JPH02304058A - キサントシリンｘモノメチルエーテル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はキサントンリンＸモノメチルエーテル誘導体及
びそれを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。　　　　。

［従来の技術及びその課題］ 悪性腫瘍はわが国の死亡原因の第−位であるが。

その制圧を目指し化学療法、外科療法、放射線療法と種
々の治療面での進歩が著しい。近年、化学療法による治
療で若年性白血病を特徴とする特定の癌が少しずつ克服
されつつある。しかしながら　　　　・固を腫瘍の場合
には最初に選択される治療法としては外科療法が主流で
あって化学療法剤のみで治療する例はまだ数少ない。多
くの化学療法剤は固型腫瘍に対し増殖抑制効果は余り強
くなく、又化学療法の持つ種々の副作用が化学療法の大
きな制約上、なっている。

［課題を解決するための手段］ 本発明は一般式　（１） （式中Ｒはアルキル基；アルケニル基；アルコキシカル
ボニル基；アラルキル基；ピリジル基又はハロゲン原子
で置換されたアルキル基；アルキル基又はハロゲン原子
で置換されたアラルキル基：又はアロイル基を表す。） で示されるｉ（４’−ヒドロキシフェニル）−２。

３−ジイソシアノ−４−（４’−メトキシフェニル）−
１，３−ブタジェン誘導体及びそれを有効成分とする抗
腫瘍剤に関する。本発明の化合物は多くの腫瘍、特に固
型腫瘍に高い有効性を示す。本発明の化合物の合成原料
であるキサントンリンＸモノメチルエーテルは、不完全
菌類に属するＤｉｃｈｏ−ｔｏｍｏｍｙｃｅｓ　ａｌｂ
ｕｓが生産する公知の物質である（Ｋ。

Ａｎｄｏら、　Ｊ、　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　２
１巻、　５８２−５８６頁）。

キサントンリンＸモノメチルエーテルは抗ウィルス活性
を示す物質として精製、単離された。またその後１本物
質がプロスタグランジンやＩ・ロンボキザンの生合成を
阻害する（アラキドン酸からプロスタグランジンＨ２へ
の変換が阻害される）ことも明らかにされた。（Ｎ、　
１（ｉＬａｈａｒａら、　Ｊ、　Ａｎｔｉ−ｂｉｏｔｉ
ｃｓ、　３４巻、　１５５６−１５６１頁）。また本物
質の抗腫瘍性について検討された結果９本物質はＥｂｒ
ｉｃｈ腹水癌に対して増殖抑制作用を示すものの、投与
を中止すると癌細胞の増殖が速やかに再開することが判
明した。その結果からキサントンリンＸモノメチルエー
テルは抗腫瘍剤としては実用的ではないと結論されてい
る。本発明者らはこの物質を化学的に変換し、無効とさ
れていた癌、特に固型癌に対し効力を示し且つ毒性の低
い誘導体を製造することに成功した。　本発明の有効成
分であるキサントンリンＸモノメチルエーテル誘導体と
しては次の化合物があげられる。但しこれらに限定され
るものではない。

１−（４’−エトキシカルボニルオキシフェニル）−４
−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシアノ
−１，３−ブタジェン １−（４’−ベンジルオキシフェニル）−４−（４’−
メトキシフェニル）−２，３−ジイソシアノ−■、３−
ブタジェン １−（４’−（２″′−フルオロエチル）オキシフェニ
ル）−４−Ｃ４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイ
ソシアノ−１，３−ブタシュン １−（４’−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）−４−（４
′−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシアノ−１，
３−ブタジェン ］−（４’−（４”−ピリジル）メチルオキシフェニル
）−４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソ
シアノ−１，３−ブタジェン １−（４′−（２”−ピリジル）メチルオキシフェニル
）−４−（４’−メトキシフェニル）−２，ｉジイソシ
アノ−１，３−ブタジェン １−（４’−（４”４ルイル）メチルオキシフェニル）
−４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシ
アノ−１，３−ブタジェン １−（４’−ベンゾイルオキシフェニル）−４−Ｃ４′
−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシアノ−１゜３
−ブタジェン １−（４′−（４”−クロルフェニル）メチルオキシフ
ェニル）−４−（４’−メ］・キシフェニル）−２゜３
−ジイソシアノ−１，３−ブタジェン１−（４″−（２
″−プロペニル）オキシフェニル）〜４−（４″−メト
キシフェニル）−２，３−ジイソシアノ−１．３−ブタ
ジェン 本発明のキサントンリンＸメチルエーテル誘導体は次の
反応工程式で示される一般的な方法によって合成するこ
とができる。

（式中Ｒは前記の意味を表し、Ｘはハロゲン原子を表す
。） この方法はキサントンリンＸモノメチルエーテル（２）
とＲＸで表わされるハロゲン誘導体（３）とを適当な有
機溶媒１例えばジメチルホルムアミド。

塩化メチレン、アセトンなどに溶解し、適当な塩基２例
えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどを加え、室
温で３０分−４８時間撹拌したのち２反応混合物を水に
注ぎ、適当な有機溶媒２例えば。

酢酸エチル、クロロホルムなどで抽出し、溶媒を留去し
て目的とする一般式（１）で示される本化合物を得る方
法である。これらの化合物は必要に応じて、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィーなどの一般的な精製法によって
精製することができる。

［実施例］ つぎに本発明の実施例を示すが１本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。

実施例　１ ｌ−（４’−エトキシカルボニルオキシフェニル）−４
−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシアノ
−１，３−ブタジェン（化合物Ｎｏ、ｌ）キサントンリ
ンＸモノメチルエーテル９６ｍｇをジメチルホルムアミ
ド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）３ｍｌに溶解し１炭酸カリウム２２
０ｍｇを加え、さらにブロモ酢酸エチル１１０μｌを室
温で加えて２０時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍ１
に注ぎ酢酸エチル３０ｍ１で３回抽出し。

抽出液を合わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、溶
媒を溜去して１２８ｍｇの黄色固体を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、　９９ｍ
ｇの１−（４’−エトキシカルボニルオキシフェニル）
−４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシ
アノ−１，３−ブタジェンを黄色粉末状固体として得た
。収率は７９％であった。

ＮＭＲδ　（ＣＤ　ＣＩ　り；　１．３０（３Ｈ、ｑ　
）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、４．２５（３Ｈ，ｔ）、４
．７０（３Ｈ，ｓ）、７．０５（６Ｈ、ｍ）、７．８０
（４Ｈ、ｄ　）Ｍａ　ｓ　ｓ　　Ｍ／Ｚ；　３８８ 実施例　２ ｌ−（４’−ベンジルオキシフェニル）−４−（４’−
メトキシフェニル）−２，３−ジイソシアノ−１゜３−
ブタジェン（化合物Ｎ　Ｏ，２） キサントンリンＸモノメチルエーテル１６ｍｇをＤＭＦ
３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４８ｍｇを加え、さらに
ベンジルプロミド４８μｌを室温で加えて２０時間撹拌
した。反応混合物を水５０ｍ　ｌに注ぎ酢酸エチル３０
ｍ１で３回抽出し、抽出液を合わせて、水、飽和食塩水
で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナト
リウムを濾別して、溶媒を溜去し２０ｍｇの１−（４’
−ベンジルオキシフェニル）−４−（４′−メトキシフ
ェニル）−ｊ、３−ジイソシアノ−１，３−ブタジェン
を黄色固体として得た。

収率は９２％であった。

ＮＭＲδ　（ＣＤ　ＣＩ　ａ）：　３．９０（３Ｈ、ｓ
　）、　５−１５（２Ｈ、ｓ　）、　７．００（６Ｈ、
ｍ）、　７．４５（５Ｈ、ｍ）’、７．８０（４Ｈ，ｄ
） Ｍａｓｓ　　Ｍ／Ｚ　　３９２ 実施例　３ ｌ−（４’（２”−フルオロエチルオキシフェニル）−
４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシア
ノ−１，３−ブタジェン（化合物ＮＯ，４）キサントリ
シリンＸモノメチルエーテル１８ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに
溶解し、炭酸カリウム４２ｍｇを加え。

さらに１−ブロモ−２−フルオロエタン２０μｌを室温
で加えて２０時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍ１に
注ぎ酢酸エチル３Ｑｍ　ｌで３回抽出し、抽出液合わせ
て、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して２０ｍｇの１−（
４’−（２”−フルオロエチルオキシフェニル）−４−
（４’−メトキシフェニル）−２゜３−ジイソシアノ−
１，３−ブタジェンを黄色固体として得た。収率は９５
％であった。

ＮＭＲδ　（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）：３．８５（３Ｈ、ｓ　
）、　４．３０（２Ｈ，ｄ　ｄ）、　４．８０（２Ｈ，
ｄ　ｄ）、　７．０５（６Ｈ，ｍ）。

７．８０（４Ｈ、ｍ　） Ｍａｓｓ　　Ｍ／２　３４８ 実施例　４ １（４’−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）−４−（４′
−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシアノ−１，３
−ブタジェン（化合物Ｎｏ、４）キサントンリンＸモノ
メチルエーテル１３ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶解し、炭酸
カリウム４０ｍｇを加えさらにｎ−へキシルプロミド５
０μｌに注ぎ酢酸エチル３０ｍ　ｌで３回抽出し、抽出
液を合わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、溶媒を
溜去して１５ｍｇのｌ（４’−ｎ−へキシルオキシフェ
ニル）−４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジ
イソシアノ−１，３−ブタジェンを茶色固体として得た
。

収率は９４％であった。

ＮＭＲδ　（ＣＤ　Ｃｌ　３）　：０−９０（３Ｈ、ｔ
　ｌ　１．３５（４Ｈ、ｍ）、　１．５０（２Ｈ、ｔ　
）、　１．．８０（２Ｈ、ｑ　）、３．９０（３Ｈ，ｓ
）、　Ｃｏｏ（２Ｈ，ｔ）、　７．００（６１（、ｍ）
、７．８０（４Ｈ，ｑ） Ｍａｓｓ　　Ｍ／Ｚ　　３８６ 実施例　５ ｌ−（４″−（４″−ピリジル）メトキシキシフェニル
）−４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソ
シアノ−１，３−ブタジェン（化合物Ｎｏ、５）キサン
トンリンＸモノメチルエーテル４２ｍｇをＤＭＦ３ｍｌ
に溶解し、炭酸カリウム２１７ｍｇを加えさらに４−ピ
コリルクロリド７１ｍｇを室温で加えて２０時間撹拌し
た。反応混合物を水５０＋ｒ＋Ｉに注ぎ酢酸エチル３０
ｍ１で３回抽出し、抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で
順次洗浄して、硫酸す］・リウムで乾燥した。硫酸ナト
リウムを濾別し、溶媒を溜去して５３ｍｇの茶色固体を
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し３３ｍｇの１−（４’−（４”−ピリジル）−メトキ
シキシフェニル）−４−（４’−メトキシフェニル）−
２，３−ジイソシアノ−１゜３−ブタジェンを黄色固体
として得た。収率は６０％であった。

ＮＭＲδ　（ＣＤ　ＣＩ　ｓ’）　＋３−９０（３Ｈ、
３）、　５４５（２Ｈ、ｓ　）、　７．００（６Ｈ、ｍ
）、　７．３５（２Ｈ、ｄ　）、７．８０（４Ｈ，ｄ　
）、　８．６５（２Ｈ，ｄ　）Ｍａｓｓ　　Ｍ／Ｚ　　
３９３ 実施例　６ ｌ−（４’−（２”−ピリジル）メトキシフェニル）−
４−（４’−メ］・キシフェニル）−２，３−ジイソシ
アノ−１，３−ブタジェン（化合物Ｎｏ、６）キサント
ンリンＸモノメチルエーテル４７ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに
溶解し、炭酸カリウム２１５ｍｇを加えさらに２−ピコ
リルクロリド６５ｍｇを室温で加えて２０時間撹拌した
。反応混合物を水５０ｍ　ｌで３回抽出し。

注ぎ酢酸エチル３０ｍ１で３回抽出し、抽出液を合わせ
て、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸すトリウムで
乾燥した。硫酸すトリウムを濾別して。

溶媒を溜去して５２ｍｇの黄色固体を得た。シリカゲル
力ラムクロマ１へグラフィーにより精製し２８ｍｇの１
−（４’−（２”−ピリジル）−メトキシフェニル）−
４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシア
ノ−１，３〜ブタジエンを黄色固体として得た。収率は
８５％であった。

ＮＭＲδ　（ＣＤ　Ｃｌ　３）　：３．９０（３Ｈ、ｓ
　）、　５．３０（２Ｈ、ｓ　）、　７．００（２Ｈ、
ｄ　）、　７．旧（１，Ｈ、ｓ　）、７．０３（ｉＨ，
ｓ）、　７．０８（２Ｈ，ｄ）、　７．２５（ＬＨ，ｔ
）、７．５３（Ｉ　Ｈ，ｄ）、　７．７５（Ｉ　Ｈ，ｔ
）、　７．８０（４Ｉ−ｔ、ａ）、８．６３（ＩＨ，ｄ
） Ｍａｓｓ　　Ｍ／Ｚ　　３９３ 実施例　７ １−（４’−（４”−トルイル）メトキシフェニル）−
４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシア
ノ−１，３−ブタジェン（化合物ＮＯ，７）キサントン
リンＸモノメチルエーテル７５　ｍ　ｇをＤＭＦ５ｍｌ
に溶解し、炭酸カリウム］、９０ｍｇを加えさらにα−
クロル−ｐ−キンレン１００μｌを室温で加えて２０時
間撹拌した。反応混合物を水５０ｍ　ｌに注ぎ酢酸エチ
ル３０ｍ１で３回抽出し、抽出液を合わせて。

＝１２− 水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸す１−リウムで乾
燥した。硫酸すｌ・リウムを濾別して、溶媒を溜去して
３６８ｍｇの黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し８２ｍｇの１−（４’−（４
”叫・ルイル）メトキシフェニル）−４−（４′−メト
キシフェニル）−２，３−ジイソシア／−Ｌ、３−−ブ
タジェンを黄色固体として得た。

収率は８１％であった。

ＮＭＲδ　（ＣＤ　ＣＩ　３）　：２．３５（３Ｈ、ｓ
　）、　３．９０（３Ｈ，ｓ）、　５．３０（２Ｈ，ｓ
）、　７．００（２Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｄ）、
　７．３５（２Ｈ，ｃｌ）、　７．８０（４Ｈ，ｑ）Ｍ
ａ、ｓｓ　　Ｍ／Ｚ　　４０６ 実施例　８ １−（４’−ヘンゾイルオキシフェニル）−４−（４″
−メトギシフエニル）−２，３−ジイソシアノ−１゜３
−ブタジェン（化合物Ｎｏ、３） キサントンリンＸモノメチルエーテル７６ｍｇをＤＭＦ
５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１７０ｍｇを加えさらに
塩化ベンゾイル３５μｍを室温で加えて２０時間撹拌し
た。反応混合物を水５０ｍ　ｌに注ぎりｔコロポルム３
０ｍ１で３回抽出し、抽出液を合わせて、水、飽和食塩
水で順次洗浄して、硫酸マグネシウム乾燥した。硫酸マ
グネシウムを濾別して溶媒を溜去して４４０ｍｇの黄色
固体を得た。′酢酸エチルから再結晶を行い９７ｍｇの
ｉ（４’−ベンゾイルオキシフェニル）−４−（４’−
メトキシフェニル）−２，３−ジイソシアノ−１，３−
ブタジェンを黄色固体として得た。収率は９５％であっ
た。

ＮＭＲδ　（（：ＤＣ，１ｓ）　：３．９０（３Ｈ、ｓ
　）、　７．００（２Ｈ、ｄ　）、　７．１０（２Ｈ、
ｓ　）、　７．３５（２Ｈ，、ｄ　）、７．５５（２Ｈ
，ｔ）、　７．６５（ｌ　Ｈ，ｔ）、　７．８０（２Ｈ
，ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ　）、　８．２０（２Ｈ、
ｄ　）Ｍａｓｓ　　Ｍ／２　４０６ 実施例　９ １−（４’−（４’″−クロルフエニルメトキシフェニ
ル）−４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイ
ソシアノ−１，３−ブタジェン（化合物ＮＯ，９）キサ
ントンリンＸモノメチルエーテル７７ｍｇをＤＭＦ５ｍ
ｌに溶解し、炭酸カリウム１７１ｍｇを加えさらにｐ−
クロルベンジルクロリド９０μｍを室温で加えて２０時
間撹拌した。反応混合物を水５０ｍ１に注ぎ酢酸エチル
３０ｍ１で３回抽出し、抽出液を合わせて、水、飽和食
塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫
酸マグネシウムを濾別して溶媒を溜去して、　２４６ｍ
ｇの黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し。

７９ｍｇの１−（４’−（４”−クロルフェニル）メト
キシフェニル）−４−（４″−メトキシフェニル）−２
。

３−ジイソシアノ−１，３−ブタジェンを黄色固体とし
て得た。収率は７３％であった。

ＮＭＲδ　（ＣＤ　Ｃｌ　ａ）　：３．９５（３Ｈ、ｓ
　）、　５．１０（２Ｈ，ｓ）、　７．００（６Ｈ，ｍ
）、　７．３５（４Ｈ，ｓ）、７．８０（４Ｈ，ｔ） Ｍａｓｓ　　Ｍ／Ｚ　　４２６ 実施例　１０ １−（４’−（２″′−プロペニル）オキシフェニル）
−４−（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジイソシ
アノ−１，３−ブタジェン（化合物Ｎｏ、１０）キサン
トンリンＸモノメチルエーテル７８ｍｇをＤＭＦ、５ｍ
ｌに溶解し、炭、酸カリウム１７２ｍｇを１加えさらに
アリルプロミド１１０μｌを室温で加えて２０時間撹拌
した。反応混合物を水５０！　ｌに注ぎ酢酸エチル３０
ｍ１で３回抽出し抽出液を合わせて、水、飽和食塩水で
順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグ
ネシウムを濾別して溶媒を溜去して、２２．５ｍ、ｇの
黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより
精製、Ｌ４８ｎ＋ｆの１−（４’−（２″′−プロペニ
ル）オキシフェニル）−４−（４’−メトキシフェニル
）−２゜３−ジイソシアノ−１，３−ブタジェンを黄色
固体として得た。収率は６９％であった。

Ｎ’ＭＲδ　（ＣＤ　Ｃ１ｓ）　’：３．９４（３Ｈ、
ｓ）、５：０５（２Ｈ、ｓ）、　４．９−６−２（３’
Ｈ、ｍ）、　７．０５（６Ｈ、ｍ）、７．７０（４Ｈ，
ｄ）　　　” Ｍａｓｓ　　Ｍ／Ｚ　　３４２ 本発明の化合物は単独でで抗腫瘍剤として使用される他
、既存の抗腫虐抗生物質、抗腫瘍免疫物質９代謝拮抗剤
などと併用して使われる。本発明の化合物は治療のため
に経口投与または非経口投与で使われる。非経口投与形
態としては静注、皮下、皮肉、筋肉内等の注射剤或は座
剤が考え４れる。又、腫瘍に直接投与することで一層強
力な効果が期待される。投与量は成人で１日１００−３
０００ｍｇを１日１回または数回に別けて投与する。し
かしながら正確な投与量は患者の年齢９体重、症状。

投与経路或は投与回数に依存する。経口投与の製剤形態
としてはカプセル剤１錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等が
あり、これらの製剤には賦形剤として１１．乳糖、マン
ニット、エチルセルロース。

ナトリウムカルボキシメチルセルロース等が配合され、
潤沢剤としてステアリン酸マグネシウムまたはステアリ
ン酸カルシウムを添加される。一方。

ゼラチン、アラビアゴム、セルロースエステル。

ポリビニルピロリドン等が結合剤として用いられる。非
経口のための製剤としては無菌の水性または非水性の溶
剤２．または乳濁剤があげられる。非水性の溶液剤また
は懸濁剤の基剤としてはプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、グリセリン、オリーブ油、、！：う
もろこし油、オレイン酸エチル等が用いられる。一方、
座剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴール等を用いる
ことができる。

次に本発明の製剤例並びに評価試験を以下の実施例によ
って説明する。

実施例　１１ 化合物Ｎｏ、４を約１０μの粒子になるまでピンミルで
粉砕しその３００ｍｇを注射用バイアルに充填する。別
にＴｗｅｅｎ８０を５ｍｇと自局精製ゼラチンｌｏｍｇ
とを注射用蒸留水５ｍｌに溶解した溶解液を調整する。

用時、注射用バイアルに充填されたＮｏ−４の化合物に
この溶解液を加え充分混合し懸濁液とし筋肉内へ投与す
る。

実施例　１２ ギザントシリンＸモノメチルエーテル誘導体の殺細胞性 ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの効果判定は以下のようにな行なっ
た。即ち、培地として１０％（Ｖ／Ｖ）の胎児の血清を
加えたダルベコのｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｍ　Ｅ　Ｍ培地を
使用し、腫瘍としてＭｅｔｌドＡ固型肺瘍を用い本腫瘍
に対する殺細胞活性を試験した。炭酸ガスインキュベー
タで継代培養したＭｅＬｈ−Ａ細胞を５ＸＩＯ’個／ｍ
ｌになるように上述の培地に懸濁し、この懸濁液を１３
５μｍずつ９６穴のマイクロタイタープレートに注入し
た。その後、各種の濃度の被験化合物の溶液を１５μｌ
ずつ加え、３日間炭酸ガスインキュベーター中で培養し
た。培養後、　ＭＴＴアッセイ法（医学のあゆみ、１２
８巻、７３３−７３５頁、１９８４）に基づき５０％殺
細胞濃度（ＩＣｓ。）を求めた。

その結果を第１表に示したが９本願のキサントンリンＸ
モノメチルエーテル誘導体はＭｅｔｈ−Ａ細胞に対して
殺細胞活性を有している。

＝１９＝ 第１表 化合物　　　　ＩＣ５ｏ（μｇ／ｍ１）Ｎｏ、１　　　
０．６４ ＮＯ，２０，７Ｏ Ｎｏ、３　　　１．５ Ｎｏ、５　　　０．７ Ｎｏ、６　　　０．２４ Ｎｏ、７　　　１．８ Ｎｏ、８　　　１．７ Ｎｏ、９　　　１．８ 実施例　１３ キサントンリンＸモノメチルエーテル誘導体の腫瘍形成
阻害活性 ｉｎ　ｖｉｖｏでの効果判定は以下のように行った。即
ち、マウス由来のＭｅｔｈ−Ａ細腫瘍１０６細胞をＢａ
１ｂ／ｃマウス（６週齢、雌）の背部皮下に移植し、翌
日各種濃度の被験化合物を腹腔に投与した。化合物は１
％（Ｖ／Ｖ）カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶
液に懸濁し超音波にて充分混合し懸濁するか乳鉢で当該
化合物を充分磨細砕したのちＣＭＣ溶液に懸濁−２０＝ して注射用の試料を作製した。被験化合物は１日１回、
４日間連日投与した。対照には１％ＣＭＣを１日１回、
４日間連日投与した。腫瘍移植日より２週間経過した後
背部腫瘍を摘出し重量を測定し腫瘍形成阻害率を求めた
。

その結果を第２表に示したが本願のキサントンリンＸモ
ノメチルエーテル誘導体はＭｅｔｈ−Ａ固型腫瘍の形成
を強く抑制した。

第２表 １　　　Ｎｏ−１１００，３９士帆０８　　６７．５対
照　　　　　　１，２０±０．４７　　０２　　Ｎｏ、
３　３０　　０．１１±０．１　　８８．５Ｎ　ｏ　、
　４　３０　　０．２３＝１＝　０．１　　７６、ＯＮ
ｏ、５　３０　　０．１８　　　　８１．３Ｎ　ｏ　、
　６　３０　　０．２７±０．２　　７１．９＊平均士
標準偏差 実施例　Ｊ４ キサントンリンＸモノメチルエーテル誘導体の急性毒性 本願化合物のＢａ１ｂ／ｃマウス（７週齢、雌）に対す
る腹腔内投与における急性毒性は第３表に示したとおり
であり、いずれの化合物も低毒性であった。

第３表 化合物　　　ＬＤ、。（ｍｇ／ｋｇ） Ｎ　ｏ　、　ｌ　　　　１２Ｏ Ｎｏ、３　　　＞１２Ｏ Ｎｏ、６　　　＞１２Ｏ Ｎｏ、８　　　＞３０Ｏ Ｎｏ、９　　　＞３００　　　　　　　’［発明の効果
］ 以上に示したように本発明化合物は毒性が低く。

また有効な薬剤の少ない固型腫瘍に対して極めて強い増
殖抑制活性を有する化合物である。従って新規な抗腫瘍
剤を提供する効果を有する。

特許出願人　　明治製菓株式会社 代　理　人　　弁理士　湯水　宏 手続補正書（錫） 及びそれを含有する抗腫瘍剤 ３　補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　所　〒１０４　　東京都中央区京橋２丁目４番１６
号４代理人 住　所　〒１０４　　東京都中央区京橋２丁目４番１６
号５、補正の対象　　明細書の発明の詳細な説明の欄６
　補正の内容　別紙のとおり １　第８頁上か６６行　　　　　　　　　　　　別　紙
１、３０（３Ｈ，Ｑ　）を］、、　３０　（３１−１，
ｔ　’）に訂正する。

２、同頁上から７行 ４、２５（３１−Ｉ、　ｔ　）を４．２５（２１１Ｊ、
　Ｑ　）に訂正する。

３　第９頁上から１３行 （化合物ＩＶｋ１４）を（化合物歯３）に訂正する。

４　第２１頁下から４〜５行 ｖ／　ｖをｗ／ｖに訂正する。

５　第２２頁の第２表の全部を削除し、下記の第２表を
挿入する。

第２表

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式で示されるキサントンリンＸモノメチ
   ルエーテル誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはアルキル基；アルケニル基；アルコキシカル
   ボニル基；アラルキル基；ピリジル基、又はハロゲン原
   子で置換されたアルキル基；アルキル基又はハロゲン原
   子で置換されたアラルキル基；又はアロイル基を表す。 ）
2. （２）特許請求の範囲第１項記載のキサントンリンＸモ
   ノメチルエーテル誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤。