JPS6169784A - ペンタエリトリトール誘導体を配位子として有するシス―白金錯体およびそれらの製法 - Google Patents
ペンタエリトリトール誘導体を配位子として有するシス―白金錯体およびそれらの製法Info
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- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な白金化合物、それらの製造方法およびこ
れらの新規化合物を含有する薬剤に関するものである。
れらの新規化合物を含有する薬剤に関するものである。
本発明の化合物は式■および■
(式中、
R’オよびR2は互いに無関係にH−(aH2)a−(
0−(aH2)b)c”)(式中、a = 0〜4、b
=1〜4、c=1〜7)、1〜20個の炭素原子を有す
るアルコキシもしくはアリールアルコキシ基、1〜7個
の羨素原子を有するアルカン−もしくはアラルカンスル
ホニロキシ基またはテトラヒドロピラニロキシ基を表ワ
すか、あるいは R1およびR2が一緒になってエーテル状に結合した酸
素原子またはアセタールもしくはケタル基 (式中、R3およびR4は互いに無関係に水素原子、1
〜20個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル
基を表わす)を表わすか、A1およびA2は同一であシ
、ヒドロキシ基、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロスルホネー
トまたは過塩素酸塩を表わすか、あるいはA1が硫酸塩
または炭酸塩を表わし、セしてム2がR20を表わすか
、あるいは A1およびム2が一緒になって有機酸を例えばシュウ酸
、マロン酸、ヒドロキシffl:lン酸、エチルマロン
酸、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、3,6.9
− )リオキサウンデカン二威。
0−(aH2)b)c”)(式中、a = 0〜4、b
=1〜4、c=1〜7)、1〜20個の炭素原子を有す
るアルコキシもしくはアリールアルコキシ基、1〜7個
の羨素原子を有するアルカン−もしくはアラルカンスル
ホニロキシ基またはテトラヒドロピラニロキシ基を表ワ
すか、あるいは R1およびR2が一緒になってエーテル状に結合した酸
素原子またはアセタールもしくはケタル基 (式中、R3およびR4は互いに無関係に水素原子、1
〜20個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル
基を表わす)を表わすか、A1およびA2は同一であシ
、ヒドロキシ基、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロスルホネー
トまたは過塩素酸塩を表わすか、あるいはA1が硫酸塩
または炭酸塩を表わし、セしてム2がR20を表わすか
、あるいは A1およびム2が一緒になって有機酸を例えばシュウ酸
、マロン酸、ヒドロキシffl:lン酸、エチルマロン
酸、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、3,6.9
− )リオキサウンデカン二威。
1.1−もしくは1,2−シクロブタンジカルボン酸、
フタル酸、3−もしくは4−カルボキシ7タル酸または
5.4−ジカルボキシフタル酸のジ陰イオンを表わすか
、あるいは A1およびA2が一緒罠なってポリマー化合物、例えば
デキストラン硫酸、コンドロイチン[1もしくはガラク
タン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイタコン酸の繰
返しの陰イオン単位を表わす) の白金(m−ジアミン錯体である。
フタル酸、3−もしくは4−カルボキシ7タル酸または
5.4−ジカルボキシフタル酸のジ陰イオンを表わすか
、あるいは A1およびA2が一緒罠なってポリマー化合物、例えば
デキストラン硫酸、コンドロイチン[1もしくはガラク
タン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイタコン酸の繰
返しの陰イオン単位を表わす) の白金(m−ジアミン錯体である。
一般式シス−r、2ptx2 (式中、Lは中性配位子
、例えばNJまたは有機アミンであり、Xはアニオン配
位子、例えば塩化物または有機酸のアニオンである)の
シス−白金錯体が抗腫瘍作用を有することは公知である
(シスプラティンーカレントステイタス・アンド響ニュ
ーーテベロップメンツ、@乗者A、W、プレスティコ、
S、T、クルレークおよびS、X、カーター、アカデ
ミツク・プレス、1980年)。シス−白金(m−ジア
ミンニ塩化物が薬剤として紹介されている。
、例えばNJまたは有機アミンであり、Xはアニオン配
位子、例えば塩化物または有機酸のアニオンである)の
シス−白金錯体が抗腫瘍作用を有することは公知である
(シスプラティンーカレントステイタス・アンド響ニュ
ーーテベロップメンツ、@乗者A、W、プレスティコ、
S、T、クルレークおよびS、X、カーター、アカデ
ミツク・プレス、1980年)。シス−白金(m−ジア
ミンニ塩化物が薬剤として紹介されている。
アルキル−、アリール−またはアラルキル−フロヒル−
1,3−ジアミン誘導体を配位子としてMするシスー日
金錯体が***付許に6,63z363−A1号およびオ
ランダ公開公報第7.904.740号に記載されてい
る。
1,3−ジアミン誘導体を配位子としてMするシスー日
金錯体が***付許に6,63z363−A1号およびオ
ランダ公開公報第7.904.740号に記載されてい
る。
またヨーロッパ特許A −CLO9f3,135号にも
アルキルまたはヒドロキシアルキル置換基を有スるプロ
ピル−1,3−ジアミノ配位子が記載されている。
アルキルまたはヒドロキシアルキル置換基を有スるプロ
ピル−1,3−ジアミノ配位子が記載されている。
アルキルジアミン−白金銘木の腎および骨髄毒性ならび
にそれらの低い溶解性が雑煮となっている。
にそれらの低い溶解性が雑煮となっている。
本発明は、新規なシス−白金錯体であって、その慴造忙
おいてにンタエ!J ) IJ )−ル構造がニー性ジ
アミノ配位子として機能し、治療上許容し得るアニオン
化合物が配位子として存在し、かつ従来臨床的に用いら
れてきたシス−白金(II)−ジアミンニ塩化物と比較
して腎および骨髄毒性か低い錯体を製造することを目的
として為されたものである。
おいてにンタエ!J ) IJ )−ル構造がニー性ジ
アミノ配位子として機能し、治療上許容し得るアニオン
化合物が配位子として存在し、かつ従来臨床的に用いら
れてきたシス−白金(II)−ジアミンニ塩化物と比較
して腎および骨髄毒性か低い錯体を製造することを目的
として為されたものである。
この目的は、上記式■およびHな有し、かつそれらの式
に対する定義を満たす化合物の製造、およびこれらの化
合物に対する細胞増殖抑制活性試駿を行うことKより、
達成された。
に対する定義を満たす化合物の製造、およびこれらの化
合物に対する細胞増殖抑制活性試駿を行うことKより、
達成された。
鳶<へきことに、一般式1およびHのペンタエリトリト
ール誘導体シス−白金錯体は細胞増殖抑制活性を有し、
また親化合物シス−(NHg)4(14と比較してかな
シ有利な生物学的特性、例えば低い腎および骨髄毒性、
ならびに物理的特性、例えば水性媒質中でのよシ高い溶
解性等を有することが見出された。
ール誘導体シス−白金錯体は細胞増殖抑制活性を有し、
また親化合物シス−(NHg)4(14と比較してかな
シ有利な生物学的特性、例えば低い腎および骨髄毒性、
ならびに物理的特性、例えば水性媒質中でのよシ高い溶
解性等を有することが見出された。
本発明の構成上好ましい化合物は、一般式■、1、■お
よびV (式中、 R3およびR4は互いに無関係にHl−(囲2)n何5
、(式中、n=0.9または17)、またはフェニルを
表わし、 R5およびR6は互いに無関係K cH3−(ocg2
cH2)。−(式中、c=3または6)、−(ca2)
naH5(式中・n=O19またt17)、またはテト
ラヒドロピラニル、メタンスルホニル4L<はパラ−ト
ルエンスルホニル基を表わし、 A1およびA2は同一であって、塩化物、ヨウ化物、硝
酸塩、ヒドロ牟シル、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ト
リフルオロスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩ま
たは過塩素酸塩を表わすか、あるいは A1が硫酸塩または炭酸塩を表わし、A2がR20を表
わすか、あるいは A1およびA2が一緒になってマロン酸、マレイン酸、
1.1−もしくは1,2−シクロブタンジカルボン酸、
3−もしくは4−カルボキシフタル酸または3,6.9
− )リオキサクンデカン二酸のジ陰イオンを表わすか
、あるいは A1およびム2が一緒になってポリグルタミン酸または
コンドロイチン硫酸の繰返し陰イオン単位を表わす) の化合物である。
よびV (式中、 R3およびR4は互いに無関係にHl−(囲2)n何5
、(式中、n=0.9または17)、またはフェニルを
表わし、 R5およびR6は互いに無関係K cH3−(ocg2
cH2)。−(式中、c=3または6)、−(ca2)
naH5(式中・n=O19またt17)、またはテト
ラヒドロピラニル、メタンスルホニル4L<はパラ−ト
ルエンスルホニル基を表わし、 A1およびA2は同一であって、塩化物、ヨウ化物、硝
酸塩、ヒドロ牟シル、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ト
リフルオロスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩ま
たは過塩素酸塩を表わすか、あるいは A1が硫酸塩または炭酸塩を表わし、A2がR20を表
わすか、あるいは A1およびA2が一緒になってマロン酸、マレイン酸、
1.1−もしくは1,2−シクロブタンジカルボン酸、
3−もしくは4−カルボキシフタル酸または3,6.9
− )リオキサクンデカン二酸のジ陰イオンを表わすか
、あるいは A1およびム2が一緒になってポリグルタミン酸または
コンドロイチン硫酸の繰返し陰イオン単位を表わす) の化合物である。
木兄′dAKよる式■および■の化合物の製造方法は、
a)インタエリトリトールを、それ自体公知の方法によ
シ、一般式■ (式中、 R1およびR2は互いに無調係K OH、H−(OH2
)、−(o−(a+DJ。−。
シ、一般式■ (式中、 R1およびR2は互いに無調係K OH、H−(OH2
)、−(o−(a+DJ。−。
(式中、a = 0〜4、b=1〜4およびc=1〜7
)、1〜20個の炭素原子を有するアルコキンもしくハ
アリールアルコキシ基、または1〜7の炭素原子を有す
るアルカン−もしくはアラルカンスルホニロキシ基、ま
たはテトラヒドロピラニロキシラジカルを表わすか、あ
るいは R1およびR2が一緒になってエーテル状に結合した酸
素原子またはラジカル (式中、 R3およびR4は互いに無関係に水素原子、
1〜20の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル
基を表わす)を表わし、 R7およびR8はアジド基である) のネオペンチルテトラミンまたはネオペンチルジアジド
化合物に転化し、得られたジアジド化金物を木炭上のパ
ラジウムおよび有機溶媒、例えばメタノール、酢酸エチ
ルまたはジオキサンの存在下で水素化し、または還元剤
、例えば水素化ホウ素ナトリウム・で還元し、式Vi(
式中、R1,R2,R5およびR4は変化せず、R7お
よびR8はアミノ基である)のジアミノ化合物を生成し
、 b)段階a)からの生成物をそれ自体公知の方法によJ
) 、K2PtX4 (式中、Xは塩化*またはヨウ化
物イオンを表わす)と、溶媒、例えば水、ジメチルホル
ムアミドまたはジメチルスルホキシドまたはそれらとテ
トラヒドロ7ラン、ジオキサン、メタノールまたはエチ
レングリコールジメチルエーテルとの混合物の存在下で
、o℃〜80℃、好ましぐは1o℃〜40Cの直置で反
応させて、式1. III、 ■およびV(式中、ラジ
カルH5、R4、、R5およびR6は既に記載した意味
を有し、 AIおよびA2は塩化物またはミラ化物であ
る)の反応生成物を得: C)段階b)からの生成物を、それ自体公知の方法くよ
シ、無機または有機銀(1)化合物、例えば酸化銀、硝
酸銀、硫酸銀、炭酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、トリフル
オロ酢酸銀、トリフルオロスルホン酸銀またはパラ−ト
ルエンスルホン酸銀と、水または有機溶媒1例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはメタノールまたはそれらの
混合物の存在下で反応させて一般式11■、■およびV
(式中、ム1およびム2は水酸基または用いた銀化合物
のアニオンを表わす)の化合物を得: d)段階b)からの生成物中のアニオン配位子A1およ
びAl4好ましくは硝酸塩または過塩素酸塩、をそれ自
体公知の方法によりカルボン酸またはオリゴカルボン酸
のアルカリ金、属壇からの誘導体であるアニオン化合物
で置換する ことからなる。このよりなアニオン化合(勿はジカルボ
ン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸
、コハク酸、マレインCi1.まタハ1.1−もしくは
1,2−ツクロブタンジカルボン酸、7タル酸、 3,
6.9− トリオキテクンデヵン二酸、トリーもしくは
オリゴ−カルボン酸、例えばアコニット酸、3−もしく
は4−カルボキシ7タル酸、3.4−ジヵルボキックタ
ル酸またはポリマー化合物、例えばポリグルタミンぼ、
ポリイタコン酸、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫
酸またはガラクタン硫酸である。
)、1〜20個の炭素原子を有するアルコキンもしくハ
アリールアルコキシ基、または1〜7の炭素原子を有す
るアルカン−もしくはアラルカンスルホニロキシ基、ま
たはテトラヒドロピラニロキシラジカルを表わすか、あ
るいは R1およびR2が一緒になってエーテル状に結合した酸
素原子またはラジカル (式中、 R3およびR4は互いに無関係に水素原子、
1〜20の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル
基を表わす)を表わし、 R7およびR8はアジド基である) のネオペンチルテトラミンまたはネオペンチルジアジド
化合物に転化し、得られたジアジド化金物を木炭上のパ
ラジウムおよび有機溶媒、例えばメタノール、酢酸エチ
ルまたはジオキサンの存在下で水素化し、または還元剤
、例えば水素化ホウ素ナトリウム・で還元し、式Vi(
式中、R1,R2,R5およびR4は変化せず、R7お
よびR8はアミノ基である)のジアミノ化合物を生成し
、 b)段階a)からの生成物をそれ自体公知の方法によJ
) 、K2PtX4 (式中、Xは塩化*またはヨウ化
物イオンを表わす)と、溶媒、例えば水、ジメチルホル
ムアミドまたはジメチルスルホキシドまたはそれらとテ
トラヒドロ7ラン、ジオキサン、メタノールまたはエチ
レングリコールジメチルエーテルとの混合物の存在下で
、o℃〜80℃、好ましぐは1o℃〜40Cの直置で反
応させて、式1. III、 ■およびV(式中、ラジ
カルH5、R4、、R5およびR6は既に記載した意味
を有し、 AIおよびA2は塩化物またはミラ化物であ
る)の反応生成物を得: C)段階b)からの生成物を、それ自体公知の方法くよ
シ、無機または有機銀(1)化合物、例えば酸化銀、硝
酸銀、硫酸銀、炭酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、トリフル
オロ酢酸銀、トリフルオロスルホン酸銀またはパラ−ト
ルエンスルホン酸銀と、水または有機溶媒1例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはメタノールまたはそれらの
混合物の存在下で反応させて一般式11■、■およびV
(式中、ム1およびム2は水酸基または用いた銀化合物
のアニオンを表わす)の化合物を得: d)段階b)からの生成物中のアニオン配位子A1およ
びAl4好ましくは硝酸塩または過塩素酸塩、をそれ自
体公知の方法によりカルボン酸またはオリゴカルボン酸
のアルカリ金、属壇からの誘導体であるアニオン化合物
で置換する ことからなる。このよりなアニオン化合(勿はジカルボ
ン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸
、コハク酸、マレインCi1.まタハ1.1−もしくは
1,2−ツクロブタンジカルボン酸、7タル酸、 3,
6.9− トリオキテクンデヵン二酸、トリーもしくは
オリゴ−カルボン酸、例えばアコニット酸、3−もしく
は4−カルボキシ7タル酸、3.4−ジヵルボキックタ
ル酸またはポリマー化合物、例えばポリグルタミンぼ、
ポリイタコン酸、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫
酸またはガラクタン硫酸である。
また、本発明は式1および■の化合物の1櫨以上を活性
化合物として言ゼする薬剤にも関する。
化合物として言ゼする薬剤にも関する。
これらのJRjには、本発明の式Iおよび■の化合物と
共に何らかの好ましくない副作用をもたらさない限シ、
一般式■および■の化合物に加えて通常の調製剤および
/または希釈剤の他く、療法を補助するためのその曲の
活性化合物をも含有させることができる。投与量および
使用方法は本質的にはシス−(NH5) 2PtCt2
の投与量および使用方法に対応するのであるが、本発明
の化合物は療法上の許容範囲が広いため(低い毒性)%
さらに多ilt忙投与し、および/または投与回数を場
やずこともar能である。
共に何らかの好ましくない副作用をもたらさない限シ、
一般式■および■の化合物に加えて通常の調製剤および
/または希釈剤の他く、療法を補助するためのその曲の
活性化合物をも含有させることができる。投与量および
使用方法は本質的にはシス−(NH5) 2PtCt2
の投与量および使用方法に対応するのであるが、本発明
の化合物は療法上の許容範囲が広いため(低い毒性)%
さらに多ilt忙投与し、および/または投与回数を場
やずこともar能である。
細胞増殖抑制活性の定量
ここに記載する化合物の細胞増殖抑制活性は、マウスか
ら得たL1210白血病細胞に対して友殖したものであ
る。詳細には下記の試験方法を用いた。
ら得たL1210白血病細胞に対して友殖したものであ
る。詳細には下記の試験方法を用いた。
a)増殖検定
不方法に2いては、細胞を異なる良度の抵験物質で培養
した後、その細胞が放射線標識を導入したDNA前駆体
(例えば014−標品チミジン)を取り込む量を試験管
内で測定した。未処理のL12MO細胞に同じ試験柔性
を適用し、対照とした。本方法を以下に間約して説明す
る。
した後、その細胞が放射線標識を導入したDNA前駆体
(例えば014−標品チミジン)を取り込む量を試験管
内で測定した。未処理のL12MO細胞に同じ試験柔性
を適用し、対照とした。本方法を以下に間約して説明す
る。
指数増殖相中のL 1210 iM胞(RPM工164
0中5X106/m)を異なる濃度の試験#kJ寅で、
微量滴定プレート中で72時間培養する(37℃、00
25g葉係、相対火気湿度95%)。純粋な培質のみで
培養した細胞を対照とする。全ての定量は4回定オとし
て行う。65時闇後% 5 D AL (L014−
チミジン(1,5uoi/mt)を桑刀口し、7m1月
包のDNA K放射1゛8標識を4人する。7時間七覚
した後、綱、茫ン吸引P遍によってP別し、 DNAを
5%強度のトリクロコ酢酸で沈譲させ、沈殿を水または
メタノールでくジ返し洗矛する。
0中5X106/m)を異なる濃度の試験#kJ寅で、
微量滴定プレート中で72時間培養する(37℃、00
25g葉係、相対火気湿度95%)。純粋な培質のみで
培養した細胞を対照とする。全ての定量は4回定オとし
て行う。65時闇後% 5 D AL (L014−
チミジン(1,5uoi/mt)を桑刀口し、7m1月
包のDNA K放射1゛8標識を4人する。7時間七覚
した後、綱、茫ン吸引P遍によってP別し、 DNAを
5%強度のトリクロコ酢酸で沈譲させ、沈殿を水または
メタノールでくジ返し洗矛する。
50Cで乾燥した矛、ン/チレーノヨン、′反5−を添
加し、次いでDNA中にと9込まれた放射能を定量する
。
加し、次いでDNA中にと9込まれた放射能を定量する
。
この結果は、試験物質で培養した後、未処理の対照のパ
ーセンテージとして、シンチレーション指政として表わ
す。かくして得られた測定値から、投与fit/作用曲
線をプロットし、工C50即ち試験条件下での対照と比
較して放射性チミジンの取り込みが50%まで減少する
濃度をグラフ上に定量する。ここに記載する化合物の工
(’50値をシスプラチン(DDP)と比較して表1に
表わし7た。
ーセンテージとして、シンチレーション指政として表わ
す。かくして得られた測定値から、投与fit/作用曲
線をプロットし、工C50即ち試験条件下での対照と比
較して放射性チミジンの取り込みが50%まで減少する
濃度をグラフ上に定量する。ここに記載する化合物の工
(’50値をシスプラチン(DDP)と比較して表1に
表わし7た。
b)軟質眉天中におけるL121G白血病細胞の集落形
成 この手段は試験物質が細胞の数世代にわたる成長態様に
及ぼすP−讐を示すために行われるものである(7胞周
期時間10〜12時間で、7日間の試験期+dJ中、約
14回の連続世代がd祭される)。この試験においては
、細胞増殖抑制活性を有する物質は、未処理の対照と比
較してコロニー数の減少をもたらす。詳aVcは−この
試験は以下の如く行われる。
成 この手段は試験物質が細胞の数世代にわたる成長態様に
及ぼすP−讐を示すために行われるものである(7胞周
期時間10〜12時間で、7日間の試験期+dJ中、約
14回の連続世代がd祭される)。この試験においては
、細胞増殖抑制活性を有する物質は、未処理の対照と比
較してコロニー数の減少をもたらす。詳aVcは−この
試験は以下の如く行われる。
プレート1枚あたり500の白血病細胞を異なる濃度の
試験?!7Xで37℃で1時間陪従する。
試験?!7Xで37℃で1時間陪従する。
次いで細胞をMcOoy5A媒質で2度洗浄し、a 3
%の寒天を添加した後、ベトリ皿に注ぐ。対照を純粋な
媒質のみで培養する。1時間培養する代わりに、いくつ
かについては異なる一度の試験物質を裸火の上層に混甘
し、全層長期間中において細胞が継続的に露出されるよ
うにする。
%の寒天を添加した後、ベトリ皿に注ぐ。対照を純粋な
媒質のみで培養する。1時間培養する代わりに、いくつ
かについては異なる一度の試験物質を裸火の上層に混甘
し、全層長期間中において細胞が継続的に露出されるよ
うにする。
寒天が硬化した後、プレートを培養箱内で67Cて7日
間培養する(C○25谷計幅、相対大気d夏95%)。
間培養する(C○25谷計幅、相対大気d夏95%)。
次いで60μを越える直径をゼする形成された集落の数
を数える。結果を未処理の対照における集落数のパーセ
ントとしての処理寒天プレート中の集落数として表わす
。かくして得られた投与量/作用油線から工C50を物
質の効率の尺度として定量する。ここに記載された化合
物に対する結果をシスプラチンとの比較として表1に表
わす。
を数える。結果を未処理の対照における集落数のパーセ
ントとしての処理寒天プレート中の集落数として表わす
。かくして得られた投与量/作用油線から工C50を物
質の効率の尺度として定量する。ここに記載された化合
物に対する結果をシスプラチンとの比較として表1に表
わす。
C)急性毒性の定量
急性毒性を定量するために、NM五ママウス生理食塩水
0.5 ml中に浴解した異なる投与量の試験物質を0
日間に静脈内注射する。対照グループには生理食塩水り
、 5ゴのみを与える。試験物質の各回度あたり5匹の
マウスを用いた。14日目に、生き残ったマウスを計測
し、リッチ・フィールド・ウイルコクノン法によ5 L
D5. LD50およびLD95を定量する。ここに記
載した化合物の活性をシスプラチンと比較して表1に戎
わす。
0.5 ml中に浴解した異なる投与量の試験物質を0
日間に静脈内注射する。対照グループには生理食塩水り
、 5ゴのみを与える。試験物質の各回度あたり5匹の
マウスを用いた。14日目に、生き残ったマウスを計測
し、リッチ・フィールド・ウイルコクノン法によ5 L
D5. LD50およびLD95を定量する。ここに記
載した化合物の活性をシスプラチンと比較して表1に戎
わす。
表 1
細胞増殖抑制活性の定量
44 0、34 −
45 0.23 − 46 0.26 −
57 1.9 0.25 3.45CJ
0.18 =実施例 下記の化合物の構造は1元素分析、IHおよび15C−
NMR分光検査法およびIR分光侠j法によって決定し
た。
45 0.23 − 46 0.26 −
57 1.9 0.25 3.45CJ
0.18 =実施例 下記の化合物の構造は1元素分析、IHおよび15C−
NMR分光検査法およびIR分光侠j法によって決定し
た。
反応経路および得られた生成物を薄ノークロマトグラフ
ィーおよびHPLC法によって調べた。
ィーおよびHPLC法によって調べた。
下記の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり
、これに限定されるものではない。
、これに限定されるものではない。
実施列 1
2.2−ビス−(ヒドロキシメチル) −1,3−ジア
ジドプロパン(化合物1) a)kシタエリトリトール1m01を乾燥ピリジン60
0WIt中に扉解した。パラ−トルエンスルホニルクロ
ライド2m01を冷却しながら、攪拌溶液に刃口えた。
ジドプロパン(化合物1) a)kシタエリトリトール1m01を乾燥ピリジン60
0WIt中に扉解した。パラ−トルエンスルホニルクロ
ライド2m01を冷却しながら、攪拌溶液に刃口えた。
反応混合物を次いで室温で10時間攪拌した。P液を真
空中で濃縮した後、得られたシロップをクロロホルム中
に溶解し、溶液を2度水で振盪することにより抽出した
。有機相を真空中で乾燥、濃縮した。生成物をエタノー
ル500dおよび水400−の混合物中に溶解し、アジ
化ナトリウム3モルおよび塩化アンモニウム3モルを刀
Ωえた。還流下で24時間沸とうさせた後1反応混合物
を真空中で濃縮してシロップとし、シロップをrn酸エ
チル/水で洗浄した。有機相を真空中で乾燥I!に縮し
、シロップとした。生成物をカラムクロマトグラフィー
によって更に1哀した(2離剤:クロロホルム/アセト
ン4:1)。収率:62%。
空中で濃縮した後、得られたシロップをクロロホルム中
に溶解し、溶液を2度水で振盪することにより抽出した
。有機相を真空中で乾燥、濃縮した。生成物をエタノー
ル500dおよび水400−の混合物中に溶解し、アジ
化ナトリウム3モルおよび塩化アンモニウム3モルを刀
Ωえた。還流下で24時間沸とうさせた後1反応混合物
を真空中で濃縮してシロップとし、シロップをrn酸エ
チル/水で洗浄した。有機相を真空中で乾燥I!に縮し
、シロップとした。生成物をカラムクロマトグラフィー
によって更に1哀した(2離剤:クロロホルム/アセト
ン4:1)。収率:62%。
b)乾燥ジメチルホルムアミド500 ml中に溶解し
たベンズアルデヒドジメチルアセタール1molおよび
Mts 鑓のパラ−トルエンスルホン酸’l ハンタエ
リトリトールI mob K刀口えた。60℃で24時
間攪拌した鏝、冷却した反応混合物を氷水100〇−中
に注ぎ、反応生成物をジエチルエーテルで回収した。有
機相を真空中で乾燥嬢縮した。祷られた生成物を乾燥ピ
リジン60ロー中に浴屏し、乾沫クロロホルム500
ml中に浴解シた4比メチルスルホニル2m01を冷却
しながら滴下した。その後、反応混合物をヱ温で10時
間攪拌した。反応混合物を真を中で奴絹して70ソツと
し、70ツブをクロロホルム/水で洗浄した。#−磯相
を乾保し、真空中で娘縮して70ノブとした。得られた
生成物をエタン−ル500−および水300ゴの混合物
中に弓解し、アジ化ナトリウム3m01および塩化アン
モニウム2 molを加え混合物を還流下で24時間沸
稠した。反応混合物を濃縮してシロップとした。生成勿
をクロロホルム中しζMr!Aさせ、懸濁液を水で3回
洗浄した。有機相を真空中で乾燥σ砺してシロップとし
た。ベンジリデン基を酢酸/硫酸100:1の混合物中
で60℃で反応生成物から脱xlさせた。反応後、硫酸
を酢酸ナトリウムで中和し、混合→勿を真空中で濃縮し
、シロップとした。生成物をカラムクロマトグラフィー
によりさらに千イ製した。収率ニア6%0工R(儂−1
):3400,3040.2900および2100笑施
例 2 2.2−ビス−(メトキシメチル) −1,3−ジアジ
ドプロパン(仕付1勿2ン 0、5 molの化合吻1ン乾燥ジオキサ/600−中
Kg解した。tert−ブチル酸カリウム、1.2mo
lおよびヨウ化メチル1.1 molを5℃で除湿しな
がら加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、
真貨中で濃縮した。残留物をエーテル100−で回収し
、混合物を5%強度Na0A水溶液(重量;6量)で2
度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で開綿し、シロップとした。得られた生成物をカラムク
ロマトグラフィーにより、さらに精製した(浴離剤:ク
ロロホルム/酢酸エチル7:1)。収率:93%。
たベンズアルデヒドジメチルアセタール1molおよび
Mts 鑓のパラ−トルエンスルホン酸’l ハンタエ
リトリトールI mob K刀口えた。60℃で24時
間攪拌した鏝、冷却した反応混合物を氷水100〇−中
に注ぎ、反応生成物をジエチルエーテルで回収した。有
機相を真空中で乾燥嬢縮した。祷られた生成物を乾燥ピ
リジン60ロー中に浴屏し、乾沫クロロホルム500
ml中に浴解シた4比メチルスルホニル2m01を冷却
しながら滴下した。その後、反応混合物をヱ温で10時
間攪拌した。反応混合物を真を中で奴絹して70ソツと
し、70ツブをクロロホルム/水で洗浄した。#−磯相
を乾保し、真空中で娘縮して70ノブとした。得られた
生成物をエタン−ル500−および水300ゴの混合物
中に弓解し、アジ化ナトリウム3m01および塩化アン
モニウム2 molを加え混合物を還流下で24時間沸
稠した。反応混合物を濃縮してシロップとした。生成勿
をクロロホルム中しζMr!Aさせ、懸濁液を水で3回
洗浄した。有機相を真空中で乾燥σ砺してシロップとし
た。ベンジリデン基を酢酸/硫酸100:1の混合物中
で60℃で反応生成物から脱xlさせた。反応後、硫酸
を酢酸ナトリウムで中和し、混合→勿を真空中で濃縮し
、シロップとした。生成物をカラムクロマトグラフィー
によりさらに千イ製した。収率ニア6%0工R(儂−1
):3400,3040.2900および2100笑施
例 2 2.2−ビス−(メトキシメチル) −1,3−ジアジ
ドプロパン(仕付1勿2ン 0、5 molの化合吻1ン乾燥ジオキサ/600−中
Kg解した。tert−ブチル酸カリウム、1.2mo
lおよびヨウ化メチル1.1 molを5℃で除湿しな
がら加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、
真貨中で濃縮した。残留物をエーテル100−で回収し
、混合物を5%強度Na0A水溶液(重量;6量)で2
度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で開綿し、シロップとした。得られた生成物をカラムク
ロマトグラフィーにより、さらに精製した(浴離剤:ク
ロロホルム/酢酸エチル7:1)。収率:93%。
*施例 3
2.2− ヒス−(オクタデシロキシメチル)−1,3
−ジアジドプロパン(化合物3) 0.5m01の化合物1を乾燥トルエン500づ中に浴
解した。tert−ブチル酸カリウム1.2mo 1お
よびオクタデシルメタンスルホネート1.05molを
加えた後、70℃に加温し、窒素雰囲気下で40分間攪
拌した。冷却稜、トルエンを反応混合物に加え、塩を水
で洗い流した。Ma相を濃縮した後、晴生成物をクロマ
トグラフィーによりnIHした(溶離剤:クロロホルム
/酢酸エチル10:1)。収惠:82%。
−ジアジドプロパン(化合物3) 0.5m01の化合物1を乾燥トルエン500づ中に浴
解した。tert−ブチル酸カリウム1.2mo 1お
よびオクタデシルメタンスルホネート1.05molを
加えた後、70℃に加温し、窒素雰囲気下で40分間攪
拌した。冷却稜、トルエンを反応混合物に加え、塩を水
で洗い流した。Ma相を濃縮した後、晴生成物をクロマ
トグラフィーによりnIHした(溶離剤:クロロホルム
/酢酸エチル10:1)。収惠:82%。
下記の化合物を同様にして合成した: 2,2−ビス−
(デシロキシメチル) −1,3−ジアジドプロパン(
化合物4)。
(デシロキシメチル) −1,3−ジアジドプロパン(
化合物4)。
さらに下記の化合物を同様にして、0.5mo1の化合
物1に対しただしtert−ブチル酸カリウム0.6
molおよびオクタデシルまたはデシルメタンスルホナ
ー) 0.5 molを反応に用いて合成した。2−ヒ
ドロキシメチル−2−オクタデシロキシメチル−1,6
−ジアジドプロパン(化合物5)および2−デシロキシ
メチル−2−ヒドロキシメチル−183−ジアジドプロ
パン(化合物6)。
物1に対しただしtert−ブチル酸カリウム0.6
molおよびオクタデシルまたはデシルメタンスルホナ
ー) 0.5 molを反応に用いて合成した。2−ヒ
ドロキシメチル−2−オクタデシロキシメチル−1,6
−ジアジドプロパン(化合物5)および2−デシロキシ
メチル−2−ヒドロキシメチル−183−ジアジドプロ
パン(化合物6)。
化合物5および6を、実施例2に記載した如く、メトキ
シ誘導体に転化した。2−メトキシメチル−2−オフタ
デシロキンメチル−1,6−ジアシドプロパン(化合物
7)および2−デシロキシメチル−2−メトキンメチル
−1,6−ジアジドプロパン(化合・吻8)。
シ誘導体に転化した。2−メトキシメチル−2−オフタ
デシロキンメチル−1,6−ジアシドプロパン(化合物
7)および2−デシロキシメチル−2−メトキンメチル
−1,6−ジアジドプロパン(化合・吻8)。
実施例 4
下5己のメタンスルホナートまたはパラートルエンスル
ホナート化合切を、実施例1に記載した如く、化合*1
?出発物員として製送した。
ホナート化合切を、実施例1に記載した如く、化合*1
?出発物員として製送した。
2−ヒドロキシメチル−2−パラ−トルエンスルホニロ
キシメチル−1,3−ジアジドプロパン(化合物9)、
2.2−ビス−(パラ−トルエンスルホニロキシメチル
) −1,3−ジアジドプロパン(化合1勿10)およ
び2.2−ビス−(メタンスルホニロキシメチル) −
1,3−ジアジドプロパン(化合物11)。
キシメチル−1,3−ジアジドプロパン(化合物9)、
2.2−ビス−(パラ−トルエンスルホニロキシメチル
) −1,3−ジアジドプロパン(化合1勿10)およ
び2.2−ビス−(メタンスルホニロキシメチル) −
1,3−ジアジドプロパン(化合物11)。
実施例 5
3.3−ヒ゛スー(アジドメチル)−オキセタン(化合
1勿 12 ) (l i molの化合物9を乾燥ジオキチン100−
中に俗解した。tart−ブチルはカリウムCL15m
olを除湿しながら加えた。反応混合物を60℃で3時
間攪拌した鎌、濃縮した。残留物をエーテル400ゴ中
に回収し、混合物を5%強度のNaCL水溶液(!jL
量=谷遣)で2度洗浄した。
1勿 12 ) (l i molの化合物9を乾燥ジオキチン100−
中に俗解した。tart−ブチルはカリウムCL15m
olを除湿しながら加えた。反応混合物を60℃で3時
間攪拌した鎌、濃縮した。残留物をエーテル400ゴ中
に回収し、混合物を5%強度のNaCL水溶液(!jL
量=谷遣)で2度洗浄した。
イ(幾相を真空中で乾燥し、娘縮した。拘亘な生成物を
カラムクロマトグラフィーでさらに精製した(浴離剤:
クロロホルム/酢酸エチル5:1)。
カラムクロマトグラフィーでさらに精製した(浴離剤:
クロロホルム/酢酸エチル5:1)。
収4=62%。
実施列 6
5.5−ビス−(アジドメチル) −1,3−ジオギサ
ン(化会ζ勿13) はンタエリトリトールモノメチレンエーテルを出発物質
とし、実施例1a)と同様にして化合物13を製造した
。
ン(化会ζ勿13) はンタエリトリトールモノメチレンエーテルを出発物質
とし、実施例1a)と同様にして化合物13を製造した
。
実施例 7
5.5−ビス−(アジドメチル)−2−7二二ルー1.
6−ジオキサン(化合物14) 化合物14の製造は実施例1b)における中間物質とし
て既に記載されている。
6−ジオキサン(化合物14) 化合物14の製造は実施例1b)における中間物質とし
て既に記載されている。
実施例 8
5.5−ビス−(アジドメチル) −2,2−ビス−(
メチル) −1,3−ジオキサン(化合v!J15)j
molの化合物1を乾燥アセトン50〇−中に溶解し
た。礫硫酸10−を加えた後、反応混合物を室温で24
間攪拌した。水酸化カルシウムで中和し、f3遇し、f
i液を真空中で績縮し、シロップとした。粗生成物をさ
らにカラムクロマトグラフィーで4+lJしたC8m剤
:クロロホルム/&FRエチル9:1)。収率:84%
。
メチル) −1,3−ジオキサン(化合v!J15)j
molの化合物1を乾燥アセトン50〇−中に溶解し
た。礫硫酸10−を加えた後、反応混合物を室温で24
間攪拌した。水酸化カルシウムで中和し、f3遇し、f
i液を真空中で績縮し、シロップとした。粗生成物をさ
らにカラムクロマトグラフィーで4+lJしたC8m剤
:クロロホルム/&FRエチル9:1)。収率:84%
。
実施例 9
5.5−ビス−(アジドメチル)−2−メチル−2−オ
クタデシル−1,5−ジオキサン(化合物メチルオクタ
デシルケトン0.8 mobをトルエン25〇−中の1
m01の化合物1およびp−トルエンスルホン酸α1F
と共に、水分離器を用い、反応による水の生成が終了す
るまで還流下で加熱した。冷却後、反応混合物を水酸化
ナトリウムの希薄浴液で中相し、真空中で纜紬し、シロ
ップとした。生成物をカラムクロマトグラフィーにより
さらに精製した(浴陥剤:塩化メチレン/酊酸エチル6
:1)。収率:60%。
クタデシル−1,5−ジオキサン(化合物メチルオクタ
デシルケトン0.8 mobをトルエン25〇−中の1
m01の化合物1およびp−トルエンスルホン酸α1F
と共に、水分離器を用い、反応による水の生成が終了す
るまで還流下で加熱した。冷却後、反応混合物を水酸化
ナトリウムの希薄浴液で中相し、真空中で纜紬し、シロ
ップとした。生成物をカラムクロマトグラフィーにより
さらに精製した(浴陥剤:塩化メチレン/酊酸エチル6
:1)。収率:60%。
メチルオクタデシルケトンおよび化合q’a 1を出発
*質とし、実施例9に記載したと同様の方法で下d己の
化合物を製造した。5.5−ビス−(アジドメチル)−
2−デシル−2−メチル−1,3−ジオキサン(化合物
17)。
*質とし、実施例9に記載したと同様の方法で下d己の
化合物を製造した。5.5−ビス−(アジドメチル)−
2−デシル−2−メチル−1,3−ジオキサン(化合物
17)。
実施例 10
下記の一般的処理手段に従い、ジアゾ化合物2〜17を
それらのアミン誘m+に転化した。
それらのアミン誘m+に転化した。
ジアゾ化合物α1 molをメタノール/酢敗エチル2
二1の混合1勿40〇−中に溶解した。木炭上の白金(
10%)15 fを加えた後1反応混合物を室温で3時
間、攪拌しながら水素化した。
二1の混合1勿40〇−中に溶解した。木炭上の白金(
10%)15 fを加えた後1反応混合物を室温で3時
間、攪拌しながら水素化した。
水素化の進行状況を薄層クロマトグラフィーで追跡した
(移動相:クロロホルム/メタノール/水4:2:1ま
たは2:2:1)。次いで混合物を1過し、f液を真空
中で瀬稲し、シロップとした。工Rスペクトルにアジド
帯を示さな(71つだ生成物を、さらに精製段階?:経
ずに、秩く日金埴との反応に用いた。収4ニア5〜96
≠。
(移動相:クロロホルム/メタノール/水4:2:1ま
たは2:2:1)。次いで混合物を1過し、f液を真空
中で瀬稲し、シロップとした。工Rスペクトルにアジド
帯を示さな(71つだ生成物を、さらに精製段階?:経
ずに、秩く日金埴との反応に用いた。収4ニア5〜96
≠。
2.2−ビス−(メトキシメチル) −1,3−ジアミ
ノプロパン(化合物18) 2.2−ヒス−(オクタデシロキシメチル) −1,3
−ジアミノプロパン(化合物19) 2.2−ビス−(デシロキシメチル) −1,3−ジア
ミノプロパン(化合物20) 2−ヒドロキシメチル−2−オクタデシロキシメチル°
−1,3−ジアミノプロパン(化合物21)2−デシロ
キシメチル−2−ヒドロキシメチル−1,3−ジアミノ
プロパン(化合物22)2−メトキシメチル−2−オク
タデシクキ/メチル−1,3−ジアミノプロパン(化合
物23)2−デシロキシメチル−2−メトキシメチル−
1,3−ジアミノプロノぞン(化合物24)2−ヒドロ
キシメチル−2−パラ−トルエンスルホニロキシメチル
) −1,3−ジアミノプロパン(化合物25) 2.2−ビx−(パーj−トルエンスルホニロキシメチ
ル)−L3−ジアミノプロパン(化合物26)2.2−
ヒス−(メタンスルホニロキシメチル)−1,6−ジ
アミノプロパン(化合’l& 27 )6.3−ビス−
(アミノメチル)−オキセタン(化会→勿 28 ) 5.5−ビス−(アミノメチル) −1,5−ジオキサ
ン(化合物29) 5.5− ヒス−(アミノメチル)−2−7エニルー1
.6−ジオキサン(化合物30) 5.5−ビス−(アミノメチル) −2,2−ビス−(
メチル)−1,3−ジオキチン(化付物61)5.5−
ビス−(アミンメチル)−2−メチル−2−オクタデシ
ル−1,3−ジオキサン(化合・物および 5.5−ビス−(アミンメチル)−2−デシル−2−メ
チル−1,3−ジオキサン(化合W 33 )。
ノプロパン(化合物18) 2.2−ヒス−(オクタデシロキシメチル) −1,3
−ジアミノプロパン(化合物19) 2.2−ビス−(デシロキシメチル) −1,3−ジア
ミノプロパン(化合物20) 2−ヒドロキシメチル−2−オクタデシロキシメチル°
−1,3−ジアミノプロパン(化合物21)2−デシロ
キシメチル−2−ヒドロキシメチル−1,3−ジアミノ
プロパン(化合物22)2−メトキシメチル−2−オク
タデシクキ/メチル−1,3−ジアミノプロパン(化合
物23)2−デシロキシメチル−2−メトキシメチル−
1,3−ジアミノプロノぞン(化合物24)2−ヒドロ
キシメチル−2−パラ−トルエンスルホニロキシメチル
) −1,3−ジアミノプロパン(化合物25) 2.2−ビx−(パーj−トルエンスルホニロキシメチ
ル)−L3−ジアミノプロパン(化合物26)2.2−
ヒス−(メタンスルホニロキシメチル)−1,6−ジ
アミノプロパン(化合’l& 27 )6.3−ビス−
(アミノメチル)−オキセタン(化会→勿 28 ) 5.5−ビス−(アミノメチル) −1,5−ジオキサ
ン(化合物29) 5.5− ヒス−(アミノメチル)−2−7エニルー1
.6−ジオキサン(化合物30) 5.5−ビス−(アミノメチル) −2,2−ビス−(
メチル)−1,3−ジオキチン(化付物61)5.5−
ビス−(アミンメチル)−2−メチル−2−オクタデシ
ル−1,3−ジオキサン(化合・物および 5.5−ビス−(アミンメチル)−2−デシル−2−メ
チル−1,3−ジオキサン(化合W 33 )。
実施例 11
下記の一般的処理手段に従い、化合物18〜33のジア
ミノ化合物を白金錯体に転化した。
ミノ化合物を白金錯体に転化した。
ジアミノ化合*60mmolを蒸留脱気水50づ中に溶
解した。この溶液を、2時間にわたり、攪拌しながら水
6Ornt中に溶解したテトラクロロ白金酸カリウム6
Q m molに滴下した。反応混合物を光を遮断しな
がら室温でさらに200時間攪拌し、白金錯体を反応過
程で沈澱として得た。反応の薄ノークロマトグラフィー
(移動相:クロロホルム/メタノール/水4:4:1、
スプレー試薬二ニンヒドリンおよび二塩化錫)は、ニン
ヒドリン反応性の出発化合物が完全に反応していること
を示した。沈澱を0℃でP別し、冷水で洗浄し、必要に
応じ、ジメチルホルムアミドおよび水から再結晶した。
解した。この溶液を、2時間にわたり、攪拌しながら水
6Ornt中に溶解したテトラクロロ白金酸カリウム6
Q m molに滴下した。反応混合物を光を遮断しな
がら室温でさらに200時間攪拌し、白金錯体を反応過
程で沈澱として得た。反応の薄ノークロマトグラフィー
(移動相:クロロホルム/メタノール/水4:4:1、
スプレー試薬二ニンヒドリンおよび二塩化錫)は、ニン
ヒドリン反応性の出発化合物が完全に反応していること
を示した。沈澱を0℃でP別し、冷水で洗浄し、必要に
応じ、ジメチルホルムアミドおよび水から再結晶した。
C液を真空中で約15Pntの6重まで4縮し、#縮液
を0℃に冷却した。沈澱した化合物を主部分と同様に処
理した。生成物を鍋真空下でさらに3日間乾燥した。収
率:80%〜92%。
を0℃に冷却した。沈澱した化合物を主部分と同様に処
理した。生成物を鍋真空下でさらに3日間乾燥した。収
率:80%〜92%。
2.2−ビス−(メトキシメチル) −1,3−ジアミ
ノプロパン−白金+II)二塩化vA(化合物64)2
.2−ビス−(オクタデシロキシメチル)−1,3−ジ
アミノプロパン−白金(n)二塩化物(化合物2.2−
ビス−(デシロキシメチル) −1,3−ジアミノプロ
パン−白金(ID二塩化吻(化合物36)2−ヒドロキ
ンメチル−2−オクタデシロキシメチル−1,6−ジア
ミノプロパン−白金(D二塩化物(化合′吻37) 2−デシロキシメチル−2−ヒドロキシメチル−1,6
−ジアミノプロパノー白金(ID二塩化切(化付物68
) 2−メトキンメチル−2−オクタデ/ロキ/メチル−1
,3−ジアミノプロパン−白金(IIJ二塩化物(化合
物69) 2−デシロキシメチル−2−メトキシメチル−1,5−
ジアミノプロパン−白金(n)二塩化物(化合イ勿 4
0 ) 2−ヒドロキシメチル−2、−,5ラートルエンスルホ
ニロキシメチル) −1,3−ジアミノプロ/ぐンー白
金(II)二塩化物(化合物41)2.2− ヒス−(
/クラートルエンスルホニロキシメチル) −1,3−
ジアミノプロパン−白金(J二塩化’+a (化合物4
2) 2.2−ビス−(メタ/スルホニフキ/メチル)−1,
5−ジアミノプロパン−白金(ID二塩化ζ法化合物4
3) s、5− ヒス−(アミンメチル)−オキセタン−山笠
(IDジクロリド(化合物44) 5.5−ビス−(アミノメチル) −1,3−ジオキテ
ン−白金(m二塩化物(化合物45)5.5−ビス−(
アミンメチル)−2−、yユニルー1,6−シオキプン
ー白金(m二塩化物(化合物5.5−ヒ゛スー(アミン
メチルンー2,2−ビス−(メチル) −1,3−ジオ
キサン−口金fJD二塩化物(化合物47) 5.5−ビス−(アミンメチル)−2〜メチル−2−オ
フタデフルル1.3−ジオキチン−白金叩二塩化物(化
合$48 ) および 5.5−ビス−(アミノメチル)−2−デシル−2−メ
チル−1,6−シオキサンー白金(m二塩化物(化合物
49) 実施例 12 α、α′、α″、α″′−テトラアミノネオにンタンー
日金+II)二塩化物(化合物50) α、α′、α″、α″′−テトラアミノネオペンタンα
1molとテトラクロロ白金酸カリウム0.2 mol
とを実施例11に記載した如く反応させ、化合物50な
製造した。
ノプロパン−白金+II)二塩化vA(化合物64)2
.2−ビス−(オクタデシロキシメチル)−1,3−ジ
アミノプロパン−白金(n)二塩化物(化合物2.2−
ビス−(デシロキシメチル) −1,3−ジアミノプロ
パン−白金(ID二塩化吻(化合物36)2−ヒドロキ
ンメチル−2−オクタデシロキシメチル−1,6−ジア
ミノプロパン−白金(D二塩化物(化合′吻37) 2−デシロキシメチル−2−ヒドロキシメチル−1,6
−ジアミノプロパノー白金(ID二塩化切(化付物68
) 2−メトキンメチル−2−オクタデ/ロキ/メチル−1
,3−ジアミノプロパン−白金(IIJ二塩化物(化合
物69) 2−デシロキシメチル−2−メトキシメチル−1,5−
ジアミノプロパン−白金(n)二塩化物(化合イ勿 4
0 ) 2−ヒドロキシメチル−2、−,5ラートルエンスルホ
ニロキシメチル) −1,3−ジアミノプロ/ぐンー白
金(II)二塩化物(化合物41)2.2− ヒス−(
/クラートルエンスルホニロキシメチル) −1,3−
ジアミノプロパン−白金(J二塩化’+a (化合物4
2) 2.2−ビス−(メタ/スルホニフキ/メチル)−1,
5−ジアミノプロパン−白金(ID二塩化ζ法化合物4
3) s、5− ヒス−(アミンメチル)−オキセタン−山笠
(IDジクロリド(化合物44) 5.5−ビス−(アミノメチル) −1,3−ジオキテ
ン−白金(m二塩化物(化合物45)5.5−ビス−(
アミンメチル)−2−、yユニルー1,6−シオキプン
ー白金(m二塩化物(化合物5.5−ヒ゛スー(アミン
メチルンー2,2−ビス−(メチル) −1,3−ジオ
キサン−口金fJD二塩化物(化合物47) 5.5−ビス−(アミンメチル)−2〜メチル−2−オ
フタデフルル1.3−ジオキチン−白金叩二塩化物(化
合$48 ) および 5.5−ビス−(アミノメチル)−2−デシル−2−メ
チル−1,6−シオキサンー白金(m二塩化物(化合物
49) 実施例 12 α、α′、α″、α″′−テトラアミノネオにンタンー
日金+II)二塩化物(化合物50) α、α′、α″、α″′−テトラアミノネオペンタンα
1molとテトラクロロ白金酸カリウム0.2 mol
とを実施例11に記載した如く反応させ、化合物50な
製造した。
実施例 13
5.5−ビス−(アミノメチル) −1,3−ジオキチ
ン−白金(U)二沃化物(化合物51)テトラクロロ白
金酸カリウム2.44 m mobおよび沃化カリウム
2.44 m mobを水15−中に懸濁させた。30
分後、水5tRt中に溶解した2、 44 m mol
の化合物29を得られた浴液に1時間にわたり、攪拌し
ながら滴下した。反応混合物を光を遮断しなからN温で
20時間攪拌し、その間に化合物51を沈澱として得た
。沈殿を0℃でP別し、水およびメタノールで洗浄し、
水およびジメチルホルムアミドから再M晶した。
ン−白金(U)二沃化物(化合物51)テトラクロロ白
金酸カリウム2.44 m mobおよび沃化カリウム
2.44 m mobを水15−中に懸濁させた。30
分後、水5tRt中に溶解した2、 44 m mol
の化合物29を得られた浴液に1時間にわたり、攪拌し
ながら滴下した。反応混合物を光を遮断しなからN温で
20時間攪拌し、その間に化合物51を沈澱として得た
。沈殿を0℃でP別し、水およびメタノールで洗浄し、
水およびジメチルホルムアミドから再M晶した。
生成物をざらに3日間高X2下で乾燥した。収率: 8
3%。
3%。
実施例 14
2.2−ビス−(メトキシメチル) −1,3−ジアミ
ノプロパン−白金(IDヒドロキシド(化合物52)a
)24mmo1の化合物34を蒸留脱気水5aa−中に
懸濁させた。水200rnt中に溶解した硝酸銀48
m molを加えた後、反応混合物を光を遮断しながら
室温で40時1司?if半した。沈澱した硝酸銀を次い
でe別し、?/ei、?真空下で550ゴの容量1で一
縮した。得られる中間粉質2.2−ビス−(ヒドロキン
メチル) −1,5−ジアミノプロパン−白金(ID二
硝酸塩をさらにイ宵製設置>fを経ることなく下記の反
応に1吏用した。
ノプロパン−白金(IDヒドロキシド(化合物52)a
)24mmo1の化合物34を蒸留脱気水5aa−中に
懸濁させた。水200rnt中に溶解した硝酸銀48
m molを加えた後、反応混合物を光を遮断しながら
室温で40時1司?if半した。沈澱した硝酸銀を次い
でe別し、?/ei、?真空下で550ゴの容量1で一
縮した。得られる中間粉質2.2−ビス−(ヒドロキン
メチル) −1,5−ジアミノプロパン−白金(ID二
硝酸塩をさらにイ宵製設置>fを経ることなく下記の反
応に1吏用した。
b)イオン交換樹脂(Dowex sm I X 8.
1QN NaOHで活性化した)25?をこの二硝酸堰
中闇吻Aを有する浴液に攪j半しながら刃口えた。30
分段、14ノークロマトグラフイー(Ω−ブタノール/
水酢酸/水5:5:2、セルロース品)はヒドロキシル
による硝酸塩の交換が完了していることを示した。樹脂
をP別した後、/−i液を光を遮断しながら真空下で凝
縮し、乾燥した。収率:85係。
1QN NaOHで活性化した)25?をこの二硝酸堰
中闇吻Aを有する浴液に攪j半しながら刃口えた。30
分段、14ノークロマトグラフイー(Ω−ブタノール/
水酢酸/水5:5:2、セルロース品)はヒドロキシル
による硝酸塩の交換が完了していることを示した。樹脂
をP別した後、/−i液を光を遮断しながら真空下で凝
縮し、乾燥した。収率:85係。
同様にして下記の化合物を製造した。
2.2−ヒス−(オクタデシロキシ/’ チ# )−L
3−ジアミノ−白金(Dヒドロキシド(化合物55)6
.3−ビス−(アミノメチル)−オキセタン−白金(f
fJヒドロキシド(化合物54)5.5−ヒ゛スー(ア
ミノメチルンー1,6−シオキサンー白金(IIIDド
ロキシド化合物55)5.5−ビス−(アミノメチル)
−2,2−ビス−(メチル) −L3− :)オキ丈
ンー白金叩ヒドロキシド(化合Jf!lJ56 ) 5.5−ビス−(アミノメチル)−2−メチル−2−オ
クタデシル−1,6−シオキ丈ンー白&+U)ヒドロキ
シド(化合物57) α、α′、α″、α″′−テト2アiノネオペンタンー
白金(It)ヒドロキシド(化合v!I58 )。
3−ジアミノ−白金(Dヒドロキシド(化合物55)6
.3−ビス−(アミノメチル)−オキセタン−白金(f
fJヒドロキシド(化合物54)5.5−ヒ゛スー(ア
ミノメチルンー1,6−シオキサンー白金(IIIDド
ロキシド化合物55)5.5−ビス−(アミノメチル)
−2,2−ビス−(メチル) −L3− :)オキ丈
ンー白金叩ヒドロキシド(化合Jf!lJ56 ) 5.5−ビス−(アミノメチル)−2−メチル−2−オ
クタデシル−1,6−シオキ丈ンー白&+U)ヒドロキ
シド(化合物57) α、α′、α″、α″′−テト2アiノネオペンタンー
白金(It)ヒドロキシド(化合v!I58 )。
実施例 15
白金(n)ヒドロキシド化会vlJ52〜58を出発物
質とし、下記の方法によりジーおよびオリゴ−カルシボ
2戚誘導体を製造しlこ。
質とし、下記の方法によりジーおよびオリゴ−カルシボ
2戚誘導体を製造しlこ。
白金tn)ヒドロキシド化会物13mmolを蒸留脱気
水5〇−中に溶解した。この浴液にジーまたはオリゴー
カルホ゛ンm 13 m molを撹拌下で光を透析し
ながら7JO、tた。6時間波、反応浴液を真室中で蒸
発させて乾燥し、欠いて篇真至下で濃縮した。収率:1
00%。
水5〇−中に溶解した。この浴液にジーまたはオリゴー
カルホ゛ンm 13 m molを撹拌下で光を透析し
ながら7JO、tた。6時間波、反応浴液を真室中で蒸
発させて乾燥し、欠いて篇真至下で濃縮した。収率:1
00%。
5.5−ビス−(アミノメチル) −2,2−ビス−(
メチル) −1,3−ジオキサン−白金a)アニオンア
ニオン 化合*屋マロンばム
59マレイン酸塩
601.1−シクロブタン−ジカ
ルボン酸塩 611.2−シクロブタン−
ジカルボン酸塩 623−カルボキシルフ
タル酸塩 634−カルボキシ
ルフタル[[64 3,6,9−)ジオキサノナー2.9−ジカルボン酸塩
65ポリグルタミン酸アニオン
66コンドロイチン硫酸塩
672.2−ビス−(メトキシメチル) −
1,3−ジアミノプロパン−白金(10アニオン マロン酸塩 681.1−
シクロブタン−ジカルボン酸塩69ポリグルタミン酸ア
ニオン 702.2−ヒス−
(オクタデシロキシメチル)−1,3−ジアミノ−白金
(10アニオン アニオン 化合物Aマロン酸塩
711.1−シクロブタ
ン−ジカルボン酸塩 723.3−1’ス
ー(アミンメチル)−オキセタン−白金+II)アニオ
ン アニオン 化合物屋マロン酸塩
731.1−シクロブタン
−ジカルボン酸塩 74ポリグルタミン酸
アニオン 755.5−ビス
−(アミノメチル)−L3−ジオキサン−白金(IDア
ニオン アユオ、 化合物、亀マロ
ン酸塩 76マレイン酸塩
771.1−シクロブタン−ジ
カルボン酸塩 783−カルボキシルフタ
ル酸塩79 ポリグルタミン酸アニオン
8゜5.5−ビス−(アミノメチル)−2−メチル−2
−オクタデシル−1,3−ジオキチン−白金(1[)ア
ニオン アユオ、 化合物慮マロ
ン酸塩 811.1−シク
ロブタン−ジカルボン酸塩 82α、α′
、α″、α″′−テトラアミノネオはンタンー白金(…
)アニオン マロン酸塩 851.1−シ
クロブタン−ジカルボンに塩84ポリグルタミン酸アニ
オン 85実施例 16 5.5−ビス−(アミノメチル) −1,3−ジオキサ
ン−白金110ジアセタート(化合物86)12 m
molの化合物47を蒸留脱気水300ゴ中に懸l褐さ
せた。酢酸蝋24 m molを加えた後、反応バッチ
を光を遮断しながら室温で40時間激しく攪拌した。次
いで沈澱した硝酸銀をP別し、P/&、を真空中で離線
し、乾燥生成物とした。生成物をさらに3時間高真空中
で乾燥した。
メチル) −1,3−ジオキサン−白金a)アニオンア
ニオン 化合*屋マロンばム
59マレイン酸塩
601.1−シクロブタン−ジカ
ルボン酸塩 611.2−シクロブタン−
ジカルボン酸塩 623−カルボキシルフ
タル酸塩 634−カルボキシ
ルフタル[[64 3,6,9−)ジオキサノナー2.9−ジカルボン酸塩
65ポリグルタミン酸アニオン
66コンドロイチン硫酸塩
672.2−ビス−(メトキシメチル) −
1,3−ジアミノプロパン−白金(10アニオン マロン酸塩 681.1−
シクロブタン−ジカルボン酸塩69ポリグルタミン酸ア
ニオン 702.2−ヒス−
(オクタデシロキシメチル)−1,3−ジアミノ−白金
(10アニオン アニオン 化合物Aマロン酸塩
711.1−シクロブタ
ン−ジカルボン酸塩 723.3−1’ス
ー(アミンメチル)−オキセタン−白金+II)アニオ
ン アニオン 化合物屋マロン酸塩
731.1−シクロブタン
−ジカルボン酸塩 74ポリグルタミン酸
アニオン 755.5−ビス
−(アミノメチル)−L3−ジオキサン−白金(IDア
ニオン アユオ、 化合物、亀マロ
ン酸塩 76マレイン酸塩
771.1−シクロブタン−ジ
カルボン酸塩 783−カルボキシルフタ
ル酸塩79 ポリグルタミン酸アニオン
8゜5.5−ビス−(アミノメチル)−2−メチル−2
−オクタデシル−1,3−ジオキチン−白金(1[)ア
ニオン アユオ、 化合物慮マロ
ン酸塩 811.1−シク
ロブタン−ジカルボン酸塩 82α、α′
、α″、α″′−テトラアミノネオはンタンー白金(…
)アニオン マロン酸塩 851.1−シ
クロブタン−ジカルボンに塩84ポリグルタミン酸アニ
オン 85実施例 16 5.5−ビス−(アミノメチル) −1,3−ジオキサ
ン−白金110ジアセタート(化合物86)12 m
molの化合物47を蒸留脱気水300ゴ中に懸l褐さ
せた。酢酸蝋24 m molを加えた後、反応バッチ
を光を遮断しながら室温で40時間激しく攪拌した。次
いで沈澱した硝酸銀をP別し、P/&、を真空中で離線
し、乾燥生成物とした。生成物をさらに3時間高真空中
で乾燥した。
同様にして化合物47をトリフルオロ昨θ?銀(1)、
トリフルオロメタンスルホン酸銀(1)、p −トルエ
ンスルホン酸銀(1)または過塩索戚銀(J)と反応せ
しめ、下記の化合物を製造した。
トリフルオロメタンスルホン酸銀(1)、p −トルエ
ンスルホン酸銀(1)または過塩索戚銀(J)と反応せ
しめ、下記の化合物を製造した。
5.5−ビス−(アミンメチル) −1,3−ジオキチ
ン−山並<It)ジアニオン トリフルオロ酢酸塩 87トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩 88p−トルエンス
ルホン酸塩 89過′−x索酸塩
?。
ン−山並<It)ジアニオン トリフルオロ酢酸塩 87トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩 88p−トルエンス
ルホン酸塩 89過′−x索酸塩
?。
実施例 17
化合物1および0H5−(OCH2CH2)c−0−B
O20H5(c=3または6)を出発物質とし、化合物
91および92を実施例5に記載したと同様にして製造
した。実施例10および11に記載した如く、化合物9
1および92を対応するアミン化合物に転化し、テトラ
クロロ白金酸カリウムと錯体化し、化合物96および9
4ン生成した。
O20H5(c=3または6)を出発物質とし、化合物
91および92を実施例5に記載したと同様にして製造
した。実施例10および11に記載した如く、化合物9
1および92を対応するアミン化合物に転化し、テトラ
クロロ白金酸カリウムと錯体化し、化合物96および9
4ン生成した。
化合物ム C
化合−価 C
≧
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)つぎの式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中、 R^1およびR^2は互いに無関係にH〜(CH_2)
_a−(O−(CH_2)_b)_c−O(式中、a=
0〜4、b=1〜4、c=1〜7)、1〜20個の炭素
原子を有するアルコキシもしくはアリールアルコキシ基
、1〜7個の炭素原子を有するアルカンスルホニロキシ
もしくはアラルカンスルホニロキシ基またはテトラヒド
ロピラニロキシ基を表わすか、あるいは R^1およびR^2が一緒になってエーテル状に結合し
た酸素原子またはアセタールもしくはケタル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3およびR^4は互いに無関係に水素原子
、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基またはフェ
ニル基を表わす)を表わし、A^1およびA^2は同一
のものであって、ヒドロキシル基、塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフ
ルオロスルホネート、または過塩素酸塩を表わすか、あ
るいはA^1が硫酸塩または炭酸塩を表わし、そしてA
^2がH_2Oを表わすか、あるいは A^1およびA^2が一緒になって有機酸、例えばシュ
ウ酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸、エチルマロン酸
、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、3,6,9−
トリオキサウンデカン二酸、1,1−もしくは1,2−
シクロブタンジカルボン酸、フタル酸、3−もしくは4
−カルボキシフタル酸または3,4−ジカルボキシフタ
ル酸のジ陰イオンを表わすかあるいはA^1およびA^
2が一緒になってポリマー化合物、例えばデキストラン
硫酸、コンドロイチン硫酸もしくはガラクタン硫酸、ポ
リグルタミン酸またはポリイタコン酸の繰返しの陰イオ
ン単位を表わす) で示される化合物。 2)つぎの式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI (式中、 R^1およびR^2は特許請求の範囲第1項に記載され
たと同じ意味を有し、 R^7およびR^8はアジド基またはアミノ基を表わし
、アンモニウム塩の形態であってもよい) で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物の製造に
おいて中間体として用いられる化合物。 3)式VI (式中、 R^1およびR^2は特許請求の範囲第1項に記載され
たと同じ意味を有し、 R^7およびR^8はアジド基である) の化合物を水素化触媒、例えば木炭上のパラジウム、お
よび溶媒、例えば水、メタノール、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合物の存在
下で、10℃〜40℃において水素化し、 式VI (式中、 R^1およびR^2は上記の意味を有し、 R^7およびR^8はアミノ基またはそれらのアンモニ
ウム塩である) の反応生成物とK_2PtX_4 (式中、 Xは塩化物またはヨウ化物イオンを表わす)とを、溶媒
例えば水、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドまたはそれらとテトラヒドロフラン、ジオキサン
、メタノールまたはエチレングリコールジメチルエーテ
ルとの混合物の存在下で、0℃〜80℃の温度で、それ
自体公知の方法で反応させることにより式II (式中、 R^1およびR^2は上記の意味を有し、 A^1およびA^2は塩化物またはヨウ化物を表わす) の反応生成物を生成し、適切である場合には、この化合
物を特許請求の範囲第1項に記載したその他の化合物に
転換することからなる特許請求の範囲第1項記載の化合
物の製造方法。 4)特許請求の範囲第1項記載の化合物の薬剤中での使
用。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843432320 DE3432320A1 (de) | 1984-09-03 | 1984-09-03 | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
DE3432320.1 | 1984-09-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6169784A true JPS6169784A (ja) | 1986-04-10 |
JPH0730105B2 JPH0730105B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=6244515
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60192162A Expired - Lifetime JPH0730105B2 (ja) | 1984-09-03 | 1985-09-02 | ペンタエリトリトール誘導体を配位子として有するシス―白金錯体およびそれらの製法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4730069A (ja) |
EP (1) | EP0174542B1 (ja) |
JP (1) | JPH0730105B2 (ja) |
AT (1) | ATE44277T1 (ja) |
CA (1) | CA1268599A (ja) |
DE (2) | DE3432320A1 (ja) |
ES (1) | ES8604855A1 (ja) |
ZA (1) | ZA856695B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007070270A (ja) * | 2005-09-06 | 2007-03-22 | Ube Ind Ltd | 3−アミノメチルオキセタン化合物の製法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4880790A (en) * | 1986-01-31 | 1989-11-14 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
US4797393A (en) * | 1986-07-25 | 1989-01-10 | University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
US5107007A (en) * | 1989-09-01 | 1992-04-21 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
US4870070A (en) * | 1987-08-10 | 1989-09-26 | American Cyanamid Company | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives |
AT390065B (de) * | 1987-10-08 | 1990-03-12 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
IT1216687B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Boehringer Biochemia Srl | Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali. |
US4931553A (en) * | 1988-05-11 | 1990-06-05 | Gill Devinder S | Platinum-polymer complexes and their use as antitumor agents |
FR2635317B1 (fr) * | 1988-08-11 | 1990-10-19 | Norsolor Sa | Hydrures de platine de structure bimetallique pontee, leur procede de preparation et leur application a la catalyse de reactions chimiques |
DE3834098A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-19 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe mit einem 1,3-diaminopropan-derivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische mittel |
JPH02275891A (ja) * | 1988-12-29 | 1990-11-09 | Tsumura & Co | 新規な複核白金錯体および該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
HU220869B1 (en) * | 1991-03-23 | 2002-06-29 | Sunkyong Ind Ltd | Platinum(ii) complexes, pharmaceutical compositions comprising thereof and processes for preparing the same |
KR940010295B1 (ko) * | 1991-07-05 | 1994-10-22 | 한국과학기술연구원 | 신규 항암성 백금 착화합물 유도체 및 그 제조방법 |
US5409915A (en) * | 1993-09-14 | 1995-04-25 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents |
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US5464929A (en) * | 1995-03-06 | 1995-11-07 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyoxaesters |
US5962023A (en) | 1995-03-06 | 1999-10-05 | Ethicon, Inc. | Hydrogels containing absorbable polyoxaamides |
US6147168A (en) * | 1995-03-06 | 2000-11-14 | Ethicon, Inc. | Copolymers of absorbable polyoxaesters |
US5618552A (en) * | 1995-03-06 | 1997-04-08 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyoxaesters |
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US5597579A (en) * | 1995-03-06 | 1997-01-28 | Ethicon, Inc. | Blends of absorbable polyoxaamides |
US5607687A (en) * | 1995-03-06 | 1997-03-04 | Ethicon, Inc. | Polymer blends containing absorbable polyoxaesters |
ES2316651T3 (es) * | 2001-12-31 | 2009-04-16 | Hans Rudolf Pfaendler | Sustituyentes de alcohol graso de cadena larga en agentes antineoplasticos. |
DE102007012284A1 (de) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
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---|---|---|---|---|
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NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
-
1984
- 1984-09-03 DE DE19843432320 patent/DE3432320A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-08-24 EP EP85110655A patent/EP0174542B1/de not_active Expired
- 1985-08-24 DE DE8585110655T patent/DE3571240D1/de not_active Expired
- 1985-08-24 AT AT85110655T patent/ATE44277T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 US US06/770,996 patent/US4730069A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-30 CA CA000489743A patent/CA1268599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-02 ES ES546648A patent/ES8604855A1/es not_active Expired
- 1985-09-02 ZA ZA856695A patent/ZA856695B/xx unknown
- 1985-09-02 JP JP60192162A patent/JPH0730105B2/ja not_active Expired - Lifetime
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---|---|---|---|---|
JP2007070270A (ja) * | 2005-09-06 | 2007-03-22 | Ube Ind Ltd | 3−アミノメチルオキセタン化合物の製法 |
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---|---|
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JPH0730105B2 (ja) | 1995-04-05 |
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DE3571240D1 (en) | 1989-08-03 |
EP0174542B1 (de) | 1989-06-28 |
US4730069A (en) | 1988-03-08 |
EP0174542A3 (en) | 1987-05-06 |
CA1268599A (en) | 1990-05-01 |
ZA856695B (en) | 1986-04-30 |
ES8604855A1 (es) | 1986-03-01 |
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