ａｌｋ−
   Ｄ（ＸＩＩＩ）（ここでＲ８およびＡｌｋは式（Ｉ）で
   定義されている如くである）のアミンと反応させて、式
   【化７】 の化合物を生成するか、 ｇ）式Ｒ７−ＣＯＯＨ（ＸＩＶ）（ここでＲ７は式（Ｉ
   ）で定義されている如くである）のカルボン酸を、反応
   −不活性溶媒中で、式Ｈ−ＮＲ８−Ａｌｋ−Ｄ（ＸＩＩ
   Ｉ）（ここでＲ８およびＡｌｋは式（Ｉ）で定義されて
   いる如くである）のアミンと反応させて、式 【化８】 の化合物を生成するか、 ｈ）式Ｈ−Ｄ（ＩＩ）のピペリジンを、反応−不活性溶
   媒中で、式Ｒ４−ａ−Ｃ２−６アルケンジイル−Ｈ（Ｘ
   Ｖ）（ここでＲ４−ａはシアノ、アリールまたはＨｅｔ
   である）の中間生成物と反応させて、式Ｒ４−ａ−Ｃ２
   −６アルケンジイル−Ｄ　　　　　　（Ｉ−ｂ−１）の
   化合物を生成するか、ｉ）式Ｈ−Ｄ（ＩＩ）のピペリジ
   ンを、反応−不活性溶媒中で、エポキシド 【化９】 （ここでＲ５−ｂはＨまたはＣ１−６アルキルである）
   と反応させて、式Ｒ５−ｂ−（ＣＨ２）２−Ｄ　　　　
   　　　　（Ｉ−ｂ−２−ｃ）（ここでＤは基 【化１０】 を表わし、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）
   で定義されている如くである）の化合物を生成するか、
   或いは任意に式（Ｉ）の化合物を公知の官能基変換工程
   に従い互いに変え、そして希望により、式（Ｉ）の化合
   物を適当な酸を用いる処理により治療上活性な非毒性塩
   に変えるか、または逆に塩形をアルカリを用いて遊離塩
   基形に変え、および／またはそれのＮ−酸化物形および
   立体化学的異性体形を製造することにより特徴づけられ
   ている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。