JPS6144897A - ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■１発明の背景 技術分野 本発明は、５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含
有する医薬製剤に関するものである。

本発明によって提供される５−フルオロウラシル誘導体
は新規化合物であって、強力な制癌作用を有する。また
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は強力な血小板凝
集抑制作用も有する。

先行技術 ９．１２．１５−オクタデカトリエン酸は大豆油、亜麻
仁油に含まれる必須脂肪酸であることが知られている。

５−フルオロデオキシウリジンには制癌作用が知られて
いるが、必ずしも有効性が高いものではないという問題
点がある。

■０発明の目的 本発明者等は２′　−デオキシ−５−フルオロウリジン
の５．１２．１５−オクタデカトリエン酸のエステルを
合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、それら
が優れた制癌作用および血小板凝集作用を右づることを
見い出し、本発明を完成するに至った。

本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体を提供する
ことを目的とする。さらに、該誘導体を有効成分として
含有する制癌剤ならびに血小板凝集抑制剤を提供するこ
とを目的とする。

■９発明の詳細な説明 本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。

すなわち、本発明は一般式（１） （式中Ｒ１は水素原子または９，１２．１５−オクタデ
カトリエン酸から誘導されるアシル基　Ｒ２は９．１２
．１５−オクタデカトリエン酸から誘導されるアシル基
である）で示される５−フルオロウラシル誘導体である
。

（＞Ａ千俵自） また、本発明は一般式（ｒ） Ｒ２ （式中Ｒ１は水素原子または９，１２．１５−オクタデ
カトリエン酸から誘導されるアシル基　Ｒ２は９．１２
．１５−オクタデカトリエン酸から誘導されるアシル基
である）で示される５−フルオロウラシル誘導体を含有
する制癌剤である。

（械１隼自） また、本発明は、一般式（Ｉ） 凸 Ｒ２ （式中Ｒ１は水素原子または９，１２．１５−オクタデ
カトリエン酸から誘導されるアシル基、Ｒ２＆より、１
２．１５−オクタデカトリエンＷｉｈ＼ら誘導さｔしる
アシル基である）で示される５−フルオロウラシル誘導
体を含有する血小板凝集抑制４１である。

本発明の前記式で示される５−フルオロウラシル誘導体
は、α−リルン酸クり１ノ１こと２１−デオキシ−５−
フルオロウリジンあるいはこのもののモノトリチル体と
をピリジン中で反応させることによって得られる。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体Ｇよ臨床に用いら
れている５−フルオロウラシルと動物試験において同等
以上の抗１１瘍作用を示し、且つ、本′発明の５−フル
オロウラシル誘導体の有効薬効量を考慮すると、５−フ
ルオロウラシルに比べて低毒性である。また本発明の５
−フルオロウラシル誘導体は５〜フルオロウラシルには
見られない強力な血小板凝集抑ＩＩＩ作用を有づるとい
う特徴も持っている。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤の有効成
分若しくは有効成分の１つとして、また、血小板凝集抑
制剤の有効成分若しくは有効成分の１つとして有用に使
用される。投与量は一般に成人１日量約０．１〜３ｇが
好ましく、必要により１〜３回に分けて投与するのがよ
い。投与方法は投与に適した任意の形態をとることがで
き、特に軽口投与が望ましいが、静注も可能である。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は単独または通常
の方法で製剤担体あるいは賦形剤と混合されて製剤化さ
れ、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤等の形態で
軽口投与するとか、注射剤、坐剤等として非経口投与す
ることが可能である。

担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。

本発明の化合物は、上記の固形剤の池の油性懸濁剤、シ
ロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイク０デキトスリンで包接り、安定
化することもできる。

次に製造例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例−１ アルゴン雰囲気下、２′　　−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン１２５０１１１ｇの乾燥ピリジン（、６０ｒｎ
２）溶液に、塩化１〜リヂゝル２９７２．５１ＮＩを加
え、室温にて３日間攪拌したのち、反応液を減圧乾固し
、得られた残漬をシルカゲルカラムクロマトグラフィー
に付づ、、ｎ−ヘ−ヤサンー酢酸エチル（１：３）溶出
画分より２′　−デオキシ−５１−トリザルオキシ−５
−フルオロウリジン１９９２１１１１Ｊを得た。一方、
アルゴン雰囲気下、α−リルン酸１７０３　ｎｏの乾燥
クロロホルム（４０ｍｌ）溶液に、水冷下、修酸クロラ
イド１０３５１ｎ（ｌを滴下し、室温にて３時間攪拌後
、減圧乾固して調製したα−リルン酸クりライドを乾燥
ピリジン（２０ｍｌ、）溶液どする。これに、水冷下、
先の該トリチル誘導体を加え、アルゴン雰囲気下５０時
間攪拌する。

反応液を濾過後、Ｗａ縮し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、得られた残渣をシリカゲルカラムク［１７
１へグラフィーに付し、ｎ−へ４゛リン−酢酸ニブル（
１：１）溶出画分より２′　−デオキシ−３’　　−（
９，１２，１５−オクタデカトリエノイル〉−５’−１
−リチルオキシ−５−フルオロウリジン８８７．７ｍｇ
を１９だ。次いで、このものを８０％酢酸水溶液（５０
空ａ）に溶かし、アルゴン雰囲気下１００℃にて２０分
間攪拌したのち、反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す。ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（１：１）溶出画分より２′　−デオキシ−３
′−（９，１２，１５−Ａクタデノコトリエノイル）−
５−フルオロウリジンを４４Ｂ、４ｍａＷｆだ。このも
のの分光学的データは、゛下記式（ＩＦ）の構造を支持
する。

ＩＲＩ、”集　（ＣＨＣ１３）：３３８０゜２９４０．
１７１８．１７０８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ　）　：０．９７　　
（３Ｈ，ｔ　　（、Ｉ＝　７．５ｆ−１ｚ　　））。

２．７９　　（４１−１，ｍ　　）、３．９３　　（２
ｆ−１゜ｍ　＞、５．３２　（７Ｈ，ｒａ　）、６．２
７（１Ｈ，ｍ　　　）　　　、　　　８．　　０３　　
　（１トＬｄＬＩ＝７　、　５　トＩ　Ｚ　　）　　） 実施例−２ α−リルン酸１６８２．６＋ｎｏより、実施例−１と同
様にして調製したα−リルン酸クりライドの乾燥ピリジ
ン（１０ｉ１）溶液に、水冷下、２′　−デオキシ−５
−フルオロウリジン１９を加え、アルゴン雰囲気下室渇
にて１６時間攪拌する。

反応液を濾過後、濃縮し、１Ｎ塩酸を加えてクロロボル
ムで抽出し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１
）溶出画分より２′　デオキシ−３’　、５’　　ジ（
９，１２，１５−７１クタデカトリエノイル）−５−フ
ルオロウリジン８３８．３ｍａを得た。このものの分光
学的データは下記式（Ｉ［［）の構造を支持する。

ＩＲｖｑ−ｙ　　（ＣＨＣｊ！ａ　　）　　：　３３７
０゜２９３０、　１７１８．　１７０８ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　（ｐａＩＩｌ）　　：０
．９７　　（６１１，ｔ　　ＬＪ＝７．５）−１ｚ　　
））。

２、　７９　　（８ｔｉ、ｍ　　）、４．３３　　（３
１−１゜ｍ　　＞、５．３３　　（１３Ｈ，ｍ　　＞、
ｅ、　　２８（ＩＨ，ｍ　　）、　　７．６３　　（Ｉ
Ｈ，ｄ　　（Ｊ＝７、　０Ｈ２）） ［試験例コ １、抗腫瘍作用 ＣＤＦ＋マウス（雄性、５退会）にＰ４Ｏ１０［１胞ｌ
Ｘ１０”個／マウスを腹腔内移植する。前記実施例で得
られた２′　−デオキシ−３’　　−（９，１２，１５
−オクタデカトリエノイル）−５−フルオロウリジン、
および２′　デオキシ−３’　、５’　　−ジー　（９
，１２，１５）−オクタデカトリエノイル）−５−フル
オロウラシルンのそれぞれ０．５％カルボキシルメチル
セルロース懸濁液を翌日より１日１回５日間連続して腹
腔内投与し延命率を測定する。

処置群の生存日数の中火値 延命率（１１８％〉＝□ コン１−ロール群の生存Ｉ３数の中央値Ｘ１００−１０
０として５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）と比較した
結果を表１に示す。

表１から明らかな通り、本発明に係る２′　−デオキシ
−３’　　−（９，１２，１５−オクタアカトリエノイ
ル〉−５−フルオロウリジンおよび２′　−デオキシ−
３’　、５’　　−ジー　（９，１２，１５−オクタデ
カトリエノイル）−５−フルオロウリジンは５−、　Ｆ
　Ｕにくらべて同等以上の抗ｍ瘍活竹を示している。

また、５−「Ｕは３０　ｍ９／　ｋｇ／日では毒性によ
り、マウスの生存日数が上記制癌剤を投与しないコント
ロールより短かくなってしまうのに反し、本発明に係る
２′　−デオキシ−３’　　−（９，１２，１５−オク
タデカトリエノイル）−５−フルオロウリジンは３０　
ｍｇ／ｋｏ／　日テもＩＬＳ（％）が５２％であり、毒
性が５−ＦＵより低いことが明らかとなった。２′　−
デオキシ−３’　、５’−ジー（９，１２，１５−Ａ°
クタデカトリエノイル）−５−フルオロウリジンは３　
ｍ９／／ｋｏ／　に１で１１８（％）が５０％であり、
５−　Ｆ　Ｕに比べて有効性が高いことが明らかとなっ
た。

２、血小板凝集抑えり作用 ３．８％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた注射器を
用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取する。該血液
より遠心分離し血小板に富む血漿（ＰＰＰ：４０万個／
μ℃）を得る。該ＰＰＰを用い、凝ＴＡ惹起剤どしてア
ラキドン酸あるいはコラーゲンを用いて本発明化合物の
血小板凝集抑制作用を測定した。アラキドン！Ｉ（１０
０μＭ）によって誘起される血小板凝集に対する２′　
−デオキシ−３’　　−（９，１２，１５−オクタデカ
トリエノイル）−５−フルオロウリジンの５０％抑制濃
度（ＩＣＥ。）は４．８Ｘ１０−４Ｍであり、２′　−
デオキシ−３’　、５’−ジー（９，１２，１５−オク
タデカトリエノイル）−５人フルオロウリジンのＩＣ，
ｉ。

は　５．８Ｘ１０’Ｍ′ｒ−あるのに対し５−Ｆ　Ｕ　
Ｇ；ｔＩＸＩＯ−３Ｍ以上投与しても５０％抑制するこ
とができなかった。

またコラーゲン（１０μＱ／ｍＡ＞による血小板凝集に
対する２′　−デオキシ−３’　　−（９，１２゜１５
−オクタデカトリエノイル）−５−フルオロウリジンの
ＩＣ釦は５．０ＸＩＯ−’Ｍであり、２′−デオキシ−
３’　、５’−ジー（９，１２，１５−オクタデカトリ
エノイル〉−５−フルオロウリジンのＩＣＥｂは６．Ｏ
Ｘｌｏ−８Ｍであるのに対し、５−ＦＵのＩＣ；ＥＱは
ｌＸ１０−３以上であり、本発明化合物が強力な血小板
凝集抑制作用を右していることが明らかとなった。

３、急性毒性 ２′　−デオキシ−３′−（９，１２，１５−オクタデ
カトリエノイル）−５−フルオロウリジンおよび２′　
−デオキシ−３’　、５’　　−ジー（９，１２，１５
−′Ａオクタデカトリエノイル−５−フルオロウリジン
の腹腔内投与にＪ、る急性毒性についてＩＣＲマウス（
雄、７週令）を用いて調べた結果、５−ＦＵのＬＤご値
は２３５　ｍＭｋｇであるのに対し、２′−デオキシ−
３’　　−（９，１２，１５−オクタデカトリエノイル
〉−５−フルオロウリジンＪ３よび２′−デＡ゛１シー
　３１．５１−ジー（９，１２，１５−オクタデカトリ
エノイル）−５−フルオロウリジンの１Ｄ９値はそれぞ
れ、３１２Ｈ／ｋ（１，２２７ｍｇ／ｋｑであった。

■１発明の効里 本発明によれば；一般式（１） ＯＲ２ （式中Ｒ１は水素原子または９，１２．１５−オクタデ
カトリエン酸から誘う〃されるアシル基　Ｒ２は９．１
２．１５−オクタデカ１−リエン酸から誘導されるアシ
ル基である）で示される５　フルオロウラシル誘導体お
よびこれを含有する制癌剤ならびに血小板凝集抑制剤が
提供される。

本発明に係る前記誘導体は強力な制癌作用および血小板
凝集抑制作用を有する。

また、近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関与してい
ることを示唆する結果が得られてきている。従って本発
明の５−フルオロウラシル誘導体を用いた血小板凝集抑
制剤はガン転移予防剤としても使用できる。よって本発
明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌作用とガン転移
予防作用が相乗的に働ぎ、かつ低毒性であるため癌治療
に有効に使用することもできる。

さらに、本発明の５−フルオロウラシル誘導体を用いた
血小板凝集抑制剤は採取された血液の血液凝固防止用と
しても有効に使用することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子または９，１２，１５−オクタ
   デカトリエン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＾２は９，
   １２，１５−オクタデカトリエン酸から誘導されるアシ
   ル基である）で示される５−フルオロウラシル誘導体。
2. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子または９，１２，１５−オクタ
   デカトリエン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＾２は９，
   １２，１５−オクタデカトリエン酸から誘導されるアシ
   ル基である）で示される５−フルオロウラシル誘導体を
   含有する制癌剤。
3. （３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子または９，１２，１５−オクタ
   デカトリエン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＾２は９，
   １２，１５−オクタデカトリエン酸から誘導されるアシ
   ル基である）で示される５−フルオロウラシル誘導体を
   含有する血小板凝集抑制剤。