JPS615072A - 新規な3,5−ジ置換1,2,4−オキサジアゾ−ル誘導体 - Google Patents
新規な3,5−ジ置換1,2,4−オキサジアゾ−ル誘導体Info
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- JPS615072A JPS615072A JP59125895A JP12589584A JPS615072A JP S615072 A JPS615072 A JP S615072A JP 59125895 A JP59125895 A JP 59125895A JP 12589584 A JP12589584 A JP 12589584A JP S615072 A JPS615072 A JP S615072A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なl 、2.4−オキサジアゾール誘導体
に関する。
に関する。
さらに詳しくは、本発明は一般式(1)〔式中、凡は低
級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基または複
素環基を、又は−GO+、 −0Hz +、−OHgO
+、−o+、−NH−または単結合を、Yは水素原子、
ハロゲン原子、水酸基または低級アルコキシ基を、Tは
単結合、低級アルキレン基または低級アルケニレン基(
ただし、これらの炭素鎖上にオキソ基があってもよい)
を、Uは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
、低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル
基、アルカノイル基またはアリール−低級アルキル基を
、2は−o+、−8+、−S(O)−または−8(Ox
)−を意味する。〕 で表わされる8、5−ジ置換1,2.4−オキサジアゾ
ール誘導体に関するものである。
級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基または複
素環基を、又は−GO+、 −0Hz +、−OHgO
+、−o+、−NH−または単結合を、Yは水素原子、
ハロゲン原子、水酸基または低級アルコキシ基を、Tは
単結合、低級アルキレン基または低級アルケニレン基(
ただし、これらの炭素鎖上にオキソ基があってもよい)
を、Uは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
、低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル
基、アルカノイル基またはアリール−低級アルキル基を
、2は−o+、−8+、−S(O)−または−8(Ox
)−を意味する。〕 で表わされる8、5−ジ置換1,2.4−オキサジアゾ
ール誘導体に関するものである。
上記一般式(すにおいて、アルキル、アルケニル、アル
キレンおよびアルケニレンという表現は、直鎖状および
分岐状の炭素鎖を含み、低級アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、n−4
ブチル、n−オクチルなどの炭素数が1〜8のアルキル
基があげられる。低級アルケニル基としては、例えばビ
ニル、アリル、l−プロペニル、イソプロペニル、2−
メチルプロペニル、2−ブテニル、プレニル(3,8−
ジメチルアリル)などの炭素数が2〜6のアルケニル基
があげられ、低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよび
ローブトキシなどの炭素数1〜6のアルコキシ基があげ
られる。低級アルキレン基としては、例えばメチレン、
エチレン、プロピレン、テトラメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、メチルエチレンなトノ炭素数1〜
6のアルキレン基があげられ、低級アルケニレン基とし
ては、例えばビニレン、プロペニレン、ブテニレン、l
−メチルビニレン、8−メチルーl−プロペニレン、ブ
タジェニレンなどの炭素数1〜5のアルケニレン基があ
げられる。本発明でいうハロゲン原子には、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素が含まれる。アルカノイルという
表現は、炭素数1〜8のアルカン酸のヒドロキシル基を
除去することにより生成される基を意味し、ヒドロキシ
基、カルボキシ基などを含んでいてもよい。例えばアセ
チル、プロピオニル、2−メチルプロピオニル、ピバロ
イル、ヒドロキシア士チルおよび8−カルボキシプロピ
オニルなどがあげられる。本発明のア?、 リール基は、置換もしくは弗置挾のフェニル基であり、
置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基および/またはトリフルオロメチル基などが
あげられる。したがってアリール基としては例えば2−
クロロフェニル、8−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、
2.4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル
、2,4−ジフルオロフェニル、2.8−ジメチルフェ
ニル、3,4−ジメトキシフェニルおよ−び8−トリフ
ルオロメチルフェニルなどが含まれる。さらに、本発明
でいう複素環基には、例えば2−ピリジル、8−ピリジ
ル% 4−ピリジル、2−チェニル、8−メチル−2−
チェニル、2−フリル、2−チアゾリル、2−フェニル
−4−チアゾリル、1−イミダゾリル、2.5−ジヒド
ロ−1ki−ビロール−1−イル、ベンゾオキサゾール
−2−イル、l−オキソ−2−イソインドリニルおよび
イミダゾ(1,2−a)ピリジン−2−イルなどが含ま
れる。
キレンおよびアルケニレンという表現は、直鎖状および
分岐状の炭素鎖を含み、低級アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、n−4
ブチル、n−オクチルなどの炭素数が1〜8のアルキル
基があげられる。低級アルケニル基としては、例えばビ
ニル、アリル、l−プロペニル、イソプロペニル、2−
メチルプロペニル、2−ブテニル、プレニル(3,8−
ジメチルアリル)などの炭素数が2〜6のアルケニル基
があげられ、低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよび
ローブトキシなどの炭素数1〜6のアルコキシ基があげ
られる。低級アルキレン基としては、例えばメチレン、
エチレン、プロピレン、テトラメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、メチルエチレンなトノ炭素数1〜
6のアルキレン基があげられ、低級アルケニレン基とし
ては、例えばビニレン、プロペニレン、ブテニレン、l
−メチルビニレン、8−メチルーl−プロペニレン、ブ
タジェニレンなどの炭素数1〜5のアルケニレン基があ
げられる。本発明でいうハロゲン原子には、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素が含まれる。アルカノイルという
表現は、炭素数1〜8のアルカン酸のヒドロキシル基を
除去することにより生成される基を意味し、ヒドロキシ
基、カルボキシ基などを含んでいてもよい。例えばアセ
チル、プロピオニル、2−メチルプロピオニル、ピバロ
イル、ヒドロキシア士チルおよび8−カルボキシプロピ
オニルなどがあげられる。本発明のア?、 リール基は、置換もしくは弗置挾のフェニル基であり、
置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基および/またはトリフルオロメチル基などが
あげられる。したがってアリール基としては例えば2−
クロロフェニル、8−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、
2.4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル
、2,4−ジフルオロフェニル、2.8−ジメチルフェ
ニル、3,4−ジメトキシフェニルおよ−び8−トリフ
ルオロメチルフェニルなどが含まれる。さらに、本発明
でいう複素環基には、例えば2−ピリジル、8−ピリジ
ル% 4−ピリジル、2−チェニル、8−メチル−2−
チェニル、2−フリル、2−チアゾリル、2−フェニル
−4−チアゾリル、1−イミダゾリル、2.5−ジヒド
ロ−1ki−ビロール−1−イル、ベンゾオキサゾール
−2−イル、l−オキソ−2−イソインドリニルおよび
イミダゾ(1,2−a)ピリジン−2−イルなどが含ま
れる。
本発明の前記一般式(1)で表わされる1 、2.4−
オキサジアゾール誘導体は、強い抗炎症作用を有し、か
つ消化管障害等の副作用が極めて弱く低毒性であるため
、哺乳動物の炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、変
形性関節炎、腰痛症などへの適応が期待される有用な化
合物である。従来、一般式(II) 〔式中、IL、X、YおよびTは前記と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるカルボン酸誘導体には、例えば一般名でイ
ブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、
ジクロフェナク、フェンブフェンなどと称されるような
既知の非ステロイド性抗炎症剤が含まれており、これら
は現在、臨床上広く使用されている。しかし、これら既
存の酸性抗炎症剤は、消化管障害を始めとする少なから
ぬ副作用を発現することがよく知られている。
オキサジアゾール誘導体は、強い抗炎症作用を有し、か
つ消化管障害等の副作用が極めて弱く低毒性であるため
、哺乳動物の炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、変
形性関節炎、腰痛症などへの適応が期待される有用な化
合物である。従来、一般式(II) 〔式中、IL、X、YおよびTは前記と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるカルボン酸誘導体には、例えば一般名でイ
ブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、
ジクロフェナク、フェンブフェンなどと称されるような
既知の非ステロイド性抗炎症剤が含まれており、これら
は現在、臨床上広く使用されている。しかし、これら既
存の酸性抗炎症剤は、消化管障害を始めとする少なから
ぬ副作用を発現することがよく知られている。
驚くべきことに、本発明の1.2.4−オキサジアゾー
ル誘導体は、上記の酸性抗炎症剤に匹敵する抗炎症作用
を示すにもかかわらず、消化管障害作用は極めて弱く、
治療係数の高い優れた化合物であることが見い出された
。例えば、フルルビプロフェン(2−(2−フルオロ−
4−ビフェニリル)プロピオン酸)と本発明の化合物で
ある5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベ
ンジル)−8−エチルスルホニル−1,2,’4−オキ
サジアゾールとを比較すると、ラットアジュバント関節
炎治療試験において、最小有効投与量(経口)はいずれ
も0.5rNi/即であり、ラットにおける小腸潰瘍発
生作用(M口)は、フルルビプロフェンの5”?/却投
与と上記本発明化合物の50η/即投与が同等の結果を
示した。即ち、治療係数で比較すると、フルルビプロフ
ェンがlOであるに対して本発明化合物は100であり
、本発明化合物は極めて安全性の高い抗炎症剤であるこ
とが判明した。
ル誘導体は、上記の酸性抗炎症剤に匹敵する抗炎症作用
を示すにもかかわらず、消化管障害作用は極めて弱く、
治療係数の高い優れた化合物であることが見い出された
。例えば、フルルビプロフェン(2−(2−フルオロ−
4−ビフェニリル)プロピオン酸)と本発明の化合物で
ある5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベ
ンジル)−8−エチルスルホニル−1,2,’4−オキ
サジアゾールとを比較すると、ラットアジュバント関節
炎治療試験において、最小有効投与量(経口)はいずれ
も0.5rNi/即であり、ラットにおける小腸潰瘍発
生作用(M口)は、フルルビプロフェンの5”?/却投
与と上記本発明化合物の50η/即投与が同等の結果を
示した。即ち、治療係数で比較すると、フルルビプロフ
ェンがlOであるに対して本発明化合物は100であり
、本発明化合物は極めて安全性の高い抗炎症剤であるこ
とが判明した。
本発明の化合物は、人を含む哺乳動物の炎症性疾患を治
療する目的で、経口的または非経口的に投与することが
できる。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤
等があげられる。非経口投与のための剤型としては、坐
剤、軟膏、クリーム、ゼリー、溶液、懸濁液、貼付剤、
注射剤等が用いられる。本発明の化合物を有効成分とし
て含有する上記医薬組成物は、公知の製剤技術によって
調製することができる。
療する目的で、経口的または非経口的に投与することが
できる。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤
等があげられる。非経口投与のための剤型としては、坐
剤、軟膏、クリーム、ゼリー、溶液、懸濁液、貼付剤、
注射剤等が用いられる。本発明の化合物を有効成分とし
て含有する上記医薬組成物は、公知の製剤技術によって
調製することができる。
るいは投与方法により適宜増減して使用される、本発明
の目的化合物である前記一般式(1)の新規な1.2.
4−オキサジアゾール誘導体は、公知文献(例えば、B
、 W、 Na5h et al、 、 J 。
の目的化合物である前記一般式(1)の新規な1.2.
4−オキサジアゾール誘導体は、公知文献(例えば、B
、 W、 Na5h et al、 、 J 。
Ohem、8oc、 (Q、1969 、2794)
に記載の方法に従って製造することができる。即ち、
本発明の目的化合物を製造するには、 (a) 一般式(I[O 〔式中、R,X、YおよびTは前記と同じ意味を有する
。〕 で表わされるアシルイソチオシアナート誘導体と、一般
式■ Us −Zt −H(5) 〔式中、 U2は低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルコキシ−低級アルキル基看低級アルコキシカル
ボニル−低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基
またはアリール−低級アルキル基を、Zlは酸素原子ま
たはイオウ原子を意味する。〕 テ表わされるアルコールまたはチオール誘導体とを反応
させて、一般式(7) 〔式中、R,X、Y、T、UlおJ:びZ1ft前記と
同じ意味を有する。〕 で表わされるN−アシルチオカルバメート誘導体を得、
次いでこのものと、一般式(ロ)Ul−OH(尊 〔式中、Ulは低級アルキル基、低級アルケニルx、低
級アルコキシ−低級アルキル基低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基また
はアリール−低級アルキル基を意味する。〕で表わされ
るアルコールの反応性誘導体とを反応させて、一般式(
ロ) C式中、R、X 、 Y 、 T 、 Ul、Ug オ
J:ヒZxは、前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるアシルイミノチオカルボネート誘導体とし
た後、更に、このものとヒドロキシルアミンとを反応さ
せることによって、一般式(Ia) 〔式中、fL、X、Y、T、U2およびZlは前記と同
じ意味を有する。〕および一般式〔式中、凡、X、Y、
TおよびUlは前記と同じ意味を有する。〕 で表わされる1 、2.4−オキサジアゾール誘導体を
得る(ただし、化合物(l b)は、Zlがイオウ原子
の場合にのみ得られる。)か、(b) 一般式(IC
) 〔式中、R,X、YおよびTは前記と同じル誘導体に、
一般式(■) 凡l5Na (■) 〔式中、R1は低級アルキル基またはアリール−低級ア
ルキル基を意味する。〕 で表わされるナトリウムチオアルコサイドを作用させる
ことによって、一般式(Id)〔式中、R,X、Yおよ
びTは前記と同じ意味を有する。〕 で表わされる8−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジア
ゾール誘導体を得、必要ならば、これをさらに一般式(
ロ) Us −OHO)0 〔式中、Usは低級アルキル基、低級アルケニルx、
低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル−低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基
、アルカノイル基またはアリール−低級アルキル基を意
味する。〕 で表わされるアルコールまたはカルボン酸の反応性誘導
体と反応させることによって、一般式(Ie) 〔式中、R,X、Y、TおよびUsは前記と同じ意味を
有する。〕 で表わされる1、2.4−オキサジアゾール誘導体を得
るか、あるいは (C) 一般式(Ib) 〔式中、且、X、Y、TおよびUl は前記と同じ意
味を有する。〕 で表わされる1、2.4−オキサジアゾール誘導体を酸
化剤と作用させることによって、一般式(If) 〔式中、几、X、Y、TおよびUlは前記と同じ意味を
有する。〕および/または一般式(Ig) 〔式中、R、X 、 Y 、 T オ、、k ヒU11
[1記ト同じ意味を有する。5〕 で表わされる゛1,2.4−オキサジアゾール誘導体を
得、必要ならば、上記一般式(Ig)の化合物をアルカ
リと作用させることによって、前記一般式(1d)の8
−ヒドロキシ−1゜2.4−オキサジアゾール誘導体を
得る方法などを実施することができる。
に記載の方法に従って製造することができる。即ち、
本発明の目的化合物を製造するには、 (a) 一般式(I[O 〔式中、R,X、YおよびTは前記と同じ意味を有する
。〕 で表わされるアシルイソチオシアナート誘導体と、一般
式■ Us −Zt −H(5) 〔式中、 U2は低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルコキシ−低級アルキル基看低級アルコキシカル
ボニル−低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基
またはアリール−低級アルキル基を、Zlは酸素原子ま
たはイオウ原子を意味する。〕 テ表わされるアルコールまたはチオール誘導体とを反応
させて、一般式(7) 〔式中、R,X、Y、T、UlおJ:びZ1ft前記と
同じ意味を有する。〕 で表わされるN−アシルチオカルバメート誘導体を得、
次いでこのものと、一般式(ロ)Ul−OH(尊 〔式中、Ulは低級アルキル基、低級アルケニルx、低
級アルコキシ−低級アルキル基低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基また
はアリール−低級アルキル基を意味する。〕で表わされ
るアルコールの反応性誘導体とを反応させて、一般式(
ロ) C式中、R、X 、 Y 、 T 、 Ul、Ug オ
J:ヒZxは、前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるアシルイミノチオカルボネート誘導体とし
た後、更に、このものとヒドロキシルアミンとを反応さ
せることによって、一般式(Ia) 〔式中、fL、X、Y、T、U2およびZlは前記と同
じ意味を有する。〕および一般式〔式中、凡、X、Y、
TおよびUlは前記と同じ意味を有する。〕 で表わされる1 、2.4−オキサジアゾール誘導体を
得る(ただし、化合物(l b)は、Zlがイオウ原子
の場合にのみ得られる。)か、(b) 一般式(IC
) 〔式中、R,X、YおよびTは前記と同じル誘導体に、
一般式(■) 凡l5Na (■) 〔式中、R1は低級アルキル基またはアリール−低級ア
ルキル基を意味する。〕 で表わされるナトリウムチオアルコサイドを作用させる
ことによって、一般式(Id)〔式中、R,X、Yおよ
びTは前記と同じ意味を有する。〕 で表わされる8−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジア
ゾール誘導体を得、必要ならば、これをさらに一般式(
ロ) Us −OHO)0 〔式中、Usは低級アルキル基、低級アルケニルx、
低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル−低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基
、アルカノイル基またはアリール−低級アルキル基を意
味する。〕 で表わされるアルコールまたはカルボン酸の反応性誘導
体と反応させることによって、一般式(Ie) 〔式中、R,X、Y、TおよびUsは前記と同じ意味を
有する。〕 で表わされる1、2.4−オキサジアゾール誘導体を得
るか、あるいは (C) 一般式(Ib) 〔式中、且、X、Y、TおよびUl は前記と同じ意
味を有する。〕 で表わされる1、2.4−オキサジアゾール誘導体を酸
化剤と作用させることによって、一般式(If) 〔式中、几、X、Y、TおよびUlは前記と同じ意味を
有する。〕および/または一般式(Ig) 〔式中、R、X 、 Y 、 T オ、、k ヒU11
[1記ト同じ意味を有する。5〕 で表わされる゛1,2.4−オキサジアゾール誘導体を
得、必要ならば、上記一般式(Ig)の化合物をアルカ
リと作用させることによって、前記一般式(1d)の8
−ヒドロキシ−1゜2.4−オキサジアゾール誘導体を
得る方法などを実施することができる。
次に、本発明の化合物の製造法(a)〜(C)について
詳しく説明する。
詳しく説明する。
(a)の方法は、まず、前記一般式(II)のカルボン
酸の酸ハライドと、チオシアン酸ナトリウム、チオシア
ン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン
酸鉛などのチオシアン酸塩とを、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジオキサン、アセトニトリルなどの溶媒中で
加熱することによって、前記一般式(財)の原料化合物
を得る。次いで、これを単離しあるいは単離することな
く、不活性溶媒中で室温または加熱下に、前記一般式(
5)のアルコールまたはチオール誘導体と反応させるこ
とによって、前記一般式(7)のN−アシルチオカルバ
メート誘導体を得る。
酸の酸ハライドと、チオシアン酸ナトリウム、チオシア
ン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン
酸鉛などのチオシアン酸塩とを、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジオキサン、アセトニトリルなどの溶媒中で
加熱することによって、前記一般式(財)の原料化合物
を得る。次いで、これを単離しあるいは単離することな
く、不活性溶媒中で室温または加熱下に、前記一般式(
5)のアルコールまたはチオール誘導体と反応させるこ
とによって、前記一般式(7)のN−アシルチオカルバ
メート誘導体を得る。
次に、この一般式(7)の化合物を、不活性溶媒中で塩
基の存在下に、前記一般式(ロ)のアルコールの反応性
誘導体と反応させることによって、前記一般式(ロ)の
アシルイミノチオカルボネート誘導体が得られる。上記
アルコールの反応性誘導体としては、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、p−トルエンスルホン酸エステル、メタンス
ルホン酸エステル、トリクロロメタンスルホン酸エステ
ルなどがあげられる。本反応の溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパツール、n−ブタノ
ール、 tert −ブタノールなどのアルコール類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレング
リコールジメチルエーテルなどのエーテル類が適当であ
る。塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトソウ5ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ドなどが用いられる。
基の存在下に、前記一般式(ロ)のアルコールの反応性
誘導体と反応させることによって、前記一般式(ロ)の
アシルイミノチオカルボネート誘導体が得られる。上記
アルコールの反応性誘導体としては、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、p−トルエンスルホン酸エステル、メタンス
ルホン酸エステル、トリクロロメタンスルホン酸エステ
ルなどがあげられる。本反応の溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパツール、n−ブタノ
ール、 tert −ブタノールなどのアルコール類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレング
リコールジメチルエーテルなどのエーテル類が適当であ
る。塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトソウ5ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ドなどが用いられる。
本反応は通常室温で進行するが、必要に応じて冷却下あ
るいは加熱下に実施されろ。
るいは加熱下に実施されろ。
最後炉、上記一般式(ロ)の化合物をメタノール、エタ
ノール、イソプロパツールなどの溶媒中で、ヒドロキシ
ルアミンと室温または加熱下に反応させることによって
、前記一般式(1)の目的化合物を得ることができる。
ノール、イソプロパツールなどの溶媒中で、ヒドロキシ
ルアミンと室温または加熱下に反応させることによって
、前記一般式(1)の目的化合物を得ることができる。
塩酸ヒドロキシルアミンなどのようなヒドロキシルアミ
ンの酸付加塩を使用する場合は、予めこれを当量の水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイドなどのアルコール溶液で処
理して、フリー塩基とした後反応系に加えるのが好まし
い。本反応において、原料化合物(ロ)のzlが酸素原
子の場合、即ちアシルイミノチオカルボネート誘導体の
場合は、前記一般式(1a)の化合物(Zi =Q )
のみが生成するが、zlがイオウ原子の場合、即ちアシ
ルイミノジチオカルボネート誘導体の場合には、前記一
般式(Ia)および(Ib)の両方の化合物が生成する
ので、これらをクロマトグラフィーなどの公知の分離精
製手段を用いて、各々を単離することができる。但し、
ui=u= の場合には、当然ながら目的化合物は1
種類のみである。
ンの酸付加塩を使用する場合は、予めこれを当量の水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイドなどのアルコール溶液で処
理して、フリー塩基とした後反応系に加えるのが好まし
い。本反応において、原料化合物(ロ)のzlが酸素原
子の場合、即ちアシルイミノチオカルボネート誘導体の
場合は、前記一般式(1a)の化合物(Zi =Q )
のみが生成するが、zlがイオウ原子の場合、即ちアシ
ルイミノジチオカルボネート誘導体の場合には、前記一
般式(Ia)および(Ib)の両方の化合物が生成する
ので、これらをクロマトグラフィーなどの公知の分離精
製手段を用いて、各々を単離することができる。但し、
ui=u= の場合には、当然ながら目的化合物は1
種類のみである。
(bJの方法は、まず、前記一般式(IC)の化合物に
、非プロトン性極性溶媒中で、前記一般式(■)のナト
リウムチオアルコキサイドを作用させることによって、
前記一般式(Id)の8−ヒドロキシ−1,2,4−オ
キサジアゾール誘導体を得る。本反応の溶媒としては、
例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキサイドなどの無水の溶媒が適当であ
る。反応は、水冷下または室温で充分進行するが、必要
に応じて加熱下に実施することもできる。
、非プロトン性極性溶媒中で、前記一般式(■)のナト
リウムチオアルコキサイドを作用させることによって、
前記一般式(Id)の8−ヒドロキシ−1,2,4−オ
キサジアゾール誘導体を得る。本反応の溶媒としては、
例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキサイドなどの無水の溶媒が適当であ
る。反応は、水冷下または室温で充分進行するが、必要
に応じて加熱下に実施することもできる。
次に、この(Id)の化合物を前記一般式(夏X)のア
ルコールまたはカルボン酸の反応性誘導体と、塩基性物
質の存在下に不活性溶媒中で反応させることによって、
前記一般式(Ie)の化合物が得られる。上記化合物(
IX)の反応性誘導体としては、塩化物、臭化物、ヨウ
化物などが好ましい。塩基性物質としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、トリエチ
ルアミン、N、N−ジメチルアニリン、ピリジンなどが
あげられ、原料化合物の反応性および反応溶媒に応9て
適宜選択して使用される。本反応の溶媒としては、例え
ばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの工
二テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどが適
当である。
ルコールまたはカルボン酸の反応性誘導体と、塩基性物
質の存在下に不活性溶媒中で反応させることによって、
前記一般式(Ie)の化合物が得られる。上記化合物(
IX)の反応性誘導体としては、塩化物、臭化物、ヨウ
化物などが好ましい。塩基性物質としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、トリエチ
ルアミン、N、N−ジメチルアニリン、ピリジンなどが
あげられ、原料化合物の反応性および反応溶媒に応9て
適宜選択して使用される。本反応の溶媒としては、例え
ばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの工
二テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどが適
当である。
(C)の方法は、前記一般式(1b)の化合物を不活性
溶媒中で適当な酸化剤により酸化することによって、一
般的により緩和な条件下では前記一般式(If )のス
ルホキサイドが得られ、より強い条件下では前記一般式
(Ig )のスルホンを得ることができる。本反応の酸
化剤としては、例えばm−クロル過安息香酸、過酢酸、
過酸化水素水、二酸化マンガン、クロム酸、過3つ素酸
塩、過マンガン酸塩などが適当である。本反応の溶媒は
、使用する酸化剤により異なるが、例えば塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素、石油エーテル、ヘキサン
、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸、水などの
中から適宜選択して用いられる。上記化合物(If )
を得る目的で、通常酸化剤を当モル使用し室温または水
冷下に反応させる。さらに過剰の酸化剤を用いて長時間
反応させるか、加熱下に反応させると上記化合物(Ig
)が得られる。両者の反応混合物が得られた場合には
、クロマトグラフィーなどによって分離精製することが
できる。更に、本反応で得られた化合物(Ig )を水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存在下に加水分
解することによって、前記一般式(Id )の8−ヒド
ロキシ−1,2,4−オキサジアゾール誘導体に導くこ
とも可能である。
溶媒中で適当な酸化剤により酸化することによって、一
般的により緩和な条件下では前記一般式(If )のス
ルホキサイドが得られ、より強い条件下では前記一般式
(Ig )のスルホンを得ることができる。本反応の酸
化剤としては、例えばm−クロル過安息香酸、過酢酸、
過酸化水素水、二酸化マンガン、クロム酸、過3つ素酸
塩、過マンガン酸塩などが適当である。本反応の溶媒は
、使用する酸化剤により異なるが、例えば塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素、石油エーテル、ヘキサン
、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸、水などの
中から適宜選択して用いられる。上記化合物(If )
を得る目的で、通常酸化剤を当モル使用し室温または水
冷下に反応させる。さらに過剰の酸化剤を用いて長時間
反応させるか、加熱下に反応させると上記化合物(Ig
)が得られる。両者の反応混合物が得られた場合には
、クロマトグラフィーなどによって分離精製することが
できる。更に、本反応で得られた化合物(Ig )を水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存在下に加水分
解することによって、前記一般式(Id )の8−ヒド
ロキシ−1,2,4−オキサジアゾール誘導体に導くこ
とも可能である。
次に、実施例をあげて本発明の方法を更に詳しく説明す
る。
る。
実施例1
2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸
(フルルビプロフェン)5.fMを乾燥ベンゼン50−
に懸濁し、塩化チオニル15−を加えて8時間還流した
後、減圧下に反応液を濃縮した。残渣を乾燥トルエン6
〇−に溶解し、チオシアン酸カリウム粉末99を加えて
6時間還流すると、2−(2−フルオロ−4−ビフェニ
リル)プロピオニルイソチオシアナートが生成した。次
いで、室温でn−プロピルメルカプタン9.8−を加え
、60°Cで4時間攪拌した後冷却し、室温で不溶沈で
んをP去した。P液を減圧上濃縮乾固し、残渣をn−ヘ
キサン−ベンゼンから再結晶すると、黄色針状晶のn−
プロピル N−〔2−(2−フルオロ−4−ビフェニリ
ル)プロピオニル〕ジチオカルバメート4.42fIが
得られた。融点109〜110℃。
(フルルビプロフェン)5.fMを乾燥ベンゼン50−
に懸濁し、塩化チオニル15−を加えて8時間還流した
後、減圧下に反応液を濃縮した。残渣を乾燥トルエン6
〇−に溶解し、チオシアン酸カリウム粉末99を加えて
6時間還流すると、2−(2−フルオロ−4−ビフェニ
リル)プロピオニルイソチオシアナートが生成した。次
いで、室温でn−プロピルメルカプタン9.8−を加え
、60°Cで4時間攪拌した後冷却し、室温で不溶沈で
んをP去した。P液を減圧上濃縮乾固し、残渣をn−ヘ
キサン−ベンゼンから再結晶すると、黄色針状晶のn−
プロピル N−〔2−(2−フルオロ−4−ビフェニリ
ル)プロピオニル〕ジチオカルバメート4.42fIが
得られた。融点109〜110℃。
次に、このジチオカルバメート体4.0y−を乾燥テト
ラヒドロフラン(THF)100dに溶解し、水酸化カ
リウム粉末0.87$Jを加えて水冷攪拌下、ヨウ化n
−プロピル2.242のTHE20−溶液を滴下した後
、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して氷
水を加え、クロロホルムで抽出して有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去すると、油状の
モロ−プロピル 2−(2−フルオロ−4−ビフェニリ
ル)プロピオニルイミノジチオカルボネートが得られた
。
ラヒドロフラン(THF)100dに溶解し、水酸化カ
リウム粉末0.87$Jを加えて水冷攪拌下、ヨウ化n
−プロピル2.242のTHE20−溶液を滴下した後
、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して氷
水を加え、クロロホルムで抽出して有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去すると、油状の
モロ−プロピル 2−(2−フルオロ−4−ビフェニリ
ル)プロピオニルイミノジチオカルボネートが得られた
。
NM R(OD 0Ss)δ:0.95(6t1.三重
線。
線。
J = 7Hz )、1.58(8H,二重線、J=7
Hz)、1.80〜1.95(4H9多重線)、2.9
8(4H9三重線、 J =7Hz)、 8.90
(IK。
Hz)、1.80〜1.95(4H9多重線)、2.9
8(4H9三重線、 J =7Hz)、 8.90
(IK。
四重線、 J = 7 Hz )、6.96〜7.66
(8H。
(8H。
多重線)。
さらに、上記イミノジチオカルボネート体全量をメタノ
ール100−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.
OFおよび28チナトリウムメトキシドメタノール溶液
2.64yの混液を加えて4時間還流した。反応液を減
圧下濃縮して残渣に少量の水を加え、クロロホルムで抽
出して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留
去した。この残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、n−
ヘキサン−クロロホルム(2:1)で溶出して精製する
と、無色油状の5−(8−フルオロ−4−フェニデ ルーα−メチルベンジル)−8−(11−φロピルチオ
)−1,2,4−オキサジアゾール8、Ovが得られた
。
ール100−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.
OFおよび28チナトリウムメトキシドメタノール溶液
2.64yの混液を加えて4時間還流した。反応液を減
圧下濃縮して残渣に少量の水を加え、クロロホルムで抽
出して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留
去した。この残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、n−
ヘキサン−クロロホルム(2:1)で溶出して精製する
と、無色油状の5−(8−フルオロ−4−フェニデ ルーα−メチルベンジル)−8−(11−φロピルチオ
)−1,2,4−オキサジアゾール8、Ovが得られた
。
IRk Cm 、1560.14B0,142
0゜ax 1255.1240゜ NMR(ODCjzi)δ:L、0B(8tt、三重線
、 J = 7 Hz )、1.45〜2.18 C2
H,多重線)、1.76(8fI、二重線、 J =
71(z )、8.10(2H,三重線、J=7Hz)
、4.38(IH9四重線、 J =7Hz) 6.9
6〜7.65(8H9多重線)。
0゜ax 1255.1240゜ NMR(ODCjzi)δ:L、0B(8tt、三重線
、 J = 7 Hz )、1.45〜2.18 C2
H,多重線)、1.76(8fI、二重線、 J =
71(z )、8.10(2H,三重線、J=7Hz)
、4.38(IH9四重線、 J =7Hz) 6.9
6〜7.65(8H9多重線)。
実施例2
実施例1におけるn−プロピルメルカプタンおよびヨウ
化n−プロピルの代りに、各々エチルメルカプタンおよ
びヨウ化エチルを用い、実施例1の方法に準じて操作す
ること番こよって、無色油状の8−エチルチオ−5−(
8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベンジル)−
1,2,4−オキサジアゾールが得られた。n二’1.
5882 IRhneaucm−1: 1560,14B5,14
20eax 1270.1245゜ NMR(ODO7g) δ:1.48(8f’、三重線
。
化n−プロピルの代りに、各々エチルメルカプタンおよ
びヨウ化エチルを用い、実施例1の方法に準じて操作す
ること番こよって、無色油状の8−エチルチオ−5−(
8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベンジル)−
1,2,4−オキサジアゾールが得られた。n二’1.
5882 IRhneaucm−1: 1560,14B5,14
20eax 1270.1245゜ NMR(ODO7g) δ:1.48(8f’、三重線
。
J=7Hz)、1.75(8■、二重線、J=7Hz)
、8.18(2H,四重線、 J 〜7 Hz )、
4.86(1)l、四重線、J=7Hz)、7.00〜
7.60(8H9多重線)。
、8.18(2H,四重線、 J 〜7 Hz )、
4.86(1)l、四重線、J=7Hz)、7.00〜
7.60(8H9多重線)。
実施例8
実施例1と同様に操作することによって、2−(2−フ
ルオロ−4−ビフェニリル)フロピオニルイソチオシア
ナートを得、これを封管中室源でメチルメルカプタンの
T旦F溶液と反応させて、メチル N−(2−(2−フ
ルオロ−4−ビフェニリル)プロピオニル〕ジチオカル
バメートを得た。次いで、実施例1と同様にして、ヨウ
化メチルと反応させ、さらにヒドロキシルアミンと縮合
することによって、無色プリズム晶の5−(8−フルオ
ロ−4−フェニル−α−メチルベンジル)−8−メチル
チオ−1,2,4−オキサジアゾールが得られた。融点
78.5−74°C実施例4 実施例iにおけるフルルビプロフェン、ロープロピルメ
ルカプタンおよびヨウ化n−プロピルの代りに、各々ケ
トプロフェン(2−(8−ベンゾイルフェニル)プロピ
オン酸)、エチルメルカプタンおよびヨウ化エチルを用
い、実施例1の方法に準じて操作することによって、無
色油状の5−(8−ベンゾイル−α−メチルベンジル)
−8−エチルチオ−1゜2.4−オキサジアゾールが得
られた。
ルオロ−4−ビフェニリル)フロピオニルイソチオシア
ナートを得、これを封管中室源でメチルメルカプタンの
T旦F溶液と反応させて、メチル N−(2−(2−フ
ルオロ−4−ビフェニリル)プロピオニル〕ジチオカル
バメートを得た。次いで、実施例1と同様にして、ヨウ
化メチルと反応させ、さらにヒドロキシルアミンと縮合
することによって、無色プリズム晶の5−(8−フルオ
ロ−4−フェニル−α−メチルベンジル)−8−メチル
チオ−1,2,4−オキサジアゾールが得られた。融点
78.5−74°C実施例4 実施例iにおけるフルルビプロフェン、ロープロピルメ
ルカプタンおよびヨウ化n−プロピルの代りに、各々ケ
トプロフェン(2−(8−ベンゾイルフェニル)プロピ
オン酸)、エチルメルカプタンおよびヨウ化エチルを用
い、実施例1の方法に準じて操作することによって、無
色油状の5−(8−ベンゾイル−α−メチルベンジル)
−8−エチルチオ−1゜2.4−オキサジアゾールが得
られた。
IRシmax cm 、1665,1565,
1450゜1g25,1285,1250゜ 実施例5 実施例1におけるn−プロピルメルカプタンおよびヨウ
化n−プロピルの代りに、各々ベンジルメルカプタンお
よび臭化ベンジルを用い、実施例1の方法に準じて操作
することによって、無色プリズム晶の8−ベンジルチオ
−5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベン
ジル)−1,2,4−オキサジアゾールが得られた。融
点80.5−81’C実施例6 2−(4−イソブチルフェニル)プロピオン酸(イブプ
ロフェン)2.(lを乾燥ベンゼン80−に溶解し、塩
化チオニル5−を加えて2時間還流した後減圧下に反応
液を濃縮した。残渣を乾燥トルエン80rnlに溶解し
、チオシアン酸カリウム粉末1.72を加えて8時間還
流すると、2−(4−イソブチルフェニル)プロピオニ
ルイソチオシアナートが生成した。次いで、n−オクタ
ンチオール2.52−を室温で加えて70°Cで8時間
攪拌した。
1450゜1g25,1285,1250゜ 実施例5 実施例1におけるn−プロピルメルカプタンおよびヨウ
化n−プロピルの代りに、各々ベンジルメルカプタンお
よび臭化ベンジルを用い、実施例1の方法に準じて操作
することによって、無色プリズム晶の8−ベンジルチオ
−5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベン
ジル)−1,2,4−オキサジアゾールが得られた。融
点80.5−81’C実施例6 2−(4−イソブチルフェニル)プロピオン酸(イブプ
ロフェン)2.(lを乾燥ベンゼン80−に溶解し、塩
化チオニル5−を加えて2時間還流した後減圧下に反応
液を濃縮した。残渣を乾燥トルエン80rnlに溶解し
、チオシアン酸カリウム粉末1.72を加えて8時間還
流すると、2−(4−イソブチルフェニル)プロピオニ
ルイソチオシアナートが生成した。次いで、n−オクタ
ンチオール2.52−を室温で加えて70°Cで8時間
攪拌した。
放冷後不溶沈でんを枦去して炉液を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムに吸着させ、n−ヘキサン−クロロ
ホルム(2:1)で溶出して精製すると、淡黄色結晶の
n−オクチル N−[2−(4−イソブチルフェニル)
プロピオニルフジチオカルバメート2.2yが得られた
。
をシリカゲルカラムに吸着させ、n−ヘキサン−クロロ
ホルム(2:1)で溶出して精製すると、淡黄色結晶の
n−オクチル N−[2−(4−イソブチルフェニル)
プロピオニルフジチオカルバメート2.2yが得られた
。
I Ry 温X ” cm−1” 8160 e 29
6 ’ + 2980 +2850.1720,146
5.1200゜次に、このジチオカルバメート体990
■を乾燥THF26−に溶解し、水酸化カリウム粉末2
0G”Pを加えて水冷上攪拌し、更にl−ブロモオクタ
ン580ηを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に氷水
を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
ると、淡黄色油状のモロ−オクチル2−(4−イソブチ
ルフェニル)プロピオニルイミノジチオカルボネート1
.21yが得られた。
6 ’ + 2980 +2850.1720,146
5.1200゜次に、このジチオカルバメート体990
■を乾燥THF26−に溶解し、水酸化カリウム粉末2
0G”Pを加えて水冷上攪拌し、更にl−ブロモオクタ
ン580ηを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に氷水
を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
ると、淡黄色油状のモロ−オクチル2−(4−イソブチ
ルフェニル)プロピオニルイミノジチオカルボネート1
.21yが得られた。
IRv晋:” cm ’ :2950,2925,28
50゜1675.1570.1460 更に、上記イミノジチオカルボネート全量をメタノール
25−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.22F
および28−ナトリウムメトキシドメタノール溶液0.
589の混液を加えて8時間還流した。反応液を減圧下
濃縮して、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出して有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムに吸着さ
せ、n−へキサン−エーテル(go: i)で溶出して
精製すると、無色油状の5−(4−イソブチル−α−メ
チルベンジル)−8−(n−オクチルチオ)−1,2,
4−オキサジアゾール0.882が得られた。 n、1
.5159゜ 実施例7 n−オクチル N−(2−(4−イソブチルフェニル)
プロピオニルフジチオカルバメート1.18P′t−乾
燥THF 20trJに溶解し、水酸化カリウム粉末0
.28 Pを加えて氷冷し、ヨウ化メチル0.499を
加えて4時間攪拌した。反応液を水で稀釈してクロロホ
ルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を減圧留去すると、淡黄色油状のメチル
オクチル 2−(4−イソブチルフェニル) プロピオ
ニルイミノジチオカルボネートi、oapが得られた。
50゜1675.1570.1460 更に、上記イミノジチオカルボネート全量をメタノール
25−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.22F
および28−ナトリウムメトキシドメタノール溶液0.
589の混液を加えて8時間還流した。反応液を減圧下
濃縮して、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出して有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムに吸着さ
せ、n−へキサン−エーテル(go: i)で溶出して
精製すると、無色油状の5−(4−イソブチル−α−メ
チルベンジル)−8−(n−オクチルチオ)−1,2,
4−オキサジアゾール0.882が得られた。 n、1
.5159゜ 実施例7 n−オクチル N−(2−(4−イソブチルフェニル)
プロピオニルフジチオカルバメート1.18P′t−乾
燥THF 20trJに溶解し、水酸化カリウム粉末0
.28 Pを加えて氷冷し、ヨウ化メチル0.499を
加えて4時間攪拌した。反応液を水で稀釈してクロロホ
ルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を減圧留去すると、淡黄色油状のメチル
オクチル 2−(4−イソブチルフェニル) プロピオ
ニルイミノジチオカルボネートi、oapが得られた。
N M R(0DOji)舎:0.88〜1.0(8H
。
。
多重線)、0.87(6H,二重線、J=7Hz)、’
1.10〜1.70(12H,多重線)、1.52(8
I(、二重線、J=7Hz)、1.70〜2.00(I
H1多重線)、2.86(8H,−重線)、2.42(
2H,二重線、J、=7Hz)、2.98(2H2三重
線、J=gHz)、8.85(In。
1.10〜1.70(12H,多重線)、1.52(8
I(、二重線、J=7Hz)、1.70〜2.00(I
H1多重線)、2.86(8H,−重線)、2.42(
2H,二重線、J、=7Hz)、2.98(2H2三重
線、J=gHz)、8.85(In。
四重線、J=7Hz)、7.04(2H,二重線。
J=9Hz)、7.21(2H,二重線、J=9Hz)
。
。
次に、上記イミノジチオカルボネート全量をメタノール
25−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.28
f!および28憾ナトリウムメトキシド0.60Fの混
液を加えて8時間還流した。反応液を減圧下濃縮して残
渣に水を加え、クロロホルムで抽出して飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。
25−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.28
f!および28憾ナトリウムメトキシド0.60Fの混
液を加えて8時間還流した。反応液を減圧下濃縮して残
渣に水を加え、クロロホルムで抽出して飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、n−ヘキサン−エ
ーテル(40: 1 )で溶出して分離精製すると、各
々無色油状の5−(4−イソブチル−α−メチルベンジ
ル)−8−(n−オクチルチオ7’)−1,2,4−オ
キサジアゾール0.459および5−(4−イツブチル
ーα−メチルベンジル)−8−メチルチオ−1,2,4
−オキサジアゾール0、22 Fが得られた。後者のN
MIILデータは下記の通りであった。
ーテル(40: 1 )で溶出して分離精製すると、各
々無色油状の5−(4−イソブチル−α−メチルベンジ
ル)−8−(n−オクチルチオ7’)−1,2,4−オ
キサジアゾール0.459および5−(4−イツブチル
ーα−メチルベンジル)−8−メチルチオ−1,2,4
−オキサジアゾール0、22 Fが得られた。後者のN
MIILデータは下記の通りであった。
NMR((31)O/s )δ : 0.89 (6
H,二重線、J=7Hz)、1.71 (8E[、:重
線、 J =7 Hz )、1.62〜2.10(lf
l、多重線)、2.48(2f(、二重線、J=7 H
z )、2.57(8H,−重線)、4.80(IJ
四重線、J=7Hz)、7.07(2f二重線、J==
9Hz)、7.21(2f二重線、J=9Hz)。
H,二重線、J=7Hz)、1.71 (8E[、:重
線、 J =7 Hz )、1.62〜2.10(lf
l、多重線)、2.48(2f(、二重線、J=7 H
z )、2.57(8H,−重線)、4.80(IJ
四重線、J=7Hz)、7.07(2f二重線、J==
9Hz)、7.21(2f二重線、J=9Hz)。
実施例8
実施例6と同様に操作することによって、2−(4−イ
ソブチルフェニル)プロピオン酸から2−(4−イソブ
チルフェニル)プロピオニルイソチオシアナートを得、
シリカゲルカラムを用い、ローへキサン−クロロホルム
(a:i)で溶出して得られた無色油状の精製品0.9
89をトルエン20rnlに溶解し、アリルメルカプタ
ン0.9−と共にオートフレ−ブ中に封入した。これを
50〜60で5時間加熱した後放冷し、反応液を減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに吸着させて、n−
ヘキサン−クロロホルム(8:2)で溶出して精製する
と、黄色油状のアリル N−(2−(4−イソブチルフ
ェニル)プロピオニル〕ジチオカルバメート0.469
が得られた。
ソブチルフェニル)プロピオン酸から2−(4−イソブ
チルフェニル)プロピオニルイソチオシアナートを得、
シリカゲルカラムを用い、ローへキサン−クロロホルム
(a:i)で溶出して得られた無色油状の精製品0.9
89をトルエン20rnlに溶解し、アリルメルカプタ
ン0.9−と共にオートフレ−ブ中に封入した。これを
50〜60で5時間加熱した後放冷し、反応液を減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに吸着させて、n−
ヘキサン−クロロホルム(8:2)で溶出して精製する
と、黄色油状のアリル N−(2−(4−イソブチルフ
ェニル)プロピオニル〕ジチオカルバメート0.469
が得られた。
IRy謂、:’ cm−’ : 8270,2950
.2925+1720.1465,1210゜ 次昔に、このジチオカルバメート体全量を乾燥THF
10−に溶解し、水酸化カリウム粉末0.11 Pおよ
び臭化アリル0.215’を加えて室温で4時間攪拌し
た。反応液を水で稀釈してクロロホルムで抽出し、水洗
、乾燥後溶媒を減圧留去すると、ジアリル 2−(4−
イソブチルフェニル)プロピオニルイミノジチオカルボ
ネート0.529が得られた。更にこの全量をメタノー
ル15−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.18
9および28%ナトリウムメトキシド0.859の混液
を加えて2.5時間還流した後、反応液を減圧下濃縮し
た。残渣に水を加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾
燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムに
吸着させ、n−へキサン−エーテル(20:1)で溶出
して精製すると、無色油状の8−アリルチオ−5−(4
−イソブチル−α−メチルベンジル)−1,2,4−オ
キサジアゾール0.11Pが得られた。n、1.586
0゜ 実施例9 5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベンジ
ル)−8−メチルチオ−1,2゜4−オキサジアゾール
1.17Fを塩化メチレン100−に溶解し、m−クロ
ロ過安息香酸0.68Fを加えて室温で4時間攪拌した
。反応液を飽和重曹水で洗浄後食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣をシリ
カゲルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出して精製
すると、無色油状の5−(8−フルオロ−4−フェニル
−α−メチルベンジル)−8−メチルスルフィニル−1
,2,4−オキサジアゾール0.949が得られた。
.2925+1720.1465,1210゜ 次昔に、このジチオカルバメート体全量を乾燥THF
10−に溶解し、水酸化カリウム粉末0.11 Pおよ
び臭化アリル0.215’を加えて室温で4時間攪拌し
た。反応液を水で稀釈してクロロホルムで抽出し、水洗
、乾燥後溶媒を減圧留去すると、ジアリル 2−(4−
イソブチルフェニル)プロピオニルイミノジチオカルボ
ネート0.529が得られた。更にこの全量をメタノー
ル15−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.18
9および28%ナトリウムメトキシド0.859の混液
を加えて2.5時間還流した後、反応液を減圧下濃縮し
た。残渣に水を加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾
燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムに
吸着させ、n−へキサン−エーテル(20:1)で溶出
して精製すると、無色油状の8−アリルチオ−5−(4
−イソブチル−α−メチルベンジル)−1,2,4−オ
キサジアゾール0.11Pが得られた。n、1.586
0゜ 実施例9 5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベンジ
ル)−8−メチルチオ−1,2゜4−オキサジアゾール
1.17Fを塩化メチレン100−に溶解し、m−クロ
ロ過安息香酸0.68Fを加えて室温で4時間攪拌した
。反応液を飽和重曹水で洗浄後食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣をシリ
カゲルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出して精製
すると、無色油状の5−(8−フルオロ−4−フェニル
−α−メチルベンジル)−8−メチルスルフィニル−1
,2,4−オキサジアゾール0.949が得られた。
IRν cm :1555,1480,1260
゜ax 1080゜ 実施例10 5−(8−フルオロ−4−7エニルーα−メチルベンジ
ル)−8−メチルチオ−1,2゜4−オキサジアゾール
2.15 yを塩化メチレン80m/に溶解し、m−ク
ロロ過安息香酸8、549を加えて室温で1.5一時間
攪拌した後、さらに2時間還流した。冷後飽和重曹水で
洗浄し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥した。
゜ax 1080゜ 実施例10 5−(8−フルオロ−4−7エニルーα−メチルベンジ
ル)−8−メチルチオ−1,2゜4−オキサジアゾール
2.15 yを塩化メチレン80m/に溶解し、m−ク
ロロ過安息香酸8、549を加えて室温で1.5一時間
攪拌した後、さらに2時間還流した。冷後飽和重曹水で
洗浄し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をn−へキサン−ベンゼンから
再結晶すると、無色微細結晶の5−(8−フルオロ−4
−フェニル−α−メチルベンジル)−8−メチルスルホ
ニル−112,4−オキサジアゾール2.12が得られ
た。
再結晶すると、無色微細結晶の5−(8−フルオロ−4
−フェニル−α−メチルベンジル)−8−メチルスルホ
ニル−112,4−オキサジアゾール2.12が得られ
た。
融点102−108@c。
実施例11
8−エチルチオ−5−(8−フルオロ−4−フェニル−
α−メチルベンジル)−1,2゜4−オキサジアゾール
2.62を塩化メチレン60−に溶解し、氷冷下にm−
クロロ過安息香酸1.4yを加えて8時間攪拌した。次
いで実施例9と同様に処理することによって、無色油状
の8−エチルスルフィニル−5−(8−フルオロ−4−
フェニル−α−メチルベンジル)−1,2,4−オキサ
ジアゾール2.29が得られた。
α−メチルベンジル)−1,2゜4−オキサジアゾール
2.62を塩化メチレン60−に溶解し、氷冷下にm−
クロロ過安息香酸1.4yを加えて8時間攪拌した。次
いで実施例9と同様に処理することによって、無色油状
の8−エチルスルフィニル−5−(8−フルオロ−4−
フェニル−α−メチルベンジル)−1,2,4−オキサ
ジアゾール2.29が得られた。
IR$1”” cm−’ :1555,1485,14
20゜ax 1270.1080゜ 実施例12 8−エチルスルフィニル−5−(8+、フルオロ−4−
フェニル−α−メチルベンジル)−1,2,4−オキサ
ジアゾール1.5yを塩化メチレン80−に溶解し、氷
冷下にm−クロロ過安息香酸1.19を加えて8時間攪
拌した。次いで実施例9と同様に操作することによって
、無色油状の8−エチルスルホニル−5−(8−フルオ
ロ−4−7エニルーα−メチルベンジル)−1,2,4
−オキサジアゾール1. lりが得られた。
20゜ax 1270.1080゜ 実施例12 8−エチルスルフィニル−5−(8+、フルオロ−4−
フェニル−α−メチルベンジル)−1,2,4−オキサ
ジアゾール1.5yを塩化メチレン80−に溶解し、氷
冷下にm−クロロ過安息香酸1.19を加えて8時間攪
拌した。次いで実施例9と同様に操作することによって
、無色油状の8−エチルスルホニル−5−(8−フルオ
ロ−4−7エニルーα−メチルベンジル)−1,2,4
−オキサジアゾール1. lりが得られた。
IR&I詰:” cm ”:1555,1485,14
20゜1840.1150゜ NMR(ODO1!s)J : 1.4 B (8H、
三重線。
20゜1840.1150゜ NMR(ODO1!s)J : 1.4 B (8H、
三重線。
J = 7 kiz )、1.81(9I(、二重線、
J=7Hz)、8.41(2H,四重線、J=7Hz)
、4.48(In、四重線、 J = 7 Hz )、
7.O0〜7.60(8H,多重線)。
J=7Hz)、8.41(2H,四重線、J=7Hz)
、4.48(In、四重線、 J = 7 Hz )、
7.O0〜7.60(8H,多重線)。
実施例18
実施例1Oの方法に準じて操作することによって、5−
(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベンジル)
−8−n−プロピルチオ−1,2,4−オキサジアゾー
ルから、! 牛寺→→→無に芒−ト÷亡5−(8−フルオロ−4−フ
ェニル−α−メチルベンジル −〇ープロピルスルホニルー1.2.4−オキサジアゾ
ールが得られた。
(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベンジル)
−8−n−プロピルチオ−1,2,4−オキサジアゾー
ルから、! 牛寺→→→無に芒−ト÷亡5−(8−フルオロ−4−フ
ェニル−α−メチルベンジル −〇ープロピルスルホニルー1.2.4−オキサジアゾ
ールが得られた。
IR l”eaiCm−1:1550 、 1480
、 1460 。
、 1460 。
ax
1420、1840,1145。
NMR(04)Ole)J:1.12(8H,三重線,
J=7Hz)、t.se(an,二重線。
J=7Hz)、t.se(an,二重線。
J = 7 11z )、1.80 〜2.14(2E
I,多重線)、8.88(2H,三重線, J = 7
Hz )、4、46(IH,四重線,J=7Hz)、
7.00〜7.58(8H.多重線)。
I,多重線)、8.88(2H,三重線, J = 7
Hz )、4、46(IH,四重線,J=7Hz)、
7.00〜7.58(8H.多重線)。
実施例14
5−(4−イソブチル−α−メチルベンジル)−8−(
n−オクチル)−1.2.4−オキサジアゾール0.
7 6 9を塩化メチレン8。
n−オクチル)−1.2.4−オキサジアゾール0.
7 6 9を塩化メチレン8。
−に溶解し、氷冷下にm−クロロ過安息香酸0、 8
8 ftを加えて、室温で16分間攪拌した。
8 ftを加えて、室温で16分間攪拌した。
次いで実施例9と同様に処理することによって、無色油
状の5−(4−イソブチル−α−メチルベンジル)−8
−(n−オクチルスルフィニル)−1.2.4−オキサ
ジアゾール0、78ノが得られた。
状の5−(4−イソブチル−α−メチルベンジル)−8
−(n−オクチルスルフィニル)−1.2.4−オキサ
ジアゾール0、78ノが得られた。
IR yne” cm−” :1555,1515,1
460。
460。
ax
1260、1175。
実施例15
5−(4−イソブチル−α−メチルベンジル)−8−(
n−オクチルスルフィニル)−1,2,4−オキサジア
ゾール0.78Fを塩化メチレン80−に溶解し、m−
クロロ過安息香酸0.889を室温で加えて24時間攪
拌した。次いで実施例9と同様に処理することによって
、無色油状の5−(4−イソブチル−α−メチルベンジ
ル)−8−(n−オクチルスルホニル)−1,2,4−
オキサジアゾール0.78ノを得た。
n−オクチルスルフィニル)−1,2,4−オキサジア
ゾール0.78Fを塩化メチレン80−に溶解し、m−
クロロ過安息香酸0.889を室温で加えて24時間攪
拌した。次いで実施例9と同様に処理することによって
、無色油状の5−(4−イソブチル−α−メチルベンジ
ル)−8−(n−オクチルスルホニル)−1,2,4−
オキサジアゾール0.78ノを得た。
flDl、5056
実施例16
フルルビプロフェン10.6 Fを乾燥ベンゼン100
−に懸濁し、塩化チオニル40−を加えて8時間還流し
た後、減圧下に反応液を濃縮した。残渣にチオシアン酸
カリウム12.62およびトルエノ100m1を加えて
6時間還流し、生成した2−(2−フルオロ−4−ビフ
ェニリル)プロピオニルイソチオシアナートを単離する
ことなく、反応系にメタノール20−を加えて100℃
で80分間攪拌した。
−に懸濁し、塩化チオニル40−を加えて8時間還流し
た後、減圧下に反応液を濃縮した。残渣にチオシアン酸
カリウム12.62およびトルエノ100m1を加えて
6時間還流し、生成した2−(2−フルオロ−4−ビフ
ェニリル)プロピオニルイソチオシアナートを単離する
ことなく、反応系にメタノール20−を加えて100℃
で80分間攪拌した。
放冷後不溶物を枦去し、炉液を減圧下に濃縮乾固した。
残渣をn−ヘキサン−ベンゼンか晶
ら再結晶すると、無色針状姑のO−メチルN−(2−(
2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオニルイソチ
オシアナ−ト 9.6gが得られた。融点182.5〜188°C0次
に、このチオカルバメート体9.0y−を乾燥T’HF
7g1nlに溶解し、水冷下水酸化カリウム2.4ノお
よびヨウ化メチル5.2yのTHF1〇−溶液を加えて
、1.5時間攪拌した。反応液を氷水で稀釈し、クロロ
ホルムで抽出して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を減圧留去すると、無色油状のジメチル 2−(2−
フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオニルイミノチオ
カルボネート9.2ノが得られた。
2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオニルイソチ
オシアナ−ト 9.6gが得られた。融点182.5〜188°C0次
に、このチオカルバメート体9.0y−を乾燥T’HF
7g1nlに溶解し、水冷下水酸化カリウム2.4ノお
よびヨウ化メチル5.2yのTHF1〇−溶液を加えて
、1.5時間攪拌した。反応液を氷水で稀釈し、クロロ
ホルムで抽出して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を減圧留去すると、無色油状のジメチル 2−(2−
フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオニルイミノチオ
カルボネート9.2ノが得られた。
N M R(CDCj’s )δ:1.52(8H,二
重線、 J = 7Hz )、2.28(8H,−重線
)、8.82(8H,−重線)、8.86(IH,四重
線、 J==7Hz )、 (i、90〜7.65(8
H,多重線)。
重線、 J = 7Hz )、2.28(8H,−重線
)、8.82(8H,−重線)、8.86(IH,四重
線、 J==7Hz )、 (i、90〜7.65(8
H,多重線)。
さらに、上記イミノチオカルボネート全量をメタノール
150−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩2.5
P 、メタノール50−および28%ナトリウムメトキ
シドメタノール溶液6.72の混液を加えて3時間還流
した。
150−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩2.5
P 、メタノール50−および28%ナトリウムメトキ
シドメタノール溶液6.72の混液を加えて3時間還流
した。
反応液を減圧上濃縮し、残渣に冷水を加えてクロロホル
ムで抽出した。有機層を水洗して硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。この残渣をシリカゲルカラ
ムに吸着させ、n−ヘキサン−エーテル(5:1)で溶
出して精製すると、5−(8−フルオロ−4−フエニル
ーα−メチルベンジル)−8−メトキシ−1,2,4−
オキサジアゾール7.86ノが得られた。このものをn
−へキサンから再結晶すると、融点68.5−64℃の
無色針状晶となった。
ムで抽出した。有機層を水洗して硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。この残渣をシリカゲルカラ
ムに吸着させ、n−ヘキサン−エーテル(5:1)で溶
出して精製すると、5−(8−フルオロ−4−フエニル
ーα−メチルベンジル)−8−メトキシ−1,2,4−
オキサジアゾール7.86ノが得られた。このものをn
−へキサンから再結晶すると、融点68.5−64℃の
無色針状晶となった。
実施例17
実施例16におけるフルルビプロフェンの代りに2−(
8−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ケトプロフェ
ン)を用い、実施例16の方法に準じて操作することに
よって、無色油状の5−(8−ベンゾイル−α−メチル
ベンジル)−8−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾ
ールが得られた。
8−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ケトプロフェ
ン)を用い、実施例16の方法に準じて操作することに
よって、無色油状の5−(8−ベンゾイル−α−メチル
ベンジル)−8−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾ
ールが得られた。
IRy cm :1660,1595,155
5゜ax 1890゜ NMR((3DC7g) δ:2.75(8H,二重
線、J=7Hz)、4.00(8H,−重線)%4.8
6(lH,四重線、 J =7Hz ) 、7.80−
7.95(911,多重線)。
5゜ax 1890゜ NMR((3DC7g) δ:2.75(8H,二重
線、J=7Hz)、4.00(8H,−重線)%4.8
6(lH,四重線、 J =7Hz ) 、7.80−
7.95(911,多重線)。
実施例18
60チ水素化ナトリウム0.679を乾燥ジメチルホル
ムアミド(DMF)20艷に懸濁させ、氷冷下エチルメ
ルカプタン1.24のDMFIQ−溶液を滴下した。水
素の発生が止んだ後窒素気流中で、水冷下に5−(8−
フルオロ−4−7エニルーα−メチルベンジル)−8−
メトキシ−1,2,4−オキサジアゾ−ル1.99yの
DMIJ−溶液を加え、1.5時間攪拌した。反応液を
食塩水で稀釈し、lN−塩酸を加えてpH約4とした後
、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水および
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留
去すると、5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メ
チルベンジル)−8−ヒトロキシー1,2.4−オキサ
ジアゾールの粗結晶1.769が得られた。これをn−
へキサン−酢酸エチルから再結晶すると、融点15B−
154°Cの無色針状晶となった。
ムアミド(DMF)20艷に懸濁させ、氷冷下エチルメ
ルカプタン1.24のDMFIQ−溶液を滴下した。水
素の発生が止んだ後窒素気流中で、水冷下に5−(8−
フルオロ−4−7エニルーα−メチルベンジル)−8−
メトキシ−1,2,4−オキサジアゾ−ル1.99yの
DMIJ−溶液を加え、1.5時間攪拌した。反応液を
食塩水で稀釈し、lN−塩酸を加えてpH約4とした後
、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水および
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留
去すると、5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メ
チルベンジル)−8−ヒトロキシー1,2.4−オキサ
ジアゾールの粗結晶1.769が得られた。これをn−
へキサン−酢酸エチルから再結晶すると、融点15B−
154°Cの無色針状晶となった。
実施例19
5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベンジ
ル) −9−n−プロピルスルホニル−1,2,4−オ
キサジアゾール0.752をエタノール8−に溶解し、
2N−水酸化ナトリウム水溶液lO−を加えて室温で5
時間攪拌した。水冷上反応液に2N−塩酸を加えて弱酸
性とし、クロロホルムで抽出して水洗、乾燥後溶媒を減
圧留去した。残渣をベンゼンから再結晶すると、無色針
状晶の5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチル
ベンジル)−8−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジア
ゾール0.259が得られた。融点151−158℃ 実施例20 実施例18と同様に操作することによって、5−(8−
ベンゾイル−α−メチルベンジル)−8−メトキシ−1
,2,4−オキサジアゾールから、無色油状の5−(8
−ベンゾイル−α−メチルベンジル)−8−ヒドロキシ
−1,2,4−オキサジアゾールが得られた。
ル) −9−n−プロピルスルホニル−1,2,4−オ
キサジアゾール0.752をエタノール8−に溶解し、
2N−水酸化ナトリウム水溶液lO−を加えて室温で5
時間攪拌した。水冷上反応液に2N−塩酸を加えて弱酸
性とし、クロロホルムで抽出して水洗、乾燥後溶媒を減
圧留去した。残渣をベンゼンから再結晶すると、無色針
状晶の5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチル
ベンジル)−8−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジア
ゾール0.259が得られた。融点151−158℃ 実施例20 実施例18と同様に操作することによって、5−(8−
ベンゾイル−α−メチルベンジル)−8−メトキシ−1
,2,4−オキサジアゾールから、無色油状の5−(8
−ベンゾイル−α−メチルベンジル)−8−ヒドロキシ
−1,2,4−オキサジアゾールが得られた。
IRj’社、:” Cm”−’ :2B00〜8500
,1650゜1595.1540.1820.1280
゜実施例21 5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベンジ
ル)−8−ヒドロキシ−1,2゜4−オキサジアゾール
1ooqを乾燥TfIF8艷に溶解し、水冷下トリエチ
ルアミン0.1−およびピバロイルクロライド501q
を加えて1時間攪拌した。反応液を水で希釈してクロロ
ホルムで抽出し、重曹水で洗浄して乾燥後溶媒を減圧留
去した。残渣をn−ヘキサン−ベンゼンから再結晶する
と、無色針状の5−(8−フルオロ−4−フェニル−α
−メチルベンジル)−8−ピバロイルオキシ−1゜2.
4−オキサジアゾールが得られた。融点105.5−1
06.5℃ 実施例22 60憾水素化ナトリウム120■を乾燥DMFlOrn
lに懸濁させ、水冷下5−(8−フルオロ−4−フェニ
ル−α−メチルベンジル)−8−ヒドロキシ−1,2,
4−オキサジアゾール800■のDME 16−溶液を
徐々に加えて、しばらく攪拌した。次いで氷冷下2−ブ
ロモ酢酸エチル500■を加えて2時間攪拌し、反応液
を氷水に注入してクロロホルムで抽出した。有機層をl
N−塩酸および重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムに吸着させ
、n−ヘキサン−クロロホルム(1:4)で溶出して精
製すると、無色油状の3−エトキシカルボニルメトキシ
−5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベン
ジル)−1,2,4−オキサジアゾールが得られた。
,1650゜1595.1540.1820.1280
゜実施例21 5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベンジ
ル)−8−ヒドロキシ−1,2゜4−オキサジアゾール
1ooqを乾燥TfIF8艷に溶解し、水冷下トリエチ
ルアミン0.1−およびピバロイルクロライド501q
を加えて1時間攪拌した。反応液を水で希釈してクロロ
ホルムで抽出し、重曹水で洗浄して乾燥後溶媒を減圧留
去した。残渣をn−ヘキサン−ベンゼンから再結晶する
と、無色針状の5−(8−フルオロ−4−フェニル−α
−メチルベンジル)−8−ピバロイルオキシ−1゜2.
4−オキサジアゾールが得られた。融点105.5−1
06.5℃ 実施例22 60憾水素化ナトリウム120■を乾燥DMFlOrn
lに懸濁させ、水冷下5−(8−フルオロ−4−フェニ
ル−α−メチルベンジル)−8−ヒドロキシ−1,2,
4−オキサジアゾール800■のDME 16−溶液を
徐々に加えて、しばらく攪拌した。次いで氷冷下2−ブ
ロモ酢酸エチル500■を加えて2時間攪拌し、反応液
を氷水に注入してクロロホルムで抽出した。有機層をl
N−塩酸および重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムに吸着させ
、n−ヘキサン−クロロホルム(1:4)で溶出して精
製すると、無色油状の3−エトキシカルボニルメトキシ
−5−(8−フルオロ−4−フェニル−α−メチルベン
ジル)−1,2,4−オキサジアゾールが得られた。
n%’1.5487゜
実施例23
8−エトキシカルボニルメトキシ−5−(8−フルオロ
−4−フェニル−α−メチルベンジル)−1,2,4−
オキサジアゾール890m9をメタノール2m/に溶解
し、水酸化カワウA180■の水2−溶液を加えて室温
でしばらく攪拌した。
−4−フェニル−α−メチルベンジル)−1,2,4−
オキサジアゾール890m9をメタノール2m/に溶解
し、水酸化カワウA180■の水2−溶液を加えて室温
でしばらく攪拌した。
反応液にIN塩酸を加えて弱酸性とし、クロロホルムで
抽出して、水洗、乾燥後溶媒を減圧留去すると、無色油
状の8−カルボキシメトキシ−5−(8−フルオロ−4
−フェニル−α−メチルベンジル)−1,2,4−オキ
サジアゾール274W9が得られた。
抽出して、水洗、乾燥後溶媒を減圧留去すると、無色油
状の8−カルボキシメトキシ−5−(8−フルオロ−4
−フェニル−α−メチルベンジル)−1,2,4−オキ
サジアゾール274W9が得られた。
n′D’ 1.5562゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは低級アルキル基、低級アルケニル基、アリ
ール基または複素環基を、 Xは−CO−、−CH_2−、−CH_2O−、−O−
、−NH−または単結合を、Yは水素原子、ハロゲン原
子、水酸基または低級アルコキシ基を、 Tは単結合、低級アルキレン基または低級アルケニレン
基(ただし、これらの炭素鎖上にオキソ基があってもよ
い)を、Uは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル−低級アルキル基、カルボキシ−低級アル
キル基、アルカノイル基またはアリール−低級アルキル
基を、 Zは−O−、−S−、−S(O)−または−S(O_2
)−を意味する。〕 で表わされる3,5−ジ置換1,2,4−オキサジアゾ
ール誘導体 (2)Uが低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基または
アリール−低級アルキル基であり、Zが一般式−S(O
)n−(nは0、1または2を意味する。)で示される
基である特許請求の範囲第1項記載の3,5−ジ置換1
,2,4−オキサジアゾール誘導体 (3)R−X−がp−フェニル基、Yがm−フルオロ基
、Tがメチルメチレン基である特許請求の範囲第2項記
載の3,5−ジ置換1,2,4−オキサジアゾール誘導
体 (4)R−X−がm−ベンゾイル基、Yが水素原子、T
がメチルメチレン基である特許請求の範囲第2項記載の
3,5−ジ置換1,2,4−オキサジアゾール誘導体 (5)R−X−がp−イソブチル基、Yが水素原子、T
がメチルメチレン基である特許請求の範囲第2項記載の
3,5−ジ置換1,2,4−オキサジアゾール誘導体
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59125895A JPS615072A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | 新規な3,5−ジ置換1,2,4−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59125895A JPS615072A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | 新規な3,5−ジ置換1,2,4−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS615072A true JPS615072A (ja) | 1986-01-10 |
JPH0564143B2 JPH0564143B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=14921560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59125895A Granted JPS615072A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | 新規な3,5−ジ置換1,2,4−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS615072A (ja) |
-
1984
- 1984-06-18 JP JP59125895A patent/JPS615072A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0564143B2 (ja) | 1993-09-14 |
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