FR2692895A1 - Nouveaux 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalènes leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
Nouveaux 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalènes leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Download PDFInfo
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- 0 O=C1NN=C(CCC2)C3C2N*CC13 Chemical compound O=C1NN=C(CCC2)C3C2N*CC13 0.000 description 6
- OLWREQJRNDLLHJ-UHFFFAOYSA-N OC(C(CC12)NC(CCC3)C1C3=NNC2=O)=O Chemical compound OC(C(CC12)NC(CCC3)C1C3=NNC2=O)=O OLWREQJRNDLLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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Abstract
L'invention concerne les dérivés de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R1 , R2 , R3 sont tels que définis dans la description, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères, leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Médicaments.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux composés du 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Le composé connu structuralement le plus proche des composés de l'invention est le 1-oxo 2-phényl 2,4,5,6-tétrahydro 2,3-diazaphénalène pour lequel aucune activité pharmacologique n'est décrite : Synthesis (1981) pp 59-60.
Les composés de la présente invention se caractérisent par leur remarquable activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire ainsi que pour certains d'entre eux par leur activité anti-ulcérigène.
Plus spécifiquement, l'invention concerne les 1-oxo 2,4,5,6tétrahydro 2,3,7-triazaphénalènes de formule générale (I)
dans laquelle - R1 représente un groupement de formule
un groupement de formule
un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué,
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur
de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement
cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupement aryle
éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle
éventuellement substitué,
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de
carbone linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle de 3 à 8
atomes de carbone, un groupement aryle éventuellement substitué ou
un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué, ou
forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un
système cyclique de 5 à 7 sommets pouvant contenir un autre
hétéroatome choisi parmi oxygène, azote, et soufre et éventuellement
substitué, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou un groupement de formule -(CH2)n-R7, où
- n, nombre entier, peut prendre des valeurs comprises inclusivement entre 0 et 4, - R7 représente un groupement de formule
un groupement de formule
ou un système cyclique de 5 à 7 sommets, saturé, insaturé, ou aromatique, pouvant comprendre de 0 à 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote, et soufre, et éventuellement substitué, - R8 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes
de carbone linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle de 3 à
8 atomes de carbone, ou un groupement -S02R10, ou forment
ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système
cyclique de 5 à 7 sommets, saturé ou non, pouvant contenir un
second hétéroatome choisi parmi oxygène, azote, et soufre, et
éventuellement substitué, - R10 représente un groupement phényle éventuellement substitué, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
dans laquelle - R1 représente un groupement de formule
un groupement de formule
un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué,
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur
de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement
cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupement aryle
éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle
éventuellement substitué,
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de
carbone linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle de 3 à 8
atomes de carbone, un groupement aryle éventuellement substitué ou
un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué, ou
forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un
système cyclique de 5 à 7 sommets pouvant contenir un autre
hétéroatome choisi parmi oxygène, azote, et soufre et éventuellement
substitué, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou un groupement de formule -(CH2)n-R7, où
- n, nombre entier, peut prendre des valeurs comprises inclusivement entre 0 et 4, - R7 représente un groupement de formule
un groupement de formule
ou un système cyclique de 5 à 7 sommets, saturé, insaturé, ou aromatique, pouvant comprendre de 0 à 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote, et soufre, et éventuellement substitué, - R8 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes
de carbone linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle de 3 à
8 atomes de carbone, ou un groupement -S02R10, ou forment
ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système
cyclique de 5 à 7 sommets, saturé ou non, pouvant contenir un
second hétéroatome choisi parmi oxygène, azote, et soufre, et
éventuellement substitué, - R10 représente un groupement phényle éventuellement substitué, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
- R11 et R12 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes
de carbone linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle ou un
groupement cycloalkyle-(C1-C4)alkyle, le groupement cycloalkyle
contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son squelette,
ou R11 et R12 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les
porte, un hétérocycle El choisi parmi pyrrole, pyrrolidine
imidazole, imidazoline, imidazolidine, pipéridine,
homopipéridine, pipérazine, et homopipérazine, l'hétérocycle E1
pouvant être non substitué ou substitué, - leurs éventuels isomères, diastéréoisomères, énantiomères, - leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, - par groupement "aryle" on entend groupement phényle, thiényle, furyle, pyridyle, naphtyle, pyrimidyle, - le terme "substitué" associé aux expressions "système cyclique de 5 à 7 sommets" et "hétérocycle E1" signifie que le cycle peut être substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, ou aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué, - le terme "substitué" associé aux expressions "phényle", "aryle", ou "aryl-(C-C4)alkyle" signifie que le noyau aromatique peut être substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, trifluorométhyle ou halogène.
atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes
de carbone linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle ou un
groupement cycloalkyle-(C1-C4)alkyle, le groupement cycloalkyle
contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son squelette,
ou R11 et R12 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les
porte, un hétérocycle El choisi parmi pyrrole, pyrrolidine
imidazole, imidazoline, imidazolidine, pipéridine,
homopipéridine, pipérazine, et homopipérazine, l'hétérocycle E1
pouvant être non substitué ou substitué, - leurs éventuels isomères, diastéréoisomères, énantiomères, - leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, - par groupement "aryle" on entend groupement phényle, thiényle, furyle, pyridyle, naphtyle, pyrimidyle, - le terme "substitué" associé aux expressions "système cyclique de 5 à 7 sommets" et "hétérocycle E1" signifie que le cycle peut être substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, ou aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué, - le terme "substitué" associé aux expressions "phényle", "aryle", ou "aryl-(C-C4)alkyle" signifie que le noyau aromatique peut être substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, trifluorométhyle ou halogène.
La présente invention a également pour objet les procédés d'obtention des composés de formule générale (I) caractérisés en ce que 1) Soit l'on fait réagir un oxo glutaconate de formule (II)
dans laquelle R4 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) soit en milieu acide acétique avec de la 3-amino cyclohex-2en-1-one, soit en milieu alcoolique avec de la cyclohexan-1,3-dione puis au reflux de l'acide acétique avec un sel d'ammonium, de manière à obtenir, après isolement et éventuelle purification par chromatographie sur colonne de silice et/ou recristallisation, la 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine de formule (III)
dans laquelle R4 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) que l'on peut faire réagir, selon la nature du groupement R2 porté par les composés de formule générale (I) recherchés
a) soit avec de l'hydrazine en milieu alcoolique de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ia)
dans laquelle R4 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) que l'on peut faire réagir en milieu aprotique en présence de fluorure de césium et éventuellement en présence de Triton B ou d'un sel d'ammonium avec un composé de formule (IV)
XR2 (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement méthanesulfonate, toluènesulfonate ou trifluoroacétate et R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ib)
dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I),
b) soit en milieu alcoolique avec une hydrazine substituée de formule (V): :
NH2 - NH - R2 (V) dans laquelle R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir directement le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ib), composé que l'on peut éventuellement traiter en milieu hydrique par un hydroxyde de métal alcalin de manière à obtenir l'acide de formule (Ic)
dans laquelle R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) que l'on peut éventuellement faire réagir avec du chlorure de thionyle puis avec une amine de formule (VI) ::
dans laquelle Rs et R6 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir les amides de formule (Id)
dans laquelle R2, R5 et R6 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I),
2) soit on fait réagir en milieu d'acide acétique un acyl pyruvate de formule (VII) :
dans laquelle R4 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) et R13 représente un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué avec de la cyclohexan-1,3-dione en présence d'un sel d'ammonium de manière à obtenir la 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine de formule (VIII)::
dans laquelle R4 et R13 ont la même signification que ci dessus que l'on peut faire réagir selon la nature du groupement R2 porté par les composés de formule (I) recherchés
a) soit avec de l'hydrazine en milieu alcoolique de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ie)
dans laquelle R13 a la même signification que ci dessus que l'on peut faire réagir en milieu aprotique en présence de fluorure de césium et éventuellement en présence de Triton B ou d'un sel d'ammonium avec un composé de formule (IV) ::
XR2 (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement méthanesulfonate, toluènesulfonate ou trifluoroacétate et R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (If)
dans laquelle R2 et R13 ont la même signification que ci-dessus,
b) soit en milieu alcoolique avec une hydrazine substituée de formule (V)::
NH2 - NH - R2 (V) dans laquelle R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à obtenir directement le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (If)
dans laquelle R2 et R13 ont la même signification que ci-dessus,
les composés de formule Ig (regroupant les composés de formule Ia à If)
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) peuvent être traités au reflux de l'acide acétique et en présence de paraformaldéhyde par une amine de formule (IX) ::
dans laquelle R11 et R12 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à donner, après isolement et purification, les composés de formule (Ih) :
dans laquelle R1, R2, R11 et R12 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), étant entendu que les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) et (Ih) forment l'ensemble des composés de formule générale (I), les composés de formule générale (I) pouvant être - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies
parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice,
l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en
leurs éventuels isomères optiques, - et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle R4 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) soit en milieu acide acétique avec de la 3-amino cyclohex-2en-1-one, soit en milieu alcoolique avec de la cyclohexan-1,3-dione puis au reflux de l'acide acétique avec un sel d'ammonium, de manière à obtenir, après isolement et éventuelle purification par chromatographie sur colonne de silice et/ou recristallisation, la 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine de formule (III)
dans laquelle R4 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) que l'on peut faire réagir, selon la nature du groupement R2 porté par les composés de formule générale (I) recherchés
a) soit avec de l'hydrazine en milieu alcoolique de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ia)
dans laquelle R4 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) que l'on peut faire réagir en milieu aprotique en présence de fluorure de césium et éventuellement en présence de Triton B ou d'un sel d'ammonium avec un composé de formule (IV)
XR2 (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement méthanesulfonate, toluènesulfonate ou trifluoroacétate et R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ib)
dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I),
b) soit en milieu alcoolique avec une hydrazine substituée de formule (V): :
NH2 - NH - R2 (V) dans laquelle R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir directement le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ib), composé que l'on peut éventuellement traiter en milieu hydrique par un hydroxyde de métal alcalin de manière à obtenir l'acide de formule (Ic)
dans laquelle R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) que l'on peut éventuellement faire réagir avec du chlorure de thionyle puis avec une amine de formule (VI) ::
dans laquelle Rs et R6 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir les amides de formule (Id)
dans laquelle R2, R5 et R6 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I),
2) soit on fait réagir en milieu d'acide acétique un acyl pyruvate de formule (VII) :
dans laquelle R4 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) et R13 représente un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué avec de la cyclohexan-1,3-dione en présence d'un sel d'ammonium de manière à obtenir la 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine de formule (VIII)::
dans laquelle R4 et R13 ont la même signification que ci dessus que l'on peut faire réagir selon la nature du groupement R2 porté par les composés de formule (I) recherchés
a) soit avec de l'hydrazine en milieu alcoolique de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ie)
dans laquelle R13 a la même signification que ci dessus que l'on peut faire réagir en milieu aprotique en présence de fluorure de césium et éventuellement en présence de Triton B ou d'un sel d'ammonium avec un composé de formule (IV) ::
XR2 (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement méthanesulfonate, toluènesulfonate ou trifluoroacétate et R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (If)
dans laquelle R2 et R13 ont la même signification que ci-dessus,
b) soit en milieu alcoolique avec une hydrazine substituée de formule (V)::
NH2 - NH - R2 (V) dans laquelle R2 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à obtenir directement le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (If)
dans laquelle R2 et R13 ont la même signification que ci-dessus,
les composés de formule Ig (regroupant les composés de formule Ia à If)
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) peuvent être traités au reflux de l'acide acétique et en présence de paraformaldéhyde par une amine de formule (IX) ::
dans laquelle R11 et R12 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à donner, après isolement et purification, les composés de formule (Ih) :
dans laquelle R1, R2, R11 et R12 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), étant entendu que les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) et (Ih) forment l'ensemble des composés de formule générale (I), les composés de formule générale (I) pouvant être - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies
parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice,
l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en
leurs éventuels isomères optiques, - et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend également aux composés de formule (III)
dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (T), utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation des composés de formule (I).
dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (T), utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation des composés de formule (I).
L'invention s'étend également aux composés de formule (VIII/a)
dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I) et R'13 représente un alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1
C4)alkyle éventuellement substitué, avec la réserve que si R4 est un radical méthyle, alors R'13 ne peut pas représenter un radical tertiobutyle, utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation des composés de formule (I).
dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I) et R'13 représente un alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1
C4)alkyle éventuellement substitué, avec la réserve que si R4 est un radical méthyle, alors R'13 ne peut pas représenter un radical tertiobutyle, utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation des composés de formule (I).
Les 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7 triazaphénalène de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition éventuels à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables sont des principes actifs très intéressants par leur action au niveau de l'agrégation plaquettaire.
Leur activité les rend précieux dans la prévention et le traitement des thromboses et de leurs complications, des embolies pulmonaires, des accidents vasculaires cérébraux, de l'infarctus du myocarde, de l'artériosclérose des troubles pouvant être provoqués par lthyperagrégabilité plaquettaire.
Les composés de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables comme, par exemple et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, méthanesulfonique, citrique, maléique ou, si cela est possible, leurs sels d'addition à une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptables comme, par exemple et de façon non limitative, les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, l'arginine, l'éthanolamine et la diéthanolamine peuvent être élaborés en compositions pharmaceutiques, qui font également partie de l'invention, selon des procédés connus comme, par exemple et de façon non limitative, en comprimés, gelules, dragées, solutions buvables, solutions injectables, suspensions buvables, émulsions, et suppositoires.
Outre les excipients inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables tels que par exemple et de façon non limitative, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, les huiles végétales, et l'éthylène glycol, ces préparations peuvent également contenir des agents de préservation comme, par exemple et de façon non limitative, stabilisants, mouillants, et émulsifiants.
Les compositions ainsi obtenues se présentent généralement sous formes dosées et peuvent contenir selon les affections traitées, l'age et le poids du malade de 0,1 à 500 mg de principe actif.
Elles peuvent selon le cas être administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 0,1 à 500 mg de une à plusieurs fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune manière.
EXEMPLE 1 : 8-METHOXYCARBONYL 1-OXO 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7
TRIAZAPHENALENE
Stade I : 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoleine-2,4-dicarboxylate de
méthyle
Ajouter goutte à goutte 4,15 g (2,4 mmoles) de 2-oxo glutaconate de diméthyle à une solution préalablement préparée de 0,3 g de soude et 2,7 g de cyclohexane-1,3-dione dans 40 cm3 de méthanol.
TRIAZAPHENALENE
Stade I : 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoleine-2,4-dicarboxylate de
méthyle
Ajouter goutte à goutte 4,15 g (2,4 mmoles) de 2-oxo glutaconate de diméthyle à une solution préalablement préparée de 0,3 g de soude et 2,7 g de cyclohexane-1,3-dione dans 40 cm3 de méthanol.
Le milieu réactionnel est agité 45 minutes à température ambiante puis le méthanol est éliminé sous pression réduite.
Reprendre le résidu par 30 cm3 d'acide acétique puis additionner 4 g d'acétate d'ammonium et chauffer au reflux pendant 20 heures.
Eliminer l'acide acétique par distillation sous pression réduite puis purifier le résidu par chromatographie sur colonne de silice (Eluant : CH2Cl2 - MeOH 99-1).
On obtient ainsi 0,9 g (14 %) de la 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine-2,4-dicarboxylate de méthyle ainsi que 0,2 g (3 %) de la dihydro pyridine correspondante.
Point de fusion : 115-1160 C
RMN 1H (CDCl3) 8 (ppm) 8,0 (s, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 3,3 (t, 2H, J = 7Hz); 2,78 (t, 2H,
J = 7Hz),
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) 196,0; 168,0; 164,6; 164,1; 150,8; 142,9; 126,4; 121,4; 53,4; 53,1; 36,5; 32,7; 21,2
Stade Il : 8-méthoxyearbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triaza
phénalène.
RMN 1H (CDCl3) 8 (ppm) 8,0 (s, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 3,3 (t, 2H, J = 7Hz); 2,78 (t, 2H,
J = 7Hz),
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) 196,0; 168,0; 164,6; 164,1; 150,8; 142,9; 126,4; 121,4; 53,4; 53,1; 36,5; 32,7; 21,2
Stade Il : 8-méthoxyearbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triaza
phénalène.
Une solution de 80 mg (0,3 mmole) de 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine-2,4-dicarboxylate de méthyle et 16.10-3 cm3 pl d'hydrazine dans 2 cm3 de méthanol est agitée 20 minutes à température ambiante.
Le méthanol est éliminé sous pression réduite et le résidu obtenu purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant CHCl3 - MeOH 98-2)
On obtient 83 mg (95 %) de 8-méthoxycarbonyl 1-oxo 2,4,5,6tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
On obtient 83 mg (95 %) de 8-méthoxycarbonyl 1-oxo 2,4,5,6tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
Point de fusion : 234C C
UV (MeOH) A max : 325, 310, 220 (épaulement), 208 nm
UV (MeOH) A max : 325, 310, 220 (épaulement), 208 nm
RMN 1H 300 MHz (CDCl3 - CD30D) 8 (ppm) 2,25 qt 2H H5 3,02 t 2H H4 3,35 t 2H H6 4,1 s 3H OCH3 8,85 s 1H Hg 10,45 sl 1H NH
RMN 13C 75 MHz 8 (ppm) 53,3 CH3O; 119,2 Cg; 159,1 C3a; 161,8 C1; 164,6
RMN 13C 75 MHz 8 (ppm) 53,3 CH3O; 119,2 Cg; 159,1 C3a; 161,8 C1; 164,6
Autres signaux : 148,1; 146,6; 133,7; 123,3; 32,6; 29,4; 22,4
EXEMPLE 2 : ACIDE 2-(4-METHOXY PHENYL) 1-OXO 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7
TRIAZAPHENALENE-8-CARBOXYLIQUE
Stade I : 2-(4-méthoxyphényl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7
triazaphénalène-8-carboxylate de méthyle
Une solution de 80 mg de 5,6,7,8-tétrahydro 5-oxo quinoléine-2,4dicarboxylate de méthyle, de 50 mg de p méthoxyphénylhydrazine et de 0,1 cm3 d'acide acétique dans 10 cm3 de méthanol est agitée 2 heures à température ambiante.
EXEMPLE 2 : ACIDE 2-(4-METHOXY PHENYL) 1-OXO 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7
TRIAZAPHENALENE-8-CARBOXYLIQUE
Stade I : 2-(4-méthoxyphényl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7
triazaphénalène-8-carboxylate de méthyle
Une solution de 80 mg de 5,6,7,8-tétrahydro 5-oxo quinoléine-2,4dicarboxylate de méthyle, de 50 mg de p méthoxyphénylhydrazine et de 0,1 cm3 d'acide acétique dans 10 cm3 de méthanol est agitée 2 heures à température ambiante.
Le méthanol est éliminé sous pression réduite et remplacé par 4 cm3 d'acide acétique.
La solution obtenue est portée 4 heures au reflux, puis l'acide acétique est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant CH2Cl2 - MeOH 98-2).
On obtient ainsi 23 mg (16 %) de 2-(4-méthoxyphényl) 1-oxo 2,4,5,6tétrahydro 2,3, 7-triazaphenalène-8-carboxylate de méthyle
Point de fusion : 173C C
Spectre UV (MeOH) A max : 347, 248, 225, 210 nm
Point de fusion : 173C C
Spectre UV (MeOH) A max : 347, 248, 225, 210 nm
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 2,28 qt J = 7 Hz 2H H5 3,03 t J = 7 Hz 2H H4 3,31 t J = 7 Hz 2H H6 3,87 s 3H OCH3 4,06 s 3H COCH3 O 7,00 d J = 8 Hz 2H H6t, H2' 7,56 d J = 8 Hz 2H H3', H5'
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 164,5; 161,3; 159,0; 157,4; 147,9; 144,6; 134,2; 134,1; 126,5; 123,0; 119,7; 113,9; 55,4; 53,1; 32,3; 29,3; 22,3;
Stade II :Acide 2-(4-méthoxyphényl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro
2,3,7-triazaphénalène-8-carboxylique
Ajouter une solution de 16 mg d'hydroxyde de sodium dans 0,7 cm3 d'eau à une solution de 70 mg de 2-(4-méthoxyphényl) 1-oxo 2,4,5,6tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène-8-carboxylate de méthyle dans 2 cm3 de dioxane.
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 164,5; 161,3; 159,0; 157,4; 147,9; 144,6; 134,2; 134,1; 126,5; 123,0; 119,7; 113,9; 55,4; 53,1; 32,3; 29,3; 22,3;
Stade II :Acide 2-(4-méthoxyphényl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro
2,3,7-triazaphénalène-8-carboxylique
Ajouter une solution de 16 mg d'hydroxyde de sodium dans 0,7 cm3 d'eau à une solution de 70 mg de 2-(4-méthoxyphényl) 1-oxo 2,4,5,6tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène-8-carboxylate de méthyle dans 2 cm3 de dioxane.
Le milieu réactionnel est agité 1 heure puis acidifié jusqu'à PH 1 par addition d'acide chlorhydrique aqueux à 36 %.
Après extraction à l'éther et mise à sec des phases éthérées on obtient 65 mg (89 %) d'acide 2-(4-méthoxyphényl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène-8-carboxylique.
RMN 1H 300 MHz (CDCl3 - CD30D 50-50) 8 (ppm) 2,82 m 2H H5 3,08 t 2H H4 3,30 t 2H H6 3,88 s 3H OCH3 7,00 7,54 4H protons aromatiques 8,98 s 1H Hg
RMN 13C 75 MHz (CDCl3 - CD30D 50-50) 8 (ppm) 55,8 OCH3; 114,5 C3'-C5'; 119,9 Cg; 127,4 C2t-C6t; 159,6 C4; 162,1 C1; 166,0 CO2H
Autres signaux : 158,6; 149,0; 146,1; 134,7; 123,2; 114,5; 32,4; 29,8; 22,7;
EXEMPLE 3 : 8-METHOXYCARBONYL 2-(2-DIETHYLAMINO ETHYL) 1-OXO 2,4,5,6
TETRAHYDRO 2,3, 7-TRIAZAPHENALENE
Une suspension constituée par 200 mg (0,8 mmoles) de 1-oxo 8méthoxycarbonyl 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazephénalène, 500 mg de fluorure de césium anhydre, 20 mg de chlorure de benzyltriéthylammonium, 20 cm3 de tétrahydrofurane et 10 cm3 d'une solution 0,1 N dans le xylène de 2-chloro N,N-diéthyl éthylamine, est portée à reflux 12 heures sous atmosphère d'azote.
RMN 13C 75 MHz (CDCl3 - CD30D 50-50) 8 (ppm) 55,8 OCH3; 114,5 C3'-C5'; 119,9 Cg; 127,4 C2t-C6t; 159,6 C4; 162,1 C1; 166,0 CO2H
Autres signaux : 158,6; 149,0; 146,1; 134,7; 123,2; 114,5; 32,4; 29,8; 22,7;
EXEMPLE 3 : 8-METHOXYCARBONYL 2-(2-DIETHYLAMINO ETHYL) 1-OXO 2,4,5,6
TETRAHYDRO 2,3, 7-TRIAZAPHENALENE
Une suspension constituée par 200 mg (0,8 mmoles) de 1-oxo 8méthoxycarbonyl 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazephénalène, 500 mg de fluorure de césium anhydre, 20 mg de chlorure de benzyltriéthylammonium, 20 cm3 de tétrahydrofurane et 10 cm3 d'une solution 0,1 N dans le xylène de 2-chloro N,N-diéthyl éthylamine, est portée à reflux 12 heures sous atmosphère d'azote.
La suspension est filtrée et le filtrat mis à sec sous pression réduite, repris par du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium puis mis à sec.
Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant : AcOEt-MeOH 9-1)
On obtient 180 mg (62 %) de 8-méthoxycarbonyl 2-(2-diéthylamino éthyl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
On obtient 180 mg (62 %) de 8-méthoxycarbonyl 2-(2-diéthylamino éthyl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
Point de fusion : 250-2520C
UV (MeOH) À max : 335 nm, 275 nm, 215 nm
IR (film) : v C = 0 ester 1720 cm-1, v C = O amide 1690 cm-1
UV (MeOH) À max : 335 nm, 275 nm, 215 nm
IR (film) : v C = 0 ester 1720 cm-1, v C = O amide 1690 cm-1
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 1,05 t 6H H2" 2,25 q 2H H5 2,60 q 4H Hî" 2,90 t 2H H2, 3,00 t 2H H4 3,30 t 2H H6 4,03 s 3H OCH3 4,30 t 2H H 8,80 s 1H Hg
RMN 13C (CDCl3) 8 (ppm) 164,7; 161,2; 157,7; 147,6; 144,1; 133,3; 122,8; 119,5; 53,1; 50,4; 49,1; 47,7; 32,8; 29,5; 22,4; 11,9
EXEMPLE 4 :ACIDE 2-(N,N-DIPROPYLAMINOCARBONYLMETHYL) 1-OXO 2,4,5,6
TETRAHYDRO 2,3,7-TRIAZAPHENALENE-8-CARBOXYLIQUE
Une suspension constituée de 413 mg (1,6 mmole) de 8-méthoxy carbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène, 362 mg de 2chloro N,N-diéthyl acétamide, 1,19 g de fluorure de césium, 0,4 cm3 d'une solution à 40 % dans le méthanol de triton B et 80 cm3 de tétrahydrofurane anhydre est chauffée à reflux sous atmosphère d'azote pendant 18 heures.
RMN 13C (CDCl3) 8 (ppm) 164,7; 161,2; 157,7; 147,6; 144,1; 133,3; 122,8; 119,5; 53,1; 50,4; 49,1; 47,7; 32,8; 29,5; 22,4; 11,9
EXEMPLE 4 :ACIDE 2-(N,N-DIPROPYLAMINOCARBONYLMETHYL) 1-OXO 2,4,5,6
TETRAHYDRO 2,3,7-TRIAZAPHENALENE-8-CARBOXYLIQUE
Une suspension constituée de 413 mg (1,6 mmole) de 8-méthoxy carbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène, 362 mg de 2chloro N,N-diéthyl acétamide, 1,19 g de fluorure de césium, 0,4 cm3 d'une solution à 40 % dans le méthanol de triton B et 80 cm3 de tétrahydrofurane anhydre est chauffée à reflux sous atmosphère d'azote pendant 18 heures.
La suspension est filtrée et le filtrat mis à sec sous pression réduite.
Le résidu est repris par du chlorure de méthylène et lavé à l'eau.
Après mise à sec de la phase chlorométhylénique on obtient le 2-(N,
N-dipropylaminocarbonylméthyl) 8-méthoxyearbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène (point de fusion : 183-1840C) qui est repris dans 20 cm3 de dioxane. On ajoute 64 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau puis la solution est agitée 2 heures à température ambiante avant d'être mise à sec.
N-dipropylaminocarbonylméthyl) 8-méthoxyearbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène (point de fusion : 183-1840C) qui est repris dans 20 cm3 de dioxane. On ajoute 64 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau puis la solution est agitée 2 heures à température ambiante avant d'être mise à sec.
Le résidu est finalement dissout dans une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique et le produit est extrait au chlorure de méthylène.
On obtient 344 mg (55 %) d'acide 2-(N,N-dipropylaminocarbonylméthyl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène-8carboxylique.
RMN 1H (CDCl3) 300 MHz 8 (ppm) 0,90 et 1,02 t 6H H4 1,63 et 1,78 sext 4H H3' 2,24 qt 2H H5 3,01 t 2H H4 3,20 t 2H H6 3,33 m 2H H22 5,08 s 2H H1' 8,58 s 1H Hg
RMN 14C (CDCl3) 75 MHz 8 (ppm) 11,1 C4t; 21,9-22,0 C3t; 49,1-48,4 C22; 52,5 C1'; 118,7 Cg; 160,9 C3a; 163,6 C1; 166,3 COOH
Autres signaux : 158,0; 146,5; 144,8; 133,4; 123,2; 32,0; 29,0; 20,6.
RMN 14C (CDCl3) 75 MHz 8 (ppm) 11,1 C4t; 21,9-22,0 C3t; 49,1-48,4 C22; 52,5 C1'; 118,7 Cg; 160,9 C3a; 163,6 C1; 166,3 COOH
Autres signaux : 158,0; 146,5; 144,8; 133,4; 123,2; 32,0; 29,0; 20,6.
EXEMPLE 5 : 8-METHYL 1-OXO 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7-TRIAZAPHENALENE
Stade I : 2-méthyl 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine-4
carboxylate de méthyle.
Stade I : 2-méthyl 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine-4
carboxylate de méthyle.
Chauffer 24 heures à 1000 C un mélange de 0,370 g (3,3 mmoles) de cyclohexan-1,3-dione, 0,490 g (3,4 mmoles) d'acétopyruvate de méthyle, 1 g d'acétate d'ammonium dans 6 cm3 d'acide acétique. Refroidir, éliminer l'acide acétique sous pression réduite, reprendre le résidu par 25 cm3 d'éther éthylique et laver la phase étherée avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium.
Après mise à sec, on obtient 0,308 g (42 %) de 2-méthyl 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine-4-carboxylate de méthyle.
Point de fusion : 83-840C
UV (MeOH) X max : 241 et 289 nm
IR (film CHCl3) : 1740 et 1680 cm 1
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 7,05 (s,1H); 3,95 (s, 3H); 3,15 (t, 2H, J = 7Hz); 2,70 (t, 2H, J = 7Hz) 2,60 (s, 3H); 2,20 (m, 2H)
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 196,5; 169,0; 164,0; 163,5; 141,7; 122,2; 119,7; 102,3; 52,9; 36,4; 32,7; 24,7; 21,5;
Stade II : 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène
Agiter 20 minutes à température ambiante une solution de 0,208 g de 2-méthyl 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine-4-carboxylate de méthyle et de 60.10-3 cm3 d'hydrazine, dans 2 cm3 de méthanol.
UV (MeOH) X max : 241 et 289 nm
IR (film CHCl3) : 1740 et 1680 cm 1
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 7,05 (s,1H); 3,95 (s, 3H); 3,15 (t, 2H, J = 7Hz); 2,70 (t, 2H, J = 7Hz) 2,60 (s, 3H); 2,20 (m, 2H)
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 196,5; 169,0; 164,0; 163,5; 141,7; 122,2; 119,7; 102,3; 52,9; 36,4; 32,7; 24,7; 21,5;
Stade II : 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène
Agiter 20 minutes à température ambiante une solution de 0,208 g de 2-méthyl 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine-4-carboxylate de méthyle et de 60.10-3 cm3 d'hydrazine, dans 2 cm3 de méthanol.
Le méthanol est éliminé sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
On obtient ainsi 0,102 g (53 %) de 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
Point de fusion : 225-2260C
UV (MeOH) A max : 325, 280, 206 nm
UV (MeOH) A max : 325, 280, 206 nm
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 2,2 qt 2H H5 2,75 s 3H CH3 2,95 t 2H H4 3,2 t 2H H6 7,9 s 1H Hg 11,2 m 1H H2
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 22,7 CH3; 115,7 Cg; 160,3 C3a; 160,5 C1;
Autres signaux : 159,7; 146,2; 133,3; 119,1; 32,1; 29,3; 22,5;
EXEMPLE 6 : 8-METHYL 1-OXO 2-PHENYL 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7-
TRIAZAPHENALENE
Chauffer à 110C sous atmosphère d'argon pendant 2 heures et 30 minutes un mélange de 100 mg (0,49 mmole) de 2-méthyl 5-oxo 5,6,7,8tétrahydro quinoléine-4-carboxylate de méthyle et de 72 mg de chlorhydrate de phénylhydrazine en solution dans 3 cm3 d'acide acétique glacial.
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 22,7 CH3; 115,7 Cg; 160,3 C3a; 160,5 C1;
Autres signaux : 159,7; 146,2; 133,3; 119,1; 32,1; 29,3; 22,5;
EXEMPLE 6 : 8-METHYL 1-OXO 2-PHENYL 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7-
TRIAZAPHENALENE
Chauffer à 110C sous atmosphère d'argon pendant 2 heures et 30 minutes un mélange de 100 mg (0,49 mmole) de 2-méthyl 5-oxo 5,6,7,8tétrahydro quinoléine-4-carboxylate de méthyle et de 72 mg de chlorhydrate de phénylhydrazine en solution dans 3 cm3 d'acide acétique glacial.
L'acide acétique est éliminé sous pression réduite et le résidu repris par du chlorure de méthylène et lavé par une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium.
La phase organique est mise à sec et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice.
On obtient ainsi 40 mg (30 %) de 8-méthyl 1-oxo 2-phényl 2,4,5,6tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
Point de fusion : 2340C
UV (MeOH) À max : 332, 234, 210 nm
UV (MeOH) À max : 332, 234, 210 nm
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 2,25 qt 2H Hg 2,75 s 3H CH3 2,98 t 2H H4 3,20 t 2H H6 7,90 s 1H Hg
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 6(ppm) 25,2 CH3; 116,5 Cg; 160,5 C3a; 160,6 C1
Autres signaux : 158,3; 145,6; 141,7; 134,0; 128,9; 127,9; 125,6; 116,6; 32,4; 29,7; 22,8
EXEMPLE 7 : 2-(2,4-DINITROPHENYL ) 8-METHYL 1-OXO 2,4,5,6-TETRAHYDRO
2,3,7-TRIAZAPHENALENE
Porter à reflux 12 heures sous atmosphère d'argon une suspension de 1,07 g de 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène (Exemple 5), 1,75 g de 1,3-dinitro 4-fluoro benzène; 5,8 g de fluorure de
Césium et 100 mg de chlorure de benzyltriéthylammonium dans 100 cm3 de tétrahydrofurane anhydre.
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 6(ppm) 25,2 CH3; 116,5 Cg; 160,5 C3a; 160,6 C1
Autres signaux : 158,3; 145,6; 141,7; 134,0; 128,9; 127,9; 125,6; 116,6; 32,4; 29,7; 22,8
EXEMPLE 7 : 2-(2,4-DINITROPHENYL ) 8-METHYL 1-OXO 2,4,5,6-TETRAHYDRO
2,3,7-TRIAZAPHENALENE
Porter à reflux 12 heures sous atmosphère d'argon une suspension de 1,07 g de 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène (Exemple 5), 1,75 g de 1,3-dinitro 4-fluoro benzène; 5,8 g de fluorure de
Césium et 100 mg de chlorure de benzyltriéthylammonium dans 100 cm3 de tétrahydrofurane anhydre.
Après traitement au noir animal et mise à sec, le résidu est repris par du chlorure de méthylène, lavé à l'eau puis remis à sec.
Après purification par chromatographie sur colonne de silice (Eluant : CHCl3) on obtient 1,4 g (77 %) de 2-(2,4-dinitro phényl) 8méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
Point de fusion : 175-1770C
UV (MeOH) À max : 215, 285, 350 nm
UV (MeOH) À max : 215, 285, 350 nm
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 6 (ppm) 2,29 qt J = 7Hz 2H 2,77 s 3H 3,02 et 3,24 2 X t J = 7Hz 2 X 2H H4 et H6 7,87 s 1H Hg 8,01 d J = 8Hz 1H H6' 8,56 dd J = 8 et 2Hz 1H 8,82 d J = 2Hz 1H H3'
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 22,18 C5; 24,69 CH3; 29,19 et 31,89 C4 et C6; 120,12 C6'; 127,46 C5'; 130,32 C3'; 161,57 C1
Autres signaux : 160,61; 157,82; 147,88; 146,08; 144,50; 138,98; 132,33; 117,93;
EXEMPLE 8 : 2-(4-METHYL PIPERAZIN-1-YL CARBONYL METHYL) 8-METHYL 1-OXO
2,4,5, 6-TETRAHYDRO 2,3, 7-TRIAZAPHENALENE
Porter au reflux 18 heures un mélange constitué de 180 mg (0,89 mmole) de 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphenalène , 210 mg de chlorhydrate de 1-méthyl 4-(2-chloro 1-oxo éthyl) pipérazine, 0,4 cm3 d'une solution de triton B à 40 % dans le méthanol et 40 cm3 de tétrahydrofurane anhydre.
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 22,18 C5; 24,69 CH3; 29,19 et 31,89 C4 et C6; 120,12 C6'; 127,46 C5'; 130,32 C3'; 161,57 C1
Autres signaux : 160,61; 157,82; 147,88; 146,08; 144,50; 138,98; 132,33; 117,93;
EXEMPLE 8 : 2-(4-METHYL PIPERAZIN-1-YL CARBONYL METHYL) 8-METHYL 1-OXO
2,4,5, 6-TETRAHYDRO 2,3, 7-TRIAZAPHENALENE
Porter au reflux 18 heures un mélange constitué de 180 mg (0,89 mmole) de 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphenalène , 210 mg de chlorhydrate de 1-méthyl 4-(2-chloro 1-oxo éthyl) pipérazine, 0,4 cm3 d'une solution de triton B à 40 % dans le méthanol et 40 cm3 de tétrahydrofurane anhydre.
Après refroidissement, filtration et concentration jusqu'à un volume de 3 cm3, ajouter 37cm3 de chlorure de méthylène, laver à l'eau puis mettre à sec sous pression partielle.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant CH2Cl2 - MeOH 96-4)
On obtient ainsi 215 mg (64 %) de 2-(4-méthyl piperazin-1-yl carbonyl méthyl) 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
On obtient ainsi 215 mg (64 %) de 2-(4-méthyl piperazin-1-yl carbonyl méthyl) 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
Point de fusion : 189-1910C
UV (MeOH) À max : 325, 285, 210 nm
UV (MeOH) À max : 325, 285, 210 nm
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 2,15 qt 2H 2,30 s 3H 2,44 dt 2H H4 2,67 s 3H CH3 2,90 t 2H H4 3,11 t 2H H6 3,60 dt 2H H3 5,00 s 2H H1' 7,82 s 1H H9
RMN 13C 75MHz (CDCl3) 8 (ppm) 24,6 CH3; 45,5 CH3 52; 115,5 Cg; 159,8 C3a; 159,9 C1; 164,3 C2'
Autres signaux : 158,2; 144,9; 132,4; 118,4; 54,3; 54,0; 44,2; 41,5; 31,8; 29,0; 22,1;
EXEMPLE 9 : 2-[2-(N,N-DIETHYL AMINO) ETHYL] 8-METHYL 1-OXO 2,4,5,6
TETRAHYDRO 2,3, 7-TRIAZAPHENALENE
Porter au reflux pendant 12 heures une solution de 55 mg (0,27 mmole) de 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène, 166 mg de fluorure de Césium, 71 mg de chlorhydrate de 2-chloro N,N-diéthyl éthylamine et de 0,1 ml d'une solution de triton B à 40 % dans le méthanol dans 20 cm3 de tétrahydrofurane.
RMN 13C 75MHz (CDCl3) 8 (ppm) 24,6 CH3; 45,5 CH3 52; 115,5 Cg; 159,8 C3a; 159,9 C1; 164,3 C2'
Autres signaux : 158,2; 144,9; 132,4; 118,4; 54,3; 54,0; 44,2; 41,5; 31,8; 29,0; 22,1;
EXEMPLE 9 : 2-[2-(N,N-DIETHYL AMINO) ETHYL] 8-METHYL 1-OXO 2,4,5,6
TETRAHYDRO 2,3, 7-TRIAZAPHENALENE
Porter au reflux pendant 12 heures une solution de 55 mg (0,27 mmole) de 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène, 166 mg de fluorure de Césium, 71 mg de chlorhydrate de 2-chloro N,N-diéthyl éthylamine et de 0,1 ml d'une solution de triton B à 40 % dans le méthanol dans 20 cm3 de tétrahydrofurane.
Eliminer le tétrahydrofurane sous pression réduite, laver le résidu au chlorure de méthylène puis le purifier par chromatographie sur colonne de silice (Eluant CH2Cl2-MeOH 98-2)
On obtient ainsi 56 mg (61 %)de chlorhydrate de 2-[2-(N,N-diéthyl amino) éthyl] 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3, 7-triazaphénalène
Point de fusion : 1201240 C
UV base (MeOH) A max : 206, 288, 324 nm
IR (film) v CO amide : 1690 cm 1
On obtient ainsi 56 mg (61 %)de chlorhydrate de 2-[2-(N,N-diéthyl amino) éthyl] 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3, 7-triazaphénalène
Point de fusion : 1201240 C
UV base (MeOH) A max : 206, 288, 324 nm
IR (film) v CO amide : 1690 cm 1
RMN 1H 300 MHz (CDC13) 8 (ppm) 1,05 t 6H H4t 1,30 sl 1H NH 2,20 qt 2H H5 2,60 m 4H H3 2,70 s 3H CH3 2,90 m 4H H4 + H'2 3,16 t 2H H6 4,29 t 2H H12 7,88 s 1H H9
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 12,0 C4t; 23,0 CH3; 115,8 Cg; 160,0 C3a; 160,2 C1
Autres signaux : 158,3; 144,9; 133,0; 118,6; 50,5; 48,8; 47,3; 32,3; 29,6; 29,5; 22,6
EXEMPLE 10 : 1-OXO 8-(4-CHLORO PHENYL) 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7
TRIAZAPHENALENE
Stade I : 2-(4-chlorophényl) 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine
4-carboxylate d'éthyle.
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 12,0 C4t; 23,0 CH3; 115,8 Cg; 160,0 C3a; 160,2 C1
Autres signaux : 158,3; 144,9; 133,0; 118,6; 50,5; 48,8; 47,3; 32,3; 29,6; 29,5; 22,6
EXEMPLE 10 : 1-OXO 8-(4-CHLORO PHENYL) 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7
TRIAZAPHENALENE
Stade I : 2-(4-chlorophényl) 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine
4-carboxylate d'éthyle.
Chauffer 17 heures à 1000 C sous atmosphère d'argon un mélange de 1,3 g de cyclohexan-1,3-dione, 3 g de p-chlorobenzoyl pyruvate d'éthyle et 2,26 g d'acétate d'ammonium dans 30 cm3 d'acide acétique.
Eliminer l'acide acétique sous pression réduite, reprendre le résidu par du chlorure de méthylène et laver la phase organique avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium.
Après mise à sec le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant CH2Cl2)
On obtient ainsi 1,3 g (33 %) de 2-(4-chloro phényl) 5-oxo 5,6,7,8tétrahydro quinoléine-4-carboxylate d'éthyle.
On obtient ainsi 1,3 g (33 %) de 2-(4-chloro phényl) 5-oxo 5,6,7,8tétrahydro quinoléine-4-carboxylate d'éthyle.
Point de fusion : 151-1540C uv (MeOH) : A max : 222, 271 et 310 nm
IR (film) 1725, 1680, 1540 cm-1
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 8,05 (d, 2H, J = 9Hz); 7,55(s, 1H); 7,45 (d, 2H, J = 9Hz); 4,45 (qd, 2H, J = 7Hz); 3,22 (t, 2H, J = 7Hz); 2,72 (t, 2H, J = 7Hz); 2,25 (qt, 2H, J = 2Hz); 1,41 (t, 3H, J = 7Hz)
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 196,3; 168,6; 164,5; 159,2; 143,0; 136,8; 135,9; 128,1; 128,7; 123,0; 116,5; 62,3; 38,5; 33,0; 21,5; 13,9;
Stade Il : 8-(4-chlorophényl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7 tr iazaphénalène
Ajouter goutte à goutte une solution de 76 mg d'hydrazine à une solution de 0,5 g de 2-(4-chlorophényl) 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine-4-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3 d'un mélange 50/50 méthanol/chlorure de méthylène.
IR (film) 1725, 1680, 1540 cm-1
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 8,05 (d, 2H, J = 9Hz); 7,55(s, 1H); 7,45 (d, 2H, J = 9Hz); 4,45 (qd, 2H, J = 7Hz); 3,22 (t, 2H, J = 7Hz); 2,72 (t, 2H, J = 7Hz); 2,25 (qt, 2H, J = 2Hz); 1,41 (t, 3H, J = 7Hz)
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) 8 (ppm) 196,3; 168,6; 164,5; 159,2; 143,0; 136,8; 135,9; 128,1; 128,7; 123,0; 116,5; 62,3; 38,5; 33,0; 21,5; 13,9;
Stade Il : 8-(4-chlorophényl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7 tr iazaphénalène
Ajouter goutte à goutte une solution de 76 mg d'hydrazine à une solution de 0,5 g de 2-(4-chlorophényl) 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine-4-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3 d'un mélange 50/50 méthanol/chlorure de méthylène.
Le milieu est agité 4 heures à température ambiante puis 2 heures à reflux
Après mise à sec, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
Après mise à sec, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
On obtient ainsi 0,4 g (90 %) de 8-(4-chlorophényl) 1-oxo 2,4,5,6tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
Point de fusion : 285-2860C
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) # (ppm) 2,12 qt 2H 2,89 t 2H H4 3,18 t 2H H6 7,57 d 2H H3t Hg' 8,22 d 2H H2t H6r 8,37 s 1H H9 11,05 m 1H H2
EXEMPLE 11 : 8-(4-CHLOROPHENYL) 2-(4-METHYL PIPERAZIN-1-YL CARBONYL
METHYL) 1-OXO 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7-TRIAZAPHENALENE
En procédant de la même façon que dans l'exemple 8 mais à partir de 0,3 g (1 mmole) de 1-oxo 8-(4-chlorophényl) 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène, on obtient 0,425 g (89 %) de 8-(4-chlorophényl) 2-(4méthyl pipérazin-1-yl carbonyl méthyl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène.
EXEMPLE 11 : 8-(4-CHLOROPHENYL) 2-(4-METHYL PIPERAZIN-1-YL CARBONYL
METHYL) 1-OXO 2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7-TRIAZAPHENALENE
En procédant de la même façon que dans l'exemple 8 mais à partir de 0,3 g (1 mmole) de 1-oxo 8-(4-chlorophényl) 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène, on obtient 0,425 g (89 %) de 8-(4-chlorophényl) 2-(4méthyl pipérazin-1-yl carbonyl méthyl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène.
Point de fusion : 231-233 C
UV (MeOH) À max : 338,315, 253, 225 (épaulement) et 210 nm
UV (MeOH) À max : 338,315, 253, 225 (épaulement) et 210 nm
RMN 1H 300 MHz (CDCl3) 2,24 qt 2H 2,39 s 3H H5' 2,54 dt 4H H4w 2,96 t 2H H4 3,23 t 2H H6 3,63 m 2H H3' 5,05 s 2H H1' 7,48 d 2H H3tt 8,09 d 2H H2" 8,38 s 1H H5
RMN 13C 75 MHz (CDCl3 - CD30D 80-20) 45,4 Cs; 112,8 Cg; 128,5-129,9 C2"-C3"; 158,9 C3a; 161,0 C1; 164,8 C2'
Autres signaux : 156,8; 145,8; 136,3; 136,0; 133,9; 119,6; 54,3; 54,0; 44,2; 41,5; 32,0; 29,1; 22,2;
EXEMPLE 12 = 4-(N,N-DIMETHYLAMINOMETHYL) 8-METHOXYCARBONYL 1-OXO
2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7-TRIAZAPHENALENE
Chauffer pendant deux heures au reflux de l'acide acétique un mélange de 1,627 g de 8-méthoxycarbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tetrahydro 2,3,7triazaphénalène, 410 mg de chlorhydrate de diméthylamine et 1,1 g de paraformaldehyde.
RMN 13C 75 MHz (CDCl3 - CD30D 80-20) 45,4 Cs; 112,8 Cg; 128,5-129,9 C2"-C3"; 158,9 C3a; 161,0 C1; 164,8 C2'
Autres signaux : 156,8; 145,8; 136,3; 136,0; 133,9; 119,6; 54,3; 54,0; 44,2; 41,5; 32,0; 29,1; 22,2;
EXEMPLE 12 = 4-(N,N-DIMETHYLAMINOMETHYL) 8-METHOXYCARBONYL 1-OXO
2,4,5,6-TETRAHYDRO 2,3,7-TRIAZAPHENALENE
Chauffer pendant deux heures au reflux de l'acide acétique un mélange de 1,627 g de 8-méthoxycarbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tetrahydro 2,3,7triazaphénalène, 410 mg de chlorhydrate de diméthylamine et 1,1 g de paraformaldehyde.
Après élimination de l'acide acétique par distillation sous pression réduite, reprendre le résidu par du chlorure de méthylène et laver la phase organique par une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium. Après mise à sec de la phase chlorométhylénique, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant ; CH2Cl2 CH3OH 90-10)
On obtient ainsi 480 mg (24 %) de 4-(N,N-diméthylaminométhyl) 8méthoxycarbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
On obtient ainsi 480 mg (24 %) de 4-(N,N-diméthylaminométhyl) 8méthoxycarbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène.
Point de fusion : décomposition à 230C C
UV (MeOH) A max : 315, 266 et 210 nm (chlorhydrate)
IR (pastille KBr) : 3400, 2760, 1735, 1660, 1600, 1580 et 1260 cm 1 (chlorhydrate)
UV (MeOH) A max : 315, 266 et 210 nm (chlorhydrate)
IR (pastille KBr) : 3400, 2760, 1735, 1660, 1600, 1580 et 1260 cm 1 (chlorhydrate)
RMN H 30 MHz (CDCl3) # (ppm) 2,38 s 6H H2' 4,05 s 3H OCH3 8,05 s 1H H9
Autres signaux : 3,5 qd 1H); 3,1 m (1H); 2,95 dt (1H); 2,68 t (1H); 2,85 dd (1H); 2,3-2,5 m (2H)
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) # (ppm) 24,4 C5; 25,8 C9; 39,2 C4; 45,1 C2'; 53,1 C3'; 61,1 C1'; 119,1 c9; 159,2
C3a; 163,0 C1; 164,6 C4';
EXEMPLE 13 : COMPRIMES DOSES A 50 MC DE 8-METHYL 1-OXO 2,4,5,6
TETRAHYDRO 2,3,7-TRIAZAPHENALENE
Formule de préparation pour 1000 comprimés.
Autres signaux : 3,5 qd 1H); 3,1 m (1H); 2,95 dt (1H); 2,68 t (1H); 2,85 dd (1H); 2,3-2,5 m (2H)
RMN 13C 75 MHz (CDCl3) # (ppm) 24,4 C5; 25,8 C9; 39,2 C4; 45,1 C2'; 53,1 C3'; 61,1 C1'; 119,1 c9; 159,2
C3a; 163,0 C1; 164,6 C4';
EXEMPLE 13 : COMPRIMES DOSES A 50 MC DE 8-METHYL 1-OXO 2,4,5,6
TETRAHYDRO 2,3,7-TRIAZAPHENALENE
Formule de préparation pour 1000 comprimés.
8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène ...... 50 g
Amidon de blé ................................................ 20 g
Amidno de maïs ............................................... 20 g
Lactose ...................................................... 60 g
Stéarate de magnésium ........................................ 1 g
Silice ....................................................... 1 g
Hydroxypropyl cellulose ...................................... 2 g
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
RECHERCHE DE L'ACTIVITE SUR L'AGREGATION PLAQUETTAIRE
L'activité antiagrégante des composés de l'invention a été déterminée in vitro par mesure de l'inhibition qu'ils provoquent sur l'agrégation de plaquettes humaines induites à l'ADP.
Amidon de blé ................................................ 20 g
Amidno de maïs ............................................... 20 g
Lactose ...................................................... 60 g
Stéarate de magnésium ........................................ 1 g
Silice ....................................................... 1 g
Hydroxypropyl cellulose ...................................... 2 g
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
RECHERCHE DE L'ACTIVITE SUR L'AGREGATION PLAQUETTAIRE
L'activité antiagrégante des composés de l'invention a été déterminée in vitro par mesure de l'inhibition qu'ils provoquent sur l'agrégation de plaquettes humaines induites à l'ADP.
Un plasma riche en plaquettes est préparé à partir de sang humain citraté provenant de donneurs n'ayant pris aucun médicament pendant les dix jours précédant le prélèvement.
L'agrégation des plaquettes dans ce milieu plasmatique est étudiée à l'aide d'un agrégomètre Bio Data PAP - 4 en employant, comme agoniste, de l'ADP à différentes concentrations.
Les produits de l'invention manifestent une activité antagoniste de l'agrégation plaquettaire très importante.
Claims (19)
1) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalènes de formule générale (I) :
dans laquelle : - R1 représente un groupement de formule
un groupement de formule
un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué,
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur
de I à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement
cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupement aryle
éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle
éventuellement substitué,
- R5 ou R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de
carbone linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle de 3 à 8
atomes de carbone, un groupement aryle éventuellement substitué ou
un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué ou forment
ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système
cyclique de 5 à 7 sommets pouvant contenir un autre hétéroatome
choisi parmi oxygène, azote, et soufre et éventuellement substitué, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou un groupement de formule (CH2)n-R7 où
- n , nombre entier, peut prendre des valeurs comprises inclusivement entre O et 4, - R7 représente un groupement de formule
un groupement de formule
ou un système cyclique de 5 à 7 sommets, saturé, insaturé, ou aromatique, pouvant comprendre de O à 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote, et soufre, et éventuellement substitué, - R8 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes
de carbone linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle de 3 à
8 atomes de carbone, ou un groupement -S02R10, ou forment
ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système
cyclique de 5 à 7 sommets, saturé ou non pouvant contenir un
second hétéroatome choisi parmi oxygène, azote, et soufre, et
éventuellement substitué, - R10 représente un groupement phényle éventuellement substitué, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
R11 et R12 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle ou un groupement cycloalkyl-(C1-C4)alkyle, le groupement cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son squelette, ou R11 et R12 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les
porte, un hétérocycle E1 choisi parmi : pyrrole, pyrrolidine,
imidazole, imidazoline, imidazolidine, pipéridine,
homopipéridine, pipérazine, et homopipérazine, l'hétérocycle E1
pouvant être non substitué ou substitué, - leurs éventuels isomères, diastéréoisomères, énantiomères, - leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, - par groupement "aryle" on entend groupement phényle, thiényle, furyle, pyridyle, naphtyle, pyrimidyle, - le terme 1,substitué" associé à l'expression système cyclique de 5 à 7 sommets" et "hétérocyle El" signifie que le cycle peut être substitué par un ou plusieurs groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, ou aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué, - le terme "substitué" associé aux expressions "phényle", "aryle" ou "aryl-(C1-C4)alkyle" signifie que le noyau aromatique peut être substitué par un ou plusieurs groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, trifluorométhyle ou~halogène.
2) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-méthoxycarbonyl 1oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène dont la formule est représentée ci dessous
3) Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 2-(4-méthoxy phényl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène-8-carboxylique, dont la formule est représentée ci dessous, ainsi que son ester de méthyle et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
4) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-méthoxycarbonyl 2 (2-diéthylaminoéthyl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène dont la formule est représentée ci dessous ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
5) Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 2-(N,N dipropylaminocarbonylméthyl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène-8-carboxylique dont la formule est représentée ci dessous ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
6) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène dont la formule est représentée ci dessous.
7) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-méthyl 1-oxo 2phényl 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène dont la formule est représentée ci dessous.
8) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-méthyl 2-(4-méthyl piperazin-1-yl carbonylméthyl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène dont la formule est représentée ci dessous ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9) Composé selon la revendication 1 qui est le 2-[2-(N,N- diéthylamino)éthyl] 8-méthyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène dont la formule est représentée ci dessous ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-(4-chloro phényl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène dont la formule est représentée ci dessous.
11) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-(4-chlorophényl) 2-(4 méthyl pipérazin-1-yl carbonylméthyl) 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène dont la formule est représentée ci dessous ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12) Composé selon la revendication 1 qui est le 4-(N, & diméthylaminométhyl) 8-méthoxycarbonyl 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène dont la formule est représentée ci dessous ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
13) Procédé de préparation des composés de formule générale (T) selon la revendication 1, pour lesquels R1 représente un groupement
ou un groupement
avec R4, R5, R6 tels que définis dans la revendication 1 et R3 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un oxoglutaconate de formule (II)
dans laquelle R4 a la même signification que dans la revendication 1 soit en milieu acide acétique avec de la 3-amino cyclohex-2-en-1-one, soit en milieu alcoolique avec de la cyclohexan-1,3-dione puis au reflux de l'acide acétique avec un sel d'ammonium, de manière à obtenir après isolement et éventuelle purification par chromatographie sur colonne de silice et/ou recristallisation la 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine de formule (III)
dans laquelle R4 a la meme signification que dans la revendication 1 que l'on peut faire réagir, selon la nature du groupement R2 porté par les composés de formule générale (I) recherchés,
a) soit avec de l'hydrazine en milieu alcoolique de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ia)
dans laquelle R4 a la même signification que dans la revendication 1, que l'on peut faire réagir en milieu aprotique en présence de fluorure de césium et éventuellement en présence de Triton B ou d'un sel d'ammonium avec un composé de formule (IV) ::
XR2 (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement méthanesulfonate, toluènesulfonate ou trifluoroacétate et R2 a la même signification que dans la revendication 1 de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ib)
dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans la revendication 1,
b) soit en milieu alcoolique avec une hydrazine substituée de formule (V)::
NH2 - MH - R2 (V) dans laquelle R2 a la même signification que dans la revendication 1, de manière à obtenir directement le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène de formule (Ib), composé que l'on peut éventuellement traiter en milieu hydrique par un hydroxyde de métal alcalin de manière à obtenir l'acide de formule (Ic)
dans laquelle R2 a la même signification que dans la revendication 1 que l'on peut éventuellement faire réagir avec du chlorure de thionyle puis avec une amine de formule (VI)
dans laquelle Rs et R6 ont la même signification que dans la revendication 1, de manière à obtenir les amides de formule (Id)
dans laquelle R2, R5 et R6 ont la même signification que dans la revendication 1, étant entendu que les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic) et (Id) font partie des composés de formule générale (I) et peuvent être - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies
parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice,
l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en
leurs éventuels isomères optiques, - et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
14) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, un groupement aryle éventuellement substitué ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué et R3 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir en milieu d'acide acétique un acyl pyruvate de formule (VII)
dans laquelle R4 a la même signification que dans la revendication 1 et
R13 représente un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué avec de la cyclohexan-1,3dione en présence d'un sel d'ammonium de manière à obtenir la 5-oxo 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine de formule (VIII):
dans laquelle R4 et R13 ont la même signification que ci dessus que l'on peut faire réagir selon la nature du groupement R2 porté par les composés de formule (I) recherchés
a) soit avec de l'hydrazine en milieu alcoolique de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (Ie)
dans laquelle R13 a la même signification que ci dessus, que l'on peut faire réagir, en milieu aprotique, en présence de fluorure de césium et éventuellement en présence de Triton B ou d'un sel d'ammonium, avec un composé de formule (IV) ::
XR2 (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement méthanesulfonate, toluènesulfonate ou trifluoroacétate et R2 a la même signification que dans la revendication 1, de manière à obtenir le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalène de formule (If)
dans laquelle R2 et R13 ont la même signification que ci-dessus,
b) soit, en milieu alcoolique, avec une hydrazine substituée de formule (V)::
NH2 - NH - R2 (V) dans laquelle R2 a la même signification que dans la revendication 1, de manière à obtenir directement le 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7triazaphénalène de formule (If)
dans laquelle R2 et R13 ont la même signification que ci-dessus, étant entendu que les composés de formules (Ie) et (If) font partie des composés de formule générale (I) et peuvent être - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies
parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice,
l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en
leurs éventuels isomères optiques, - et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
15) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un groupement
tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Ig)
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, au reflux de l'acide acétique et en présence de paraformaldéhyde avec une amine de formule (IX)
dans laquelle R11 et R12 ont la même signification que dans la revendication 1 de manière à obtenir, après isolement et purification, les composés de formule (Ih) ::
dans laquelle R1, R2, R11 et R12 ont ia meme signification que dans la revendication 1, étant entendu que les composés de formule (Ig) et (Ih) font partie des composés de formule générale (I) et peuvent être - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies
parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice,
l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en
leurs éventuels isomères optiques, - et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
16) Composés de formule (III)
dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1, utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation selon la revendication 13 des composés de formule (I) selon la revendication 1.
17) Composés de formule (VIIT/a) :
dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1 et R'13 représente un alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement aryl-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué, avec la réserve que si R4 est un radical méthyle, alors R'13 ne peut pas représenter un radical tertiobutyle, utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation selon la revendication 14 des composés de formule (I) selon la revendication 1.
18) Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 1 ou un de ses sels avec une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
19) Composition pharmaceutique selon la revendication 18 utile dans la prévention et le traitement des thromboses et de leurs complications, des embolies pulmonaires, des accidents vasculaires cérébraux, de l'infarctus du myocarde, de l'artériosclérose et des troubles pouvant être provoqués par l'hyperagrégabilité plaquettaire.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9207828A FR2692895A1 (fr) | 1992-06-26 | 1992-06-26 | Nouveaux 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalènes leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9207828A FR2692895A1 (fr) | 1992-06-26 | 1992-06-26 | Nouveaux 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalènes leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2692895A1 true FR2692895A1 (fr) | 1993-12-31 |
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ID=9431194
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| FR9207828A Withdrawn FR2692895A1 (fr) | 1992-06-26 | 1992-06-26 | Nouveaux 1-oxo 2,4,5,6-tétrahydro 2,3,7-triazaphénalènes leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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|---|---|
| FR (1) | FR2692895A1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8710043B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-29 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
| US8778941B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-07-15 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
| US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0169443A2 (fr) * | 1984-07-27 | 1986-01-29 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Dihydropyridazinones tricycliques et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1992
- 1992-06-26 FR FR9207828A patent/FR2692895A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0169443A2 (fr) * | 1984-07-27 | 1986-01-29 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Dihydropyridazinones tricycliques et compositions pharmaceutiques les contenant |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US8710043B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-29 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
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| US9096527B2 (en) | 2011-06-24 | 2015-08-04 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
| US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
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