JPS6169784A - ペンタエリトリトール誘導体を配位子として有するシス―白金錯体およびそれらの製法 - Google Patents

ペンタエリトリトール誘導体を配位子として有するシス―白金錯体およびそれらの製法

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JPS6169784A JP60192162A JP19216285A JPS6169784A JP S6169784 A JPS6169784 A JP S6169784A JP 60192162 A JP60192162 A JP 60192162A JP 19216285 A JP19216285 A JP 19216285A JP S6169784 A JPS6169784 A JP S6169784A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な白金化合物、それらの製造方法およびこ
れらの新規化合物を含有する薬剤に関するものである。
本発明の化合物は式■および■ （式中、 Ｒ’オよびＲ２は互いに無関係にＨ−（ａＨ２）ａ−（
０−（ａＨ２）ｂ）ｃ”）（式中、ａ　＝　０〜４、ｂ
＝１〜４、ｃ＝１〜７）、１〜２０個の炭素原子を有す
るアルコキシもしくはアリールアルコキシ基、１〜７個
の羨素原子を有するアルカン−もしくはアラルカンスル
ホニロキシ基またはテトラヒドロピラニロキシ基を表ワ
すか、あるいは Ｒ１およびＲ２が一緒になってエーテル状に結合した酸
素原子またはアセタールもしくはケタル基 （式中、Ｒ３およびＲ４は互いに無関係に水素原子、１
〜２０個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル
基を表わす）を表わすか、Ａ１およびＡ２は同一であシ
、ヒドロキシ基、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロスルホネー
トまたは過塩素酸塩を表わすか、あるいはＡ１が硫酸塩
または炭酸塩を表わし、セしてム２がＲ２０を表わすか
、あるいは Ａ１およびム２が一緒になって有機酸を例えばシュウ酸
、マロン酸、ヒドロキシｆｆｌ：ｌン酸、エチルマロン
酸、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、３，６．９
−　）リオキサウンデカン二威。
１．１−もしくは１，２−シクロブタンジカルボン酸、
フタル酸、３−もしくは４−カルボキシ７タル酸または
５．４−ジカルボキシフタル酸のジ陰イオンを表わすか
、あるいは Ａ１およびＡ２が一緒罠なってポリマー化合物、例えば
デキストラン硫酸、コンドロイチン［１もしくはガラク
タン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイタコン酸の繰
返しの陰イオン単位を表わす） の白金（ｍ−ジアミン錯体である。
一般式シス−ｒ、２ｐｔｘ２　（式中、Ｌは中性配位子
、例えばＮＪまたは有機アミンであり、Ｘはアニオン配
位子、例えば塩化物または有機酸のアニオンである）の
シス−白金錯体が抗腫瘍作用を有することは公知である
（シスプラティンーカレントステイタス・アンド響ニュ
ーーテベロップメンツ、＠乗者Ａ、Ｗ、プレスティコ、
　Ｓ、Ｔ、クルレークおよびＳ、Ｘ、カーター、アカデ
ミツク・プレス、１９８０年）。シス−白金（ｍ−ジア
ミンニ塩化物が薬剤として紹介されている。
アルキル−、アリール−またはアラルキル−フロヒル−
１，３−ジアミン誘導体を配位子としてＭするシスー日
金錯体が***付許に６，６３ｚ３６３−Ａ１号およびオ
ランダ公開公報第７．９０４．７４０号に記載されてい
る。
またヨーロッパ特許Ａ　−ＣＬＯ９ｆ３，１３５号にも
アルキルまたはヒドロキシアルキル置換基を有スるプロ
ピル−１，３−ジアミノ配位子が記載されている。
アルキルジアミン−白金銘木の腎および骨髄毒性ならび
にそれらの低い溶解性が雑煮となっている。
本発明は、新規なシス−白金錯体であって、その慴造忙
おいてにンタエ！Ｊ　）　ＩＪ　）−ル構造がニー性ジ
アミノ配位子として機能し、治療上許容し得るアニオン
化合物が配位子として存在し、かつ従来臨床的に用いら
れてきたシス−白金（ＩＩ）−ジアミンニ塩化物と比較
して腎および骨髄毒性か低い錯体を製造することを目的
として為されたものである。
この目的は、上記式■およびＨな有し、かつそれらの式
に対する定義を満たす化合物の製造、およびこれらの化
合物に対する細胞増殖抑制活性試駿を行うことＫより、
達成された。
鳶＜へきことに、一般式１およびＨのペンタエリトリト
ール誘導体シス−白金錯体は細胞増殖抑制活性を有し、
また親化合物シス−（ＮＨｇ）４（１４と比較してかな
シ有利な生物学的特性、例えば低い腎および骨髄毒性、
ならびに物理的特性、例えば水性媒質中でのよシ高い溶
解性等を有することが見出された。
本発明の構成上好ましい化合物は、一般式■、１、■お
よびＶ （式中、 Ｒ３およびＲ４は互いに無関係にＨｌ−（囲２）ｎ何５
、（式中、ｎ＝０．９または１７）、またはフェニルを
表わし、 Ｒ５およびＲ６は互いに無関係Ｋ　ｃＨ３−（ｏｃｇ２
ｃＨ２）。−（式中、ｃ＝３または６）、−（ｃａ２）
ｎａＨ５（式中・ｎ＝Ｏ１９またｔ１７）、またはテト
ラヒドロピラニル、メタンスルホニル４Ｌ＜はパラ−ト
ルエンスルホニル基を表わし、 Ａ１およびＡ２は同一であって、塩化物、ヨウ化物、硝
酸塩、ヒドロ牟シル、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ト
リフルオロスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩ま
たは過塩素酸塩を表わすか、あるいは Ａ１が硫酸塩または炭酸塩を表わし、Ａ２がＲ２０を表
わすか、あるいは Ａ１およびＡ２が一緒になってマロン酸、マレイン酸、
１．１−もしくは１，２−シクロブタンジカルボン酸、
３−もしくは４−カルボキシフタル酸または３，６．９
−　）リオキサクンデカン二酸のジ陰イオンを表わすか
、あるいは Ａ１およびム２が一緒になってポリグルタミン酸または
コンドロイチン硫酸の繰返し陰イオン単位を表わす） の化合物である。
木兄′ｄＡＫよる式■および■の化合物の製造方法は、 ａ）インタエリトリトールを、それ自体公知の方法によ
シ、一般式■ （式中、 Ｒ１およびＲ２は互いに無調係Ｋ　ＯＨ、Ｈ−（ＯＨ２
）、−（ｏ−（ａ＋ＤＪ。−。
（式中、ａ　＝　０〜４、ｂ＝１〜４およびｃ＝１〜７
）、１〜２０個の炭素原子を有するアルコキンもしくハ
アリールアルコキシ基、または１〜７の炭素原子を有す
るアルカン−もしくはアラルカンスルホニロキシ基、ま
たはテトラヒドロピラニロキシラジカルを表わすか、あ
るいは Ｒ１およびＲ２が一緒になってエーテル状に結合した酸
素原子またはラジカル （式中、　Ｒ３およびＲ４は互いに無関係に水素原子、
１〜２０の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル
基を表わす）を表わし、 Ｒ７およびＲ８はアジド基である） のネオペンチルテトラミンまたはネオペンチルジアジド
化合物に転化し、得られたジアジド化金物を木炭上のパ
ラジウムおよび有機溶媒、例えばメタノール、酢酸エチ
ルまたはジオキサンの存在下で水素化し、または還元剤
、例えば水素化ホウ素ナトリウム・で還元し、式Ｖｉ（
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ４は変化せず、Ｒ７お
よびＲ８はアミノ基である）のジアミノ化合物を生成し
、 ｂ）段階ａ）からの生成物をそれ自体公知の方法によＪ
）　、Ｋ２ＰｔＸ４　（式中、Ｘは塩化＊またはヨウ化
物イオンを表わす）と、溶媒、例えば水、ジメチルホル
ムアミドまたはジメチルスルホキシドまたはそれらとテ
トラヒドロ７ラン、ジオキサン、メタノールまたはエチ
レングリコールジメチルエーテルとの混合物の存在下で
、ｏ℃〜８０℃、好ましぐは１ｏ℃〜４０Ｃの直置で反
応させて、式１．　ＩＩＩ、　■およびＶ（式中、ラジ
カルＨ５、Ｒ４、、Ｒ５およびＲ６は既に記載した意味
を有し、　ＡＩおよびＡ２は塩化物またはミラ化物であ
る）の反応生成物を得： Ｃ）段階ｂ）からの生成物を、それ自体公知の方法くよ
シ、無機または有機銀（１）化合物、例えば酸化銀、硝
酸銀、硫酸銀、炭酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、トリフル
オロ酢酸銀、トリフルオロスルホン酸銀またはパラ−ト
ルエンスルホン酸銀と、水または有機溶媒１例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはメタノールまたはそれらの
混合物の存在下で反応させて一般式１１■、■およびＶ
（式中、ム１およびム２は水酸基または用いた銀化合物
のアニオンを表わす）の化合物を得： ｄ）段階ｂ）からの生成物中のアニオン配位子Ａ１およ
びＡｌ４好ましくは硝酸塩または過塩素酸塩、をそれ自
体公知の方法によりカルボン酸またはオリゴカルボン酸
のアルカリ金、属壇からの誘導体であるアニオン化合物
で置換する ことからなる。このよりなアニオン化合（勿はジカルボ
ン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸
、コハク酸、マレインＣｉ１．まタハ１．１−もしくは
１，２−ツクロブタンジカルボン酸、７タル酸、　３，
６．９−　トリオキテクンデヵン二酸、トリーもしくは
オリゴ−カルボン酸、例えばアコニット酸、３−もしく
は４−カルボキシ７タル酸、３．４−ジヵルボキックタ
ル酸またはポリマー化合物、例えばポリグルタミンぼ、
ポリイタコン酸、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫
酸またはガラクタン硫酸である。
また、本発明は式１および■の化合物の１櫨以上を活性
化合物として言ゼする薬剤にも関する。
これらのＪＲｊには、本発明の式Ｉおよび■の化合物と
共に何らかの好ましくない副作用をもたらさない限シ、
一般式■および■の化合物に加えて通常の調製剤および
／または希釈剤の他く、療法を補助するためのその曲の
活性化合物をも含有させることができる。投与量および
使用方法は本質的にはシス−（ＮＨ５）　２ＰｔＣｔ２
の投与量および使用方法に対応するのであるが、本発明
の化合物は療法上の許容範囲が広いため（低い毒性）％
さらに多ｉｌｔ忙投与し、および／または投与回数を場
やずこともａｒ能である。
細胞増殖抑制活性の定量 ここに記載する化合物の細胞増殖抑制活性は、マウスか
ら得たＬ１２１０白血病細胞に対して友殖したものであ
る。詳細には下記の試験方法を用いた。
ａ）増殖検定 不方法に２いては、細胞を異なる良度の抵験物質で培養
した後、その細胞が放射線標識を導入したＤＮＡ前駆体
（例えば０１４−標品チミジン）を取り込む量を試験管
内で測定した。未処理のＬ１２ＭＯ細胞に同じ試験柔性
を適用し、対照とした。本方法を以下に間約して説明す
る。
指数増殖相中のＬ　１２１０　ｉＭ胞（ＲＰＭ工１６４
０中５Ｘ１０６／ｍ）を異なる濃度の試験＃ｋＪ寅で、
微量滴定プレート中で７２時間培養する（３７℃、００
２５ｇ葉係、相対火気湿度９５％）。純粋な培質のみで
培養した細胞を対照とする。全ての定量は４回定オとし
て行う。６５時闇後％　　５　Ｄ　ＡＬ　（Ｌ０１４−
チミジン（１，５ｕｏｉ／ｍｔ）を桑刀口し、７ｍ１月
包のＤＮＡ　Ｋ放射１゛８標識を４人する。７時間七覚
した後、綱、茫ン吸引Ｐ遍によってＰ別し、　ＤＮＡを
５％強度のトリクロコ酢酸で沈譲させ、沈殿を水または
メタノールでくジ返し洗矛する。
５０Ｃで乾燥した矛、ン／チレーノヨン、′反５−を添
加し、次いでＤＮＡ中にと９込まれた放射能を定量する
。
この結果は、試験物質で培養した後、未処理の対照のパ
ーセンテージとして、シンチレーション指政として表わ
す。かくして得られた測定値から、投与ｆｉｔ／作用曲
線をプロットし、工Ｃ５０即ち試験条件下での対照と比
較して放射性チミジンの取り込みが５０％まで減少する
濃度をグラフ上に定量する。ここに記載する化合物の工
（’５０値をシスプラチン（ＤＤＰ）と比較して表１に
表わし７た。
ｂ）軟質眉天中におけるＬ１２１Ｇ白血病細胞の集落形
成 この手段は試験物質が細胞の数世代にわたる成長態様に
及ぼすＰ−讐を示すために行われるものである（７胞周
期時間１０〜１２時間で、７日間の試験期＋ｄＪ中、約
１４回の連続世代がｄ祭される）。この試験においては
、細胞増殖抑制活性を有する物質は、未処理の対照と比
較してコロニー数の減少をもたらす。詳ａＶｃは−この
試験は以下の如く行われる。
プレート１枚あたり５００の白血病細胞を異なる濃度の
試験？！７Ｘで３７℃で１時間陪従する。
次いで細胞をＭｃＯｏｙ５Ａ媒質で２度洗浄し、ａ　３
％の寒天を添加した後、ベトリ皿に注ぐ。対照を純粋な
媒質のみで培養する。１時間培養する代わりに、いくつ
かについては異なる一度の試験物質を裸火の上層に混甘
し、全層長期間中において細胞が継続的に露出されるよ
うにする。
寒天が硬化した後、プレートを培養箱内で６７Ｃて７日
間培養する（Ｃ○２５谷計幅、相対大気ｄ夏９５％）。
次いで６０μを越える直径をゼする形成された集落の数
を数える。結果を未処理の対照における集落数のパーセ
ントとしての処理寒天プレート中の集落数として表わす
。かくして得られた投与量／作用油線から工Ｃ５０を物
質の効率の尺度として定量する。ここに記載された化合
物に対する結果をシスプラチンとの比較として表１に表
わす。
Ｃ）急性毒性の定量 急性毒性を定量するために、ＮＭ五ママウス生理食塩水
０．５　ｍｌ中に浴解した異なる投与量の試験物質を０
日間に静脈内注射する。対照グループには生理食塩水り
、　５ゴのみを与える。試験物質の各回度あたり５匹の
マウスを用いた。１４日目に、生き残ったマウスを計測
し、リッチ・フィールド・ウイルコクノン法によ５　Ｌ
Ｄ５．　ＬＤ５０およびＬＤ９５を定量する。ここに記
載した化合物の活性をシスプラチンと比較して表１に戎
わす。
表　　１ 細胞増殖抑制活性の定量 ４４　　　　　　　　　　　　０、３４　　　　　　−
４５　　　　　　０．２３　　　− ４６　　　　　　　　　　　　０．２６　　　　　　−
５７　　１．９　　０．２５　　　３．４５ＣＪ　　　
　　　　０．１８　　　　＝実施例 下記の化合物の構造は１元素分析、ＩＨおよび１５Ｃ−
ＮＭＲ分光検査法およびＩＲ分光侠ｊ法によって決定し
た。
反応経路および得られた生成物を薄ノークロマトグラフ
ィーおよびＨＰＬＣ法によって調べた。
下記の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり
、これに限定されるものではない。
実施列　　　１ ２．２−ビス−（ヒドロキシメチル）　−１，３−ジア
ジドプロパン（化合物１） ａ）ｋシタエリトリトール１ｍ０１を乾燥ピリジン６０
０ＷＩｔ中に扉解した。パラ−トルエンスルホニルクロ
ライド２ｍ０１を冷却しながら、攪拌溶液に刃口えた。
反応混合物を次いで室温で１０時間攪拌した。Ｐ液を真
空中で濃縮した後、得られたシロップをクロロホルム中
に溶解し、溶液を２度水で振盪することにより抽出した
。有機相を真空中で乾燥、濃縮した。生成物をエタノー
ル５００ｄおよび水４００−の混合物中に溶解し、アジ
化ナトリウム３モルおよび塩化アンモニウム３モルを刀
Ωえた。還流下で２４時間沸とうさせた後１反応混合物
を真空中で濃縮してシロップとし、シロップをｒｎ酸エ
チル／水で洗浄した。有機相を真空中で乾燥Ｉ！に縮し
、シロップとした。生成物をカラムクロマトグラフィー
によって更に１哀した（２離剤：クロロホルム／アセト
ン４：１）。収率：６２％。
ｂ）乾燥ジメチルホルムアミド５００　ｍｌ中に溶解し
たベンズアルデヒドジメチルアセタール１ｍｏｌおよび
Ｍｔｓ　鑓のパラ−トルエンスルホン酸’ｌ　ハンタエ
リトリトールＩ　ｍｏｂ　Ｋ刀口えた。６０℃で２４時
間攪拌した鏝、冷却した反応混合物を氷水１００〇−中
に注ぎ、反応生成物をジエチルエーテルで回収した。有
機相を真空中で乾燥嬢縮した。祷られた生成物を乾燥ピ
リジン６０ロー中に浴屏し、乾沫クロロホルム５００　
ｍｌ中に浴解シた４比メチルスルホニル２ｍ０１を冷却
しながら滴下した。その後、反応混合物をヱ温で１０時
間攪拌した。反応混合物を真を中で奴絹して７０ソツと
し、７０ツブをクロロホルム／水で洗浄した。＃−磯相
を乾保し、真空中で娘縮して７０ノブとした。得られた
生成物をエタン−ル５００−および水３００ゴの混合物
中に弓解し、アジ化ナトリウム３ｍ０１および塩化アン
モニウム２　ｍｏｌを加え混合物を還流下で２４時間沸
稠した。反応混合物を濃縮してシロップとした。生成勿
をクロロホルム中しζＭｒ！Ａさせ、懸濁液を水で３回
洗浄した。有機相を真空中で乾燥σ砺してシロップとし
た。ベンジリデン基を酢酸／硫酸１００：１の混合物中
で６０℃で反応生成物から脱ｘｌさせた。反応後、硫酸
を酢酸ナトリウムで中和し、混合→勿を真空中で濃縮し
、シロップとした。生成物をカラムクロマトグラフィー
によりさらに千イ製した。収率ニア６％０工Ｒ（儂−１
）：３４００，３０４０．２９００および２１００笑施
例　２ ２．２−ビス−（メトキシメチル）　−１，３−ジアジ
ドプロパン（仕付１勿２ン ０、５　ｍｏｌの化合吻１ン乾燥ジオキサ／６００−中
Ｋｇ解した。ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム、１．２ｍｏ
ｌおよびヨウ化メチル１．１　ｍｏｌを５℃で除湿しな
がら加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した後、
真貨中で濃縮した。残留物をエーテル１００−で回収し
、混合物を５％強度Ｎａ０Ａ水溶液（重量；６量）で２
度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で開綿し、シロップとした。得られた生成物をカラムク
ロマトグラフィーにより、さらに精製した（浴離剤：ク
ロロホルム／酢酸エチル７：１）。収率：９３％。
＊施例　３ ２．２−　ヒス−（オクタデシロキシメチル）−１，３
−ジアジドプロパン（化合物３） ０．５ｍ０１の化合物１を乾燥トルエン５００づ中に浴
解した。ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム１．２ｍｏ　１お
よびオクタデシルメタンスルホネート１．０５ｍｏｌを
加えた後、７０℃に加温し、窒素雰囲気下で４０分間攪
拌した。冷却稜、トルエンを反応混合物に加え、塩を水
で洗い流した。Ｍａ相を濃縮した後、晴生成物をクロマ
トグラフィーによりｎＩＨした（溶離剤：クロロホルム
／酢酸エチル１０：１）。収惠：８２％。
下記の化合物を同様にして合成した：　２，２−ビス−
（デシロキシメチル）　−１，３−ジアジドプロパン（
化合物４）。
さらに下記の化合物を同様にして、０．５ｍｏ１の化合
物１に対しただしｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム０．６　
ｍｏｌおよびオクタデシルまたはデシルメタンスルホナ
ー）　０．５　ｍｏｌを反応に用いて合成した。２−ヒ
ドロキシメチル−２−オクタデシロキシメチル−１，６
−ジアジドプロパン（化合物５）および２−デシロキシ
メチル−２−ヒドロキシメチル−１８３−ジアジドプロ
パン（化合物６）。
化合物５および６を、実施例２に記載した如く、メトキ
シ誘導体に転化した。２−メトキシメチル−２−オフタ
デシロキンメチル−１，６−ジアシドプロパン（化合物
７）および２−デシロキシメチル−２−メトキンメチル
−１，６−ジアジドプロパン（化合・吻８）。
実施例　４ 下５己のメタンスルホナートまたはパラートルエンスル
ホナート化合切を、実施例１に記載した如く、化合＊１
？出発物員として製送した。
２−ヒドロキシメチル−２−パラ−トルエンスルホニロ
キシメチル−１，３−ジアジドプロパン（化合物９）、
２．２−ビス−（パラ−トルエンスルホニロキシメチル
）　−１，３−ジアジドプロパン（化合１勿１０）およ
び２．２−ビス−（メタンスルホニロキシメチル）　−
１，３−ジアジドプロパン（化合物１１）。
実施例　５ ３．３−ヒ゛スー（アジドメチル）−オキセタン（化合
１勿　１２　） （ｌ　ｉ　ｍｏｌの化合物９を乾燥ジオキチン１００−
中に俗解した。ｔａｒｔ−ブチルはカリウムＣＬ１５ｍ
ｏｌを除湿しながら加えた。反応混合物を６０℃で３時
間攪拌した鎌、濃縮した。残留物をエーテル４００ゴ中
に回収し、混合物を５％強度のＮａＣＬ水溶液（！ｊＬ
量＝谷遣）で２度洗浄した。
イ（幾相を真空中で乾燥し、娘縮した。拘亘な生成物を
カラムクロマトグラフィーでさらに精製した（浴離剤：
クロロホルム／酢酸エチル５：１）。
収４＝６２％。
実施列　６ ５．５−ビス−（アジドメチル）　−１，３−ジオギサ
ン（化会ζ勿１３） はンタエリトリトールモノメチレンエーテルを出発物質
とし、実施例１ａ）と同様にして化合物１３を製造した
。
実施例　７ ５．５−ビス−（アジドメチル）−２−７二二ルー１．
６−ジオキサン（化合物１４） 化合物１４の製造は実施例１ｂ）における中間物質とし
て既に記載されている。
実施例　８ ５．５−ビス−（アジドメチル）　−２，２−ビス−（
メチル）　−１，３−ジオキサン（化合ｖ！Ｊ１５）ｊ
　ｍｏｌの化合物１を乾燥アセトン５０〇−中に溶解し
た。礫硫酸１０−を加えた後、反応混合物を室温で２４
間攪拌した。水酸化カルシウムで中和し、ｆ３遇し、ｆ
ｉ液を真空中で績縮し、シロップとした。粗生成物をさ
らにカラムクロマトグラフィーで４＋ｌＪしたＣ８ｍ剤
：クロロホルム／＆ＦＲエチル９：１）。収率：８４％
。
実施例　９ ５．５−ビス−（アジドメチル）−２−メチル−２−オ
クタデシル−１，５−ジオキサン（化合物メチルオクタ
デシルケトン０．８　ｍｏｂをトルエン２５〇−中の１
ｍ０１の化合物１およびｐ−トルエンスルホン酸α１Ｆ
と共に、水分離器を用い、反応による水の生成が終了す
るまで還流下で加熱した。冷却後、反応混合物を水酸化
ナトリウムの希薄浴液で中相し、真空中で纜紬し、シロ
ップとした。生成物をカラムクロマトグラフィーにより
さらに精製した（浴陥剤：塩化メチレン／酊酸エチル６
：１）。収率：６０％。
メチルオクタデシルケトンおよび化合ｑ’ａ　１を出発
＊質とし、実施例９に記載したと同様の方法で下ｄ己の
化合物を製造した。５．５−ビス−（アジドメチル）−
２−デシル−２−メチル−１，３−ジオキサン（化合物
１７）。
実施例　１０ 下記の一般的処理手段に従い、ジアゾ化合物２〜１７を
それらのアミン誘ｍ＋に転化した。
ジアゾ化合物α１　ｍｏｌをメタノール／酢敗エチル２
二１の混合１勿４０〇−中に溶解した。木炭上の白金（
１０％）１５　ｆを加えた後１反応混合物を室温で３時
間、攪拌しながら水素化した。
水素化の進行状況を薄層クロマトグラフィーで追跡した
（移動相：クロロホルム／メタノール／水４：２：１ま
たは２：２：１）。次いで混合物を１過し、ｆ液を真空
中で瀬稲し、シロップとした。工Ｒスペクトルにアジド
帯を示さな（７１つだ生成物を、さらに精製段階？：経
ずに、秩く日金埴との反応に用いた。収４ニア５〜９６
≠。
２．２−ビス−（メトキシメチル）　−１，３−ジアミ
ノプロパン（化合物１８） ２．２−ヒス−（オクタデシロキシメチル）　−１，３
−ジアミノプロパン（化合物１９） ２．２−ビス−（デシロキシメチル）　−１，３−ジア
ミノプロパン（化合物２０） ２−ヒドロキシメチル−２−オクタデシロキシメチル°
−１，３−ジアミノプロパン（化合物２１）２−デシロ
キシメチル−２−ヒドロキシメチル−１，３−ジアミノ
プロパン（化合物２２）２−メトキシメチル−２−オク
タデシクキ／メチル−１，３−ジアミノプロパン（化合
物２３）２−デシロキシメチル−２−メトキシメチル−
１，３−ジアミノプロノぞン（化合物２４）２−ヒドロ
キシメチル−２−パラ−トルエンスルホニロキシメチル
）　−１，３−ジアミノプロパン（化合物２５） ２．２−ビｘ−（パーｊ−トルエンスルホニロキシメチ
ル）−Ｌ３−ジアミノプロパン（化合物２６）２．２−
　ヒス−（メタンスルホニロキシメチル）−１，６−ジ
アミノプロパン（化合’ｌ＆　２７　）６．３−ビス−
（アミノメチル）−オキセタン（化会→勿　２８　） ５．５−ビス−（アミノメチル）　−１，５−ジオキサ
ン（化合物２９） ５．５−　ヒス−（アミノメチル）−２−７エニルー１
．６−ジオキサン（化合物３０） ５．５−ビス−（アミノメチル）　−２，２−ビス−（
メチル）−１，３−ジオキチン（化付物６１）５．５−
ビス−（アミンメチル）−２−メチル−２−オクタデシ
ル−１，３−ジオキサン（化合・物および ５．５−ビス−（アミンメチル）−２−デシル−２−メ
チル−１，３−ジオキサン（化合Ｗ　３３　）。
実施例　１１ 下記の一般的処理手段に従い、化合物１８〜３３のジア
ミノ化合物を白金錯体に転化した。
ジアミノ化合＊６０ｍｍｏｌを蒸留脱気水５０づ中に溶
解した。この溶液を、２時間にわたり、攪拌しながら水
６Ｏｒｎｔ中に溶解したテトラクロロ白金酸カリウム６
Ｑ　ｍ　ｍｏｌに滴下した。反応混合物を光を遮断しな
がら室温でさらに２００時間攪拌し、白金錯体を反応過
程で沈澱として得た。反応の薄ノークロマトグラフィー
（移動相：クロロホルム／メタノール／水４：４：１、
スプレー試薬二ニンヒドリンおよび二塩化錫）は、ニン
ヒドリン反応性の出発化合物が完全に反応していること
を示した。沈澱を０℃でＰ別し、冷水で洗浄し、必要に
応じ、ジメチルホルムアミドおよび水から再結晶した。
Ｃ液を真空中で約１５Ｐｎｔの６重まで４縮し、＃縮液
を０℃に冷却した。沈澱した化合物を主部分と同様に処
理した。生成物を鍋真空下でさらに３日間乾燥した。収
率：８０％〜９２％。
２．２−ビス−（メトキシメチル）　−１，３−ジアミ
ノプロパン−白金＋ＩＩ）二塩化ｖＡ（化合物６４）２
．２−ビス−（オクタデシロキシメチル）−１，３−ジ
アミノプロパン−白金（ｎ）二塩化物（化合物２．２−
ビス−（デシロキシメチル）　−１，３−ジアミノプロ
パン−白金（ＩＤ二塩化吻（化合物３６）２−ヒドロキ
ンメチル−２−オクタデシロキシメチル−１，６−ジア
ミノプロパン−白金（Ｄ二塩化物（化合′吻３７） ２−デシロキシメチル−２−ヒドロキシメチル−１，６
−ジアミノプロパノー白金（ＩＤ二塩化切（化付物６８
） ２−メトキンメチル−２−オクタデ／ロキ／メチル−１
，３−ジアミノプロパン−白金（ＩＩＪ二塩化物（化合
物６９） ２−デシロキシメチル−２−メトキシメチル−１，５−
ジアミノプロパン−白金（ｎ）二塩化物（化合イ勿　４
０　） ２−ヒドロキシメチル−２、−，５ラートルエンスルホ
ニロキシメチル）　−１，３−ジアミノプロ／ぐンー白
金（ＩＩ）二塩化物（化合物４１）２．２−　ヒス−（
／クラートルエンスルホニロキシメチル）　−１，３−
ジアミノプロパン−白金（Ｊ二塩化’＋ａ　（化合物４
２） ２．２−ビス−（メタ／スルホニフキ／メチル）−１，
５−ジアミノプロパン−白金（ＩＤ二塩化ζ法化合物４
３） ｓ、５−　ヒス−（アミンメチル）−オキセタン−山笠
（ＩＤジクロリド（化合物４４） ５．５−ビス−（アミノメチル）　−１，３−ジオキテ
ン−白金（ｍ二塩化物（化合物４５）５．５−ビス−（
アミンメチル）−２−、ｙユニルー１，６−シオキプン
ー白金（ｍ二塩化物（化合物５．５−ヒ゛スー（アミン
メチルンー２，２−ビス−（メチル）　−１，３−ジオ
キサン−口金ｆＪＤ二塩化物（化合物４７） ５．５−ビス−（アミンメチル）−２〜メチル−２−オ
フタデフルル１．３−ジオキチン−白金叩二塩化物（化
合＄４８　） および ５．５−ビス−（アミノメチル）−２−デシル−２−メ
チル−１，６−シオキサンー白金（ｍ二塩化物（化合物
４９） 実施例　１２ α、α′、α″、α″′−テトラアミノネオにンタンー
日金＋ＩＩ）二塩化物（化合物５０） α、α′、α″、α″′−テトラアミノネオペンタンα
１ｍｏｌとテトラクロロ白金酸カリウム０．２　ｍｏｌ
とを実施例１１に記載した如く反応させ、化合物５０な
製造した。
実施例　１３ ５．５−ビス−（アミノメチル）　−１，３−ジオキチ
ン−白金（Ｕ）二沃化物（化合物５１）テトラクロロ白
金酸カリウム２．４４　ｍ　ｍｏｂおよび沃化カリウム
２．４４　ｍ　ｍｏｂを水１５−中に懸濁させた。３０
分後、水５ｔＲｔ中に溶解した２、　４４　ｍ　ｍｏｌ
の化合物２９を得られた浴液に１時間にわたり、攪拌し
ながら滴下した。反応混合物を光を遮断しなからＮ温で
２０時間攪拌し、その間に化合物５１を沈澱として得た
。沈殿を０℃でＰ別し、水およびメタノールで洗浄し、
水およびジメチルホルムアミドから再Ｍ晶した。
生成物をざらに３日間高Ｘ２下で乾燥した。収率：　８
３％。
実施例　１４ ２．２−ビス−（メトキシメチル）　−１，３−ジアミ
ノプロパン−白金（ＩＤヒドロキシド（化合物５２）ａ
）２４ｍｍｏ１の化合物３４を蒸留脱気水５ａａ−中に
懸濁させた。水２００ｒｎｔ中に溶解した硝酸銀４８　
ｍ　ｍｏｌを加えた後、反応混合物を光を遮断しながら
室温で４０時１司？ｉｆ半した。沈澱した硝酸銀を次い
でｅ別し、？／ｅｉ、？真空下で５５０ゴの容量１で一
縮した。得られる中間粉質２．２−ビス−（ヒドロキン
メチル）　−１，５−ジアミノプロパン−白金（ＩＤ二
硝酸塩をさらにイ宵製設置＞ｆを経ることなく下記の反
応に１吏用した。
ｂ）イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ　ｓｍ　Ｉ　Ｘ　８．
１ＱＮ　ＮａＯＨで活性化した）２５？をこの二硝酸堰
中闇吻Ａを有する浴液に攪ｊ半しながら刃口えた。３０
分段、１４ノークロマトグラフイー（Ω−ブタノール／
水酢酸／水５：５：２、セルロース品）はヒドロキシル
による硝酸塩の交換が完了していることを示した。樹脂
をＰ別した後、／−ｉ液を光を遮断しながら真空下で凝
縮し、乾燥した。収率：８５係。
同様にして下記の化合物を製造した。
２．２−ヒス−（オクタデシロキシ／’　チ＃　）−Ｌ
３−ジアミノ−白金（Ｄヒドロキシド（化合物５５）６
．３−ビス−（アミノメチル）−オキセタン−白金（ｆ
ｆＪヒドロキシド（化合物５４）５．５−ヒ゛スー（ア
ミノメチルンー１，６−シオキサンー白金（ＩＩＩＤド
ロキシド化合物５５）５．５−ビス−（アミノメチル）
　−２，２−ビス−（メチル）　−Ｌ３−　：）オキ丈
ンー白金叩ヒドロキシド（化合Ｊｆ！ｌＪ５６　） ５．５−ビス−（アミノメチル）−２−メチル−２−オ
クタデシル−１，６−シオキ丈ンー白＆＋Ｕ）ヒドロキ
シド（化合物５７） α、α′、α″、α″′−テト２アｉノネオペンタンー
白金（Ｉｔ）ヒドロキシド（化合ｖ！Ｉ５８　）。
実施例　１５ 白金（ｎ）ヒドロキシド化会ｖｌＪ５２〜５８を出発物
質とし、下記の方法によりジーおよびオリゴ−カルシボ
２戚誘導体を製造しｌこ。
白金ｔｎ）ヒドロキシド化会物１３ｍｍｏｌを蒸留脱気
水５〇−中に溶解した。この浴液にジーまたはオリゴー
カルホ゛ンｍ　１３　ｍ　ｍｏｌを撹拌下で光を透析し
ながら７ＪＯ、ｔた。６時間波、反応浴液を真室中で蒸
発させて乾燥し、欠いて篇真至下で濃縮した。収率：１
００％。
５．５−ビス−（アミノメチル）　−２，２−ビス−（
メチル）　−１，３−ジオキサン−白金ａ）アニオンア
ニオン　　　　　　　　　　　　化合＊屋マロンばム　
　　　　　　　　　　　　　　５９マレイン酸塩　　　
　　　　　　　　　　６０１．１−シクロブタン−ジカ
ルボン酸塩　　　　　　　６１１．２−シクロブタン−
ジカルボン酸塩　　　　　　　６２３−カルボキシルフ
タル酸塩　　　　　　　　　　　　６３４−カルボキシ
ルフタル［［６４ ３，６，９−）ジオキサノナー２．９−ジカルボン酸塩
　　６５ポリグルタミン酸アニオン　　　　　　　　　
　　　　６６コンドロイチン硫酸塩　　　　　　　　　
　　　　　６７２．２−ビス−（メトキシメチル）　−
１，３−ジアミノプロパン−白金（１０アニオン マロン酸塩　　　　　　　　　　　　　　６８１．１−
シクロブタン−ジカルボン酸塩６９ポリグルタミン酸ア
ニオン　　　　　　　　　　　　　７０２．２−ヒス−
（オクタデシロキシメチル）−１，３−ジアミノ−白金
（１０アニオン アニオン　　　　　　　　　　　　化合物Ａマロン酸塩
　　　　　　　　　　　　　　７１１．１−シクロブタ
ン−ジカルボン酸塩　　　　　　　７２３．３−１’ス
ー（アミンメチル）−オキセタン−白金＋ＩＩ）アニオ
ン アニオン　　　　　　　　　　　化合物屋マロン酸塩　
　　　　　　　　　　　　　７３１．１−シクロブタン
−ジカルボン酸塩　　　　　　　７４ポリグルタミン酸
アニオン　　　　　　　　　　　　　７５５．５−ビス
−（アミノメチル）−Ｌ３−ジオキサン−白金（ＩＤア
ニオン アユオ、　　　　　　　　　　　　　　化合物、亀マロ
ン酸塩　　　　　　　　　　　　　７６マレイン酸塩　
　　　　　　　　　　　７７１．１−シクロブタン−ジ
カルボン酸塩　　　　　　　７８３−カルボキシルフタ
ル酸塩７９ ポリグルタミン酸アニオン　　　　　　　　　　　　　
８゜５．５−ビス−（アミノメチル）−２−メチル−２
−オクタデシル−１，３−ジオキチン−白金（１［）ア
ニオン アユオ、　　　　　　　　　　　　　　　化合物慮マロ
ン酸塩　　　　　　　　　　　　　　８１１．１−シク
ロブタン−ジカルボン酸塩　　　　　　　８２α、α′
、α″、α″′−テトラアミノネオはンタンー白金（…
）アニオン マロン酸塩　　　　　　　　　　　　　８５１．１−シ
クロブタン−ジカルボンに塩８４ポリグルタミン酸アニ
オン　　　　　　　　　　　　　８５実施例　１６ ５．５−ビス−（アミノメチル）　−１，３−ジオキサ
ン−白金１１０ジアセタート（化合物８６）１２　ｍ　
ｍｏｌの化合物４７を蒸留脱気水３００ゴ中に懸ｌ褐さ
せた。酢酸蝋２４　ｍ　ｍｏｌを加えた後、反応バッチ
を光を遮断しながら室温で４０時間激しく攪拌した。次
いで沈澱した硝酸銀をＰ別し、Ｐ／＆、を真空中で離線
し、乾燥生成物とした。生成物をさらに３時間高真空中
で乾燥した。
同様にして化合物４７をトリフルオロ昨θ？銀（１）、
トリフルオロメタンスルホン酸銀（１）、ｐ　−トルエ
ンスルホン酸銀（１）または過塩索戚銀（Ｊ）と反応せ
しめ、下記の化合物を製造した。
５．５−ビス−（アミンメチル）　−１，３−ジオキチ
ン−山並＜Ｉｔ）ジアニオン トリフルオロ酢酸塩　　　　　　　　　８７トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩　　　　　　８８ｐ−トルエンス
ルホン酸塩　　　　　　　　　８９過′−ｘ索酸塩　　
　　　　　　　　　　　　　　？。
実施例　１７ 化合物１および０Ｈ５−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｃ−０−Ｂ
Ｏ２０Ｈ５（ｃ＝３または６）を出発物質とし、化合物
９１および９２を実施例５に記載したと同様にして製造
した。実施例１０および１１に記載した如く、化合物９
１および９２を対応するアミン化合物に転化し、テトラ
クロロ白金酸カリウムと錯体化し、化合物９６および９
４ン生成した。
化合物ム　Ｃ 化合−価　Ｃ ≧

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）つぎの式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は互いに無関係にＨ〜（ＣＨ＿２）
    ＿ａ−（Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｂ）＿ｃ−Ｏ（式中、ａ＝
    ０〜４、ｂ＝１〜４、ｃ＝１〜７）、１〜２０個の炭素
    原子を有するアルコキシもしくはアリールアルコキシ基
    、１〜７個の炭素原子を有するアルカンスルホニロキシ
    もしくはアラルカンスルホニロキシ基またはテトラヒド
    ロピラニロキシ基を表わすか、あるいは Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になってエーテル状に結合し
    た酸素原子またはアセタールもしくはケタル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は互いに無関係に水素原子
    、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基またはフェ
    ニル基を表わす）を表わし、Ａ＾１およびＡ＾２は同一
    のものであって、ヒドロキシル基、塩化物、臭化物、ヨ
    ウ化物、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフ
    ルオロスルホネート、または過塩素酸塩を表わすか、あ
    るいはＡ＾１が硫酸塩または炭酸塩を表わし、そしてＡ
    ＾２がＨ＿２Ｏを表わすか、あるいは Ａ＾１およびＡ＾２が一緒になって有機酸、例えばシュ
    ウ酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸、エチルマロン酸
    、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、３，６，９−
    トリオキサウンデカン二酸、１，１−もしくは１，２−
    シクロブタンジカルボン酸、フタル酸、３−もしくは４
    −カルボキシフタル酸または３，４−ジカルボキシフタ
    ル酸のジ陰イオンを表わすかあるいはＡ＾１およびＡ＾
    ２が一緒になってポリマー化合物、例えばデキストラン
    硫酸、コンドロイチン硫酸もしくはガラクタン硫酸、ポ
    リグルタミン酸またはポリイタコン酸の繰返しの陰イオ
    ン単位を表わす） で示される化合物。 ２）つぎの式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は特許請求の範囲第１項に記載され
    たと同じ意味を有し、 Ｒ＾７およびＲ＾８はアジド基またはアミノ基を表わし
    、アンモニウム塩の形態であってもよい） で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造に
    おいて中間体として用いられる化合物。 ３）式VI （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は特許請求の範囲第１項に記載され
    たと同じ意味を有し、 Ｒ＾７およびＲ＾８はアジド基である） の化合物を水素化触媒、例えば木炭上のパラジウム、お
    よび溶媒、例えば水、メタノール、テトラヒドロフラン
    、ジオキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合物の存在
    下で、１０℃〜４０℃において水素化し、 式VI （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有し、 Ｒ＾７およびＲ＾８はアミノ基またはそれらのアンモニ
    ウム塩である） の反応生成物とＫ＿２ＰｔＸ＿４ （式中、 Ｘは塩化物またはヨウ化物イオンを表わす）とを、溶媒
    例えば水、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
    キシドまたはそれらとテトラヒドロフラン、ジオキサン
    、メタノールまたはエチレングリコールジメチルエーテ
    ルとの混合物の存在下で、０℃〜８０℃の温度で、それ
    自体公知の方法で反応させることにより式II （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有し、 Ａ＾１およびＡ＾２は塩化物またはヨウ化物を表わす） の反応生成物を生成し、適切である場合には、この化合
    物を特許請求の範囲第１項に記載したその他の化合物に
    転換することからなる特許請求の範囲第１項記載の化合
    物の製造方法。 ４）特許請求の範囲第１項記載の化合物の薬剤中での使
    用。
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