JPS6118797A - シス‐白金(2)錯体およびその製法 - Google Patents
シス‐白金(2)錯体およびその製法Info
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- JPS6118797A JPS6118797A JP60140705A JP14070585A JPS6118797A JP S6118797 A JPS6118797 A JP S6118797A JP 60140705 A JP60140705 A JP 60140705A JP 14070585 A JP14070585 A JP 14070585A JP S6118797 A JPS6118797 A JP S6118797A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
(式中、R1は水素原子、1〜16個の炭素原子を有す
るアルキル基または炭水化物化学において慣用の保護基
特にベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハロ
ゲノアセチル、ベンゾイル、メタンスルホニルtたはp
−)ルエンスルホニル基を表わし、そしてR2およびR
5は同一であってそしてり四リド、プロきド、ヨーダイ
ト、ヒドロキシル、ニトレート、アセテート、トリフル
オロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、ト
ルエンスルホネートまたはバークロレートを表わすか、
戒はR2がサルフェートまたはカーボネートを表わしモ
してR5がR20を表わすか、またはR2とR3が一緒
になって、有機酸、特に蓚酸、マロン酸、ヒドロキシマ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、3.6
.9− )リオキサウンデカンジ酸、1,1−または1
,2−シクロブタンジカルボン酸、3−または4−カル
ボキシフタル酸または6.4−ジカルボキシフタル酸の
ジ陰イオンを表わすかまたはR2とR6は一緒になって
重合体化合物、特に硫酸デキストラン、コンドロイチン
硫酸、ガラクタン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイ
タコン酸の陰イオン反復単位を表わす) を有する化合物、これら化合物の#法およびこれら化合
物を含有する医薬に関する。
るアルキル基または炭水化物化学において慣用の保護基
特にベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハロ
ゲノアセチル、ベンゾイル、メタンスルホニルtたはp
−)ルエンスルホニル基を表わし、そしてR2およびR
5は同一であってそしてり四リド、プロきド、ヨーダイ
ト、ヒドロキシル、ニトレート、アセテート、トリフル
オロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、ト
ルエンスルホネートまたはバークロレートを表わすか、
戒はR2がサルフェートまたはカーボネートを表わしモ
してR5がR20を表わすか、またはR2とR3が一緒
になって、有機酸、特に蓚酸、マロン酸、ヒドロキシマ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、3.6
.9− )リオキサウンデカンジ酸、1,1−または1
,2−シクロブタンジカルボン酸、3−または4−カル
ボキシフタル酸または6.4−ジカルボキシフタル酸の
ジ陰イオンを表わすかまたはR2とR6は一緒になって
重合体化合物、特に硫酸デキストラン、コンドロイチン
硫酸、ガラクタン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイ
タコン酸の陰イオン反復単位を表わす) を有する化合物、これら化合物の#法およびこれら化合
物を含有する医薬に関する。
一般式、シス−L2PtX2 (式中りは中性配徒子、
例えばNH5または有機アミンであシそしてXは陰イオ
ン性配位子例えばクロリドまたはサルフェートである)
のシスー白金コンプレックスは抗腫瘍活性を有すること
が知られている。〔[シス−白金−カレント・スティタ
ス・アンド・=ニー・デイベ四プメンツ(C1s−pl
atinum−CuC15−platinu and
New Developments ) Jエイ豐ダブ
リュー・プレスタイコ、ニス・ティー・クルージおよび
ニス・クイ・カーター編。アカデミツク・プレス社版(
1980))。ドイツ特許第3,108J342人1号
明細書にはその配位子が2つの同一の7ミノ糖であるシ
ス−白金(II)コンプレックスが記載されている。例
えば、エル・エム・ホール著「シエイ・クリン・ヘマト
・オンコル(J 、C11n;Hemat:、、0nc
o1. ) J第7巻第1号第231 N(1977)
によシ、シスー白金コンプレックスにおいてアミノ配位
子が細胞増殖抑制活性を決定し、そして陰イオン性配位
子が毒性を決定することが知られている。
例えばNH5または有機アミンであシそしてXは陰イオ
ン性配位子例えばクロリドまたはサルフェートである)
のシスー白金コンプレックスは抗腫瘍活性を有すること
が知られている。〔[シス−白金−カレント・スティタ
ス・アンド・=ニー・デイベ四プメンツ(C1s−pl
atinum−CuC15−platinu and
New Developments ) Jエイ豐ダブ
リュー・プレスタイコ、ニス・ティー・クルージおよび
ニス・クイ・カーター編。アカデミツク・プレス社版(
1980))。ドイツ特許第3,108J342人1号
明細書にはその配位子が2つの同一の7ミノ糖であるシ
ス−白金(II)コンプレックスが記載されている。例
えば、エル・エム・ホール著「シエイ・クリン・ヘマト
・オンコル(J 、C11n;Hemat:、、0nc
o1. ) J第7巻第1号第231 N(1977)
によシ、シスー白金コンプレックスにおいてアミノ配位
子が細胞増殖抑制活性を決定し、そして陰イオン性配位
子が毒性を決定することが知られている。
シス−(NH5) 2PtC12は医薬として導入され
ている。
ている。
本発明の目的はジアミノ糖が二座配位子として機能し、
そして治療上許容しうる、配位子としての陰イオン性化
合物がその薬物学的性質および毒性に有利な影響を与え
る、シスー白金コンプレックスを製造することである。
そして治療上許容しうる、配位子としての陰イオン性化
合物がその薬物学的性質および毒性に有利な影響を与え
る、シスー白金コンプレックスを製造することである。
この目的はこの式に与えられている定義を有する前記式
1の化合物の製造によシ達成された。
1の化合物の製造によシ達成された。
予期せざることに一般式■の2,4−ジ−アミノ−糖−
シスー白金コンプレックスはMi胞増殖抑制作用を有し
ておりそして態化合物のシス−(NH5)PtC12よ
シも可成I]低い毒性を示すことが見出された。
シスー白金コンプレックスはMi胞増殖抑制作用を有し
ておりそして態化合物のシス−(NH5)PtC12よ
シも可成I]低い毒性を示すことが見出された。
本発明の明細書中における一般式1の好ましい化合物は
R1が水素原子、1〜10個の炭素原子を有するアルキ
ル基またはベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル
またはメタンスルホニル基を表わし、そしてR2および
R5は同一であって、そしてクロリド、ヨーダイト、ニ
トレート、とドロキシル、アセテート、トリフルオロア
セテート、トリフルオロメタンスルホネート、トルエン
スルホネートまタハハークロレートを表わすか、または
R2がサルフェートまたはカーボネートを表わしそして
R3がH2Oを表わすか、またはR2と15が一緒にな
って有機酸、特Kg酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸
、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、3.<S、9
− )リオキサウンデカンジ酸、1.1−または1,2
−シクロブタンジカルボン酸、3−または4−カルボキ
シフタル酸または3.4−ジカルボキシフタル酸のジ陰
イオンを表わすかまたはR2とR5が一緒になって、重
合体化合物、特に硫酸デキストラン、コンドロイチン硫
酸、ガラクタン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイタ
コン酸の陰イオン反復単位を表わすものである。
R1が水素原子、1〜10個の炭素原子を有するアルキ
ル基またはベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル
またはメタンスルホニル基を表わし、そしてR2および
R5は同一であって、そしてクロリド、ヨーダイト、ニ
トレート、とドロキシル、アセテート、トリフルオロア
セテート、トリフルオロメタンスルホネート、トルエン
スルホネートまタハハークロレートを表わすか、または
R2がサルフェートまたはカーボネートを表わしそして
R3がH2Oを表わすか、またはR2と15が一緒にな
って有機酸、特Kg酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸
、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、3.<S、9
− )リオキサウンデカンジ酸、1.1−または1,2
−シクロブタンジカルボン酸、3−または4−カルボキ
シフタル酸または3.4−ジカルボキシフタル酸のジ陰
イオンを表わすかまたはR2とR5が一緒になって、重
合体化合物、特に硫酸デキストラン、コンドロイチン硫
酸、ガラクタン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイタ
コン酸の陰イオン反復単位を表わすものである。
本発明による式1の化合物を製造する方法は、a)弐H
の化合物 (式中R1は水素原子、1〜16個の炭素原子含有のア
ルキル基または炭水化物化学において慣用の保護基特に
ベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハロゲノ
アセチル、ベンゾイル、)lfi:/ス)v*ニルif
cはp−トルエンスルホニル基を表わす)を、K2Pt
X4(式中Xはクロリドまたはヨーダイトイオンを表わ
す)と、溶媒例えば水、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド、またはテトラヒドロ7ラン、ジオ
キサン、メタノールまたはエチレングリコールジメチル
エーテルとのそれらの混合物の存在下に、0〜80℃、
好ましくは10〜40℃の温度で、それ自体既知の方法
で反応させて、R1が前記の意味を有し、かつR2とR
5がクロリドまたはヨーダイトを意味する式1の反応生
成物となし、b)前記a)段階からの生成物を無機また
は有機銀(I)化合物例えば酸化銀、硝酸銀、硫酸銀、
炭酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、トリフルオロ酢酸銀、ト
リフA/オロメタンスルホン駿銀、またはp−)ルエン
スルホン酸銀と共に1それ自体既知の方法で、そして水
または有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロ7ラン、ジオキサン、また
はメタノールまたはそれらの水性混合物の存在下に反応
させて R2およびR6が使用された銀化合物の陰イオ
ンを表わす一般式1の化合物を生成させ、C)それ自体
既知の方法で、前記b)段階からの生成物中の陰イオン
性配位子R2およびR5、好ましくはニトレートまたは
ノぐ−クnレートをカルボン酸またはスルホン酸のアル
カリ金属塩から導かれた陰イオン性化合物で置換させる
こと、より成る。そのような陰イオン性化合物はジカル
ボン酸例えば蓚酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸、コ
ハク酸またはマレイン酸、7タル酸、1,1−または1
,2−シクロブタンジカルボン酸または5,6.9−
)リオキサウンデヵンジ酸、トリまたはオリゴカルボン
酸・例えばアコニット酸、3−または4−カルボキシフ
タル酸または3,4−ジカルボキシ7タル酸または重合
体化合物例えばポリグルタミン酸、ポリイタコン酸、硫
酸デキストラン、コンドロイチン硫酸またはガラクタン
硫酸である。
の化合物 (式中R1は水素原子、1〜16個の炭素原子含有のア
ルキル基または炭水化物化学において慣用の保護基特に
ベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハロゲノ
アセチル、ベンゾイル、)lfi:/ス)v*ニルif
cはp−トルエンスルホニル基を表わす)を、K2Pt
X4(式中Xはクロリドまたはヨーダイトイオンを表わ
す)と、溶媒例えば水、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド、またはテトラヒドロ7ラン、ジオ
キサン、メタノールまたはエチレングリコールジメチル
エーテルとのそれらの混合物の存在下に、0〜80℃、
好ましくは10〜40℃の温度で、それ自体既知の方法
で反応させて、R1が前記の意味を有し、かつR2とR
5がクロリドまたはヨーダイトを意味する式1の反応生
成物となし、b)前記a)段階からの生成物を無機また
は有機銀(I)化合物例えば酸化銀、硝酸銀、硫酸銀、
炭酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、トリフルオロ酢酸銀、ト
リフA/オロメタンスルホン駿銀、またはp−)ルエン
スルホン酸銀と共に1それ自体既知の方法で、そして水
または有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロ7ラン、ジオキサン、また
はメタノールまたはそれらの水性混合物の存在下に反応
させて R2およびR6が使用された銀化合物の陰イオ
ンを表わす一般式1の化合物を生成させ、C)それ自体
既知の方法で、前記b)段階からの生成物中の陰イオン
性配位子R2およびR5、好ましくはニトレートまたは
ノぐ−クnレートをカルボン酸またはスルホン酸のアル
カリ金属塩から導かれた陰イオン性化合物で置換させる
こと、より成る。そのような陰イオン性化合物はジカル
ボン酸例えば蓚酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸、コ
ハク酸またはマレイン酸、7タル酸、1,1−または1
,2−シクロブタンジカルボン酸または5,6.9−
)リオキサウンデヵンジ酸、トリまたはオリゴカルボン
酸・例えばアコニット酸、3−または4−カルボキシフ
タル酸または3,4−ジカルボキシ7タル酸または重合
体化合物例えばポリグルタミン酸、ポリイタコン酸、硫
酸デキストラン、コンドロイチン硫酸またはガラクタン
硫酸である。
本発明はまた、活性化合物として式Iの化合物の1種ま
たはそれ以上を含有する医薬にも関する。慣用の乗用処
方剤および/または希釈剤の外に、これら医薬は式1の
化合物に加えて、本発明の式1の化合物に関して望まし
くない副作用を示さない限シは、治療を助けるその他の
活性化合物をも含有しつる。
たはそれ以上を含有する医薬にも関する。慣用の乗用処
方剤および/または希釈剤の外に、これら医薬は式1の
化合物に加えて、本発明の式1の化合物に関して望まし
くない副作用を示さない限シは、治療を助けるその他の
活性化合物をも含有しつる。
薬量および使用方法はシス−(NH3)2Pt(J 2
に対して知られているものに本質的に相当するが、しか
し本発明の化合物のよシ広い治療範囲(実質的によシ低
い毒性)のために1よシ高い薬量および/またはよシ頻
度の高い投与もまた可能である。
に対して知られているものに本質的に相当するが、しか
し本発明の化合物のよシ広い治療範囲(実質的によシ低
い毒性)のために1よシ高い薬量および/またはよシ頻
度の高い投与もまた可能である。
細胞毒性活性の測定
ここに記載の化合物の細胞増殖抑制活性はマウスからの
L1210白血病細胞について測定された。
L1210白血病細胞について測定された。
特定的には以下のテスト系が使用された。
a)増殖アッセi
この方法においては、インビトロで細胞を種種の濃度の
試験物質と共に培養した後、細胞が放射性標識DNA前
駆体(例えば140標識チミジン)を取り込みうる程度
を測定する。無処理L1210細胞を同一のテスト条件
に付して、これを対照として使用する。この方法を以下
に簡単に記載する。
試験物質と共に培養した後、細胞が放射性標識DNA前
駆体(例えば140標識チミジン)を取り込みうる程度
を測定する。無処理L1210細胞を同一のテスト条件
に付して、これを対照として使用する。この方法を以下
に簡単に記載する。
対数増殖相のL1210細胞(5x 1Q5/ d、
RPM11640中)を種々の濃度の試験物質と共に、
微量滴定用プレート中で72時間培養する(37℃、5
%Co2.95%相対大気湿度)。対照は新しい培地の
みを用いて培養させた細胞よ)成っている。すべての測
定は4回測定された。65時間後、細胞DNAを放射性
標識するために50μノの140−チミジン(15uc
/y )を加える。培養後、7時間細胞を吸引流過し、
そしてDNAを5チ濃度のトリクロロ酢酸で沈澱させ、
そして水またはメタノールで連続的に洗う。
RPM11640中)を種々の濃度の試験物質と共に、
微量滴定用プレート中で72時間培養する(37℃、5
%Co2.95%相対大気湿度)。対照は新しい培地の
みを用いて培養させた細胞よ)成っている。すべての測
定は4回測定された。65時間後、細胞DNAを放射性
標識するために50μノの140−チミジン(15uc
/y )を加える。培養後、7時間細胞を吸引流過し、
そしてDNAを5チ濃度のトリクロロ酢酸で沈澱させ、
そして水またはメタノールで連続的に洗う。
50℃で乾燥させた後、5鮮のシンチレーション液体を
加えて、DNA中に取込まれた放射能を測定する。
加えて、DNA中に取込まれた放射能を測定する。
この結果は試験物質での培養後の未処理対照のチによる
シンチレーション指標の比率として表わされる。この様
にして得られた測定値か狐薬量/効未曲線を引き、そし
て工C50、即ちテスト条件下の対照と比べた場合50
%だけ放射性チミジンの取込みを低下させる濃度をグラ
フによって決定する。ここに記載の化合物のIC50値
はシス白金(DDP )と比較して表1に要約されてい
る。
シンチレーション指標の比率として表わされる。この様
にして得られた測定値か狐薬量/効未曲線を引き、そし
て工C50、即ちテスト条件下の対照と比べた場合50
%だけ放射性チミジンの取込みを低下させる濃度をグラ
フによって決定する。ここに記載の化合物のIC50値
はシス白金(DDP )と比較して表1に要約されてい
る。
b)軟寒天中でのL1210白血病細胞のコロニー形成
この方法は数世代に亘る細胞の増殖挙動に及ぼす試験物
質の影響を示す(10〜12時間の細胞サイクル時間で
約14の連続世代が7日間のテスト期間に観察される)
。このテストにおいて細胞増殖抑制作用物質は未処理の
対照に比べて観察されるコロニー数の減少を生ぜしめる
。
質の影響を示す(10〜12時間の細胞サイクル時間で
約14の連続世代が7日間のテスト期間に観察される)
。このテストにおいて細胞増殖抑制作用物質は未処理の
対照に比べて観察されるコロニー数の減少を生ぜしめる
。
特定的にはこのテストは以下のようにして実施される。
1プレートにつき・500個の白血病細胞を種種の濃度
の試験物質と67℃で1時間培養する。
の試験物質と67℃で1時間培養する。
次いで細胞をマツコイ5A培地で2回洗い、そして最後
に0.3%寒天を添加した後、ハトリ皿に注ぐ。対照は
新しい培地のみを使用して培養する。1時間の培養の代
シに、ある場合には例えば全培養期間に亘って細胞の連
続露出を達成させるために種々の濃度の試験物質を寒天
の上層に混合させる。寒天が固化した後、このプレート
を57℃で7日間培養キャビネット中で培養する(5%
CO2,95%相対大気湿度)。形成された直径60μ
m以上のコロニーの数を計算する。この結果は未処理対
照のチによる処理寒天プレート中のコロニー数として表
わす。このようにして得られた薬量/効果曲線から、物
質の活性の尺度としてのIC5Qを測定する。ここに記
載の化合物に対する結果は、シス白金と比較して表1に
要約されている。
に0.3%寒天を添加した後、ハトリ皿に注ぐ。対照は
新しい培地のみを使用して培養する。1時間の培養の代
シに、ある場合には例えば全培養期間に亘って細胞の連
続露出を達成させるために種々の濃度の試験物質を寒天
の上層に混合させる。寒天が固化した後、このプレート
を57℃で7日間培養キャビネット中で培養する(5%
CO2,95%相対大気湿度)。形成された直径60μ
m以上のコロニーの数を計算する。この結果は未処理対
照のチによる処理寒天プレート中のコロニー数として表
わす。このようにして得られた薬量/効果曲線から、物
質の活性の尺度としてのIC5Qを測定する。ここに記
載の化合物に対する結果は、シス白金と比較して表1に
要約されている。
C)急性毒性の測定
急性毒性の測定のためKは生理的食塩水0.5νに溶解
させた種々の薬量の試験物質を第0日にM)JRエマウ
スの腹腔内に注射する。対照群には0.5dの生理的食
塩水のみを与える。試験物質の1濃度につき5匹のマウ
スを使用する。第14日に生き残ったマウスを測定し、
そしてリッチフィールド・ウイルコクノン法によってそ
れからLD5、LD5oおよびLD95を測定する。こ
こに記載の化合物の毒性はシス白金と比較して表1に要
約されている。
させた種々の薬量の試験物質を第0日にM)JRエマウ
スの腹腔内に注射する。対照群には0.5dの生理的食
塩水のみを与える。試験物質の1濃度につき5匹のマウ
スを使用する。第14日に生き残ったマウスを測定し、
そしてリッチフィールド・ウイルコクノン法によってそ
れからLD5、LD5oおよびLD95を測定する。こ
こに記載の化合物の毒性はシス白金と比較して表1に要
約されている。
表t 細胞毒性活性の測定
15 Q、22 0.33 79.8L
6 2.0 α7 17 5.2 12 18 1.2 3.0 19 2.5 2.8 20 2.8 2.7 21 [IL 4 0.7223
08 0.2524 α29
0.1 26 18 0.45 28 0.56 0.55 1729
0.32 0.2 2230 0.58
0.57 18754 0.83 0
.62 35 0.24 0.15 41657
G、7 0.27 ン2
005B 0.52 0.14 >200
39 [L34 0.13 >20040
α47 0.29 36.5以下の実施
例により本発明を更に詳細に説明する。
6 2.0 α7 17 5.2 12 18 1.2 3.0 19 2.5 2.8 20 2.8 2.7 21 [IL 4 0.7223
08 0.2524 α29
0.1 26 18 0.45 28 0.56 0.55 1729
0.32 0.2 2230 0.58
0.57 18754 0.83 0
.62 35 0.24 0.15 41657
G、7 0.27 ン2
005B 0.52 0.14 >200
39 [L34 0.13 >20040
α47 0.29 36.5以下の実施
例により本発明を更に詳細に説明する。
例1. (2,4−ジアジド化合物の製造)1.6−
アンヒドロ−2,4−ジ−アジド−2,4−シーゾオキ
シーβ−D−ゲルコピ2ノース(化合物1) 化合物1はバー・ケベルニク(HoKoebernic
k)の学位論文、ノ・ンプルグ出版(1975)に従っ
て製造された。
アンヒドロ−2,4−ジ−アジド−2,4−シーゾオキ
シーβ−D−ゲルコピ2ノース(化合物1) 化合物1はバー・ケベルニク(HoKoebernic
k)の学位論文、ノ・ンプルグ出版(1975)に従っ
て製造された。
1.6−アンヒドロ−2,4−ジ−アジド−2,4−ジ
−デオキシ−6−0−メチル−β−D−グルコビラノー
ス(化合物2) 5 g(25,5ミリモル)の化合物1を50−の乾燥
ジオキサンに溶解させた。303117のジオキサンに
溶解させた3、96gのカリウム第3級ブチレートおよ
び4.09のヨー化メチルを水分を排除して加えた。混
合物を室温で20分攪拌した後反応を終了させた〔薄層
クロマトグラフィーで検査。クロロホルム/メタノール
(10/1 )中〕。この反応混合物を真空中で濃縮さ
せた。
−デオキシ−6−0−メチル−β−D−グルコビラノー
ス(化合物2) 5 g(25,5ミリモル)の化合物1を50−の乾燥
ジオキサンに溶解させた。303117のジオキサンに
溶解させた3、96gのカリウム第3級ブチレートおよ
び4.09のヨー化メチルを水分を排除して加えた。混
合物を室温で20分攪拌した後反応を終了させた〔薄層
クロマトグラフィーで検査。クロロホルム/メタノール
(10/1 )中〕。この反応混合物を真空中で濃縮さ
せた。
残渣をクロロホルムにとシ、そしてこの混合物を水で2
回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
真空下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラ
フィーによシ更に精製した( 250gのシリカゲル。
回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
真空下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラ
フィーによシ更に精製した( 250gのシリカゲル。
溶離剤:クロロホルム/アセトン(4/1 )。〕
収 量 :5g(シロップ)
工R((n−’) : 3000〜28<50.210
0および1120計算値 : 37.17 4.4
5 3z15実測値 : 57.20 4.46
37.03化合物2と同mKして、次の化合物が合
成された。
0および1120計算値 : 37.17 4.4
5 3z15実測値 : 57.20 4.46
37.03化合物2と同mKして、次の化合物が合
成された。
1.6−アンヒドロ−2,3−ジ−アジド−3−〇−デ
シルー2.4−ジーデオキシ−β−D−グルコビラノー
ス(化合物3) IEt(傷−’) : 3000〜2B60 、21
DOおよび1120計算値 : 54.52 8.
00 25.84実測値 : 54.61 8.
03 23.561.6−アンヒドロ−2,4−ジ−
アジド−3−0−ベンジル−2,4−:)−デオキシ−
β−〇−グルコビラノース(化合物4) 511(23,5ミリモル)の化合物1を100Rtの
乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させた。Z2IのBa
Oおよび93IのBa(OH)2 X 7 H2Oを加
えた後、60dのジメチルホルムアミドに溶解させた4
yのベンジルプロミドをこの攪拌懸濁液に滴加した。水
分を排除してこの混合物を90分間攪拌した後反応が終
了した。この懸濁液を戸別し、そしてF液を真空下で濃
縮した。均一の粗生成物を更にカラムクロマドグ2フイ
ーにより精製した〔溶離剤:クロロホルム/酢酸エチル
(3/1 ))。
シルー2.4−ジーデオキシ−β−D−グルコビラノー
ス(化合物3) IEt(傷−’) : 3000〜2B60 、21
DOおよび1120計算値 : 54.52 8.
00 25.84実測値 : 54.61 8.
03 23.561.6−アンヒドロ−2,4−ジ−
アジド−3−0−ベンジル−2,4−:)−デオキシ−
β−〇−グルコビラノース(化合物4) 511(23,5ミリモル)の化合物1を100Rtの
乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させた。Z2IのBa
Oおよび93IのBa(OH)2 X 7 H2Oを加
えた後、60dのジメチルホルムアミドに溶解させた4
yのベンジルプロミドをこの攪拌懸濁液に滴加した。水
分を排除してこの混合物を90分間攪拌した後反応が終
了した。この懸濁液を戸別し、そしてF液を真空下で濃
縮した。均一の粗生成物を更にカラムクロマドグ2フイ
ーにより精製した〔溶離剤:クロロホルム/酢酸エチル
(3/1 ))。
収量: 5.5 g(77,5チ)
IR(グ’) : 5100〜2850.2100 、
1500および1460計算値 : 51.65
4.67 27.80測定値 : 51.71
4.64 27.731.6−アンヒドロ−2,4−
ジ−アジド−ジ−デオキシ−3−〇−テトラヒドロピラ
ニルーβ−D−グルコビラノース(化合物5) 5 & (23,5ミリモル)の化合物1を50νの乾
燥ジオキサンに溶解させ、そして2.7gの4.5−ジ
ヒドロピランおよび50■のp−)ルエンスルホン酸を
加えた。この溶液を室温で6時間攪拌し、次いで50℃
で更に1時間攪拌した〔薄層クロマトグラム、クロロホ
ルム/酢酸エチル(6/1))。クロロホルムおよび水
をこの反応混合物に加えた。有機相を更に2回水洗し、
そして次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に有
機相を濃縮した後、得られたシロップをカラムクロマト
グラフィーによシ精製した〔溶離剤:クロロホルム/酢
酸エチル(9/1)〕。
1500および1460計算値 : 51.65
4.67 27.80測定値 : 51.71
4.64 27.731.6−アンヒドロ−2,4−
ジ−アジド−ジ−デオキシ−3−〇−テトラヒドロピラ
ニルーβ−D−グルコビラノース(化合物5) 5 & (23,5ミリモル)の化合物1を50νの乾
燥ジオキサンに溶解させ、そして2.7gの4.5−ジ
ヒドロピランおよび50■のp−)ルエンスルホン酸を
加えた。この溶液を室温で6時間攪拌し、次いで50℃
で更に1時間攪拌した〔薄層クロマトグラム、クロロホ
ルム/酢酸エチル(6/1))。クロロホルムおよび水
をこの反応混合物に加えた。有機相を更に2回水洗し、
そして次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に有
機相を濃縮した後、得られたシロップをカラムクロマト
グラフィーによシ精製した〔溶離剤:クロロホルム/酢
酸エチル(9/1)〕。
収量: 5.7 II(82%)
IR(濡) 、 3000〜2900および2100計
算値 : 44.59 5.44 28.36測
定値 : 44.52 5.41 28.181
.6−アンヒドロ−2,4−ジ−アジド−2,4−シー
チオキシ−6−〇−メタンスルホニルーβ−D−グルコ
ビラノース(化合物6) 5 g (23,5ミリモル)の化合物1を53a?の
乾燥ピリジンに溶解させた。2.911のメタンスルホ
ニルクロリドを冷却しつつこの攪拌溶液に流加した。次
いでこの反応混合物を室温で更に10時間攪拌した〔薄
層クロマトグラム、クロロホルム/メタノール(10/
1))。反応混合物を真空下で濃縮した後、得られたシ
ロップをり四ロホルムに溶解させ、そしてこの溶液を水
で2回振盪することによシ抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物
をカラムクロマトグラフィーにより更に精製した〔溶離
剤:クロロホルム/アセトン(4/1)〕。
算値 : 44.59 5.44 28.36測
定値 : 44.52 5.41 28.181
.6−アンヒドロ−2,4−ジ−アジド−2,4−シー
チオキシ−6−〇−メタンスルホニルーβ−D−グルコ
ビラノース(化合物6) 5 g (23,5ミリモル)の化合物1を53a?の
乾燥ピリジンに溶解させた。2.911のメタンスルホ
ニルクロリドを冷却しつつこの攪拌溶液に流加した。次
いでこの反応混合物を室温で更に10時間攪拌した〔薄
層クロマトグラム、クロロホルム/メタノール(10/
1))。反応混合物を真空下で濃縮した後、得られたシ
ロップをり四ロホルムに溶解させ、そしてこの溶液を水
で2回振盪することによシ抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物
をカラムクロマトグラフィーにより更に精製した〔溶離
剤:クロロホルム/アセトン(4/1)〕。
収量、: 5.8g(86%)
IR(m ) 、 3040〜2900,2100,1
370,1250.1180および1155 計算値: 2B、96 3.47 28.95
11.04測定値: 28.74 3.4B 2
B、91 10.916−〇−アセチルー1,6−ア
ンヒドロ−2,4−ジ−アジド−2,4−ジ−デオキシ
−β−D−グルコビラノース(化合物7) 511(23,5ミリモル)の化合物1をピリジンの存
在下に無水酢酸と反応させた。この反応バッチを炭水化
物化学に一般的な方法によシ処理した。
370,1250.1180および1155 計算値: 2B、96 3.47 28.95
11.04測定値: 28.74 3.4B 2
B、91 10.916−〇−アセチルー1,6−ア
ンヒドロ−2,4−ジ−アジド−2,4−ジ−デオキシ
−β−D−グルコビラノース(化合物7) 511(23,5ミリモル)の化合物1をピリジンの存
在下に無水酢酸と反応させた。この反応バッチを炭水化
物化学に一般的な方法によシ処理した。
収量: 5.45g(91%)
IR(傳) 、 !1000〜2900.2100およ
び1740C(4) H(イ) N部) 計算値 : 37.80 3.96 3i05実
測値 : 37.83 3.97 33.02例
2.(2,4−ジアミノ化合物の製造)2.4−ジ−ア
ミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β
−D−グルコビラノース(化合物8) LDIi(6,2ミリモル)の化合物1を19のパラジ
ウム炭(10%)の存在下に酢酸エチル/メタノール(
2/1)よシ成る溶媒混合物20d中で水素化させた。
び1740C(4) H(イ) N部) 計算値 : 37.80 3.96 3i05実
測値 : 37.83 3.97 33.02例
2.(2,4−ジアミノ化合物の製造)2.4−ジ−ア
ミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β
−D−グルコビラノース(化合物8) LDIi(6,2ミリモル)の化合物1を19のパラジ
ウム炭(10%)の存在下に酢酸エチル/メタノール(
2/1)よシ成る溶媒混合物20d中で水素化させた。
この生成物を薄層クロマトグラフィーによりモニターし
た〔移動相、クロロホルム/メタノール(10/1 )
発色試薬:ニンヒドリン〕。1時間後、反応パッチを注
意深く濾過しそしてF液を真空下に濃縮してシロップと
した。得られた生成物を最初にIRスRクトルによシ特
性づけし、(2100cIIl−’のアジドバンドなし
)、次いで直接、次のシス−白金誘導体の製造に使用し
た。
た〔移動相、クロロホルム/メタノール(10/1 )
発色試薬:ニンヒドリン〕。1時間後、反応パッチを注
意深く濾過しそしてF液を真空下に濃縮してシロップと
した。得られた生成物を最初にIRスRクトルによシ特
性づけし、(2100cIIl−’のアジドバンドなし
)、次いで直接、次のシス−白金誘導体の製造に使用し
た。
工R(偏) 、 3400〜3250,3000.29
00および1600化合物8の製造に従って、化合物2
〜7を相当するジアミノ誘導体(化合物9〜14)に変
換させた。薄層クロマトグラフィーおよびIRスはクト
ルによシ特性づけされたこれらジアミノ誘導体を次のシ
ス白金コンプレックスの製造に直接使用した。
00および1600化合物8の製造に従って、化合物2
〜7を相当するジアミノ誘導体(化合物9〜14)に変
換させた。薄層クロマトグラフィーおよびIRスはクト
ルによシ特性づけされたこれらジアミノ誘導体を次のシ
ス白金コンプレックスの製造に直接使用した。
2.4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−デ
オキシ−3−〇−メチルーβ−D−ゲルコピ2ノース(
化合物9)、 2.4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−3−〇−デ
シルー2,4−ジ−デオキシ−β−D−ゲルコピ2ノー
ス(化合物10)、 2.4−:)−アミノ−1,6−アンヒドロ−6−O−
ベンジル−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコピラ
ノース(化合物11)、 2.4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ
−デオキシ−3−〇−テトラヒドロピラニルーβ−D−
グルコビラノース(化合物12)、2.4−ジ−アミノ
−1,6−アンヒドロ−2,4−シー 7’オキシ−3
−0−メタンスルホニル−β−D−グルコビラノース(
化合物13)および 3−0−アセチル−2,4−ジ−アミノ−1,6−アン
ヒドロ−2,4−:)−デオキシ−β−D−グルコビラ
ノース(化合物14)。
オキシ−3−〇−メチルーβ−D−ゲルコピ2ノース(
化合物9)、 2.4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−3−〇−デ
シルー2,4−ジ−デオキシ−β−D−ゲルコピ2ノー
ス(化合物10)、 2.4−:)−アミノ−1,6−アンヒドロ−6−O−
ベンジル−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコピラ
ノース(化合物11)、 2.4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ
−デオキシ−3−〇−テトラヒドロピラニルーβ−D−
グルコビラノース(化合物12)、2.4−ジ−アミノ
−1,6−アンヒドロ−2,4−シー 7’オキシ−3
−0−メタンスルホニル−β−D−グルコビラノース(
化合物13)および 3−0−アセチル−2,4−ジ−アミノ−1,6−アン
ヒドロ−2,4−:)−デオキシ−β−D−グルコビラ
ノース(化合物14)。
例3.(白金コンプレックスの製造)
2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−) −y’オキシ−β−D−”ルコヒラ
ノース)−白金(II)ジ−クロリド(化合物15)5
.9(29ミリモル)の化合物8を33dの黒部しそし
て抜気した水に溶解させた。この溶液を攪拌しつつ、2
時間に亘って、30ゴの水に溶解させた15.61iの
テトラクロロ白金酸カリウムに流加した。この反応バッ
チを光を遮断して更に20時間室温で攪拌した。化合物
15は反応の間に沈澱物として分離した。反応溶液°の
薄層クロマトグラム〔移動相:クロロホルム/メタノー
ル/水(4/4/1 )、スプレー試薬:ニンヒドリン
と二塙化錫〕はニンヒドリン活性出発化合物が完全に反
応したことを示した。沈澱物を0℃で戸別し、水洗し、
そしてジメチルホルムアミドと水から再結晶させた。こ
のF液を真空下で濃縮して約5d容量とし、そして0℃
まで冷却した。沈澱した化合物15を主分画と同一の方
法で処理した。この生成物を更に3日間高度真空下に乾
燥させた。
ドロ−2,4−) −y’オキシ−β−D−”ルコヒラ
ノース)−白金(II)ジ−クロリド(化合物15)5
.9(29ミリモル)の化合物8を33dの黒部しそし
て抜気した水に溶解させた。この溶液を攪拌しつつ、2
時間に亘って、30ゴの水に溶解させた15.61iの
テトラクロロ白金酸カリウムに流加した。この反応バッ
チを光を遮断して更に20時間室温で攪拌した。化合物
15は反応の間に沈澱物として分離した。反応溶液°の
薄層クロマトグラム〔移動相:クロロホルム/メタノー
ル/水(4/4/1 )、スプレー試薬:ニンヒドリン
と二塙化錫〕はニンヒドリン活性出発化合物が完全に反
応したことを示した。沈澱物を0℃で戸別し、水洗し、
そしてジメチルホルムアミドと水から再結晶させた。こ
のF液を真空下で濃縮して約5d容量とし、そして0℃
まで冷却した。沈澱した化合物15を主分画と同一の方
法で処理した。この生成物を更に3日間高度真空下に乾
燥させた。
収 量:11.8.F(93チ)
’H−NMR(400MHz、DMSO−c16):
デルタ1−E(5,455゜2−H2,15d、 3−
H3゜27s、 4−H2,06d、 5−:E(4,
63d、 +5−)LA 4.14d、 +5−HE
3.43dd、 [4,72d、 4.87d、 5.
51cldおよび5.58dd ppm計算値:[91
2,836,5745,7716,6実測値: 16.
832.81 6.42 45.56 16.7同様に
して以下の化合物が合成された。
デルタ1−E(5,455゜2−H2,15d、 3−
H3゜27s、 4−H2,06d、 5−:E(4,
63d、 +5−)LA 4.14d、 +5−HE
3.43dd、 [4,72d、 4.87d、 5.
51cldおよび5.58dd ppm計算値:[91
2,836,5745,7716,6実測値: 16.
832.81 6.42 45.56 16.7同様に
して以下の化合物が合成された。
2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−3−〇−メチル−β−D
−グルコビラノース)−白金(I[) ’; −り。
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−3−〇−メチル−β−D
−グルコビラノース)−白金(I[) ’; −り。
リド(化合物16)
IR(KBr、1−1) : 3500,3245〜3
100,2950.1570および1450 計算値: 19.09 3.20 6.36 44.3
2 16.1実測値: 19.12 3.216.32
44.18 16.02N、4N −(2,4−ジ−
アミノ−1,6−アンヒドロ−3−0−デシル−2,4
−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノース)−白金(
11)ジ−クロリド(化合物17) IR(KBr、(m ) 、 3500.!+245
〜!+1.OOおよび2950−2850計算値: 1
t82 1.98 4.59 52.05 41.6実
測値:1t731.96 4.39 32.97 41
.52N、4N −(2゜4−ジ−アミノ−1,6−ア
ンヒドロ−3−〇−ベンジルー2,4−ジ−デオキシ−
β−D−グルコビラノース)−白金(It)ジ−クロリ
ド(化合物18) IR(KBr、m−’) : 3500,3250,3
200,3100,2960゜2900 、1590お
よび1500 C(支)) H(%) N(%) Pt(%
) C7じ)計算値: 30.24 5.51 5
.42 37.7B 13.73実測値:30.12
3.51 5.37 3(5,913,512N、4
N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2
,4−ジ−デオキシ−3−〇−テトラヒドロピラニルー
β−D−グルコビラノース>−白金(n)ジ−クロリド
(化合物19) IR(KBr、cm−’): 3500,3250.
3200,3100.2950および1590 c(@H(%) N(%) pt(4) CAI
し)計算値: 25.94 五76 5.50 3B
、31 13.9 ′実測値: 26.01 5.
7B 5.43 3B、02 14.12N、4N
−(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4
−ジ−デオキシ−3−〇−メタンスルホニルーβ−D−
グルコヒラノース)−白金(n)ジ−クロリド(化合物
20) lR(KBr、e−1) : 3500,3250,3
200.2950および159゜に) 夢)慢) 2隻
) C夢) 欅)計算値: 16.67 2.79 5
.55 3&68 14.066.35実測値: 11
5.52 2.80 5.45 38.52 14.0
0 +S、202N、4N−(3−0−アセチル−2
,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ−
デオキシ−β−D−ゲルコピ2ノース)−白金(II)
ジ−クロリド(化合物21) IR(KBr、薗−1) : 3500,3250〜3
200.2950.1700 オよび1610 計算値:20.52 5.01 5.98 41.66
15.14実測値:20.53 5.02 5.83
40.94 15.022N、4N −(2,4−ジ
−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−D−5’オキ
シ−β−D−グルコビラノース)−白金(II)ジ−ヨ
ーダイト(化合物22)1.0g(2,44ミリモル)
のテトラクロロ白金酸カリウムと4.1(24,4ミリ
モル)のヨー化カリウムを15ゴの水中に懸濁させた。
100,2950.1570および1450 計算値: 19.09 3.20 6.36 44.3
2 16.1実測値: 19.12 3.216.32
44.18 16.02N、4N −(2,4−ジ−
アミノ−1,6−アンヒドロ−3−0−デシル−2,4
−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノース)−白金(
11)ジ−クロリド(化合物17) IR(KBr、(m ) 、 3500.!+245
〜!+1.OOおよび2950−2850計算値: 1
t82 1.98 4.59 52.05 41.6実
測値:1t731.96 4.39 32.97 41
.52N、4N −(2゜4−ジ−アミノ−1,6−ア
ンヒドロ−3−〇−ベンジルー2,4−ジ−デオキシ−
β−D−グルコビラノース)−白金(It)ジ−クロリ
ド(化合物18) IR(KBr、m−’) : 3500,3250,3
200,3100,2960゜2900 、1590お
よび1500 C(支)) H(%) N(%) Pt(%
) C7じ)計算値: 30.24 5.51 5
.42 37.7B 13.73実測値:30.12
3.51 5.37 3(5,913,512N、4
N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2
,4−ジ−デオキシ−3−〇−テトラヒドロピラニルー
β−D−グルコビラノース>−白金(n)ジ−クロリド
(化合物19) IR(KBr、cm−’): 3500,3250.
3200,3100.2950および1590 c(@H(%) N(%) pt(4) CAI
し)計算値: 25.94 五76 5.50 3B
、31 13.9 ′実測値: 26.01 5.
7B 5.43 3B、02 14.12N、4N
−(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4
−ジ−デオキシ−3−〇−メタンスルホニルーβ−D−
グルコヒラノース)−白金(n)ジ−クロリド(化合物
20) lR(KBr、e−1) : 3500,3250,3
200.2950および159゜に) 夢)慢) 2隻
) C夢) 欅)計算値: 16.67 2.79 5
.55 3&68 14.066.35実測値: 11
5.52 2.80 5.45 38.52 14.0
0 +S、202N、4N−(3−0−アセチル−2
,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ−
デオキシ−β−D−ゲルコピ2ノース)−白金(II)
ジ−クロリド(化合物21) IR(KBr、薗−1) : 3500,3250〜3
200.2950.1700 オよび1610 計算値:20.52 5.01 5.98 41.66
15.14実測値:20.53 5.02 5.83
40.94 15.022N、4N −(2,4−ジ
−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−D−5’オキ
シ−β−D−グルコビラノース)−白金(II)ジ−ヨ
ーダイト(化合物22)1.0g(2,44ミリモル)
のテトラクロロ白金酸カリウムと4.1(24,4ミリ
モル)のヨー化カリウムを15ゴの水中に懸濁させた。
60分後、この得られた溶液に51の水に溶解させた0
、4:l(2,44ミリモル)の化合物8を、攪拌しつ
つ1時間かけて流加した。この反応混合物を室温で光を
遮断して20時間攪拌した。化合物22が沈澱物として
分離した。この沈澱物を0℃で戸別し、水およびエタノ
ールで洗い、そして水とジメチルホルムアミドから再結
晶させた。
、4:l(2,44ミリモル)の化合物8を、攪拌しつ
つ1時間かけて流加した。この反応混合物を室温で光を
遮断して20時間攪拌した。化合物22が沈澱物として
分離した。この沈澱物を0℃で戸別し、水およびエタノ
ールで洗い、そして水とジメチルホルムアミドから再結
晶させた。
この生成物を高度真空下に更に3日間乾燥させた。
収 量:1.28.9(86チ)
1H−NMR(400MHz、DMBO−d6):デル
タ1−H5,45s。
タ1−H5,45s。
2−H2,18d、 5−H3,28s、 4−H2,
03d、 5−H4.63ci、6−HA 4.14d
、 6−HB 3.43dd、NH4,7だ。
03d、 5−H4.63ci、6−HA 4.14d
、 6−HB 3.43dd、NH4,7だ。
4.82a、 5.63ddおよび5.59dd pp
mC(支)) H部)N((ハ) pi(%)
I部)計算値: 11.82 1.98 4.59
32.o641.6実測値: 11.73 1.96
4.39 31.97 41.3例 4゜ 化合物15と無機および有機酸の銀(I)塩との反応 ばニトレート、アセテート、トリフルオロアセテート、
トリフルオロスルホネート、トルエンスルホネート、バ
ークロレートその他を意味し、そしてYは二価陰イオン
例えばサルフェート、またはカーボネートを表わしてい
るが、白金化合物がアコ錯塩の形であることもまた可能
である。
mC(支)) H部)N((ハ) pi(%)
I部)計算値: 11.82 1.98 4.59
32.o641.6実測値: 11.73 1.96
4.39 31.97 41.3例 4゜ 化合物15と無機および有機酸の銀(I)塩との反応 ばニトレート、アセテート、トリフルオロアセテート、
トリフルオロスルホネート、トルエンスルホネート、バ
ークロレートその他を意味し、そしてYは二価陰イオン
例えばサルフェート、またはカーボネートを表わしてい
るが、白金化合物がアコ錯塩の形であることもまた可能
である。
これら化合物のI−Rスはクトルは大体ジアミノ配位子
のバンドに合致していて、そして問題の陰イオンに対し
て特性的なバンドにおいてのみ異っている。
のバンドに合致していて、そして問題の陰イオンに対し
て特性的なバンドにおいてのみ異っている。
2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノー
ス)−白金(II)ジニトレート(化合物23)10g
(23,47ミリモル)の化合物15を500Mの黒部
水に溶解させた。7.97 gの硝酸銀を加えた後、こ
の反応バッチを室温で40時間、光を遮断して攪拌した
。沈澱した塩化銀を次いで戸別し、そしてF液を光を遮
断して真空下で濃縮して40Mの容量とした。それによ
って沈澱した化合物23を戸別し、そして高度真空下に
2日間乾燥させた。
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノー
ス)−白金(II)ジニトレート(化合物23)10g
(23,47ミリモル)の化合物15を500Mの黒部
水に溶解させた。7.97 gの硝酸銀を加えた後、こ
の反応バッチを室温で40時間、光を遮断して攪拌した
。沈澱した塩化銀を次いで戸別し、そしてF液を光を遮
断して真空下で濃縮して40Mの容量とした。それによ
って沈澱した化合物23を戸別し、そして高度真空下に
2日間乾燥させた。
収 量:10.68g(95%)
IR(KBr、o−1) : 3400.+200,3
150,1600,1500゜1390および1275 計算値: 15.03 2.52 11.68
40.70実測値: 15.21 2.54 1
j、72 39.92化合物23の製造に対する記載
と同様の方法によって、次の化合物が合成された。
150,1600,1500゜1390および1275 計算値: 15.03 2.52 11.68
40.70実測値: 15.21 2.54 1
j、72 39.92化合物23の製造に対する記載
と同様の方法によって、次の化合物が合成された。
2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノー
ス)−白金(II)ジアセテート(化合物24)計算値
: 25.37 3.83 5.91 41.2
1実測値: 25.42 3.87 5.63
4.0.022N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1
,6−アンヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グ
ルコビラノース)−白金(II)ビス(トリフルオロア
セテート)(化合物25) 計算値: 20.66 2.08 4&19 33.5
6 19.+51実測値: 20.73 2.09 4
7.83 52.82 19.212N、4N −(2
,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ−
デオキシ−β−D−ゲルコピ2ノース)−白金(I[)
ビス(トリフルオロメタンスルホネート)(化合物26
) 計算値: 14.70 1B5 4.28 29.85
9.81 17.4実測値: 14.72 tq1
4.2(S 29.47 973 17.22N、4
N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2
,4−Q −チオキシ−β−D−fルコピラノース)−
白金(■)ヒス(p−)ルエンスルホネート)(化合物
27) 計算値: 34.41 3.75 4.01 27.9
6 9.19実測値: 34.52 3゜69 3.9
i 27.55 9.052N、4N −(2,4−
ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ−デオキ
シ−β−p−グルコビラノース)−白金(I[)シバ−
クロレート(化合物計算値=13、DO2,185,0
535,2012,8実測値: 12.85 2.14
5.01 35.07 12.72N、4N −(2
,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−’)
−−7’オキシ−β−p−グルコビラノース)−白金
(I)ヒドロキサイド(化合物29)!M’(10,4
5ミリモル)の化合物23を250゜dの水に溶解させ
た。25IIのイオン交換樹脂(ダペックス、1×8型
1ON NaOHで活性化)を攪拌しつつ加えた。30
分後、薄層クロマトグラム〔n−ブタノール/氷酢酸/
水(5/3/2)セルロースフィルム〕ハヒドロキシル
によるニトレートの置換が完了したことを示した。濾過
によシ樹脂を除去した後、炉液を真空下で、光を遮断し
て濃縮乾固させた。
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノー
ス)−白金(II)ジアセテート(化合物24)計算値
: 25.37 3.83 5.91 41.2
1実測値: 25.42 3.87 5.63
4.0.022N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1
,6−アンヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グ
ルコビラノース)−白金(II)ビス(トリフルオロア
セテート)(化合物25) 計算値: 20.66 2.08 4&19 33.5
6 19.+51実測値: 20.73 2.09 4
7.83 52.82 19.212N、4N −(2
,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ−
デオキシ−β−D−ゲルコピ2ノース)−白金(I[)
ビス(トリフルオロメタンスルホネート)(化合物26
) 計算値: 14.70 1B5 4.28 29.85
9.81 17.4実測値: 14.72 tq1
4.2(S 29.47 973 17.22N、4
N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2
,4−Q −チオキシ−β−D−fルコピラノース)−
白金(■)ヒス(p−)ルエンスルホネート)(化合物
27) 計算値: 34.41 3.75 4.01 27.9
6 9.19実測値: 34.52 3゜69 3.9
i 27.55 9.052N、4N −(2,4−
ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−ジ−デオキ
シ−β−p−グルコビラノース)−白金(I[)シバ−
クロレート(化合物計算値=13、DO2,185,0
535,2012,8実測値: 12.85 2.14
5.01 35.07 12.72N、4N −(2
,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2,4−’)
−−7’オキシ−β−p−グルコビラノース)−白金
(I)ヒドロキサイド(化合物29)!M’(10,4
5ミリモル)の化合物23を250゜dの水に溶解させ
た。25IIのイオン交換樹脂(ダペックス、1×8型
1ON NaOHで活性化)を攪拌しつつ加えた。30
分後、薄層クロマトグラム〔n−ブタノール/氷酢酸/
水(5/3/2)セルロースフィルム〕ハヒドロキシル
によるニトレートの置換が完了したことを示した。濾過
によシ樹脂を除去した後、炉液を真空下で、光を遮断し
て濃縮乾固させた。
収 量:3.7II(91%)(α)z”5s−23°
(c = I R20)IR(KBr、m ) 、 3
500〜2900.1600および1200計算値:、
18.51 3.62 7.151’ 50.11実
測値: 18.23 3.65 7.01 49.65
例 5゜ 化合物26および29から出発して、次の反応式によっ
てその他のシスー白金コンプレックスが製造された。
(c = I R20)IR(KBr、m ) 、 3
500〜2900.1600および1200計算値:、
18.51 3.62 7.151’ 50.11実
測値: 18.23 3.65 7.01 49.65
例 5゜ 化合物26および29から出発して、次の反応式によっ
てその他のシスー白金コンプレックスが製造された。
0=C−A−C=0
上式中、R2およびR5はNO?または0I(−を意味
し、XはHまたはアルカリ金属例えばナトリウムまたは
カリウムであシ、そして00C−A−CO2はジー、オ
リゴまたはポリカルボン酸の陰イオンを意味する。
し、XはHまたはアルカリ金属例えばナトリウムまたは
カリウムであシ、そして00C−A−CO2はジー、オ
リゴまたはポリカルボン酸の陰イオンを意味する。
a)化合物23から出発したシスー白金コンプレックス
の製造 2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−p−グルコビラノー
ス)−白金(…)マロネート(化合物30)3、4 g
(11ミリモル)の化合物23を501のR20に溶解
させた。10プの水に溶解させた1、0!M’(7,1
ミリモル)のマロン酸ナトリウムをこの溶液に徐々に流
加させた。この混合物を光を遮断して16時間攪拌した
後、その薄層クロマトグラム〔n−ブタノール/氷酢酸
/水(5/3/2))は反応が終了したことを示した。
の製造 2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−p−グルコビラノー
ス)−白金(…)マロネート(化合物30)3、4 g
(11ミリモル)の化合物23を501のR20に溶解
させた。10プの水に溶解させた1、0!M’(7,1
ミリモル)のマロン酸ナトリウムをこの溶液に徐々に流
加させた。この混合物を光を遮断して16時間攪拌した
後、その薄層クロマトグラム〔n−ブタノール/氷酢酸
/水(5/3/2))は反応が終了したことを示した。
この反応溶液を約51Ltに濃縮すると化合物60が沈
澱した。この沈澱物を更に氷水で洗い、次いで6日間高
度真空下に乾燥させた。
澱した。この沈澱物を更に氷水で洗い、次いで6日間高
度真空下に乾燥させた。
収 量:2N(62%)(α)、¥’9=−”1°(c
=IH20)15C−NMR(90MHz、 D2)
:計算値:23.63 五〇8 612 42.66
実測値: 23.72 &11 6.10 4t97
b)化合物29から出発したシスー白金コンプレックス
の製造 2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコピラノー
ス)−白金(II)マロネート(化合物30)5g(1
2,8ミリモル)の化合物29を501の黒部水に溶解
させた。この溶液に、5dの水に溶解させた161(1
2,8ミリモル)のマロン酸を光を遮断して攪拌しつつ
満願した。6時間後この反応溶液を真空下で蒸発させ、
次いでとの残渣を高度真空下に乾燥させた。
=IH20)15C−NMR(90MHz、 D2)
:計算値:23.63 五〇8 612 42.66
実測値: 23.72 &11 6.10 4t97
b)化合物29から出発したシスー白金コンプレックス
の製造 2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコピラノー
ス)−白金(II)マロネート(化合物30)5g(1
2,8ミリモル)の化合物29を501の黒部水に溶解
させた。この溶液に、5dの水に溶解させた161(1
2,8ミリモル)のマロン酸を光を遮断して攪拌しつつ
満願した。6時間後この反応溶液を真空下で蒸発させ、
次いでとの残渣を高度真空下に乾燥させた。
収 量:5.8F(98チ)(α)牌=−21°(c=
1H20)計算値=23,63 五〇8 6.12
42.66実測値:23.52 &12 6.034
1.92以下のシスー白金コンプレックスが方法a)ま
たはb)によシ製造された。これら化合物は通常IRス
ペクトルまたは恥スペクトルによシ特性づけされた。
1H20)計算値=23,63 五〇8 6.12
42.66実測値:23.52 &12 6.034
1.92以下のシスー白金コンプレックスが方法a)ま
たはb)によシ製造された。これら化合物は通常IRス
ペクトルまたは恥スペクトルによシ特性づけされた。
2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノー
ス)−白金(m)オキサレート(化合物31)計算値:
2t67 2.72 6.52 44.01実測値:
21.91 2.78 6.21 43.732N、
4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−
2,4−シー 7’オキシ−β−D−ゲルコピ2ノース
)−白金(II)ヒドロキシマロネート(化合物32) 計算値: 22.84 2.98 5.91 4121
実測値: 22.62 2.97 5.82 4a73
2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノー
ス)−白金(II)シクロブタン−1,2−ジカルボキ
シレート(化合物63) C(4) H(ホ) N(@pi(%)計算値:
28.97 3,64 5.65 3922実測値:
28.91 五71 5.42 3a712N、’4
N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2
,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノース)−白
金(II)シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート
(化合物64) 計算値: 28.97 5.64 5.63 、!i
9.22実測値: 28.733.61 5.43 3
9.022N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6
−アンヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D〜グルコ
ビラノース)−白金(It) 2,5.8− )リオキ
サノナン−1,9−ジカルボキシレート(化合物35)
計算値: 29!22 4.21] 4.8<5 3
3.p。
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノー
ス)−白金(m)オキサレート(化合物31)計算値:
2t67 2.72 6.52 44.01実測値:
21.91 2.78 6.21 43.732N、
4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−
2,4−シー 7’オキシ−β−D−ゲルコピ2ノース
)−白金(II)ヒドロキシマロネート(化合物32) 計算値: 22.84 2.98 5.91 4121
実測値: 22.62 2.97 5.82 4a73
2N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒ
ドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノー
ス)−白金(II)シクロブタン−1,2−ジカルボキ
シレート(化合物63) C(4) H(ホ) N(@pi(%)計算値:
28.97 3,64 5.65 3922実測値:
28.91 五71 5.42 3a712N、’4
N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アンヒドロ−2
,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコビラノース)−白
金(II)シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート
(化合物64) 計算値: 28.97 5.64 5.63 、!i
9.22実測値: 28.733.61 5.43 3
9.022N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6
−アンヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D〜グルコ
ビラノース)−白金(It) 2,5.8− )リオキ
サノナン−1,9−ジカルボキシレート(化合物35)
計算値: 29!22 4.21] 4.8<5 3
3.p。
実測値: 29.31 4.20 4.73 53.5
22N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アン
ヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコピラ/
−ス) −白金(11) 3−カルボキシフタレート(
化合物56) 計算値: 51.9B 2.86 4.97 り1
.95実測値: 31.832.81 4.83 31
272N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−ア
ンヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−ゲルコピ2
ノース)−白金(It) 4−カルボキシフタレート(
化合物37) 計算値: 31.98 2.8+15 4.97 51
.95実測値: 31.75 2.85 4.79 3
0.962N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6
−アンヒド1:+ −2,4−ジ−デオキシ−β−D−
グルコビラノース)−白金([I)マレアート(化合物
38)計算値: 25.59 3゜00 5.96 4
1.56実測値: 25.67 3,02 5.82
40.732N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,
6−アンヒドロ−2,4−、;−デオキシ−β−D−グ
ルコビラノース)−白金(IT)アコナイト(化合物6
9)C(96;) H($)N(イ) Pt(%
)計算値: 27.5B 2.87 5.32 37
.06実測値: 27.32 2.84 5.10 3
6.38ポリグルタミン酸との2N、4N −(2,4
−ジ−アミノ−1,6−7ンヒドロー2,4−ジ−デオ
キシ−β−D−グルコビラノース)−白金(It)コン
プレックス(化合物36) 80、4119のポリ−D−グルタミン酸(分子量4.
000)を2dの水に溶解させ、そしてこの溶液を0.
5 N NaOHでpH6,5とした。この溶液を15
紅の水に溶解させた1 50IA9(0,313ミリモ
ル)の化合物23に加えたつ18時間この混合物を攪拌
させた後、得られた懸濁液を0℃に冷却しそして戸別し
た。沈澱を戸別した沈澱物を更に氷水で洗い、そして高
度真空下に乾燥させた。
22N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−アン
ヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−グルコピラ/
−ス) −白金(11) 3−カルボキシフタレート(
化合物56) 計算値: 51.9B 2.86 4.97 り1
.95実測値: 31.832.81 4.83 31
272N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6−ア
ンヒドロ−2,4−ジ−デオキシ−β−D−ゲルコピ2
ノース)−白金(It) 4−カルボキシフタレート(
化合物37) 計算値: 31.98 2.8+15 4.97 51
.95実測値: 31.75 2.85 4.79 3
0.962N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,6
−アンヒド1:+ −2,4−ジ−デオキシ−β−D−
グルコビラノース)−白金([I)マレアート(化合物
38)計算値: 25.59 3゜00 5.96 4
1.56実測値: 25.67 3,02 5.82
40.732N、4N −(2,4−ジ−アミノ−1,
6−アンヒドロ−2,4−、;−デオキシ−β−D−グ
ルコビラノース)−白金(IT)アコナイト(化合物6
9)C(96;) H($)N(イ) Pt(%
)計算値: 27.5B 2.87 5.32 37
.06実測値: 27.32 2.84 5.10 3
6.38ポリグルタミン酸との2N、4N −(2,4
−ジ−アミノ−1,6−7ンヒドロー2,4−ジ−デオ
キシ−β−D−グルコビラノース)−白金(It)コン
プレックス(化合物36) 80、4119のポリ−D−グルタミン酸(分子量4.
000)を2dの水に溶解させ、そしてこの溶液を0.
5 N NaOHでpH6,5とした。この溶液を15
紅の水に溶解させた1 50IA9(0,313ミリモ
ル)の化合物23に加えたつ18時間この混合物を攪拌
させた後、得られた懸濁液を0℃に冷却しそして戸別し
た。沈澱を戸別した沈澱物を更に氷水で洗い、そして高
度真空下に乾燥させた。
収量:150Q。
計算値((6):Pt27.3
実測値(@:Pt26.8
特許出願人 ベーリングヴエルケ・アクチェンゲゼル
シャフト 外2名
シャフト 外2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中、R^1は水素原子、1〜16個の炭素原子を有
するアルキル基または炭水化物化学において慣用の保護
基特にベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハ
ロゲノアセチルベンゾイル、メタンスルホニルまたはp
−トルエンスルホニル基を表わし、そして R^2およびR^3は同一であつてクロリド、ブロミド
、ヨーダイド、ヒドロキシル、ニトレート、アセテート
、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホ
ネート、トルエンスルホネートまたはパークロレートを
表わすか、或はR^2がサルフエートまたはカーボネー
トを表わしそしてR^3がH_2Oを表わすか、または
R^2とR^3が一緒になつて有機酸、特に蓚酸、マロ
ン酸、ヒドロキシマロン酸、コハク酸、マレイン酸、ア
コニツト酸、3,6,9−トリオキサウンデカンジ酸、
1,1−または1,2−ジクロブタンジカルボン酸、3
−または4−カルボキシフタル酸または3,4−ジカル
ボキシフタル酸のジ陰イオンを表わすかまたはR^2と
R^3は一緒になつて重合体化合物、特に硫酸デキスト
ラン、コンドロイチン硫酸、ガラクタン硫酸、ポリグル
タミン酸またはポリイタコン酸の陰イオン反復単位を表
わす) の化合物。 2)R^1が水素原子、1〜10個の炭素原子を有する
アルキル基またはベンジル、テトラヒドロピラニル、ア
セチルまたは、メタンスルホニル基を表わし、そしてR
^2およびR^3は同一であつて、そしてクロリド、ヨ
ーダイド、ニトレート、ヒドロキシル、アセテート、ト
リフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネー
ト、トルエンスルホネートまたはパークロレートを表わ
すか、またはR^2がサルフエートまたはカーボネート
を表わしそしてR^3がH_2Oを表わすか、またはR
^2とR^3が一緒になつて蓚酸、マロン酸、ヒドロキ
シマロン酸、コハク酸、マレイン酸、アコニツト酸、3
,6,9−トリオキサウンデカンジ酸、1,1−または
1,2−シクロブタンジカルボン酸、3−または4−カ
ルボキシフタル酸または3,4−ジカルボキシフタル酸
のジ陰イオンを表わすか、またはR^2とR^3が一緒
になつて、重合体化合物、特にデキストランサルフエー
ト、コンドロイチン硫酸、ガラクタンサルフエート、ポ
リグルタミン酸またはポリイタコン酸の陰イオン反復単
位を表わす、式 I の化合物。 3)式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中、R^1は水素原子、1〜16個の炭素原子を有
するアルキル基または炭水化物化学において慣用の保護
基特にベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハ
ロゲノアセチル、ベンゾイル、メタンスルホニルまたは
p−トルエンスルホニル基を表わす)を、K_2PtX
_4(式中、Xはクロリドまたはヨーダイドイオンを表
わす)と、溶媒例えば水、ジメチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メタノールまたはエチレングリコールジメチ
ルエーテルとのそれらの混合物の存在下に、0〜80℃
、好ましくは10〜40℃の温度で、それ自体既知の方
法で反応させて、R^1が前記の意味を有し、かつR^
2とR^3がクロリドまたはヨーダイドを意味する式
I の反応生成物となし、そして場合によりこの化合物を
前記特許請求の範囲第1項に記載された他の化合物に変
換させることからなる前記特許請求の範囲第1項記載の
化合物を製造する方法。 4)前記特許請求の範囲第1項に記載の化合物の医薬へ
の使用。
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