JPS6163689A - Pyridine derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I [R<1> is lower alkyl; R<2> is H, hydro carbon group which has 0-4 unsaturated bonds and may be substituted with alkoxy, aryloxy, etc., or group of formula II (R<6> is lower alkyl; m is 0-2; n is 2-4); R<3> is group of formula III (R<7> is H, halogen, etc.; the group of formu la IV is hetero-cyclic group containing furan, thiophene, etc.); R<4> is group of formula V (R<8> and R<9> are H, alkyl, etc.);R<5> is lower alkyl], its ester derivative and its salt. EXAMPLE:Methyl 5-diisopropoxyphosphinyl-2,6-dimethyl-4-(2-pyridyl)-1,4-dih-ydro pyridine-3-carboxylate. USE:Vasodilator and hypotensor having high safety. PREPARATION:The objective compound can be prepared e.g. by reacting the compounds of formulas IV-VIII preferably at molar ratios of 1:0.0: (0.0-1):1.5:1.5, optionally in a solvent, preferably at 40-100 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬品として有用な１．４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸エステル誘導体及びその塩類に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Field of Industrial Application) The present invention relates to 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ester derivatives and salts thereof useful as pharmaceuticals.

本発明に係る化合物は、次の一般式（１）％式％ に記載のＷ！ａ基を表わす。The compound according to the present invention has the following general formula (1)% formula% W! Represents a group.

（１１ＲＩは、低級アルキルを表わす。(11RI represents lower alkyl.

（２）Ｒ２は、以下のΦ〜■に記載の置換基で構成され
る群から選択されるひとつの置換基を表わす。(2) R2 represents one substituent selected from the group consisting of the substituents described in Φ to ■ below.

Φ水素。ΦHydrogen.

■分枝しているか若しくは分枝しておらず、鎖状である
か環状であるか若しくは鎖状と環状とが結合した状態で
あり、モしてＯ〜４ｉ１の不飽和結合を有している炭素
数１〜９の炭化水素であって、以下の（ａ）〜田に掲げ
る置換基のいずれか１つ又は２つ以上で置換されている
か又は無置換のもの。■It is branched or unbranched, chained or cyclic, or a state in which a chain and a cyclic are combined, and it has an unsaturated bond of O to 4i1. A hydrocarbon having 1 to 9 carbon atoms, which is substituted with one or more of the substituents listed in (a) to (a) below, or is unsubstituted.

（ａ）アルコキシ基、（ｂ）アリールオキシ基、（Ｃ）
アラルキルオキシ基、（ｄ）アミノ基、（ｅ）アルキル
置換アミノ基、（ｆ）アルキルチオ基 ■ 〔ここに、Ｒ６は低級アルキル基を表わし、ｍはＯ〜２
の整数、ｎは２〜４の整数を表わす、〕（３）　Ｒ３は
、一般式（ＩＩ） ・【式中、Ｒ？は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アルコ
キシ基、又はアルキルチオ基を表わし、及びベンゾフラ
ザンを含む複素環を表わす。〕を表わす。(a) alkoxy group, (b) aryloxy group, (C)
Aralkyloxy group, (d) amino group, (e) alkyl-substituted amino group, (f) alkylthio group [Here, R6 represents a lower alkyl group, m is O-2
, n represents an integer of 2 to 4,] (3) R3 represents general formula (II) - [wherein R? represents hydrogen, halogen, nitro group, alkoxy group, or alkylthio group, and represents a heterocycle including benzofurazan. ] represents.

（４）　Ｒ４は、一般式（！１３ 〔式中、Ｒ１１、Ｒ９は、同−又は異なって、水素、ア
ルキル基、若しくはアルケニル基を表わすか、又はＲ８
とＲ９が結合して６Ｍ環の一部を形成する。Ｒ８とＲ９
が結合して６員橿の一部を形成する場合には、その環は
無置換であるか又は低級アルキルで置換されている。〕
を表わす。(4) R4 is represented by the general formula (!13 [wherein R11 and R9 are the same or different and represent hydrogen, an alkyl group, or an alkenyl group, or R8
and R9 combine to form part of a 6M ring. R8 and R9
When bonded to form part of a 6-membered ring, the ring is unsubstituted or substituted with lower alkyl. ]
represents.

（５）　ＲＳは、低級アルキルを表わす。(5) RS represents lower alkyl.

（従来の技術） 従来、１．４−ジヒドロピリジン誘導体については多数
のものが知られているが、その中でも特に、２．６−シ
メチルー４−（２−二ト口フェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（
−船名：ニフェジピン）が冠血管拡張作用、血圧降下作
用などを有する化合物として用いられている。(Prior Art) Many 1,4-dihydropyridine derivatives have been known, but among them, 2,6-dimethyl-4-(2-ditophenyl)-1,4-dihydropyridine is particularly known. -3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester (
-Ship name: Nifedipine) is used as a compound that has coronary vasodilation and blood pressure lowering effects.

また、４位に複素環を有する１、４−ジヒドロピリジン
誘導体としては、例えば、ダゾジピン（Ｄａｚｏｄｉｐ
ｉｎｅ　（ＰＹ　１０８−０６８）　　：　５ａｎｄｏ
ｚ　ＡＧＰ、Ｎｅｗｍａｎｎ　　特開昭５４−１０３８
７６、）　、メスジピン（Ｍｅｓｕｄｉｐｉｎｅ：　　
　Ｊ、　　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、。Furthermore, as the 1,4-dihydropyridine derivative having a heterocycle at the 4-position, for example, dazodipine
ine (PY 108-068): 5ando
z AGP, Newmann Japanese Patent Publication No. 54-1038
76, ), Mesudipine:
J, Cardiovasc, Pharmac.
ol,.

５（１）、　１６２　　（１９８３）　）があり、また
、特開昭５７−０２８０８２にも同様の化合物が開示さ
れている。5(1), 162 (1983)), and similar compounds are also disclosed in JP-A-57-028082.

更に、特公昭４６−０３７３４９．特開昭５４−０４８
７９６゜特開昭５４−０７０２８４．特開昭５５−０３
３４９７．特開昭５５−０４７６５７．特開昭５５−０
５００２１．特開昭５５−０６４５７０゜特開昭５５−
０６４５７１．特開昭５５−１２４７６１．特開昭５５
−１２４７６０．特開昭５５−０４７６５６．特開昭５
６−１４０９８９゜特開昭５７−００７４６８．特開昭
５７−１３１７６３．特開昭５７−２０６６５９．特開
昭５８−１６７５６９．特開昭５８−２０１７６５゜特
開昭５９−０４２３８０．特開昭５９−０８０６６３．
特開昭５９−０７６０８３．等の公報にも同様の化合物
の開示がなされている。Furthermore, Special Publication No. 46-037349. Japanese Patent Publication No. 54-048
796° Japanese Patent Publication No. 54-070284. JP-A-55-03
3497. Japanese Patent Publication No. 55-047657. JP-A-55-0
50021. JP-A-55-064570° JP-A-55-
064571. Japanese Patent Publication No. 55-124761. Unexamined Japanese Patent Publication 1973
-124760. Japanese Patent Publication No. 55-047656. Japanese Patent Application Publication No. 5
6-140989゜Unexamined Japanese Patent Publication No. 57-007468. Japanese Patent Publication No. 57-131763. Japanese Patent Publication No. 57-206659. Japanese Patent Publication No. 58-167569. JP-A-58-201765° JP-A-59-042380. Japanese Patent Publication No. 59-080663.
Japanese Patent Publication No. 59-076083. Similar compounds are also disclosed in publications such as .

一方、一般式（１）で表わされるリン酸誘導体の分野で
は、下記のジヒドロピリジン誘導体が知られている。On the other hand, in the field of phosphoric acid derivatives represented by general formula (1), the following dihydropyridine derivatives are known.

Ｖｏｎ　Ｋ、　ｌ５ｓｌｅｉｂ、　Ｒ，Ｗｏｌｆｆ　ｕ
ｎｔ　Ｍ、　Ｌｅｎｇｉｅｓ、　Ｊ。Von K, l5sleib, R, Wolff u
nt M, Lengies, J.

Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍｉｅ、、　３１８．　２０７〜
２０　（１９７６）。Prakt, Chemie, 318. 207～
20 (1976).

夏５ｓｌｅｉｂらの報告には、下記二化合物の製法のみ
が記載されているだけである。実際にはこれらの化合物
は後述するように降圧作用は認められないものである。The report by Summersleib et al. only describes the methods for producing the following two compounds. In reality, these compounds have no antihypertensive effect, as described below.

（発明が解決しようとする問題点） ニフェジピン類縁の化合物は、既にいくつか知られてい
るが、それらの多くは光に対して不°安定であったり、
作用の持続時間が短かったり、重篤な副作用が存在して
いたり等の多くの欠点を有していた。本発明の目的は、
これらの欠点を有せずかつ従来のニフェジピン類縁化合
物の薬理作用を遥かに凌駕する化合物を創成することに
あった。(Problems to be solved by the invention) Several compounds related to nifedipine are already known, but many of them are unstable to light or
It had many drawbacks, such as short duration of action and serious side effects. The purpose of the present invention is to
The object of the present invention was to create a compound that does not have these drawbacks and that far exceeds the pharmacological action of conventional nifedipine analogues.

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、ニフェジピンの１．４−ジヒドロピリジ
ン骨格の４位のフェニル基の代わりに種々の複素環を導
入することにより、また、ジカルボン酸エステルの一つ
を鎖状又は環状のホスホネート基に変換することにより
、多くの誘導体を合成し、その薬理作用を検討した。(Means for Solving the Problems) The present inventors have discovered that by introducing various heterocycles in place of the phenyl group at the 4-position of the 1,4-dihydropyridine skeleton of nifedipine, A number of derivatives were synthesized by converting one into a linear or cyclic phosphonate group, and their pharmacological effects were investigated.

その結果、一般式（１）で表わされる１、４−ジヒドロ
ピリジン誘導体及びその塩類化合物が優れた血管拡張作
用及び血圧降下作用を有しておりかつ安全性も高いこと
を見いだし、ついに本発明に到達したものである。As a result, it was discovered that the 1,4-dihydropyridine derivative represented by the general formula (1) and its salt compounds have excellent vasodilatory and blood pressure lowering effects, and are also highly safe, and finally the present invention has been achieved. This is what I did.

前記した本発明に係る化合物を更に詳述すると、以下の
通りである。Further details of the above-mentioned compounds according to the present invention are as follows.

本発明に係る化合物において、Ｒ１としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル等の炭素数が１〜３の低級アル
キルを挙げることができる。In the compound according to the present invention, examples of R1 include lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, and propyl.

本発明に係る化合物において、Ｒ２としては、直鎖状又
は分枝状であって炭素数１〜５の鎖状炭化水素を挙げる
ことができる０例えば、メチル、エチル、トプロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ローペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル等である。またＲ２として、炭素数３〜５
の不飽和炭化水素、例えばアリル、クロチル、２−メチ
ルアリル、ｌ−メチルアリル、３，３−ジメチルアリル
、■−エチルー２−プロペニル、プロパルギル、ｌ−メ
チル−２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−３−
ブテニル、３−ブチニル、プレニル等を挙げることがで
きる。更にＲ２として、環状炭化水素、例えば、３〜７
員環のものを挙げることができ、シクロアルキルアルキ
ル基として、シクロアルキルの炭素数が３〜６でアルキ
ルの炭素数が１〜３の、例えばシクロプロピルメチル、
シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル等を挙げる
ことができ、アルコキシアルキル基として、アルコキシ
の炭素数が１〜５でアルキルの炭素数が２〜４の、例え
ばβ−メトキシエチル、β−エトキシエチル、β−１−
プロポキシエチル、β−イソプロポキシエチル等を挙げ
ることができ、フェニルアルキル基として、アルキルの
炭素数が１〜３の、例えばベンジル、フェネチル等を挙
げることができ、フェニルアルケニル基として、フルケ
ニルの炭素数が２〜３の、例えばシンナミル基を挙げる
ことができる。In the compound according to the present invention, R2 may be a linear or branched chain hydrocarbon having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, topropyl,
Isopropyl, n-butyl, isobutyl, 5ec-butyl, tert-butyl, rhopentyl, isopentyl,
Neopentyl etc. In addition, as R2, carbon number 3 to 5
unsaturated hydrocarbons such as allyl, crotyl, 2-methylallyl, l-methylallyl, 3,3-dimethylallyl, ■-ethyl-2-propenyl, propargyl, l-methyl-2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl -3-
Mention may be made of butenyl, 3-butynyl, prenyl, and the like. Furthermore, as R2, a cyclic hydrocarbon, for example, 3 to 7
Examples of the cycloalkylalkyl group include cycloalkylalkyl groups in which cycloalkyl has 3 to 6 carbon atoms and alkyl has 1 to 3 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl,
Examples of alkoxyalkyl groups include cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, etc., and examples of alkoxyalkyl groups include β-methoxyethyl, β-ethoxyethyl, β- 1-
Examples of the phenylalkenyl group include propoxyethyl, β-isopropoxyethyl, etc.; examples of the phenylalkyl group include those in which the alkyl has 1 to 3 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, etc.; examples of the phenylalkenyl group include fulkenyl having 1 to 3 carbon atoms is 2 to 3, for example, a cinnamyl group.

更に、Ｒ２は、アルキルチオアルキル基として、アルキ
ルチオの炭素数が１〜５でアルキルの炭素数が２〜４の
、例えば２−メチルチオエチル基、２−エチルチオエチ
ル基、２−プロピルチオエチル基等を挙げることができ
、ジアルキルアミノアルキル基として、ジアルキルアミ
ノの炭素数が１〜３でアルキルの炭素数が２〜４の、例
えば２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノ
エチル基、２−ジエチルアミノエチル基等を挙げること
ができる。Furthermore, R2 is an alkylthioalkyl group in which alkylthio has 1 to 5 carbon atoms and alkyl has 2 to 4 carbon atoms, such as 2-methylthioethyl group, 2-ethylthioethyl group, 2-propylthioethyl group, etc. As the dialkylaminoalkyl group, dialkylamino has 1 to 3 carbon atoms and alkyl has 2 to 4 carbon atoms, such as 2-dimethylaminoethyl group, 3-dimethylaminoethyl group, 2-diethylamino Examples include ethyl group.

Ｒ２としては、更に、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル、２−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）プロピル、４−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）ブチル、等を挙げることができ、また、アラルキルオ
キシアルキル基として、アラルキルオキシの炭素数が７
〜９でアルキルの炭素数が１〜３の、例えばβ−ベンジ
ルオキシエチル、β−フェネチルオキシエチル等を挙げ
ることができ、アリールオキシアルキル基として、アリ
ールオキシの炭素数が６〜ｌＯでアルキルの炭素数が１
〜３で置換若しくは無置換の、例えばβ−フェノキシエ
チル基等を挙げることができる。R2 further includes 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl, 2-(N-phenethyl-N-methylamino)ethyl, 3-(N-benzyl-N-methylamino)propyl, 4- (N-benzyl-N-methylamino)butyl, etc., and as an aralkyloxyalkyl group, aralkyloxy has 7 carbon atoms.
~9 and the alkyl has 1 to 3 carbon atoms, such as β-benzyloxyethyl, β-phenethyloxyethyl, etc. As the aryloxyalkyl group, the aryloxy has 6 to 1O carbon atoms and the alkyl Number of carbons is 1
-3, substituted or unsubstituted, for example, β-phenoxyethyl group, etc. can be mentioned.

本発明に係る化合物において、Ｒ３に含まれる複素環と
しては、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、ベン
ゾフラザン等を挙げることができる。該複素環は、無置
換であるか、又はハロゲン、ニトロ基、炭素数１〜３の
アルコキシ基、若しくは炭素数１〜３のアルキルチオ基
等により置換される。更に具体的には、例えば２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４〜ピリジル、２−フリル、２−
チェニル、４−ベンゾフラザニル、２−メチルチオ−３
〜ピリジル、５−ニトロ−２−フリル、５−ニトロ−２
−チェニル等を挙げることができる。In the compound according to the present invention, examples of the heterocycle contained in R3 include pyridine, furan, thiophene, and benzofurazan. The heterocycle is unsubstituted or substituted with a halogen, a nitro group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, or the like. More specifically, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 2-pyridyl
Chenyl, 4-benzofurazanyl, 2-methylthio-3
~pyridyl, 5-nitro-2-furyl, 5-nitro-2
- Chenyl, etc. can be mentioned.

本発明に係る化合物において、Ｒ４は、一般式（ＩＩ）
で示されるように鎖状又は環状のホスホネートを表わす
。鎖状ホスホネートのＲ７、Ｒ８としては、水素、アル
キル基、又はアルケニル基を含む。更に具体的には、ア
ルキル基として、炭素数１〜５の、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、５ｅＣ−ペンチル、ネオペンチル
等を挙げることができるが、特に好ましいのは炭素数１
〜４のアルキルである。アルケニル基としては、炭素数
３〜５のアリル、クロチル、２−メチルアリル、１−メ
チルアリル、１−メチル−２−ブテニル、プレニル等を
好ましい基として挙げることができるａ　Ｒ’　、Ｒ”
が環状ホスホネートの場合には、無置換か又は炭素数１
〜３のアルキル基で置換されている。具体的には、例え
ば２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２
−イル、５．５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−
ジオキサホスホリナン−２−イル、４　（Ｒ）　、　　
６　　（Ｒ）−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホリナン−２−イル等を挙げることができる
。In the compound according to the present invention, R4 is represented by general formula (II)
represents a chain or cyclic phosphonate as shown in R7 and R8 of the chain phosphonate include hydrogen, an alkyl group, or an alkenyl group. More specifically, the alkyl group has 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 5ec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 5eC -Pentyl, neopentyl, etc. can be mentioned, but particularly preferred is one having a carbon number of 1
~4 alkyl. Preferred examples of the alkenyl group include allyl, crotyl, 2-methylallyl, 1-methylallyl, 1-methyl-2-butenyl, and prenyl having 3 to 5 carbon atoms.
When is a cyclic phosphonate, it is unsubstituted or has 1 carbon number.
Substituted with ~3 alkyl groups. Specifically, for example, 2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2
-yl, 5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2-
Dioxaphosphorinan-2-yl, 4 (R),
6 (R)-dimethyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl and the like.

本発明に係る化合物において、Ｒ５としては、メチル、
エチル、プロピル等の炭素数が１〜３のアルキル基等を
挙げることができる。In the compound according to the present invention, R5 is methyl,
Examples include alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms such as ethyl and propyl.

以上において、本発明に係る化合物におけるＲ１．Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４及びＲｓの例示をしたが、本発明はこれら
の例示のみに限定されるものではない。In the above, R1. R2
, R3, R4, and Rs, but the present invention is not limited to these examples.

本発明に係る化合物については、塩を形成することがで
きる化合物は、医薬として使用可能な有機酸又は無機酸
との塩が含まれる。これらの酸としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、アルキル又はアリー
ルスルホン酸、フマール酸、リンゴ酸、マレイン酸、コ
ハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、酢酸、及び、例
えばグリシン等のアミノ酸等を挙げることができる。For compounds according to the invention, compounds capable of forming salts include salts with pharmaceutically usable organic or inorganic acids. These acids include, for example, hydrochloric acid,
Examples include hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, alkyl or arylsulfonic acids, fumaric acid, malic acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, acetic acid, and amino acids such as glycine. be able to.

（以下次頁） 本発明化合物は不斉炭素を有するが、すべての光学活性
体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含されるもの
である。(See next page below) Although the compound of the present invention has an asymmetric carbon, all optically active forms and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.

ラセミ化合物は所望により例えば本発明化合物が塩基の
場合には光学的に活性な酸を作用させて分離し、分離し
た塩から光学的に活性な塩基を得ることができる。また
、本発明化合物が酸の場合には光学的に活性な塩基を作
用させることにより同様にして光学的に活性な酸を取得
することができる。The racemic compound can be separated if desired, for example, when the compound of the present invention is a base, by the action of an optically active acid, and the optically active base can be obtained from the separated salt. Furthermore, when the compound of the present invention is an acid, an optically active acid can be obtained in the same manner by reacting with an optically active base.

一般式（１）で表わされる本発明化合物の主な製法を例
示する。The main method for producing the compound of the present invention represented by general formula (1) will be illustrated.

−ＣＩ） 前記と同じ。） 原料化合物（ＶＩ）、（ｒＶ）及び（Ｖ−Ｎ）を好まし
くはｌ：　ｏ、ｓ：ｏ、ｓ〜ｌ：　４：４の範囲の混合
モル比で、更に好ましくはｌ：　　０．９：０．９〜１
：　　１．５：１．５の範囲で混合する。反応はメタノ
ール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類
、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、クロロホル
ム、゛四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル
、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、あるい
は水の存在下又は非存在下に室温〜１５０℃、好ましく
は４０〜１００℃で行われる。-CI) Same as above. ) The raw material compounds (VI), (rV) and (V-N) are preferably mixed in a molar ratio in the range of l: o, s: o, s to l: 4:4, more preferably l: 0.9. :0.9~1
: Mix in the range of 1.5:1.5. The reaction can be performed with alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and carbon tetrachloride, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, etc. The reaction is carried out in the presence or absence of an aprotic solvent or water at room temperature to 150°C, preferably 40 to 100°C.

反応混合物からの目的物の分離は、濃縮、抽出、カラム
クロマトグラフィー、再結晶等の、通常の操作によって
行うことができる。Separation of the target product from the reaction mixture can be performed by conventional operations such as concentration, extraction, column chromatography, and recrystallization.

更にその他の方法として、以下に反応式を例示する。こ
れらの製法も、製法１と同様のモル比、反応溶媒、反応
温度、分離操作で行うことができる。Furthermore, as another method, a reaction formula is illustrated below. These production methods can also be carried out using the same molar ratio, reaction solvent, reaction temperature, and separation operation as in Production Method 1.

ｌ羞」− 〔■〕 原料化合物たる〔■〕は、製法１で用いた〔■〕及び（
ＩＶ）を有機溶媒中脱水縮合させることによって容易に
得ることができる。- [■] The raw material compound [■] is the compound [■] and (
IV) can be easily obtained by dehydration condensation in an organic solvent.

皿虚工 ＮＨ２ （式中、Ｒ４及びＲ５及びは前記と同じ。）なお、上記
中アンモニウム塩としては、酢酸アンモニウム、炭酸ア
ンモニウム、炭酸水素アンモニウム等を含むものである
。Sarakoko NH2 (In the formula, R4 and R5 are the same as above.) Note that the above-mentioned middle ammonium salts include ammonium acetate, ammonium carbonate, ammonium hydrogen carbonate, and the like.

出発物質として用いる一般式（ＩＶ）のボスホン酸エス
テル類は文献により公知のものであるが又は文献により
公知の方法によって製造することができる。（例えば、
＾、　Ｎ、　Ｐｕｄｏｖｉｋ　ａｎｄ　Ｖ、　Ｐ。The bosphonate esters of the general formula (IV) used as starting materials are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature. (for example,
^, N., Pudovic and V., P.

Ａｖｅｒ’ｙａｎｏｕａ＋　　Ｚｈｕｒ、　　０ｂｓｈ
ｃｈ、　　Ｄｏｋｌａｄｙ　Ａｋａｄ、　　ＮａｕｋＳ
、　　Ｓ、　　Ｓ、　　Ｒ，，１０１、８８９〜９２　
　（１９５５）、）出発物質として用いる一般式（Ｖ）
のβ−ケトカルボン酸エステル類は、文献により公知で
あり、又は文献により公知の方法に従って製造すること
ができる・　　（例えば、口、　Ｂｏｒｒｍａｎｎ　　
’　Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇｖｏｎ　Ｄｉｋｅｔｅｎ　ｗｉ
ｔ　ＡｌｋｏｈｏｌｅｎＳＰｈｅｎｏｌｅｎ　ｕｎｔ　
Ｍｅｌｃａｐ−１ａｎｅｎ　”　　ｉｎ　Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ＋ｓｉｅ　Ｖｏｌ、■　４．２
３０　（１９６Ｂ）　、　Ｙ、　Ｏｉｋａｗａ、　　Ｋ
、　　Ｓｕｇａｎｏ　　ａｎｄ　　Ｏ，Ｙｏｎｅｍｔｔ
ｓｕ、　　Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ。Aver'yanoua+ Zhur, 0bsh
ch, Doklady Akad, NaukS
, S, S, R,, 101, 889-92
(1955),) General formula (V) used as starting material
The β-ketocarboxylic acid esters of are known in the literature or can be prepared according to methods known in the literature (for example,
' Umsetzungvon Diketen wi
tAlkoholenSPhenolen unt
Melcap-1anen” in Houben
-Weyl, Methoden der Orga
Nischen Che+sie Vol, ■ 4.2
30 (196B), Y., Oikawa, K.
, Sugano and O.
su, J, Org, Chem.

弧、２０８７　（１９７８）参照、） 出発物質として用いる一般式（Ｖ　−Ｎ）のエナミンエ
ステル類は、文献により公知であり、又は文献により公
知の方法に従って製造することができる。（例えば、Ａ
、　Ｃ，Ｃｏｐｅ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍ。The enamine esters of the general formula (V-N) used as starting materials are known from the literature or can be prepared according to methods known from the literature. (For example, A
, C. Cope, et al., J. Am.

Ｃｈｅ＋ｎ、　Ｓｏｃ、、　６７、１０１７　（１９４
５）参照、）出発物質として用いる一般式（ＩＶ−Ｎ）
のエナミンエステル類も、一般式（Ｖ−Ｎ）の場合と同
様にして製造することができる。Che+n, Soc,, 67, 1017 (194
5) See ) General formula (IV-N) used as starting material
The enamine esters can also be produced in the same manner as in the case of general formula (V-N).

出発物質として用いる一般式（Ｖｌ）の複素環アルデヒ
ド類は、市販品を用いるか、又は公知の方法に従って製
造することができる。The heterocyclic aldehyde of general formula (Vl) used as a starting material can be a commercially available product or can be produced according to a known method.

出発物質として用いる一般式〔■〕の複素環メチリデン
誘導体は、公知の方法に従って製造することができるが
（例えば、　＾、　Ｎ、　Ｐｕｄｏｒｕｋ＋Ｇ、　　Ｅ
、　　Ｙａｓｔｒｅｂｏｖａ　　ａｎｄ　　Ｖ、　　１
．　　Ｎ１ｋｉｔｉｎａ、　　ｚｈ。The heterocyclic methylidene derivative of the general formula [■] used as a starting material can be produced according to a known method (for example, ^, N, Pudoruk+G, E
, Yastrebova and V, 1
．． N1kitina, zh.

０ｂｓｈｃｈ、　Ｋｈｉｍ、　３７．５１０−１１　（
１９６７）　、　Ｒ，Ｗｏｌｆｆｕｎｔ　Ｍ、　Ｌｅｎ
ｇｉｅｓ、　Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍｉｅ、＋　
ａｔｓ、　２０７〜２０　（１９７６）参照。）、後迷
の参考例でその製造例を示す。0bshch, Khim, 37.510-11 (
1967), R., Wolffunt M., Len.
Gies, J., Prakt, Chemie, +
See ats, 207-20 (1976). ), an example of its production is shown in the reference example below.

出発物質として用いる一般式〔■〕の複素環メチリデン
誘導体は、文献により公知であり、又は文献により公知
の方法に従って製造することができる・　（例えば、Ｇ
、　Ｊｏｎｅｓ、　　“Ｔｈｅ　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ
ｌＣｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ　　″　ｉｎ　Ｏｒｇ、　
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌ、　Ｘ　Ｖ％２０４頁以
下（１９６７）参照、） 本発明に係る化合物（この中には、当然、その薬理学的
に許容され得る塩が含まれる）は、すべてその毒性が極
めて弱く、かつ優れた冠血管拡張作用、血圧降下作用等
の血管拡張作用等を有するので、高血圧症、心不全、不
整脈、狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、末梢循環障害等
の循環器系の疾病の治療剤として広く活用することがで
きる。The heterocyclic methylidene derivatives of the general formula [■] used as starting materials are known from the literature or can be prepared according to methods known from the literature (for example, G
, Jones, “The Knoevenage
lCondensation ″in Org,
Reactions, Vol. , and has excellent vasodilatory effects such as coronary vasodilation and blood pressure lowering effects, so it is effective against circulatory system diseases such as hypertension, heart failure, arrhythmia, angina, myocardial infarction, cerebrovascular disorders, and peripheral circulation disorders. It can be widely used as a therapeutic agent.

本発明化合物は、公知化合物であるニフェジピン、ジル
チアゼムに比べ、心筋に対する作用が弱く、反面、冠血
管に対する使用が特異的であり、また一方ではニフェジ
ピンに比べて作用の発現が緩やかでかつ作用の持続時間
の長い降圧作用を有している。しかも、光に対して安定
である。The compound of the present invention has a weaker action on myocardium than the known compounds nifedipine and diltiazem, but on the other hand, it is specifically used on coronary blood vessels, and on the other hand, the onset of action is slower and the action is longer lasting than nifedipine. It has a long-lasting antihypertensive effect. Furthermore, it is stable against light.

本発明化合物のうちその代表的化合物について、公知化
合物であるジルチアゼムと比較した冠血管及び血圧に対
する効果についての試験例を以下に示す。Test examples are shown below regarding the effects of representative compounds of the present invention on coronary blood vessels and blood pressure in comparison with the known compound diltiazem.

１、試験方法及び結果 ＜ａｌ冠血管拡張作用 ランゲルドルフの方法に従って摘出したモルモット心臓
の定圧潅流標本に対する本発明化合物の冠動脈内投与に
よる効果を検討した（第１表）。1. Test method and results <al Coronary vasodilatory effect The effect of intracoronary administration of the compound of the present invention on a constant pressure perfusion specimen of a guinea pig heart isolated according to Langerdorf's method was investigated (Table 1).

なお、同様の方法で測定した公知化合物であるジルチア
ゼムの冠血管拡張作用の強さは、１０°７．１０−６．
１０−５ｇ／ｈｅａｒｔの各投与量における潅流量の増
加率は、それぞれ０，８．２Ｂ、％であった。、これに
よって、本発明化合物の優れた冠血管拡張作用；が・咀
らかである。In addition, the strength of the coronary vasodilatory action of diltiazem, a known compound, measured by the same method was 10°7.10-6.
The rate of increase in perfusion amount at each dose of 10-5 g/heart was 0, 8.2 B, and %, respectively. As a result, the excellent coronary vasodilatory action of the compound of the present invention is mild.

（酔降圧作用 無麻酔下で止宿血圧ラットを用いて大腿動脈の血圧を圧
カドランジューサによって測定する０本発明化合物を３
．１０及び３０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与し、その
後の血圧の経時変化を測定し、平均動脈血圧の低下率（
％）を求め、そのうちの最大降下時の血圧低下率を降圧
作用として示した（第２表）。(Intoxicated antihypertensive effect: The blood pressure of the femoral artery is measured using a pressure-reducing blood pressure rat using a pressure-depleted blood pressure rat under no anesthesia.) The compound of the present invention is
．． After oral administration at doses of 10 and 30 mg/kg, the subsequent changes in blood pressure over time were measured, and the rate of decrease in mean arterial blood pressure (
%) was calculated, and the rate of blood pressure reduction at the time of the maximum drop was shown as the hypotensive effect (Table 2).

なお、同様の方法で測定した公知化合物であるジルチア
ゼムの降圧作用は、３．１０．３０ｍｇ／ｋＨの投与量
で、それぞれ０．１２．１．２８．９％であった。The antihypertensive effects of diltiazem, a known compound, measured in the same manner were 0.12, 1, and 28.9% at doses of 3, 10, and 30 mg/kH, respectively.

これによって、本発明化合物の優れた降圧作用が明らか
である。This clearly demonstrates the excellent antihypertensive effect of the compound of the present invention.

なお前記（ＩＸ）式で示される化合物（Ｒが水素と０Ｃ
１１３の二つ）について同様の試験をしたところ、いず
れも降圧作用が全く認められなかった。Note that the compound represented by the above formula (IX) (R is hydrogen and 0C
When a similar test was conducted on two of 113), no hypotensive effect was observed in any of them.

Ｃ）・急性毒性 本発明化、金物１の毒性は弱く、ＬＤ５．値はいずれも
ラットにおける経口投与で４００ｍｇ／ｋｇ以上であ。C) Acute toxicity The toxicity of the present invention, hardware 1, is weak, with LD5. All values are 400 mg/kg or more when administered orally to rats.

ヮた。Wow.

本発明化合物は医薬として投□与する場合、そのまま又
は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、桝
えば０．１％〜ｇ９．５％、好ましくは（Ｌ５％〜９０
％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。When the compound of the present invention is administered as a medicament, it may be administered as such or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, preferably in a range of 0.1% to 9.5%, preferably (L5% to 90%).
It is administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition containing %.

（以下次頁） 第　　　１　　　表 ９３％２８％３５％ 第　　　２　　　表 ２３．８％１０．２％３０．９％ ４１２．３２２．４４３．６ ９　　Ｂ、７１４．３３２．０ １１１０．３１６．４４６．１ ２０３５．６４０．７４８．２ 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。(Next page below) 1st Table 93% 28% 35% 2nd Table 23.8% 10.2% 30.9% 412.322.443.6 9 B, 714.332.0 1110.316.446. 1 2035.640.748.2 As carriers, one or more solid, semisolid or liquid diluents, fillers and other formulation auxiliaries are used.

医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に通した剤型で投与されるのはもち
ろんである。例えば、経口投与剤型が特に好ましい。Preferably, the pharmaceutical composition is administered in dosage unit form. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, intracellularly, locally (transdermally, etc.), or rectally. Of course, it is administered in a dosage form compatible with these administration methods. For example, oral dosage forms are particularly preferred.

用量は、年齢、体重、等の患者の状態、投与経路、病気
の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましい
が、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、
１日あたり、１〜１０００ｍｇ、好ましくは２〜１００
ｍｇの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下
で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とすることも
ある。多量に投与するときは、１日数回に分割して投与
することが望ましい。Although it is desirable to adjust the dose in consideration of the patient's condition such as age, weight, route of administration, nature and severity of the disease, etc., the amount of the active ingredient of the present invention for adults is usually as follows:
1-1000mg, preferably 2-100mg per day
mg range is common. In some cases, a lower dose than this may be sufficient, and in other cases, a higher dose may be required. When administering a large amount, it is desirable to divide the dose into several times a day.

経口投与は固形または液状の用１８位、例えば末剤、散
剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤
、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によっ
て行うことができる。Oral administration can be carried out in solid or liquid forms, such as powders, powders, tablets, sugar coatings, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, and other dosage forms. I can do it.

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造さ
れる。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、次いで同
様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトール
の如き可食性炭水化物その他と混合することにより製造
される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、
香料その他のものを混じても良い。Powders are prepared by comminuting the active substance to a suitable fineness. Powders are prepared by bringing the active substance to a suitable fineness and then mixing it with similarly finely divided pharmaceutical carriers, such as starch, edible carbohydrates such as mannitol, and the like. Flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, as necessary.
Flavors and other substances may be mixed.

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末
剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したも
のを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の
中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤
、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチ
レングリコールの如きものを粉末状態のものに混合し、
然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶
化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添
加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性
を改善することができる。Capsules are manufactured by first filling powdered powders or powders as described above, or granules as described in the section on tablets, into capsule shells such as gelatin capsules. Ru. Mixing lubricants and fluidizing agents, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, solid polyethylene glycol, into the powder,
A filling operation can also be carried out afterwards. Addition of disintegrants or solubilizers, such as carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, calcium carbonate, sodium carbonate, can improve the effectiveness of the drug when the capsule is ingested. .

また、本孔の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラ
チンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。In addition, a soft capsule can be prepared by suspending and dispersing the fine powder of this hole in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapping the suspension in a gelatin sheet.

　錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し
、次いで崩壊剤又は湯沢剤を加えたのち打錠することに
より製造される。Tablets are manufactured by preparing a powder mixture, granulating or slugging it, adding a disintegrant or blanching agent, and then tableting.

粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤
やベースと混合し、必要に応じ結合剤（たとえばカルボ
キシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールな
ど）、ｆ４解遅延化剤（たとえばパラフィンなど）、再
吸収剤（たとえば四級塩）及び／又は吸着剤（たとえば
ベントナイト、カオリン、リン酸シカルシウムなど）を
も併用しても良い。粉末混合物は、まず結合剤たとえば
シロップ、でんぷん糊、アラビアゴム、セルロース溶液
又は高分子物質溶液で湿らせ、次いで篩を強勢通過させ
て顆粒とすることできる。このように粉末を顆粒化する
かわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な
形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。Powder mixtures are prepared by mixing suitably powdered materials with the diluents and bases mentioned above, optionally with binders (e.g. sodium carboxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), f4 decomposition retarders, etc. Agents (such as paraffin), resorbants (such as quaternary salts), and/or adsorbents (such as bentonite, kaolin, dicium phosphate, etc.) may also be used. The powder mixture can first be moistened with a binder such as syrup, starch paste, acacia, cellulose solution or polymeric substance solution and then forced through a sieve to form granules. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first run it through a tablet press and then crush the resulting imperfectly formed slugs into granules.

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリ
ン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他
を添加することにより、互いに付着することを防ぐこと
ができる。このように滑沢化された混合物を、次いで打
錠する。また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の
工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したの
ちに直接打錠しても良い。シェラツクの密閉被膜から成
る遇明または半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆
、及びワックスより成る層上被覆の如きも用いうる。The granules thus produced can be prevented from sticking to each other by adding stearic acid, stearate salts, talc, mineral oil, etc. as lubricants. The mixture thus lubricated is then compressed into tablets. Alternatively, the drug may be mixed with a fluid inert carrier and then directly compressed into tablets without going through the granulation or slugging steps as described above. Clear or translucent protective coatings consisting of an occlusive coating of shellac, coatings of sugar or polymeric materials, and overcoatings consisting of wax may also be used.

他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロップ、エリキシ
ルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するよう
に用量単位形態にすることができる。シロップは、化合
物を適当な香味化水溶液に溶解して製造され、またエリ
キシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより
製造される。Other oral dosage forms, such as solutions, syrups, elixirs, etc., can also be made into dosage units, a fixed amount of which contains a fixed amount of the drug. Syrups are prepared by dissolving the compound in a suitable flavored aqueous solution, and elixirs are prepared by using a non-toxic alcoholic carrier.

懸濁剤は化合物を非毒性担体中に分散させることにより
処方される。可溶化剤や乳化剤（たとえばエトキシ化さ
れたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレン
ソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（たと
えばペパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応
じ添加できる。Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier. Solubilizers and emulsifiers (eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), preservatives, flavoring agents (eg, peppermint oil, saccharin), and others can also be added as desired.

必要とあれば、経口投与のための用量単位処方はマイク
ロカプセル化しても良い。該処方はまた被覆をしたり、
高分子・ワックス等中にうめ込んだりすることにより作
用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。If desired, dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated. The formulation may also be coated or
By embedding it in polymers, wax, etc., it is possible to prolong the action time and achieve sustained release.

非経口的投与は、皮下・筋肉内又は静脈内注射用とした
ところの液状用量単位形態たとえば溶液や懸濁剤の形態
を用いることによって行いうる。Parenteral administration may be carried out using liquid dosage unit forms, such as solutions or suspensions, intended for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.

これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合
する非毒性の液状担体たとえば水性や油性の媒体に懸濁
し又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌すること
により製造される。あるいは化合物の一定量をバイアル
にとり、然るのち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉
しても良い。投与直前に熔解又は混合するために、粉末
又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイアル
や担体を準備しても良い。注射液を等張にするために非
毒性の塩や塩溶液を添加しても良い。さらに安定剤、保
存剤、乳化剤の如きものを併用することもできる。These are prepared by suspending or dissolving a quantity of the compound in a non-toxic liquid carrier compatible with the purpose of injection, such as an aqueous or oily vehicle, and then sterilizing the suspension or solution. . Alternatively, a fixed amount of the compound may be placed in a vial, and then the vial and its contents may be sterilized and sealed. Extra vials or carriers may be provided with the powdered or lyophilized active ingredient for melting or mixing immediately prior to administration. Nontoxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Furthermore, stabilizers, preservatives, emulsifiers, and the like can also be used in combination.

直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不ン容の固
体たとえばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エ
ステル類（たとえばパルミチン酸ミリスチルエステル）
及びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって
行いうる。For rectal administration, the compound may be administered as a low melting point water soluble or insoluble solid such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (e.g. myristyl palmitate).
It can be carried out by using suppositories containing mixtures thereof.

本発明化合物の製剤には、本発明に係る有効成分に加え
て他の薬剤例えば、亜硝酸剤、β遮断剤、利尿降圧剤な
どを配合してもよ（、又は併用しても良い。In addition to the active ingredient according to the present invention, the preparation of the compound of the present invention may contain (or may be used in combination with) other drugs such as nitrites, β-blockers, diuretic antihypertensive agents, and the like.

（以下次頁） （実施例） 以下に本発明化合物の原料化合物の製造法を参考例とし
て掲げ、また本発明化合物の！！！造に係る実施例を掲
げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。(See next page) (Example) The method for producing the raw material compound of the compound of the present invention is listed below as a reference example, and the method of producing the compound of the present invention! ! ! Although examples related to the structure are listed below, the present invention is not limited thereto.

参考例１ ジイソプロピル２−オキソプロピルホスホネートＬｏｇ
とピリジン−２−アルデヒド４．８２ｇをベンゼン１０
０ｍ１に溶解し、ピペリジン０．７７ｇと酢酸２．７ｇ
を加え、水分留去管をつけて２時間加熱還流する。Reference Example 1 Diisopropyl 2-oxopropylphosphonate Log
and 4.82 g of pyridine-2-aldehyde in 10 g of benzene.
Dissolved in 0ml, 0.77g piperidine and 2.7g acetic acid.
Add water, attach a water distillation tube, and heat under reflux for 2 hours.

冷後、析出する結晶を濾去し、濾液を水洗し、５％カセ
イソーダ水溶液で洗浄する。水洗後、３０％酸性亜硫酸
ソーダ溶液で洗浄し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下にベンゼンを留去し、褐色油状物１２ｇを
得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して、ｎ−へキサン：酢酸エチル（４：　１）　、続い
て同混合溶媒（１：１）で溶出して、ジイソプロピル　
２−オキ゛７−１−（２−ピリジルメチリデン）プロパ
ンホスホネート６．２ｇを得る。ｎ−ヘキサンから再結
晶して無色結晶５．７ｇを得る。　　ｍ、ｐ、　１０２
°Ｃ０Ｉ　Ｒｖ　＠　（ｃｍ−’　）　　：　１６９０
．１５８（Ｌ　１４７５ｔ　１３８５゜１３００、　１
２５０．　１１？５．　１０９５．　１０４０．　１０
００元素分析値　　Ｃｌ５Ｈ２２ＮＯ４Ｐとして計算値
（％）Ｃ：５７．８７　　Ｈニア、１２　　　Ｎ：４．
５０実測値（％）　Ｃ：５７．４０　　Ｈニア、２３　
　　Ｎ　７４．５０実施例１ ジイソプロピル　２−オキ゛／−１−（２−ピリジルメ
チリデン）プロパンホスホネート２．５ｇとメチル３−
アミノクロトネート０．９２ｇをインプロパツール４５
ｍ１に溶解し、４時間３０分還流する。反応後、反応液
を減圧下に濃縮し、残留物にエーテルを加えて結晶化し
、結晶を濾取する。結晶をエーテルで洗浄した後、酢酸
エチルとエーテルの混合溶媒から再結晶して無色結晶の
メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（２〜ピリジル）　−Ｃ４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート１．９６ｇを得る。After cooling, the precipitated crystals are filtered off, and the filtrate is washed with water and then with a 5% aqueous solution of caustic soda. After washing with water, wash with 30% acidic sodium sulfite solution, wash with water and dry with magnesium sulfate. Benzene was distilled off under reduced pressure to obtain 12 g of a brown oil. This was subjected to silica gel column chromatography, eluted with n-hexane:ethyl acetate (4:1), then with the same mixed solvent (1:1), and diisopropyl
6.2 g of 2-oxy7-1-(2-pyridylmethylidene)propanephosphonate are obtained. Recrystallization from n-hexane yields 5.7 g of colorless crystals. m, p, 102
°C0I Rv @ (cm-'): 1690
．． 158 (L 1475t 1385°1300, 1
250. 11?5. 1095. 1040. 10
00 elemental analysis value Calculated value (%) as Cl5H22NO4P C: 57.87 H near, 12 N: 4.
50 Actual value (%) C: 57.40 H near, 23
N 74.50 Example 1 2.5 g of diisopropyl 2-oxy/-1-(2-pyridylmethylidene)propanephosphonate and methyl 3-
Aminocrotonate 0.92g in Impropatool 45
ml and refluxed for 4 hours and 30 minutes. After the reaction, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ether is added to the residue to crystallize it, and the crystals are collected by filtration. After washing the crystals with ether, they were recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and ether to give colorless crystals of methyl 5-diisopropoxyphosphinyl-2,6-
1.96 g of dimethyl-4-(2-pyridyl)-C4-dihydropyridine-3-carboxylate are obtained.

ｍｐ　１４６〜１４８°Ｃ ＩＲν二　（ｃ＋ｍ−１）　　：　３２８０．　３２２
０．　３１００．　１７００゜１６４０．１５００，１
４３０，１２５０，１２１０，１１０５，１０９０゜１
０００．９７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：　１．００　（３Ｈ，ｄ）
　　、　　１．０３　（３Ｈ。mp 146-148°C IRν2 (c+m-1): 3280. 322
0. 3100. 1700°1640.1500,1
430, 1250, 1210, 1105, 1090゜1
000.97O NMR (CDC13,6): 1.00 (3H,d)
, 1.03 (3H.

ｄ）　　、　　１．１６　　（３Ｈ，ｄ）　　、　　１
．２１　　（３８，ｄ）　　、　　２．１２　　（３Ｈ
，ｄ）　　、　　２．２５　　（３Ｈ，ｓ）　　、　　
３．５９　　（３Ｈ，ｓ）　　、　　４．２０〜４．５
５　　（２Ｈ，ｍ）、５．００　　（ＬＨ，ｄ）、７．
０６〜７．１７　　（ＩＨ，ｍ）。d) , 1.16 (3H, d) , 1
．． 21 (38,d), 2.12 (3H
,d), 2.25 (3H,s),
3.59 (3H, s), 4.20-4.5
5 (2H, m), 5.00 (LH, d), 7.
06-7.17 (IH, m).

７．４０　　（ＬＨ，ｄ）　　、　　７．５３〜７．６
２　　（ＩＨ，ｍ）　　、　　８．４６〜８．５０（Ｉ
Ｌｍ）、８．６４〜８．６８　　（ＬＨ，ｍ）元素分析
値　Ｃ２ＤＨ２９Ｎ２０ｓ　Ｐとして計算値（％）　Ｃ
：５Ｂ、８１　Ｈニア、１５　　Ｎ　：６．８５実測値
（％）　Ｃ：　５８．６０　Ｈ：　７．２６　　Ｎ　：
　６．９１実施例２ ジイソプロピル　２−オキソ−１−（２〜ピリジルメチ
リデン）プロパンホスホネート２．７４ｇと２−　（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　３−アミノク
ロトネー）　２．１８ｇをイソプロパツール４０ｍ　ｌ
に溶解し、６時間加熱還流する。減圧下に反応液を濃縮
して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）、酢酸エチル
、クロロホルム；メタノール（１０：　１）で溶出して
、淡黄色油状物４．０ｇを得る。これをエーテルで結晶
化せしめ、酢酸エチルとエーテルの混合溶媒から再結晶
して、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，ト　ジメチ
ル−４−（２−ピリジル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボキシレートの淡褐色結晶２．６ｇを得る
。Ｉｌｌ・ｐ・　９８：〜１０１℃Ｉ　Ｒｐ島（ｃｍ’
　）　　：　３２００．＋　３０７０，１６９０，１６
５０゜１５１０、１２４０．１１１５．９８ＯＮＭＲ（
Ｃ［１Ｃ１３、δ）　　：ｔＪＪ６　（’３１１．ｄ）
　、　１−０５　（３１１ｄ　）　、　１．１４　（３
Ｈ，ｄ）　、　１．２ｉ　（３Ｌｄ）　、　２．Ｌ２　
（３Ｈ，ｄ）　、　２．１８　（３８，ｓ）　、　２．
２５　（３Ｈ，ｓ）　、　２．６２　（２）ｔ、ｔ）　
。7.40 (LH, d), 7.53-7.6
2 (IH, m), 8.46-8.50 (I
Lm), 8.64-8.68 (LH, m) Elemental analysis value C2DH29N20s Calculated value as P (%) C
: 5B, 81 H near, 15 N: 6.85 Actual value (%) C: 58.60 H: 7.26 N:
6.91 Example 2 2.74 g of diisopropyl 2-oxo-1-(2-pyridylmethylidene)propanephosphonate and 2-(N
-benzyl-N-methylamino)ethyl 3-aminocrotone) 2.18 g in 40 ml of isopropanol
and heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with n-hexane:ethyl acetate (1:1), ethyl acetate, chloroform:methanol (10:1), and a pale yellow color was obtained. 4.0 g of oil are obtained. This was crystallized from ether and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and ether to obtain 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl 5-diisopropoxyphosphinyl-2, dimethyl-4-. 2.6 g of light brown crystals of (2-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate are obtained. Ill・p・98:~101℃I Rp island (cm'
): 3200. +3070,1690,16
50°1510, 1240.1115.98ONMR(
C[1C13, δ) :tJJ6 ('311.d)
, 1-05 (311d), 1.14 (3
H, d), 1.2i (3Ld), 2. L2
(3H,d), 2.18 (38,s), 2.
25 (3H,s), 2.62 (2)t,t)
.

３．４８　Ｃ２Ｈ，ｓ）　、　４−１５　（２Ｌｔ）　
、　４．２０〜４．５４　（２１（、ｍ）　、　５．０
０　（ＩＨ，ｄ）　、　７．０３〜７．１２　（１）１
．ｓ）　、　７−２７　（５Ｈ，ｓ）　、　７．３６〜
７．５４　（２ｉｍ）　、　８．２２〜８．３５　（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、　８．４２〜８．５２　（ＩＨ，ｍ）元素
分析値　Ｃ２１１Ｈ４＠Ｎ３　ｏｓ　Ｐとして計算値（
％）　Ｃ：　６４．３０　Ｈ：　７．４４　　Ｎ　：　
７．７５実測値（％）　Ｃ：　６４．１９　Ｈ：　７．
６５　　Ｎ　：　７．５０以下実施例１．２と同様にし
て、実施例３〜２３の化合物を得ることができた。3.48 C2H,s), 4-15 (2Lt)
, 4.20~4.54 (21(,m), 5.0
0 (IH, d), 7.03~7.12 (1)1
．． s), 7-27 (5H, s), 7.36~
7.54 (2im), 8.22~8.35 (I
H, m), 8.42-8.52 (IH, m) Elemental analysis value Calculated value as C211H4@N3 os P (
%) C: 64.30 H: 7.44 N:
7.75 Actual value (%) C: 64.19 H: 7.
65 N: 7.50 or less Compounds of Examples 3 to 23 were obtained in the same manner as in Example 1.2.

実施例３ メチル　５−ジアリルオキシホスフィニル−２，６−シ
メチルー４−（２−ピリジル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート ｍｐ　１２３〜１２４・℃ 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ　２０５Ｐとして計算値（
％）　Ｃ：５９．４０　Ｈ：６．２３　　Ｎ　：６．９
３実測値（％）・Ｃ：５９・、３１　Ｈ：６．３２　　
Ｎ　：６．９３実に何４ ２−（トベンジルートメチルアミノ）エチル　５−ジア
リルオキシホスフィニル−２３６−シメチルー４−（２
−ピリジル）−に、４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシレート・二塩酸塩 ｍｐ　１４２℃（分解） 元素分析値　Ｃ２１ＨｓｉＮ３０ｓ　Ｐ　・２ＨＣＩ　
・５Ｈ２０として 計算値（％）　Ｃ：　４９．７２　Ｈ：　６．９１　　
Ｎ　７６．００実測値（％）　Ｃ：　５（１１６Ｈ：　
６．２５　　Ｎ　：　６．１９実施例５ メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート ｍｐ　１６９〜１７１℃ 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２　ｏｓ　Ｐとして計算値
（％）　Ｃ：５８．８１　Ｈニア、１５　　Ｎ　：６．
８５実測値（％”）　Ｃ：　５８．５３　Ｈ：　７．１
２　　Ｎ　７６．７２実施例６ ２−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５
−ジイソプロボキシホスフイニル−２，６−シメチルー
４−（３−ピリジル）　−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート・二塩酸塩 ｍｐ　１６４〜１６７℃ 元素分析値　Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３０Ｓ　Ｐ　・２　ＨＣＩ
　・２Ｈ２０として 計算値（％）　Ｃ：　５３．４４　Ｈ：　７．１３　　
Ｎ　：　６．４９実測値（％）　Ｃ：Ｓ３．２４　Ｈ：
１．３９　　Ｎ　：６．４６実施例７ メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（４−ピリジル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート ｍｐ　１５Ｂ〜１６０℃ 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２　ｏｓ　Ｐとして計算値
（％）　Ｃ：５８．８１　Ｈニア、１５　　Ｎ　：６．
８５実測値（％）　Ｃ：　５Ｂ、４１　Ｈ：　７．３３
　　Ｎ　：　６．９０実施例８ メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−４−（２
−フリル”）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシレート　ｍｐ　１４９〜１５
１　℃元素分析値　Ｃｌ８Ｈ２ＢＮＯ６Ｐとして計算値
（％）　Ｃ：　５７．４２　Ｈ：　７．１０　　Ｎ　：
　３．５２実測値（％’）　Ｃ：　５７．２４　Ｈ：　
７．２２　　Ｎ　７３．４２実施例９ ２−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５
−ジイソプロポキシホスフィニル−４−（２−フリル）
−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３−
カルボキシレート　淡褐色油状物 Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　　：３２８０．３２２０．３１０
０．１６９０．１６４２゜１４９５、１３Ｂ５．１２４
０．１２１５．１１０５．９８０実施例１０ メチル　５−ジアリルオキシホスフィニル−２，６−シ
メチルー４−（２−フリル’）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート ｍｐ　１１５〜１１７℃ 元素分析値　Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ０６Ｐとして計算値（％）
　Ｃ：５８．０１　Ｈ：６．１５　　Ｎ　：３．５６実
測値（％）　　Ｃ：５１．７６　Ｈ：６．２８　　Ｎ　
：３．５１実施例１１ ２−（Ｎ−ヘンシル−Ｎ−メチルアミン）エチル　５−
ジアリルオキシホスフィニル−４−（２−フリル）−２
゜６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボキシレート　淡褐色油状物 Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　　：　３２Ｂ０．３２２０．３１
００．１６９０．１６４０゜１４９５、１４５０．１３
８２．１３００．１２３０．１１５０．１１００゜実施
例１２ メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（５−ニトロ−２−フリル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルポジキレートｍｐ　２０４
〜２０７　　℃ 元素分析値　Ｃｌｓｔ（ｇｙＮ２０＠　Ｐとして計算値
（％）　Ｃ：　５１．５８　Ｈ：　６．１５　　Ｎ　：
　６．３３実測値（％）　Ｃ：５１．６６　Ｈ：６．２
３　　Ｎ　：６．２３実施例１３ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５−
ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−シメチルー４
−（５−ニトロ−２−フリル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート　　ｍｐ　１３４〜１３
６℃元素分析値　Ｃ２ＢＨ３８Ｎ３　ｏｓ　Ｐとして計
算値（％）　Ｃ：　５Ｂ、４２　Ｈ：　６．６５　　Ｎ
　：　７．３０実測値（％）　Ｃ：５Ｂ、４３　Ｈ：６
．６５　　Ｎ　ニア、１Ｂ実施例１４ メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（２−チェニル’）　−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシレート ｍｐ　１８８〜１８９℃ 元素分析値　Ｃ１，Ｈ２，Ｎ　Ｏｓ　Ｐ　Ｓとして計算
値（％）　Ｃ：　５５．１９　Ｈ：　６．８３　　Ｎ　
：　３．３９実測値（％）　Ｃ：ｓｓ、ｏ７Ｈニア、Ｏ
Ｉ　　Ｎ　：ａ、ｔ。Example 3 Methyl 5-diallyloxyphosphinyl-2,6-dimethyl-4-(2-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 123-124・℃ Elemental analysis value Calculated value as C20H25N 205P (
%) C: 59.40 H: 6.23 N: 6.9
3 Actual value (%)・C: 59・, 31 H: 6.32
N: 6.93 indeed 4 2-(tobenziroot methylamino)ethyl 5-diallyloxyphosphinyl-236-cymethyl-4-(2
-pyridyl)-, 4-dihydropyridine-3-carboxylate dihydrochloride mp 142℃ (decomposition) Elemental analysis value C21HsiN30s P ・2HCI
・Calculated value (%) as 5H20 C: 49.72 H: 6.91
N 76.00 Actual value (%) C: 5 (116H:
6.25 N: 6.19 Example 5 Methyl 5-diisopropoxyphosphinyl-2,6-
Dimethyl-4-(3-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 169-171°C Elemental analysis value C20H29N2 os Calculated value as P (%) C: 58.81 H near, 15 N: 6.
85 Actual value (%”) C: 58.53 H: 7.1
2 N 76.72 Example 6 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl 5
-diisoproboxyphosphinyl-2,6-dimethyl-4-(3-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate dihydrochloride mp 164-167℃ Elemental analysis value C29H40N30S P ・2 HCI
・Calculated value (%) as 2H20 C: 53.44 H: 7.13
N: 6.49 actual value (%) C: S3.24 H:
1.39 N: 6.46 Example 7 Methyl 5-diisopropoxyphosphinyl-2,6-
Dimethyl-4-(4-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 15B to 160°C Elemental analysis value C20H29N2 os Calculated value as P (%) C: 58.81 H near, 15 N: 6.
85 Actual value (%) C: 5B, 41 H: 7.33
N: 6.90 Example 8 Methyl 5-diisopropoxyphosphinyl-4-(2
-furyl") -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 149-15
1℃ Elemental analysis value Calculated value (%) as Cl8H2BNO6P C: 57.42 H: 7.10 N:
3.52 Actual value (%') C: 57.24 H:
7.22 N 73.42 Example 9 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl 5
-diisopropoxyphosphinyl-4-(2-furyl)
-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-
Carboxylate Light brown oil I R (Neat): 3280.3220.310
0.1690.1642°1495, 13B5.124
0.1215.1105.980 Example 10 Methyl 5-diallyloxyphosphinyl-2,6-dimethyl-4-(2-furyl')-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 115-117°C Elemental analysis Value Calculated value (%) as Cl9H24N06P
C: 58.01 H: 6.15 N: 3.56 Actual value (%) C: 51.76 H: 6.28 N
:3.51 Example 11 2-(N-hensyl-N-methylamine)ethyl 5-
Diallyloxyphosphinyl-4-(2-furyl)-2
゜6-Simethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Light brown oil IR (Neat): 32B0.3220.31
00.1690.1640°1495, 1450.13
82.1300.1230.1150.1100゜Example 12 Methyl 5-diisopropoxyphosphinyl-2,6-
Cymethyl-4-(5-nitro-2-furyl)-1,4-
Dihydropyridine-3-carposichelate mp 204
~207°C Elemental analysis value Clst (calculated value as gyN20@P (%) C: 51.58 H: 6.15 N:
6.33 Actual value (%) C: 51.66 H: 6.2
3 N: 6.23 Example 13 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl 5-
Diisopropoxyphosphinyl-2,6-cymethyl-4
-(5-nitro-2-furyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 134-13
6℃ elemental analysis value C2BH38N3 os Calculated value as P (%) C: 5B, 42 H: 6.65 N
: 7.30 Actual value (%) C: 5B, 43 H: 6
．． 65 N Near, 1B Example 14 Methyl 5-diisopropoxyphosphinyl-2,6-
Dimethyl-4-(2-chenyl')-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 188-189°C Elemental analysis value C1, H2, NOs PS Calculated value (%) C: 55.19 H: 6 .83N
: 3.39 Actual value (%) C: ss, o7H near, O
IN: a, t.

実施例１５ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５−
ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−ジ・メチル−
４−（２−チェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート ｍｐ　１０６〜１０９　℃　（ピクレート）元素分析値
　Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２０Ｓ　ＰＳ　・Ｃ６Ｈ３Ｎ３０？と
して 計算値（％）　Ｃ：　５２．６４　Ｈ：　５．４６　　
Ｎ　：　９．０３実測値（％）　Ｃ：　５２．７４　Ｈ
：　５．４０　　Ｎ　７８．９８実施例１６ メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（５−ニトロ−２−チェニル”）　−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートｍｐ　
１９７〜１９８°Ｃ 元素分析値　Ｃ＋ｓ　Ｈ２？　Ｎ　２０　？　Ｐ　Ｓと
して計算値（％’）　Ｃ：　４９．７８　Ｈ：　５．９
４　　Ｎ　：　６．１１実側値（％）　Ｃ：　４９．５
１　Ｈ：　６．１８　　Ｎ　：　６．０９実施例１７ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５−
ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−シメチルー４
−（５−二トロー２−チェニル）　−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシレート ｍｐ　１０２〜１０４℃ 元素分析値　Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３０７ＰＳとして計算値（
％）　Ｃ：ｓｓ、ｔｅ　Ｈ：６．６１　　Ｎ　：６．８
９実測値（％）　Ｃ：　５５．３８　Ｈ：　６．６２　
　Ｎ　：　６．９４実施例１８ メチル　４−（４−ベンゾフラザニル）−５−ジアリル
オキシホスフィニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレート ｍｐ　１６０〜１６１℃ 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３　ｏｓ　Ｐとして計算値
（％）　　Ｃ：　５６．６３　Ｈ：　５．４３　　Ｎ　
７９．４３実測値（％）　Ｃ：　５６．７０　Ｈ：　５
．４２　　Ｎ　：　９．５４実施例１９ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　４−
（４−ベンゾフラザニル）−５−ジアリルオキシホスフ
ィニル−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボキシレート ｍｐ　１０３〜１０４　　℃ 元素分析値　Ｃ３０Ｈ３５Ｎ　４０６　Ｐとして計算値
（％’）　Ｃ：６２．２８　Ｈ：６．１０　　Ｎ　：９
．６８実測値（％）　Ｃ：　６２．２２　Ｈ：　６．１
６　　Ｎ　：　９．７２実施例２０ メチル　４−（４−ベンゾフラザニル）−２，６−シメ
チルー５−（２−オキソ、−１、３、２−ジオキサホス
ホリナン−２−イル）　−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート　　＠ｐ　２４８〜２５０℃元素
分析値　Ｃｌ８Ｈ２ＯＮ３０Ｓ　Ｐとして計算値（％）
Ｃ：　５３．３４　Ｈ二４．９７　　Ｎ　：　１０．３
７実測値（％）　　Ｃ：　５３．４７　Ｈ：　５．０１
　　Ｎ　：　１０．２２実施例２１ メチル　５−ジアリルオキシホスフィニル−２，６−シ
メチルー４−（２−メチルチオ−３−ピリジル’）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートｍｐ
　１１７〜ｌｌＢ℃ 元素分析値　Ｃ２ｕ（２ｙＮ２０５　ＰＳとして計算値
（％）　Ｃ：　５５．９９　Ｈ：　６．０４　　Ｎ　７
６．２２実測値（％）　　Ｃ：　５６．０１　Ｈ：　６
．２６　　Ｎ　７６．１２実施例２２ ２−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５
−ジアリルオキシホスフィニル−２，６−シメチルー４
−（２−メチルチオ−３−ピリジル）　−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレート ｌ１ｌ）　１０４．５〜１０５．５℃ 元素分析値　Ｃ５ｏＨ３ｅＮｓ　０５　ＰＳとして計算
値（％）　Ｃ：６１．７３　Ｈ：６．５６　　Ｎ　：１
．２０実測値（％）Ｃ：　６２．００　Ｈ：　６．８９
　　Ｎ　：　６．８４実施例２３ メチル　２．６−シメチルー４−（２−メチルチオ−３
−ピリジル）−５−（２−オキ゛へ１．３．２−ジオキ
サホスホリナン−２−イル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルホキシレー１−　　　ｍｐ１０６〜１０
７℃（分解）　　゛元素分析値　Ｃｌ８　Ｈ２３Ｎ２０
Ｓ　Ｐ　Ｓ　・％）Ｉ２０としてExample 15 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl 5-
Diisopropoxyphosphinyl-2,6-dimethyl-
4-(2-chenyl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate mp 106-109 °C (Pirate) Elemental analysis value C28H29N20S PS ・C6H3N30? Calculated value (%) C: 52.64 H: 5.46
N: 9.03 actual value (%) C: 52.74 H
: 5.40 N 78.98 Example 16 Methyl 5-diisopropoxyphosphinyl-2,6-
Cymethyl-4-(5-nitro-2-chenyl”)-1
, 4-dihydropyridine-3-carboxylate mp
197-198°C Elemental analysis value C+s H2? N20? Calculated value as PS (%') C: 49.78 H: 5.9
4 N: 6.11 Actual value (%) C: 49.5
1 H: 6.18 N: 6.09 Example 17 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl 5-
Diisopropoxyphosphinyl-2,6-cymethyl-4
-(5-nitro-2-chenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 102-104°C Elemental analysis value Calculated value as C28H38N307PS (
%) C: ss, te H: 6.61 N: 6.8
9 Actual measurement value (%) C: 55.38 H: 6.62
N: 6.94 Example 18 Methyl 4-(4-benzofurazanyl)-5-diallyloxyphosphinyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 160-161°C Elemental analysis value C21H24N3 os Calculated value as P (%) C: 56.63 H: 5.43 N
79.43 Actual value (%) C: 56.70 H: 5
．． 42 N: 9.54 Example 19 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl 4-
(4-Benzofurazanyl)-5-diallyloxyphosphinyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp 103-104°C Elemental analysis value Calculated value as C30H35N 406 P (%') C: 62 .28 H: 6.10 N: 9
．． 68 Actual value (%) C: 62.22 H: 6.1
6 N: 9.72 Example 20 Methyl 4-(4-benzofurazanyl)-2,6-dimethyl-5-(2-oxo,-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl) -1,4 -dihydropyridine-
3-Carboxylate @p 248-250℃ Elemental analysis value Cl8H2ON30SP Calculated value (%)
C: 53.34 H2 4.97 N: 10.3
7 Actual measurement value (%) C: 53.47 H: 5.01
N: 10.22 Example 21 Methyl 5-diallyloxyphosphinyl-2,6-dimethyl-4-(2-methylthio-3-pyridyl') -
1,4-dihydropyridine-3-carboxylate mp
117~llB℃ Elemental analysis value C2u (2yN205 Calculated value as PS (%) C: 55.99 H: 6.04 N 7
6.22 Actual value (%) C: 56.01 H: 6
．． 26 N 76.12 Example 22 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl 5
-diallyloxyphosphinyl-2,6-cymethyl-4
-(2-Methylthio-3-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate l1l) 104.5-105.5°C Elemental analysis value C5oH3eNs 05 Calculated value as PS (%) C: 61.73 H: 6.56 N:1
．． 20 Actual value (%) C: 62.00 H: 6.89
N: 6.84 Example 23 Methyl 2.6-dimethyl-4-(2-methylthio-3
-pyridyl)-5-(2-oxy-1.3.2-dioxaphosphorinan-2-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylene 1-mp106-10
7℃ (decomposition) Elemental analysis value Cl8 H23N20
S P S ・%) as I20

Claims (1)

【特許請求の範囲】 次の一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸とそのエステル誘導体、及び塩類。 ここにＲ＾１〜Ｒ＾５は、それぞれ以下の（１）〜（５
）に記載の置換基を表わす。 （１）Ｒ＾１は、低級アルキルを表わす。 （２）Ｒ＾２は、以下の［１］〜［２］に記載の置換基
で構成される群から選択されるひとつの置換基を表わす
。 ［１］水素。 ［２］分枝しているか若しくは分枝しておらず、鎖状で
あるか環状であるか若しくは鎖状と環状とが結合した状
態であり、そして０〜４個の不飽和結合を有している炭
素数１〜９の炭化水素であって、以下の（ａ）〜（ｆ）
に掲げる置換基のいずれか１つ又は２つ以上で置換され
ているか又は無置換のもの。 （ａ）アルコキシ基、（ｂ）アリールオキシ基、（ｃ）
アラルキルオキシ基、（ｄ）アミノ基、（ｅ）アルキル
置換アミノ基、（ｆ）アルキルチオ基 ［３］ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここに、Ｒ＾６は低級アルキル基を表わし、ｍは０〜
２の整数、ｎは２〜４の整数を表わす。〕（３）Ｒ＾３
は、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾７は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アルコ
キシ基、又はアルキルチオ基を表わし、▲数式、化学式
、表等があります▼は、フラン、チオフェン、ピリジン
、及びベンゾフラザンを含む複素環を表わす。〕を表わ
す。 （４）Ｒ＾４は、一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、Ｒ＾８、Ｒ＾９は、同一又は異なって、水素、
アルキル基、若しくはアルケニル基を表わすか、又はＲ
＾８とＲ＾９が結合して６員環の一部を形成する。Ｒ＾
８とＲ＾９が結合して６員環の一部を形成する場合には
、その環は無置換であるか又は低級アルキルで置換され
ている。〕を表わす。 （５）Ｒ＾５は、低級アルキルを表わす。[Claims] 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, its ester derivatives, and salts represented by the following general formula [I] ▲Mathical formula, chemical formula, table, etc.▼[I]. Here, R^1 to R^5 are the following (1) to (5), respectively.
) represents the substituent described in (1) R^1 represents lower alkyl. (2) R^2 represents one substituent selected from the group consisting of the substituents described in [1] to [2] below. [1] Hydrogen. [2] Branched or unbranched, chain or cyclic, or a combination of a chain and a ring, and has 0 to 4 unsaturated bonds. Hydrocarbons having 1 to 9 carbon atoms, which are the following (a) to (f)
Substituted with one or more of the substituents listed in (1) or unsubstituted. (a) alkoxy group, (b) aryloxy group, (c)
Aralkyloxy group, (d) amino group, (e) alkyl-substituted amino group, (f) alkylthio group [3] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are included ▼ [Here, R^6 represents a lower alkyl group, m is 0~
An integer of 2, n represents an integer of 2 to 4. ] (3) R^3
is the general formula [II] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [II] [In the formula, R^7 represents hydrogen, halogen, nitro group, alkoxy group, or alkylthio group, ▲ Numerical formula, chemical formula, There are tables, etc. ▼ represents a heterocycle including furan, thiophene, pyridine, and benzofurazan. ] represents. (4) R^4 is the general formula [III] ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [III] [In the formula, R^8 and R^9 are the same or different, hydrogen,
represents an alkyl group or an alkenyl group, or R
^8 and R^9 combine to form part of a 6-membered ring. R^
When 8 and R^9 combine to form a part of a 6-membered ring, the ring is unsubstituted or substituted with lower alkyl. ] represents. (5) R^5 represents lower alkyl.