JP3755019B2 - リボフラノース誘導体を含む放射線障害防護剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、リボフラノース誘導体を有効成分とする放射線障害防護剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
日本人の死因の約１／４は癌であり、癌患者は今後とも増加すると予測されている。癌の治療方法の主なものは外科手術、放射線療法、化学療法であり、現在、これらを組み合わせた治療が行われている。
【０００３】
放射線療法は、外科手術と並んで癌治療の根本的治療法であるが、放射線被曝による患者への様々な障害の出現が、放射線療法の有用性への評価、期待を減弱せしめている。放射線照射により惹起される様々な障害を防護できる予防・治療剤を開発できれは、放射線療法において患部に照射できる放射線を飛躍的に増量することが可能となり、放射線による癌の治療効果を更に高めることに寄与することができる。
【０００４】
放射線の障害を防護する薬剤として、従来、含硫アミン化合物等が検討されてきたが臨床に適用されるまでに到っていない。最近、放射線障害防護剤としてアミフォスチン（Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，８，６５（１９８１））の臨床治験がなされているが、副作用の点で問題が存在する。
【０００５】
米国特許公報第４４２０４８９号は５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボース等の環内に硫黄原子を有する糖化合物の放射線障害防護作用を開示しているが、臨床に供与できるだけの強い効果に到っていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、新たな放射線障害防護活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、新規なリボフラノース誘導体が優れた放射線障害防護作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
かくして本発明によれば、一般式（１）
【化２】
（式中、Ｒ1は分岐していてもよい炭素数１〜６個の低級アルキル基を示し、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、または分岐していてもよい低級アルキル基、或いは一緒になってアルキリデン基を示す。）で表されるリボフラノース誘導体を有効成分とする放射線障害防護剤が提供される。
【０００８】
上記式（１）において、Ｒ1は炭素数１〜６個の分岐していてもよい低級アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基などが挙げられ、好適にはエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などである。
【０００９】
Ｒ2，Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子、または分岐していてもよい低級アルキル基、或いは一緒になってアルキリデン基を示す。分岐していてもよい低級アルキル基としては、通常炭素数が１〜６個であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基などが挙げられ、好適にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などである。また、アルキリデン基としては一般的には炭素数が１〜８個のアルキリデン基であり、具体的にはメチリデン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基、イソブチリデン基、ペンチリデン基、イソペンチリデン基、ヘキシリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基などが挙げられ、好適にはイソプロピリデン基、ベンジリデン基、シクロヘキシリデン基などであり、更に好適にはイソプロピリデン基である。
【００１０】
本発明の一般式（１）で表され、放射線防護剤として使用される新規なリボフラノース誘導体の具体例としては、例えばメチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−メチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−エチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−イソペンチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジメチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジエチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−イソプロピル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−ｔ−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−イソブチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−ｓ−ブチル−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−イソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−（２−メチルペンチル）−３−Ｏ−イソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−イソプロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−ｎ−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−（１ ' ，１ ' −ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−（１ ' ，３ ' −ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−ｎ−ヘキシル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−（２ ' ，３ ' −ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−（４ ' −メチルペンチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドなどが例示され、好適には、メチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジメチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジエチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−イソプロピル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドなどであり、１位のα，β立体異性体は、各々単独あるいは混合物のいずれであっても本発明に包含される。
【００１１】
あるいは、例えばエチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ブチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｓ−ブチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−プロピオニル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−ベンゾイル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２−Ｏ−（４−メチルペンチル）−３−Ｏ−イソブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−ヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−ブチリル−２，３−Ｏ−メチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、２，３−ジメチルブチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２，３−Ｏ−メチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２，３−Ｏ−エチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−イソペンチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−バレリル−２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２−Ｏ−イソプロピル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ブチル ２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソブチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−ｔ−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ペンチル ２−Ｏ−イソブチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ネオペンチル ２−Ｏ−ｓ−ブチル−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２，３−ジメチルブチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−イソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２−Ｏ−（２−メチルペンチル）−３−Ｏ−イソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、プロピル ２−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ブチル ２−Ｏ−イソプロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｓ−ブチル ２−Ｏ−ｎ−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２−メチルペンチル ２−Ｏ−（１，１−ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ヘキシル ２−Ｏ−（１，３−ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、４−メチルペンチル ３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２−メチルペンチル ３−Ｏ−ｎ−ヘキシル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１，１−ジメチルブチル３−Ｏ−（２，３−ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２，３−ジメチルブチル ３−Ｏ−（４−メチルペンチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドなどが例示され、好適には、エチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノースなどであり、１位のα，β立体異性体は、各々単独あるいは混合物のいずれであっても本発明に包含される。
【００１２】
本発明の化合物は、市場から入手可能なＤ−リボースや、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジンなどのリボヌクレオシドから、常法にしたがって容易に合成できる。たとえば、Ｄ−リボースの１位のヒドロキシル基を酸性レジンなどのような酸性触媒存在下でアルコールと反応させてアルコキシル基とし、ついでＤ−リボースの２および３位のヒドロキシル基を酸性レジンなどのような酸性触媒存在下でアルデヒドやケトンと反応させてアセタールとして、Ｄ−リボースの１，２，３位のヒドロキシル基を保護したのち、Ｄ−リボースの５位のヒドロキシル基をトシルクロライドなどで活性化してチオ酢酸カリウムなどを反応させると本発明の化合物のうち２および３位がＯ−アルキリデン基である化合物が得られる。また、２および３位のＯ−アルキリデン基を除去した後に、Ｄ−リボースの２，３位をトシルクロライドやナトリウムハイドライドなどで活性化させてアルコールや塩化物等と反応させれば、本発明の化合物のうち２および３位の酸素原子にそれぞれ分岐してもよい炭素数１〜６の低級アルキル基が結合した本発明の化合物が得られる。
【００１３】
１位のヒドロキシル基をアルコキシル基に変換するため用いられるアルコールは、常法にて用いられるものであり、具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ネオペンタノール、ｎ−ヘキサノール、４−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、２−メチルペンタノール、３，３−ジメチルブタノール、２，２−ジメチルブタノール、１，１−ジメチルブタノール、１，２−ジメチルブタノール、１，３−ジメチルブタノール、２，３−ジメチルブタノールなどの炭素数１〜６の低級アルコールが挙げられる。 ２，３位のヒドロキシル基をアセタールに変換するため用いられるアルデヒドやケトンは、常法にて用いられるものであり、具体例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、ペンチルアルデヒド、ヘキシルアルデヒド、ヘプチルアルデヒド、ベンジルアルデヒドなどのアルデヒド類やアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、ジプロピルケトン、エチルプロピルケトン、ジ−ｔ−ブチルケトン、シクロペンチルケトン、シクロヘキシルケトンなどのケトン類が例示される。
これらのなかでも反応性の観点からエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどが好ましい。
【００１４】
化合物の合成に際しての反応条件は常法に従って設定すればよく、特に限定されないが、通常−５℃〜１５０℃、５分〜２４時間程度の条件下で反応させる。また、用いられる溶媒についても常法に従って選択することができるが、通常、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、無水ピリジン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒の中から、反応を阻害せず出発物質が溶解可能なものを選択し、単独もしくは組み合わせて使用すればよい。反応終了後、化合物は常法に従って反応混和物から採取される。例えば、熱時に反応液中の不溶物を濾別し濾液中に析出した結晶を濾取し再結晶したり、クロマトグラフイー等によって更に精製することができる。
【００１５】
これらの化合物を放射線障害防護剤として用いるに際しては、上記医薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤などを含有した医薬品組成物として使用することができ、その剤型は適宜選択できる。例えば、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤などの経口剤や、注射剤、坐剤などの非経口剤が挙げられる。
【００１６】
製剤方法は常法に従えばよく、例えば、本発明の化合物と医薬的に許容し得る担体もしくは希釈剤、更には、安定剤その他所望の添加剤を配合し、所望の剤型とすることができる。このような担体もしくは希釈剤の例としては、例えば、澱粉類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、デキストリン、マンニット、ソルビット、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、トラガカントゴム、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、寒天、アルギン酸ナトリウム、カオリンなどの固体希釈剤や、例えば、水、生理食塩水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、ハルトマン液、リンゲル液などの液体希釈剤をあげることができる。この際、普通用いられる安定剤等を含有してもよい。
【００１７】
本発明の放射線障害防護剤が経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で、本発明の化合物を１日０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で使用することができる。また、静注、皮下注、筋肉注射など、非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の化合物を１日０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で使用することができる。
【００１８】
【発明の効果】
かくして本発明によれば、放射線障害防護活性を有するリボフラノース誘導体が得られ、試薬、医薬品およびその中間体として有用である。
【００１９】
【実施例】
本発明のリボフラノース誘導体および放射線障害防護剤について具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限られるものではない。
（合成例１） エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成。
Ｄ−リボース（５０ｇ）をエタノール（３５０ｍｌ）およびアセトン（３５０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、アンバーリスト１５（１０ｇ；米国ローム＆ハース社製）を加えて８０℃で３時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却して、アンバーリストを濾別し、濾液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗シロップ（６９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）に付し中間体４９ｇを得た。このうち３０ｇに無水ピリジン（６０ｍｌ）を加え溶解し、室温撹拌下、トシルクロライド（２７．６ｇ）を加え、室温で２時間撹拌後、更に７０℃として５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を集めて希硫酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭（５ｇ）で処理後濃縮し、粗シロップ（６９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン／クロロホルム＝１／１）に付しトシル体２７ｇを得た。この濃縮物にジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）を加え溶解し、チオ酢酸カリ（８．４ｇ）を加えて７０℃で５時間加熱還流した。その後、反応液を減圧下濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開液；クロロホルム）で精製してエチル ２，３−Ｏ−イソプロピデン−５−デオキシ−５−アセチルチオ−Ｄ−リボフラノシド（１９ｇ）を得た。次いでこの化合物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎナトリウムメトキシド／メタノール（３ｍｌ）溶液を加え、室温で一晩静置した。反応液を濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフイー（展開液；ベンゼン→クロロホルム）で精製することにより、エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物１とする）を（９．４ｇ）得た。
この化合物は 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器データを以下に示す。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ値）
１．１０〜１．２８（３Ｈ，ｔ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．５０〜４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．０３（１Ｈ，ｓ）
【００２０】
（合成例２）イソプロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成
合成例１でＤ−リボースを溶解させる混合溶液のエタノールをイソプロパノールに代えて同様の実験を行い、イソプロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物２という）を得た。この化合物は1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器データを以下に示す。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ値）
１．１０〜１．２５（６Ｈ，ｄ）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、２．４０ 〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．７３〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．５４〜４．７６（２Ｈ，ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｓ）
【００２１】
（合成例３）エチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成
合成例１で得た化合物１（７．８ｇ）のメタノール（７８ｍｌ）溶液にアンバーリスト１５（２．４ｇ）を加えて窒素置換下、３０℃で４時間撹拌した。その後反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、エチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物３という）を（５．１ｇ）得た。この化合物は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器データを以下に記す。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ値）
１．０８〜１．３２（３Ｈ，ｔ）、２．６３〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．４０〜４．３８（５Ｈ，ｍ）、４．８０〜５．００（１Ｈ，ｄ）
【００２２】
（合成例４）イソプロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成
化合物２（１．０ｇ）から合成例３と同様にアンバーリスト１５で２，３位を脱保護し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して、イソプロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物４という）を（７０ｍｇ）得た。この化合物は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器データを以下に記す。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ値）
１．２０〜１．２３（６Ｈ，ｄ）、２．９０〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．９２〜４．３８（４Ｈ，ｍ）、５．０５（０．５Ｈ、ｄ，Ｊ1、2＜１．０Ｈｚ，β−Ｈ−１）、５．１６（０．５Ｈ、ｄ，Ｊ1、2＝３．０Ｈｚ，α−Ｈ−１）
【００２３】
（合成例５）メチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成
Ｄ−リボース９５ｇをメタノールとアセトンの等比混合溶媒１３３０ｍｌに溶解させ、アンバーリスト１５（４７．５ｇ）を加えて７０℃で１．５時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却してアンバーリストを濾別し、濾液を溶媒を除去した。得られた残査にクロロホルム４００ｍｌを加えて水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去した。次いで無水ピリジン１２０ｍｌに溶解させ、塩化パラトルエンスルホニル５９．６ｇを添加後、室温で２時間攪拌し、更に９５℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を集めて希硫酸、希塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去後、約７４ｇの無色粘性の液体を得た。
【００２４】
この液体３０ｇをジメチルホルムアミド２５０ｍｌに溶解させ、チオ酢酸カリ９．８ｇを加えて６０〜７０℃で５時間攪拌した。その後、反応液を減圧下濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を除去した。これをメタノール１１０ｍｌに溶解し、０．５Ｎナトリウムメトキシド／メタノール３．４ｍｌを加えて室温で一晩放置した。その後、反応液を濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼン→クロロホルム）で精製することにより、１位のα、β混合物であるメチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物５という）１７．１ｇを得た。更に化合物５をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン→クロロホルム）で精製し、１位のα体であるメチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−α−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物６という）を単離した。
【００２５】
（合成例６）メチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成。
化合物５（２ｇ）をメタノール２０ｍｌに溶解させ、アンバーリスト１５（０．６ｇ）を加えて窒素置換下、３０℃で４時間攪拌した。アンバーリストを濾別後、濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、メチル ５−デオキシ−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物７という）０．５ｇを得た。
【００２６】
（合成例７）メチル ５−デオキシ−５−チオ−α−Ｄ−リボフラノシドの合成。
化合物６（２ｇ）を合成例２と同様にしてアンバーリスト１５を用いて脱保護し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製することで、メチル ５−デオキシ−５−チオ−α−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物８とする）を０．６ｇ得た。化合物８は化合物７との１位の立体異性体である。
【００２７】
（試験例１）ｉｎ ｖｉｖｏ放射線障害防護試験
動物は３ケ月齡のＣ３Ｈ／Ｈｅ雄性マウスを１群１０匹で使用した。化合物１および５は０．０５％のＴｗｅｅｎ８０に懸濁させ、化合物３、７および８は生理食塩水に溶解した。比較剤は５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボース（以下、比較剤１とする）を使用し、生理食塩水に溶解した。対照群には生理食塩水を投与した。薬剤濃度はマウス１０ｇ当たり投与液量が０．１ｍｌになるように調整し、それぞれ５００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した。薬剤投与１５分後に東芝製137 Ｃｓ−γ線照射装置を用いて１０Ｇｙをマウスに全身照射し、以後、３０日間生死を判定した。この結果、化合物１および５は１５日目まで生存率は６０％以上で生存率が０％となるのは化合物１が１８日目、化合物５が１７日目であった。化合物３は３０日目でも生存率６０％以上であり、化合物７および８は３０日目でも生存率１００％であった。これに対して比較剤１の生存率は１０日目にすでに５０％であり、１３日目には生存率は０％となった。また、対照群では９日目にすでに生存率は５０％となり、１２日目には０％となった。
この結果から、化合物１、３、５、７および８は強い放射線障害防護作用を有していることが判った。また、その効果は１位の立体異性体の差なく発揮されている事も判った。
【００２８】
（試験例２）ｉｎ ｖｉｔｒｏ放射線障害防護試験
ヒト唾液腺腫瘍細胞２．５×１０5個を５ｍｌ照射用ボトルに播種し、２日間、３７℃下で培養した。化合物３、７および５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボース（以下、比較剤１という）を所定量添加した牛胎児血清１０％入りＭＥＭ培地５ｍｌと交換後、３７℃で３０分間培養し、島津製シールド型信愛号２５０Ｘ線装置を用いて２００ＫＶ×１５Ａで７Ｇｙ照射した。照射後、無血清ＭＥＭ培地で洗浄し、０．１％トリプシンで細胞を剥離後、コールカウンターで細胞数を計測し、所定数を６ｃｍφのデイッシュに播種した。播種細胞数は１０日間培養後にコロニーが１００個前後できるように調整した。コロニーの染色はＳｏｌｕｔｉｏｎＶ（ＭｇＳＯ4 ，７Ｈ2Ｏ）で洗浄後、１０％ホルマリンで１０分以上固定した。次いで１％メチレンブルーで１分間染色後、水洗し、１００倍の顕微鏡下でコロニー数を計測した。生存率（Ｓ．Ｆ．）を下式から求めた。結果を図１に示した。
Ｓ．Ｆ．＝（照射コロニー数／播種細胞数）／（無照射コロニー数／播種細胞数）
【００２９】
【図１】
【００３０】
図１より、化合物３および７は比較剤１に比べて非常に強いｉｎ ｖｉｔｒｏ放射線障害防護効果を持つ事が判った。
【００３１】
（試験例３） 毒性試験
実験動物は３ケ月齢の雄性Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスを１群１０匹で使用した。試験例１と同様に調整した化合物１、３、５、７および化合物８を腹腔内に１０００ｍｇ／ｋｇ投与して３０日間観察したが、異常な症状は認められず、死亡した個体も認められなかった。このことから、本発明の化合物１、３、５、７および８は極めて毒性の低い化合物であることが判った。
【００３２】
【図面の簡単な説明】
【図１】薬剤濃度と生存率の関係を示した図面である。
【産業上の利用分野】
本発明は、リボフラノース誘導体を有効成分とする放射線障害防護剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
日本人の死因の約１／４は癌であり、癌患者は今後とも増加すると予測されている。癌の治療方法の主なものは外科手術、放射線療法、化学療法であり、現在、これらを組み合わせた治療が行われている。
【０００３】
放射線療法は、外科手術と並んで癌治療の根本的治療法であるが、放射線被曝による患者への様々な障害の出現が、放射線療法の有用性への評価、期待を減弱せしめている。放射線照射により惹起される様々な障害を防護できる予防・治療剤を開発できれは、放射線療法において患部に照射できる放射線を飛躍的に増量することが可能となり、放射線による癌の治療効果を更に高めることに寄与することができる。
【０００４】
放射線の障害を防護する薬剤として、従来、含硫アミン化合物等が検討されてきたが臨床に適用されるまでに到っていない。最近、放射線障害防護剤としてアミフォスチン（Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，８，６５（１９８１））の臨床治験がなされているが、副作用の点で問題が存在する。
【０００５】
米国特許公報第４４２０４８９号は５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボース等の環内に硫黄原子を有する糖化合物の放射線障害防護作用を開示しているが、臨床に供与できるだけの強い効果に到っていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、新たな放射線障害防護活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、新規なリボフラノース誘導体が優れた放射線障害防護作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
かくして本発明によれば、一般式（１）
【化２】
【０００８】
上記式（１）において、Ｒ1は炭素数１〜６個の分岐していてもよい低級アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基などが挙げられ、好適にはエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などである。
【０００９】
Ｒ2，Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子、または分岐していてもよい低級アルキル基、或いは一緒になってアルキリデン基を示す。分岐していてもよい低級アルキル基としては、通常炭素数が１〜６個であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基などが挙げられ、好適にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などである。また、アルキリデン基としては一般的には炭素数が１〜８個のアルキリデン基であり、具体的にはメチリデン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基、イソブチリデン基、ペンチリデン基、イソペンチリデン基、ヘキシリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基などが挙げられ、好適にはイソプロピリデン基、ベンジリデン基、シクロヘキシリデン基などであり、更に好適にはイソプロピリデン基である。
【００１０】
本発明の一般式（１）で表され、放射線防護剤として使用される新規なリボフラノース誘導体の具体例としては、例えばメチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−メチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−エチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−イソペンチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジメチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジエチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−イソプロピル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−ｔ−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−イソブチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−ｓ−ブチル−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−イソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−（２−メチルペンチル）−３−Ｏ−イソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−イソプロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−ｎ−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−（１ ' ，１ ' −ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−（１ ' ，３ ' −ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−ｎ−ヘキシル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−（２ ' ，３ ' −ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−（４ ' −メチルペンチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドなどが例示され、好適には、メチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジメチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジエチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−イソプロピル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドなどであり、１位のα，β立体異性体は、各々単独あるいは混合物のいずれであっても本発明に包含される。
【００１１】
あるいは、例えばエチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ブチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｓ−ブチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−プロピオニル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−ベンゾイル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２−Ｏ−（４−メチルペンチル）−３−Ｏ−イソブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−ヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−ブチリル−２，３−Ｏ−メチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、２，３−ジメチルブチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２，３−Ｏ−メチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２，３−Ｏ−エチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−イソペンチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−バレリル−２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２−Ｏ−イソプロピル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ブチル ２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソブチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−ｔ−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ペンチル ２−Ｏ−イソブチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ネオペンチル ２−Ｏ−ｓ−ブチル−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２，３−ジメチルブチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−イソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２−Ｏ−（２−メチルペンチル）−３−Ｏ−イソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、プロピル ２−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ブチル ２−Ｏ−イソプロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｓ−ブチル ２−Ｏ−ｎ−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２−メチルペンチル ２−Ｏ−（１，１−ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ヘキシル ２−Ｏ−（１，３−ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、４−メチルペンチル ３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２−メチルペンチル ３−Ｏ−ｎ−ヘキシル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１，１−ジメチルブチル３−Ｏ−（２，３−ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２，３−ジメチルブチル ３−Ｏ−（４−メチルペンチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドなどが例示され、好適には、エチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノースなどであり、１位のα，β立体異性体は、各々単独あるいは混合物のいずれであっても本発明に包含される。
【００１２】
本発明の化合物は、市場から入手可能なＤ−リボースや、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジンなどのリボヌクレオシドから、常法にしたがって容易に合成できる。たとえば、Ｄ−リボースの１位のヒドロキシル基を酸性レジンなどのような酸性触媒存在下でアルコールと反応させてアルコキシル基とし、ついでＤ−リボースの２および３位のヒドロキシル基を酸性レジンなどのような酸性触媒存在下でアルデヒドやケトンと反応させてアセタールとして、Ｄ−リボースの１，２，３位のヒドロキシル基を保護したのち、Ｄ−リボースの５位のヒドロキシル基をトシルクロライドなどで活性化してチオ酢酸カリウムなどを反応させると本発明の化合物のうち２および３位がＯ−アルキリデン基である化合物が得られる。また、２および３位のＯ−アルキリデン基を除去した後に、Ｄ−リボースの２，３位をトシルクロライドやナトリウムハイドライドなどで活性化させてアルコールや塩化物等と反応させれば、本発明の化合物のうち２および３位の酸素原子にそれぞれ分岐してもよい炭素数１〜６の低級アルキル基が結合した本発明の化合物が得られる。
【００１３】
１位のヒドロキシル基をアルコキシル基に変換するため用いられるアルコールは、常法にて用いられるものであり、具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ネオペンタノール、ｎ−ヘキサノール、４−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、２−メチルペンタノール、３，３−ジメチルブタノール、２，２−ジメチルブタノール、１，１−ジメチルブタノール、１，２−ジメチルブタノール、１，３−ジメチルブタノール、２，３−ジメチルブタノールなどの炭素数１〜６の低級アルコールが挙げられる。 ２，３位のヒドロキシル基をアセタールに変換するため用いられるアルデヒドやケトンは、常法にて用いられるものであり、具体例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、ペンチルアルデヒド、ヘキシルアルデヒド、ヘプチルアルデヒド、ベンジルアルデヒドなどのアルデヒド類やアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、ジプロピルケトン、エチルプロピルケトン、ジ−ｔ−ブチルケトン、シクロペンチルケトン、シクロヘキシルケトンなどのケトン類が例示される。
これらのなかでも反応性の観点からエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどが好ましい。
【００１４】
化合物の合成に際しての反応条件は常法に従って設定すればよく、特に限定されないが、通常−５℃〜１５０℃、５分〜２４時間程度の条件下で反応させる。また、用いられる溶媒についても常法に従って選択することができるが、通常、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、無水ピリジン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒の中から、反応を阻害せず出発物質が溶解可能なものを選択し、単独もしくは組み合わせて使用すればよい。反応終了後、化合物は常法に従って反応混和物から採取される。例えば、熱時に反応液中の不溶物を濾別し濾液中に析出した結晶を濾取し再結晶したり、クロマトグラフイー等によって更に精製することができる。
【００１５】
これらの化合物を放射線障害防護剤として用いるに際しては、上記医薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤などを含有した医薬品組成物として使用することができ、その剤型は適宜選択できる。例えば、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤などの経口剤や、注射剤、坐剤などの非経口剤が挙げられる。
【００１６】
製剤方法は常法に従えばよく、例えば、本発明の化合物と医薬的に許容し得る担体もしくは希釈剤、更には、安定剤その他所望の添加剤を配合し、所望の剤型とすることができる。このような担体もしくは希釈剤の例としては、例えば、澱粉類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、デキストリン、マンニット、ソルビット、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、トラガカントゴム、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、寒天、アルギン酸ナトリウム、カオリンなどの固体希釈剤や、例えば、水、生理食塩水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、ハルトマン液、リンゲル液などの液体希釈剤をあげることができる。この際、普通用いられる安定剤等を含有してもよい。
【００１７】
本発明の放射線障害防護剤が経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で、本発明の化合物を１日０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で使用することができる。また、静注、皮下注、筋肉注射など、非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の化合物を１日０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で使用することができる。
【００１８】
【発明の効果】
かくして本発明によれば、放射線障害防護活性を有するリボフラノース誘導体が得られ、試薬、医薬品およびその中間体として有用である。
【００１９】
【実施例】
本発明のリボフラノース誘導体および放射線障害防護剤について具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限られるものではない。
（合成例１） エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成。
Ｄ−リボース（５０ｇ）をエタノール（３５０ｍｌ）およびアセトン（３５０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、アンバーリスト１５（１０ｇ；米国ローム＆ハース社製）を加えて８０℃で３時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却して、アンバーリストを濾別し、濾液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗シロップ（６９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）に付し中間体４９ｇを得た。このうち３０ｇに無水ピリジン（６０ｍｌ）を加え溶解し、室温撹拌下、トシルクロライド（２７．６ｇ）を加え、室温で２時間撹拌後、更に７０℃として５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を集めて希硫酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭（５ｇ）で処理後濃縮し、粗シロップ（６９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン／クロロホルム＝１／１）に付しトシル体２７ｇを得た。この濃縮物にジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）を加え溶解し、チオ酢酸カリ（８．４ｇ）を加えて７０℃で５時間加熱還流した。その後、反応液を減圧下濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開液；クロロホルム）で精製してエチル ２，３−Ｏ−イソプロピデン−５−デオキシ−５−アセチルチオ−Ｄ−リボフラノシド（１９ｇ）を得た。次いでこの化合物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎナトリウムメトキシド／メタノール（３ｍｌ）溶液を加え、室温で一晩静置した。反応液を濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフイー（展開液；ベンゼン→クロロホルム）で精製することにより、エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物１とする）を（９．４ｇ）得た。
この化合物は 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器データを以下に示す。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ値）
１．１０〜１．２８（３Ｈ，ｔ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．５０〜４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．０３（１Ｈ，ｓ）
【００２０】
（合成例２）イソプロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成
合成例１でＤ−リボースを溶解させる混合溶液のエタノールをイソプロパノールに代えて同様の実験を行い、イソプロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物２という）を得た。この化合物は1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器データを以下に示す。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ値）
１．１０〜１．２５（６Ｈ，ｄ）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、２．４０ 〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．７３〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．５４〜４．７６（２Ｈ，ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｓ）
【００２１】
（合成例３）エチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成
合成例１で得た化合物１（７．８ｇ）のメタノール（７８ｍｌ）溶液にアンバーリスト１５（２．４ｇ）を加えて窒素置換下、３０℃で４時間撹拌した。その後反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、エチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物３という）を（５．１ｇ）得た。この化合物は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器データを以下に記す。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ値）
１．０８〜１．３２（３Ｈ，ｔ）、２．６３〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．４０〜４．３８（５Ｈ，ｍ）、４．８０〜５．００（１Ｈ，ｄ）
【００２２】
（合成例４）イソプロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成
化合物２（１．０ｇ）から合成例３と同様にアンバーリスト１５で２，３位を脱保護し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して、イソプロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物４という）を（７０ｍｇ）得た。この化合物は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器データを以下に記す。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ値）
１．２０〜１．２３（６Ｈ，ｄ）、２．９０〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．９２〜４．３８（４Ｈ，ｍ）、５．０５（０．５Ｈ、ｄ，Ｊ1、2＜１．０Ｈｚ，β−Ｈ−１）、５．１６（０．５Ｈ、ｄ，Ｊ1、2＝３．０Ｈｚ，α−Ｈ−１）
【００２３】
（合成例５）メチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成
Ｄ−リボース９５ｇをメタノールとアセトンの等比混合溶媒１３３０ｍｌに溶解させ、アンバーリスト１５（４７．５ｇ）を加えて７０℃で１．５時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却してアンバーリストを濾別し、濾液を溶媒を除去した。得られた残査にクロロホルム４００ｍｌを加えて水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去した。次いで無水ピリジン１２０ｍｌに溶解させ、塩化パラトルエンスルホニル５９．６ｇを添加後、室温で２時間攪拌し、更に９５℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を集めて希硫酸、希塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去後、約７４ｇの無色粘性の液体を得た。
【００２４】
この液体３０ｇをジメチルホルムアミド２５０ｍｌに溶解させ、チオ酢酸カリ９．８ｇを加えて６０〜７０℃で５時間攪拌した。その後、反応液を減圧下濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を除去した。これをメタノール１１０ｍｌに溶解し、０．５Ｎナトリウムメトキシド／メタノール３．４ｍｌを加えて室温で一晩放置した。その後、反応液を濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼン→クロロホルム）で精製することにより、１位のα、β混合物であるメチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物５という）１７．１ｇを得た。更に化合物５をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン→クロロホルム）で精製し、１位のα体であるメチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−α−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物６という）を単離した。
【００２５】
（合成例６）メチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成。
化合物５（２ｇ）をメタノール２０ｍｌに溶解させ、アンバーリスト１５（０．６ｇ）を加えて窒素置換下、３０℃で４時間攪拌した。アンバーリストを濾別後、濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、メチル ５−デオキシ−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物７という）０．５ｇを得た。
【００２６】
（合成例７）メチル ５−デオキシ−５−チオ−α−Ｄ−リボフラノシドの合成。
化合物６（２ｇ）を合成例２と同様にしてアンバーリスト１５を用いて脱保護し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製することで、メチル ５−デオキシ−５−チオ−α−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物８とする）を０．６ｇ得た。化合物８は化合物７との１位の立体異性体である。
【００２７】
（試験例１）ｉｎ ｖｉｖｏ放射線障害防護試験
動物は３ケ月齡のＣ３Ｈ／Ｈｅ雄性マウスを１群１０匹で使用した。化合物１および５は０．０５％のＴｗｅｅｎ８０に懸濁させ、化合物３、７および８は生理食塩水に溶解した。比較剤は５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボース（以下、比較剤１とする）を使用し、生理食塩水に溶解した。対照群には生理食塩水を投与した。薬剤濃度はマウス１０ｇ当たり投与液量が０．１ｍｌになるように調整し、それぞれ５００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した。薬剤投与１５分後に東芝製137 Ｃｓ−γ線照射装置を用いて１０Ｇｙをマウスに全身照射し、以後、３０日間生死を判定した。この結果、化合物１および５は１５日目まで生存率は６０％以上で生存率が０％となるのは化合物１が１８日目、化合物５が１７日目であった。化合物３は３０日目でも生存率６０％以上であり、化合物７および８は３０日目でも生存率１００％であった。これに対して比較剤１の生存率は１０日目にすでに５０％であり、１３日目には生存率は０％となった。また、対照群では９日目にすでに生存率は５０％となり、１２日目には０％となった。
この結果から、化合物１、３、５、７および８は強い放射線障害防護作用を有していることが判った。また、その効果は１位の立体異性体の差なく発揮されている事も判った。
【００２８】
（試験例２）ｉｎ ｖｉｔｒｏ放射線障害防護試験
ヒト唾液腺腫瘍細胞２．５×１０5個を５ｍｌ照射用ボトルに播種し、２日間、３７℃下で培養した。化合物３、７および５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボース（以下、比較剤１という）を所定量添加した牛胎児血清１０％入りＭＥＭ培地５ｍｌと交換後、３７℃で３０分間培養し、島津製シールド型信愛号２５０Ｘ線装置を用いて２００ＫＶ×１５Ａで７Ｇｙ照射した。照射後、無血清ＭＥＭ培地で洗浄し、０．１％トリプシンで細胞を剥離後、コールカウンターで細胞数を計測し、所定数を６ｃｍφのデイッシュに播種した。播種細胞数は１０日間培養後にコロニーが１００個前後できるように調整した。コロニーの染色はＳｏｌｕｔｉｏｎＶ（ＭｇＳＯ4 ，７Ｈ2Ｏ）で洗浄後、１０％ホルマリンで１０分以上固定した。次いで１％メチレンブルーで１分間染色後、水洗し、１００倍の顕微鏡下でコロニー数を計測した。生存率（Ｓ．Ｆ．）を下式から求めた。結果を図１に示した。
Ｓ．Ｆ．＝（照射コロニー数／播種細胞数）／（無照射コロニー数／播種細胞数）
【００２９】
【図１】
【００３０】
図１より、化合物３および７は比較剤１に比べて非常に強いｉｎ ｖｉｔｒｏ放射線障害防護効果を持つ事が判った。
【００３１】
（試験例３） 毒性試験
実験動物は３ケ月齢の雄性Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスを１群１０匹で使用した。試験例１と同様に調整した化合物１、３、５、７および化合物８を腹腔内に１０００ｍｇ／ｋｇ投与して３０日間観察したが、異常な症状は認められず、死亡した個体も認められなかった。このことから、本発明の化合物１、３、５、７および８は極めて毒性の低い化合物であることが判った。
【００３２】
【図面の簡単な説明】
【図１】薬剤濃度と生存率の関係を示した図面である。
Claims (1)
- 一般式（１）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07388394A JP3755019B2 (ja) | 1994-03-18 | 1994-03-18 | リボフラノース誘導体を含む放射線障害防護剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07388394A JP3755019B2 (ja) | 1994-03-18 | 1994-03-18 | リボフラノース誘導体を含む放射線障害防護剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005293407A Division JP4328323B2 (ja) | 2005-10-06 | 2005-10-06 | リボフラノース誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258283A JPH07258283A (ja) | 1995-10-09 |
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-
1994
- 1994-03-18 JP JP07388394A patent/JP3755019B2/ja not_active Expired - Lifetime
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|---|---|
| JPH07258283A (ja) | 1995-10-09 |
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