JPS6143135A - フエニルノナテトラエン酸誘導体 - Google Patents

フエニルノナテトラエン酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、ｎ社６また社７から選ばれる整数であり；Ｒ３は
水素、低級アルキル、塩素、フッ素またはトリフルオロ
メチルでアリ；Ｒ３は水素、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル
、塩素、トリフルオロメチルまたはフッ素であり：Ｒｓ
は水素、低級アルキル、塩素またはフッ素であり；Ｒ４
は炭素原子４〜１０個を含むアルキルまたは−ＣＨ，（
ＣＨ，）ｎＯＨ，ＯＨであり；ＸはＲ，、Ｒ，、Ｒ，及
びＲｔｏｔｉ個々に低級アルキルまたは水素である： の化合物及び、Ｒ，が水素である場合のその塩、その製
造方法並びに該化合物を含有する薬剤調製物に関する。
次の反応式１．２．３．４．５．６及び７は上記式ｌの
化合物を製造するための図式的製造工程を表わす。
０＝Ｏ に 一　　　　　　　　′−７感　　　　　　　　ｖｇ５本
発明の化合物において、「ハロゲン」なる用語には全て
４種のハロゲン、即ち塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素が
含まれ、塩素及び臭素が好ましい。本明細書に用いた如
き「低級アルキル」なる用語は炭素原子１〜７個を有す
る直鎖状及び分枝鎖状の双方の低級アルキル基を示す。
好ましい低級アルキル基の中番こはメチル、エチル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル等があり、メチル及びエチルが
特に好ましい。「低級アルコキシ」なる用語祉炭素原子
１〜７個を含む低級アルコキシ基、例えばメトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ等を示す。［ト
リフルオロメチル低級アルコキシ」なる用語は低級アル
コキシ置換基で置換されたトリフルオロメチルを示し、
この場合に、低級アルコキシは１番ど定義した通りであ
る。「アルキリデン」なる用語は末端炭素原子が２価で
ある脂肪族飽和炭化水素を示す。
「了り−ル」なる用語は未置換であるか、または１つも
しくはそれ以上の位置において低級アルキル基で置換さ
れていてもよい単核の芳香族炭化水素基、例えばフェニ
ルまたはトリル等、並びに未置換であるか、または１つ
もしくはそれ以上の位置において低級アルキル基で置換
されていてもよい多核の芳香族基、例えばナフチル、フ
ェナンスリルまたはアンスリルを示す。好ましいアリー
ル基はフェニルである。
式■の化合物の一具体例においては、Ｘは一〇−であり
、Ｒ７及びＲ８は低級アルキル、好ましくはメチルであ
る。他の好ましい具体例においては、Ｒ６は−（ＣＨ，
）　聾Ｈであり、膠は６〜９、　殊ｇｒｓ〜９、特に好
ましくけ９である。本発明のこの具体例においては、Ｒ
１、Ｒ１，及びＲ３は好ましくは水素であるか、或いは
Ｒ１及びＲ１３は水素であり、そしてＲ２は低級アルコ
キシ、例えばメトキシまたけエトキシであることがでキ
乙。一方、この具体例において、Ｒ１，及びＲ３は水１
であることができ、Ｒ１は塩素またけフッｆであるか、
或いはＲｏ及びＲ３は水素であることができ、Ｒ８は塩
素またはフッ素である。
式■の化合物の他の具体例においては、Ｒ１は−ＣＨ，
（ＣＨ，）ｎＣＨ，ＯＨである。式■の化合物のこの具
体例に右いて、”１　、ｎ、、及びＲ８は水素であるか
、或いはＲ１は塩素またはフッ素であシ、Ｒ２及びＲ３
は水素である。一方、式■の化合物のこの具体例におい
ては、Ｒ＋１及びＲｓは水素であシ、そしてＲ１ｔｉ低
級アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシであ
る。また、Ｒ３及びＲ３が水素であり、そしてＲ３が塩
素またはフッ素である式■の化合物の具体例が好ましい
。
また、本発明には製薬学的に許容し得る無毒性の無機ま
たは有機塩基による式■の化合物の塩、例えばアルカリ
金属及びアルカリ土類金属塩が含まれる。好ましい塩の
中にはナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩、並び
にアンモニアまたは適当な無毒性のアミン、例えば低級
アルキルアミン例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−
低級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス（１−ヒドロキシエチル）アミンモジくはトリ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはシクロアル
キルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、或いはベ
ンジルアミン、例えばＮ、Ｎ／−ジベンジル−エチレン
ジアミン及ヒシベンジルアミンによる塩がある。これら
の塩は、Ｒ（ｌが水素である式Ｉの化合物を当該分野に
おいてよく知られた普通の方法によって無機または有機
塩基で処理して製造することができる。
式■の化合物並びにその塩は変形関節炎並びに関連した
疾患、例えば骨関節症を処置する際の病気調節剤（ｄｉ
ｓｅａｓｅ　ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）として有効である。
式■の化合物は変形関節炎及び関連した疾患にかかった
患者を処置するために用いることができる。かかる場合
、本化合物はこれらの病気に起因する骨関節の破壊を減
じ、並びに変形関節炎及び関連した疾患による骨関節の
炎症、熱及び痛みを感じることによって、これらの病気
の作用を改善する。また式Ｉの化合物及びその塩は免疫
性機能大通（ｉｍｍｕｎｅ　ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）、例えば移植自己免疫、自己免疫病及び宿主に対す
る移植片一対一宿主病（ｇｒａｆｔ　ｖｅｒｓｕ＋ｓ　
ｈｏｓｔ　ｄｉｓｅａｓｅ）により生ずる病気を処置す
る際に有用である。本発明の化合物の予想外の低毒性は
、化合物（全Ｅ）−９−（２−（ノニルオキシ）フェニ
ル〕−３゜７−ジメチル−２．．４．６．８−ノナテト
ラエン酸がマウスにおいて腹腔内及び径口の双方で１０
００ｑ／ｋｇよシ大のＬＤ　ｓｏを有することによって
知ることができる。
本発明の化合物が有効な抗関節炎剤であることは、ヒＩ
７　ｙガム（Ｂｉｌｌｉｎｇｈａｍ）及びディビス（Ｄ
ａｖｉｅｓ）による「ハンドブック・オブ・エクスヘリ
メンタル・ファーマコロシ−（”Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ
　Ｆ：ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｑｙ”、第５０／Ｍ巻、１０８〜１４４頁〔編集者、ジ
エイ・アール・ベイン（Ｊ、Ｒ，Ｖａｎｅ）　及びニス
・エイチ・フエライラ（Ｓ、　Ｈ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ）
、ａｐｒｉｎｇｅｔ　−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｂｅｒｌｉｎ
、１９７９］に記載された慢性補助剤関節炎試験系に従
って、本化合物をラットに投与した場合、得られた結果
から知ることができる。
この方法において、０日にアジュバント〔ジギトニン０
．２チを含有する重油中の熱殺菌し、脱水した牛酪菌（
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）、
０．５％（Ｗ／Ｖ）の懸濁液）０．０５ｓｖを、個々に
飼育した且つ飼料及び水を十分に与えた雄のチャールス
・リバー−にイス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ，ｉｖｅｒＬｅ
ｗｉｓ）　　ラット（１２０〜１４０ｇ）の右後足に足
底下（ｓｕｂｐｌａｕｔａｒ）注射によってアジュバン
ト関節炎を誘発させた。足の容積（双方の足）をアジュ
バントの注射直後に測定した。また関節炎の足における
炎症−誘発された膨化の発展に従って、３〜７日の間隔
で、水銀肢体容積計中に外側ｑの１７ベルに足を浸漬し
て足の容積を測定した。
薬剤を１日１回（アジュバントの注射の日から出発して
）、賦形剤として０．２５厘１／１００ｇ体重の投薬量
でツウイン（Ｔｗｅｅｎ）　ＦＩ　Ｏ（ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート）を用いて投与した。関
節炎対照ラットには毎日賦形剤のみを与えた。２３〜２
５日目に、目位トを殺し、血漿を捕集し、血漿線維毒腺
レベルをイクスナー（Ｅｘｎｅｒ）等によシアメリカン
・ジャーナル・オブφクリニカル・パンロジイ（Ａｍｅ
ｒ、＋Ｔ、　ａｔ　１ｎＰａｔｈ）、７１：５２１〜５
２７（１９７９）に記載された如くして測定した（硫酸
アンモニウム混濁度測定法）。試験薬剤の抗炎症活性を
、薬剤処置した関節炎ラットにおける足膨化Ｃ特定の日
、即ち４日〜２５日目の定容積−０８目の定容積）の程
度と賦形剤処置した関節炎ラットの足膨化の程度とを比
較して決定した。血漿線維毒腺のレベルにおける薬剤−
誘発された減少、アジュバント−誘発された関節炎によ
るラットの血漿中に増加する急性相蛋白質をまた抗炎症
活性を定量するために用いた。
インドメタシン及び１３−シスービタミン人と比較した
場合、本発明の種々な化合物による結果を次の第１表に
示す。
上記の第１表において、足容積における百分率減少は、
アジュバント関節炎に起因する膨化を減少させるために
、本発明の化合物の有効性を立証する。この表中の結果
かられかるように、本発明の化合物はアジュバントに起
因する膨化を効果的に減少させる。更に本発明の化合物
は一般に変形関節炎に伴う血漿線維毒腺を減少させる際
に有効である。更に動物の体重増加かられかるように、
試験した投薬量で本発明の化合物は動物の体重増加にお
いて実質的な減少をもたらさない。このことは本発明の
化合物によって示される毒性が少ないことを示している
。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は種々な
形態の薬剤調製物として用いることができる。これらの
調製物において、本化合物を経口投与単位形態、例えば
錠剤、先割、散剤、カプセル剤、並びに注射可能な溶液
、生薬、乳液、分散液の形態、及び他の適当な形態で投
与することができる。式１の化合物を含有する薬剤調製
物は、無毒性の製薬学的有機担体また社無毒性の製薬学
的無機担体と配合することによって有利に製造される。
製薬学的に許容し得る担体の典型的なものは、例えば水
、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄
色ワセリン及び通常用いられる製薬学的に許容し得る担
体である。また薬剤調製物には無毒性の補助物質、例え
ば乳化剤、保存剤、湿潤剤等、例えばソルビタンモノラ
ウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタン、ジオクチルナトリウムスルホサ
クシネート等を含ませることができる。
勿論、本化合物を投与する１日当りの投薬量は用いる特
定の新規化合物、選んだ投与径路及び受容１者（ｒｅｃ
ｉｐｉｅｕｔ）　　の大きさによって変わるであろう。
投与する投薬量は正確な範囲に従わなくてもよいが、し
かし通常、この量は本発明の化合物の薬理学的機能の有
効量であろう。式■の化合物またはその塩を投与する典
型的な方法の例は経口投与である。この径路によって、
式■の化合物またはその塩を０．５ｑ／ｋｌＩ／日ｐ、
ｏ、　〜１００ｍ１９／ユ／日ｐ、　ｏ、の投薬量で投
与することができる。
好ましくは水化合物を１日当りの投薬量１〜３゜−ｙ／
ｋｇ体重で単位経口投与形態において患者に毎日投与す
ることができ、１〜１０ｑ／ｋｇの投薬量が特に好まし
い。
Ｘが一〇−である式■の化合物は反応式１を経て式　　
　　− Ｒ８ 式中、Ｒ１、Ｒ１及びＲ８は上記の通シである、 の化合物から製造することができる。
反応式１におイテ、ｎ、　Ｒｔ　％　Ｒｔ　１．　Ｒｍ
　、Ｂｙ及びＲａｔｉ上記の通プであシ、Ｒ：は低級ア
ルキルであり、２は離脱性基（交ｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏ
ｕｐ）であり、Ｙはアリール、好ましくはフェニルであ
り、そしてＺ′はハロである。
弐Ｉの化合物を反応工程（ａ）を介して、アルデヒド基
をアルコールに還元することによって式■の化合物に転
化する。この反応はアルデヒドをアルコールに転化する
普通の還元剤を用いて行われる。
工程（ａ）の反応において、この目的に対する全ての普
通の還元剤を用いることができる。この反応を行う際に
、一般に還元剤としてアルカリ金属水素化ホウ素化物、
例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いることが好ましい
工程（ａ）の反応を行うために、かかる還元反応には普
通の条件を用いることができる。Ｒ１がヒドロキシであ
る場合、一般に式冒の化合物の還元及び式Ｉｔ　−Ａの
化合物へのその続いての転化中、Ｊによって表わされる
ヒドロキシを保護することが好ましい。Ｒ２がヒドロキ
シである場合、該ヒドロキシ基を保護するために、普通
の加水分解可能なヒドロキシ保護基、゛例えば低級アル
カノイル基を用いることができる。このエステル保護基
を、弐ＸＩ及びＸＶＩのビツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）塩
の生成後、または式Ｘのエーテルの生成後、普通のエス
テル加水分解によって開裂させることができる。
式■の化合物を反応工程（ｂ）を介して、式■の化合物
番トリアリールホスフィンヒドロ／曹イドで処理するこ
とによって式■の化合物に転化する。
この方法において、式■のホスホニウム塩を生成する。
この反応を行うために、アリル性アルコールをトリアリ
ールホスフィンヒドロフ１ライドと反応させる普通の方
法を用いることができる。式■のホスホニウム塩をビツ
テイヒ反応を介して、工程（Ｃ）において式■の化合物
と反、応させて式■の化合物を生成させる。工程（Ｃ）
の反応を行うために、ビツテイヒ反応に用いられる全て
の普通の条件を用いることができる。
一方、式■の化合物を反応工程（ｅ）における如くして
、式■の化合物のホスホニウム塩との反応を介して、式
■の化合物に直接転化することができる。弐■のホスホ
ニウム塩と式Ｉの化合物との反応による式■の化合物の
生成は反応工程（Ｃ）に関連して述べた如き同一条件を
用いて行われる。
式■の化合物を反応工程仲における如く、式■のイビ金
物を式Ｖの化合物でエーテル化またはアルキル化によっ
て式Ｘの化合物に転化する。式Ｖの化合物において、２
は普通の離脱性基、例えばメシルオキシ、トシルオキシ
またはハライドであることができる。工程（Φの反応を
行うために、１１ライドまたは離脱性基との反応による
ヒドロキシ基のエーテル化の普通の方法を用いるこきが
できる。
本発明の他の具体例によれば、Ｒ３が加水分解可能なエ
ステルを介して保護されるとドロキシである式Ｘの化合
物は、弐■の化合物の式■の化合物によるアルキル化ま
たはエーテル化によって式Ｘの化合物を生成させること
により、弐■の化合物から製造することができる。この
反応は工程（ｄ）における如く、弐■の化合物を式Ｖの
化合物でアルキル化することによって行われる。Ｒ番が
ヒドロキシアルキルである工程（ｆ）及び（ｄ）の反応
においては、Ｒ番に含まれるヒドロキシを保護する必要
はない、このことは、この反応工程に用いる条件下で、
式Ｖの化合物が成層の化合物または式寝の化合物と反応
して、アルキル鎖上に含まれるヒドロキシ基を保護する
必要なく、式Ｘの化合物または式Ｘの化合物を生成する
ためである。アルキル化またはエーテル化が成層の化合
物ｔた抹式曹の化合物におけるフェニルヒドロキシ部分
で直接起こり、Ｒ４によって示されるアルキル鎖に含ま
れるヒドロキシ基との反応はりとえあるにしても少ない
であろう、弐Ｍの化合物を還元によって反応工８（ｘ）
を介して式膚の化合物に転化する。弐Ｘの化合物を弐刈
の化合物に転化するために、反応工程（ａ）に関連して
述べた同一条件を用いることができる。
式刈の化合物を反応工程（ｈ）を介して、工程伽）に関
連して上に述べた方法において、式刈の化合物をトリア
リールホスフィンヒトロバ２イドで処理して式ｘｍの化
合物に転化する１式ｘｍの化合物を反応工程（１）を介
して、式Ｘ■の化合物を式■の化合物と反応させて式Ｘ
の化合物に転化する。この反応工程は反応工程（ｅ）に
関連して上に述べた如き同一方法で行われる。
本発明の他の具体例によれば、式Ｘの化合物は最初に式
Ｘの化合物を式Ｘ■の化合物に転化することによって製
造される。弐Ｘの化合物を式累の化合物によるアルドー
ル縮合によって式ＸＩＶの化合物に転化する。弐Ｘの化
合物を式ＸＸの化合物と反応させて式ｘ■の化合物を生
成させるために、アルドール縮合の全ての普通の方法を
用いることができる１次の工程において、式ｘ■の化合
物をビニルマグネシウムハライドによるグリニアール反
応或いはビニルリチウムによるリチウム縮合反応を介し
て縮吾させ、式ｘｖの化合物を生成させる。工程伽）の
反応はリチウム縮合また嬬グリニアール縮合反応におい
て普通の条件を用いて行うことができる１式Ｘｖの化合
物を工程（ｂ）の反応に関連して上に述べた方法におい
て、式ｘｖの化合物をトリアリールホスフィンヒドロハ
ライドと反応させて式ＸＭの化合物に転化する。その後
、式Ｘ■の化合物を反応工程−を介して、式Ｘ■の化合
物との反応によって式Ｘの化合物に転化する。
工程−の反応は工程（ｃ）の反応に関連して述べた如き
標準ビツテイヒ反応を用いて行われる１式Ｘ■の化合物
は式Ｘ■の化合物との反応によシ式Ｘの化合物を生成す
る１式Ｘの化合物はエステル加水分解によって遊離酸、
即ちＲ１がＣｏｏｎである式Ｉの化合物に転化すること
ができる。エステル加水分解の任意の普通の方法により
Ｒ，がＣ０ＯＨである式１の化合物を生成する。
Ｘが−Ｎ−であ、る式■の化合物は反応式２をＲ１゜ 介して式 式中、Ｒ１、Ｒ鵞及びＲ１は上記の通りである、の化合
物から製造される。
反応式２において、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ番、Ｒ，、Ｒ
，、ＲｏＩ、Ｚｌ及びＹは上記の通シである０反応式２
において、Ｒ１１はＲ，と同一であるが、Ｒ４に含まれ
るアルキル基よシも炭素原子が１個少ない、従って、Ｒ
１は炭素原子５〜９個を含むアルキル基ｔたはｍＣＨＩ
　（ＯＨ鵞）ｍＣＨＩ　ＯＨであり、ここでｍ１ｄｒｈ
よりも１つ小さい数、即ち５〜６の整数である０反応式
２において、Ｒ１゜は水素または炭素原子１〜７個を含
む低級アルキルであシ、そしてＲ’ｓ＠Ｕ炭素原子１〜
７個を含む低級アルキルである。この具体例において、
Ｒ１□。
はｇＩｔ。によって示されたアルキル基よシも１個少な
い炭素原子會有する低級アルキルである。
反応式２において、弐ＸＭの化合物ヲｚ′がノ・ログン
である式Ｘ■の酸塩化物と反応させ、式ＸＸ■の化合物
を生成させ、扱者を摩式ＸＸＭの化合物またはＸＸＸＩ
の化合物に転化する０式ＸＩＸの化合物における１１Ｌ
ｔｓが−ＣＨ！−（Ｃｕｔ　）ｒｎＣＨ！ＯＨである場
合、但しｍは炭素原子５〜６の整数である、帽畠　　の
置換基におけるヒドロキシ基の存在は式ＸＸＭの化合物
また社弐ＸＸＭの化合物の生成に対する反応に影響を与
えぬでおろう、このヒドロキシ基は反応式２に示した一
連の反応を通して影響を受けずに残ることが見出された
。
他方、このヒドロキシ基を、これらの反応を通して該ヒ
ドロキシ基を保護する加水分解可能なエーテル官能基を
生成させる方法によって、保護することができる。これ
らの反応を通してヒドロキシ基を保護するために、全て
の普通の保護基を用いることができる。好ましいエーテ
ル保護基の中にはナト２ヒドロピ２ニルオキシ、ｔ−ブ
トキシ、トリ低級アルキルシリルオキシ、即ちトリメチ
ルシリルオキ７等が含まれる。Ｒ１８として存在し得る
末端ヒドロキシ基を保護するために、全ての普通のエー
テル保護基を用いることができる。一方、反応式２に示
した反応は末端ヒドロキシ基を保護せずに行うことがで
きる。
反応の第一工程において、式ＸＭＩの化合物を式Ｘ■の
化合物と反応させて式ＸＸＩ［Ｉの化合物を生成させる
。この反応を行うために、アミンを酸）・ライドと縮合
させる全ての普通の方法を用いることができる１次の工
程において、式ＸＸ■の化合物を反応工程（、）を介し
て、該式ＸＸ■の化合物を還元剤で処理して、式ＸＸ■
の化合物に転化する。
この反応を行うために、任意の普通の水素化アルカリ金
属アルミニウム還元剤を用いることができ、好ましい還
元剤は水素化リチウムアルミニウムである。この反応を
行うために、水素化アルカリ金属アルミニウム還元剤に
よる還元に対して普通の全ての条件を用いることができ
る。
式ｘＸ■の化合物を中間体ｘｘｖを介して、式ＸＸ−Ｗ
の化合物に転化することができる。この方法の第一工程
（ｏ）ＶＣおいて、式ＸＸ■の化合物を、工程（ｂ）の
反応に関連して上に述べた如くして、トリアリールホス
フィンヒトロバライＶとの反応によって、式ＸｘＸのホ
スホニウム塩に転化する。
式Ｘｘｖの化合物を反応工程０）を介して１式■のアル
デヒ「との反応によって式ＸＸＭ　ｍｂ物に転化する。
（反応式１参照）。式ＸＸＭの化合物を生成させる工程
Ｃ）の反応は、前記の反応工程（ｅ）に述べた如き同一
方法において、ビッティヒ反応によって行われる。Ｒ會
が低級アルキルである式ＸＸＭの化合物を必要に応じて
普通の塩基性加水分解によって遊離酸に転化することが
できる１式ＸＸＭの化合物を遊離ｆｌＩＫ転化するため
に、エステルを加水分解する塩基性加水分解の全ての普
通の方法を用いることができる。他方では、Ｒ４が普通
のエーテル保護基でエーテル化された末端ヒドロキシ基
を含む式ｘＸ■の化合物を酸加水分解によって遊離アル
コールに転化することができる。
この反応を行うために、エーテルを加水分解する全ての
普通の方法を用いることができる０式ＸＸＭの化合物の
エーテル加水分解は、エーテル保護基Ｒ１・な加水分解
するために用いる酸加水分解の前１次は後に行うことが
できる。他方では、反応式１における式Ｘの化合物中の
Ｒ，がエーテル化されたヒドロキシ基を含む場合、式Ｘ
の化合物を、式ＸＸＭの化合物と同様の方法で加水分解
することができる。
他方では、式ＸＸ■の化合物を式ＸＸＸＩの末端アミン
化合物に転化することができる。この反応において、弐
ＸＸＷの化合物を反応工程（ロ）を介して、式ＸＸＸ１
［の化合物を式ｘｘｍの化合物に転化させる反応に関連
して上に述べた同一方法において、式ＸＩ−Ａの酸ハラ
イドと反応させて式Ｘｘ■の化合物を生成させる。
式ＸＸ■の化合物を反応工程（ｒ）を介して、工程か）
の反応に関連して述べた如く、該式ＸＸ■の化合物を水
素化リチウムアルミニウム還元剤で処理して式ＸＸＫの
化合物に転化する。
この反応式の次の工程において、式ＸＸ■の化合物を反
応工程（８）を介して、トリアリールホスフィンヒドロ
ハライドで処理して式ＸＸＸの化合物に転化する。この
反応は上記の反応工程（ｂ）に関連して述ベア辷如き同
一方法で行われる１式ＸＸｘの化合物を反応工程（１）
　ｔ−介して、式■の化合物との反応によって（反応式
１）、式ＩＸＭの化合物に転化する。工程（１）の反応
を行う際に１ビッテイヒ反応を用いる。工程（１）の反
応は工程（、）の反応に関連して上に述べた如き同一方
法において行うことができる。必要に応じて、Ｒ′−が
低級アルキルでおる弐ＸＸＭの化合物を塩基性加水分解
によって、遊離酸基を含む弐ＸＸＭの対応する化合物に
転化することができる。他方では、Ｒ４が加水分解可能
なエーテルの生成によって保護された末端ヒドロキシ基
を含む場合、式ＸＸＸＩの化合物を普通のエーテル加水
分解によって、Ｒ４が遊離ヒドロキシ基である対応する
化合物に転化することができる。このエーテル加水分解
ｆｉＢ’＠で表わされたエステル基の加水分解の前また
は後に行うヒとができる。
反応式２の反応において、Ｒ１がヒドロキシである場合
、このヒドロキシ基をエステル保護基の生成によって保
護することが好ましい。エステル保護基祉式ＸｘＸのビ
ツテイヒ塩の生成後に除去することができる。
Ｘが−Ｃｌ−である式■の化合物は反応式５にＩＯ 示した如くして式 式中、ｚｌ　　はエーテルブロモまたはヨードでらシ：
　Ｒ１、Ｒ寵及びＲｓｔｉ上記の通りであり；そしてＲ
１（１は水素また社低級アルキルである、の化合物から
製造される１反応式５において、Ｒ１、ｕｓ　　、　Ｒ
ｍ　　、　Ｒ４Ｓ　Ｒ丁　、　Ｒｓ　　、　Ｒ’・　、
Ｒ１６、ＲＩＩ、Ｙｓ　Ｚ’及びＺ’は上記の通シテす
る。
反応式５において、式ｘｘｘｖの化合物を最初に反応工
程（ｕ）を介して式ＸＸＸＷの化合物と反応させて式Ｘ
ＸＸＭの化合物を生成させる。この反応はビツテイヒ反
応を介して行われる０式ｘｘｘ■の化合物において’Ｉ
ｉ　Ｒ１１は−ＣＨ＊−（ＣＨｔ）ニーＯＨであること
ができ、この遊離ヒドロキシ基を、必要に応じて前記の
普１通のエーテル基の生成によって保護することができ
る。他方では、このＯＨ基は遊離ヒドロキシ基であるこ
とができ、エーテル保護基を用いて保護する必要はない
ことが見出された。
反応式３の反応を行う際に、この遊離ヒドロキシ基は式
ｘｘｘｗの化合物を式ＸＸＸＸＩの化合物に転化する反
応に影響されない、しかしながら、良好な収率を得るた
めに、一般にこのヒドロキシ基を加水分解可能なエーテ
ルの生成を介して保護することが好ましい。
工程（１ｍ）の反応は、反応工程（ｅ）に関連して上に
述べた如き同一反応条件を用いて、式ｘｘｘｖの化合物
及び式ｘｘｘｔｖの化合物間のビッテイヒ反応を介して
行われる。。
式ｘｘｘｖｔの化合物を反応工程（ｖ）を介して、水素
添加によって式ＸＸｘ■の化合物に転化することができ
る。この反応を行うために、全ての普通の水素添加法を
用いることができる。普通の方法の水素添加には式ｘｘ
ｘｗの化合物を触媒の存在下において、不活性有機溶媒
質中で水素ガスによって処−理することが含まれる。好
ましい触媒にはパラジウムが含まれる。仁の反応を行う
際に、全ての普通の不活性有機溶媒を用いることができ
る。更に、触媒的水素添加において普通の条件を反応工
程（マ）に用いることができる。
この反応の次の工程において、式ＸＸＸ■の化合物を反
応工程（ロ）を介して、該式ＸＸＸ■の化合物をホルム
アルデヒドｔ＋はホルムアルデヒドを遊離する化合物で
処理して式ＸＸＸ■の化合物に転化する。この反応を行
う際に、式ＸＸＸ■の化合物をまずアルカリ金属アルキ
ル、例えばｎ−ブチルリチウムで金属化する。一般にこ
の反応は不活性有機溶媒、例えばエーテル溶媒中で行わ
れる。好ましい溶媒にはジエチルエーテル及びナト２ヒ
ドロフ２ンが含まれる。この反応を行う際に、温度及び
圧力は臨界的ではない、乙の反応を室温及び大気をアル
カリ金属アルキルで処理した後、この反応媒質にホルム
アルデヒ）＠またはホルムアルデヒＦを遊離する化合物
を加える。この反応を行う際に、ホルムアルデヒドを遊
離し得る全ての普通の化合物、例えばノ臂２ホルムアル
デヒドを用いることができる。この反応は式ＸＸＸ■の
化合物の金属化を行う同−反応媒質中で同一条件を用い
て行われる。
式ＸＸＸＫの化合物を反応工程（→を介して、式ＸＸＸ
Ｄ（の化合物をトリアリールホスフィンヒト四ハ２イド
で処理して、式ｘｘｘｘの化合物に転化する。この反応
紘前記の如き反応工程伽）に関連して述べた方法と同様
にして行われる０式ｘｘｘｘの化合物を反応工程０）を
介して、式■の化合物どの反応によって、式ＸＸＸＸＩ
の化合物に転化する。（反□応式１参照）、この工程−
の反応は反応工程（ｅ）Ｋ関連して述べた同一条件を用
いて、ビツテイヒ反応を介して行われる１式ＸＸＸＭの
化合物を、ＲＩ・の代シに遊離カルがキシル基を含む対
応する化合物に転化することができる。この反応は前記
と同様の普通のエステル加水分解によって行われる。
エステル加水分解の任意の普通の方法を用いることがで
きる。Ｒ４がエーテル保護基を用いて保護された末端ヒ
ト四キシ基を含む場合、このエーテル基を普通のエーテ
ル加水分解によって、例えば水性無機酸を用いて加水分
解し、遊離ヒドロキシ基を生成させることができる。エ
ーテル加水分解の任意の普通の方法を用いることができ
る。保護されたエーテルとドμキシ基を、弐ＸＸＸＭの
化合物の遊離酸を生成させるためにエステルの加水分解
の前または後に加水分解することができる。
Ｘが一〇＝ＣＨ−である式Ｉの化合物の製造を意ＩＯ 図する場合、反応式５における式ｘｘｘｖの化合物を反
応工１！　（ｕ）を介して、Ｒ１がＲ４である式ｘｘｘ
ｗの化合物と反応させ、Ｒ１がＲ４である式ＸＸＸＭの
化合物を生成させる。次にＲ４がＲｏであるとの式ＸＸ
ＸＭの化合物を式ＸＸＸ■の化合物と同様な一連の反応
、即ち反応工程（財）、伽）及びυ）に付し、Ｘが一〇
−ＣＨ−である式１の化合ＩＯ 物を生成させる。
反応式３の反応において、式ｘｘｘｖの化合物における
Ｒ、がヒドロキシ基である場合、この基を低級アルカン
酸によってエステル化を介して保護することができる。
このエステル保護基を式ｘｘｘｘのビッテイヒ塩の生成
後に開裂させることができる。
Ｘが一〇Ｍ−０である式■及びＨの化合物は反応ＩＯ 式４の反応によって式 式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒｓ及びｚｌは上記の通シである、 の化合物から製造することができる０反応式４において
１１Ｒ，、Ｒ，、Ｒｓ、Ｒ，、ＲＱ　）Ｒ，Ｏ。
Ｒ’、、Ｙ及びｚ′は上記の通シであり、そしてＲ１１
はＲ，であるが、但し、Ｒ１，に含まれるとドμキシ基
は加水分解可能なエーテル基、例えばナト２ヒドロピ２
ニル並びに前記のエーテル基の形態で保護される。
式りの化合物を式Ｌ−Ａのアルカリ金属アルコレートと
の反応によって式ＬＩの化合物に転化する。この反応は
アルカリ金属アルコレートとハライドとの反応において
は普通の条件を用いて、′式りの化合物を式Ｌ−Ａの化
合物と反応させることによって行われる。
この工程において、式Ｌｌの化合物を最初に、式ＬＩの
化合物を金属化するために、式Ｌｌの化合物をアルキル
リチウム、例えばｎ−ブチルリチウムで処理して式Ｌｌ
の化合物に転化する。その後、金属化された式Ｌｌの化
合物をホルムアルデヒトまたはホルムアルデヒドを遊離
する化合物と反応させる１式Ｌｌの化合物を式Ｌｌｌの
化合物に転化する際、反応工程（ロ）に関連して述べた
如き同一反応条件がこの転化に用いられる１式ＬＭの化
合物を上記反応工程（ｂ）に示した方法において、式Ｌ
ＩＩの化合物ヲトリアリールホスフインヒドロハライド
で処理して、式Ｌｍのホスホニウム塩に転化スるｓ　式
ｔ’　ＩＩのホスホニウム塩奢ビツテイヒ反応を介して
式■の化合物と反応させ（反応式１参照）、式Ｌ■の化
合物を生成させる１式ＬｆＶの化合物を生成させるこの
反応は上記工程（ｅ）に関連して述べた如き同一方法に
おいて行われる。
式Ｌ■の化合物におけるＲ１１が保護されたヒドロキシ
置換基を含む場合、該置換基を、容易に除去し得るエー
テル基を加水分解する普通の方法に−よって加水分解し
、遊離ヒドロキシ化合物を生成させることができる。エ
ーテル保護基を加水分解する際の全ての普通の方法を用
いることができる。
エーテル保護基を加水分解する際の普通の条件拡大ＬＩ
Ｖの化合物に含まれる他のエーテル基に影響を及はさぬ
であろう１式ＬＩＶの化合物を普通のエステル加水分解
によって遊離酸に転化することができる。
式ＬＳＬｒ、Ｌｌｌ及びＬｍの化合物におけるＲ８がヒ
ドロキシでおる場合、仁のヒドロキシ基を加水分解可能
エステル基、例えば低級アルカノイルオキシを介して保
護することが好ましい、加水分解可能なエステル保護基
を式Ｌ［［［のビツテイヒ塩を生成させた後に開裂させ
ることができる。
必要に応じて、位置２−５．４−５．６−７及び８−９
で式Ｉの化合物内の二重結合はシスまたはトランス立体
配置であるととができる。他方では、これらの化合物Ｉ
Ｉ′ｉ種々なシス及びトランス異性体の混合物であるこ
とができる。式■の化合物において、これに含まれる二
重結合は、式Ｉの化合物内の二重結合の所望の立体配置
に応じて、シスｔ７ｔＬはトランス立体配置である仁と
ができる。
このビッテイヒ反応は例えば工程（ｃ）、（ｅ）、（ｇ
等において式■及び■の化合物を製造する際に行われ、
８−９クス及びトランス異性体の混合物とじて８−９位
置に二重結合を生ずる。これらのシス及びトランス異性
体を普通の方法、例えば分別結晶等によって分離するこ
とができる。
加えて、式Ｉの化合物が２−５位置にトランス立体配置
において二重結合を有する場合、この異性体を当該分野
において公知の普通の異性化法によって対応するシス二
重結合に転化することかできる。これらの方法には式！
の化合物を不活性有機溶媒中にてヨウ素で処理すること
が含まれる。
ヨウ素で異性化することによって、シス位置に２−６二
重結合を有する式Ｉの化合物を生ずる。
式■の化合物には、これらの幾何異性体の混合物を含め
て、その幾何異性体の全てが含まれる。
Ｒ３がフルオロである式Ｘの化合物は新規な化金物であ
シ、これらのもの線反応式５に示した反応を介して式 式中、Ｒ１及びＲｓ、ｔｉ上記の通りである、の化合物
から製造することができる１反応式５において、ｕ、　
、Ｒｍ及びＲ４は上記の通りである。
反応式５において、式Ｌｖの化合物をアリルブロマイド
との反応によってアルキル化するｓＲｌがヒドロキシで
ある化合物を所望する場合、Ｒｆｆｉによって示される
ヒドロキシ基がエステルによって保護されている式ＬＶ
の化合物、即ちＲ８が保護されたヒドロキシ基である式
ＬＭの化合物を出発物質として用いる０式ＬＶの化合物
を式ＬＶＩの化合物に転化する反応を行うために、ヒド
ロキシ基を臭化アリルでアルキル化する全ての普通の方
法を用いることができる１式ＬＭの化合物を１９０〜２
５０℃のｍ度に加熱することによシ、式ＬＶＩの化合物
を式Ｌ■の化合物に転位させる。
仁の転位は溶媒を使用せずに、または高沸点炭化水素溶
媒の存在下において行うことができる。Ｒｓが水素であ
る場合、アリル基がベンゼン環におけるフッ素置換分に
対してｐ−位置にある式Ｌ■の化合物の異性体を有する
混合物として、式Ｌ■の化合物を生成する。この異性体
を分離することができ、または続いての反応に用いるこ
とができ、そして後の工程で反応混合物から分離するこ
とができる。
その後、式Ｌ■の化合物を、前記の反応工程（ｄ）に示
した如くして、式Ｖの化合物との反応によって（反応式
１）、式Ｌ■の化合物に転化する。この反応の次あ工程
において、式Ｌ■の化合物を不活性有機溶媒の存在下に
おいて強塩基、例えばアルカリ金属アルコレート、好ま
しくはジメチルスルホキシド中のカリウムｔｅｒｔ、−
ツチレートで異性化することにょシ、式Ｌ■の化合物に
転化する１式ＬＫの化合物を、該化合物ＬＡＸをオゾン
ガスで処理することによル、式ＬＸの化合物に転化する
。この反応を行う際に、−７０℃乃至−２０℃の温度を
用いる。更にこの反応は不活性有機溶媒中で行われる。
全ての普通の不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレン
の如きハロダン化された炭化水素を用いることができる
。
式ＬＸの化合物はＲ重がフルオロである式Ｘの化合物で
ある。この化合物を反応式１に示した反応に従って式Ｘ
の化合物に転化することができる。
Ｒ１が弐■の化合物においてヒドロキシである場合、２
個のとド四キシ基が存在する。従って一般に、反応式６
に示した如く、式ＬＭの化合物から、Ｒ１が保護された
ヒドロキシ基である式Ｘの化合物を製造することが好ま
しい、この方法において、Ｘが一〇−であシＳＲ，がヒ
ドロキシであシ：そしてＲ，及びＲ４が上記の通りでお
る式Ｉの化合物を製造することができる０反応式６にお
いて、Ｒ３及びＲ＊　ｓ　Ｂ　、その結合した酸素原子
と一緒になって、普通の加水分解可能な保護基、好まし
くは低級アルカノイルで保護されたヒドロキシである。
反応式６において、式ＬＭの化合物を、式ＬＶの化合物
の式ＬＶ［の化合物への転化に関連して述べた如き同一
反応を用いて、式ＬＭの化合物に転化する。（反応式６
参照）０次に式ＬＭの化合物を、式ＬＭ→Ｌ■の化合物
の転化に関連して述べた同一方法を用いて、式ＬＸＩＩ
Ｉの化合物に転化する１次の工程において、式ＬＸＩ［
の化合物を、反応式５における工程（ｇ’）に関連して
述べた同一方法によって式ＬＸＩＶの化合物に、次に反
応式５における工程（ｂ’）に関連して述べた方法によ
って式ＬＸＶの化合物に転化する。式Ｘｖのブ０　％　
Ｒ７セン化合物の式ＬＸＶＩのフェノール化合物への転
化は、キトウェル（Ｅｌ　ｔｗｏ　１１　）及びダーリ
ンダ（Ｄａｒｌｉｎｇ）によりテト２へＰｏン・レター
ズ（Ｔ＠ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ＠ｔｔｅｒｓ）１５
５１〜５３５頁（１９６６＞に記載された如き当該分野
においてよく知られた公知の方法によって行われる。
Ｒ１が保護されたヒドロキシ基である式Ｘの中間体、即
ち弐Ｍ−ＡｌＦ２化合物を製造する次の工程において、
該にドキキシ基を普通の加水分解可能なエステル基でエ
ステル化することによって、式ＬＸＭの化合物において
保護し、Ｒ１！が結合した酸素と一緒になって加水分解
可能なエステル基を形成する式ＬＸ■の化合物を生成さ
せる。弐琺■のイヒ金物を製造するために、ヒドロキシ
基を有機酸、例えば炭素原子１〜７個を含む低級アルカ
ン酸でエステル化する全ての普通の方法を用いることが
できる。弐ＸＩ−Ａの化合物を、式Ｌ■→ＬＸの化合物
の転化に関して上に述べた反応によって（反応式５参照
）、式ＬＸ■の化合物から生成させる。゛ 反応式１における如く、式ＸＩ−Ａの化合物の式Ｘ■の
化合物への転化を行う際に、一般に式Ｘ■またはＸ■の
ビツテイヒ塩の生成後に、Ｒ鵞を形成するエステル置換
基を加水分解することが好ましい。
本発明の他の具体例によれば、Ｒ１がＣＦ、である式Ｘ
の化合物（式ＸＩ−Ｂの化合物）は、反応式７に概要を
述べた反応によって、式ＬＸＸの化合物から生成させる
ことができる。この反応の第一工程において、式ＬＸＸ
の化合物を、式■の化合物を式Ｖの化合物と反応させて
式Ｖの化合物を生成させる工程（ｄ）を介して、この反
応に関連して上に述べた同一方法を用いて式ＬＸＭの化
合物に転化する。この反応において、Ｒ宜がＯＨである
場今、ＣＦ、基に対して〇−位置のヒドロキシ基におい
てアルキル化が極めて徐々に起こる。従って、この基の
保護は必要でなく、その理由は、アルキル化がｍ−ヒド
ロキシによって好ましく進行するｆ（めである、この反
応によって得られるアル　。
キル化された生成物の全ての混合物を普通の分離法によ
って分離することができる０式ＬＸＸＩの化合物を、ベ
ンゼン環をホルミル化する普通の方法によって、例えば
アルキルリチウム及びジメチルホルムアミドで処理して
式ＸＩ−Ｂの化合物に転化する。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、しかし
限定するものではない、実施例中、エーテルはジエチル
エーテルでメジ、そして溶媒は真空下で除去した。
実施例　１ ２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１０Ｆ）を１−１
０モノナン（１８０ｔ）、無水炭酸カリウム及びツメチ
ルホルムアミド（ｓｏｏｇｔｔ）と混合してアルキル化
した。この混合物’ｔ−ｓｏ℃に１４時間加熱した１次
にヘキサン及び水を加え、ヘキサン抽出液を濃縮し、残
渣を蒸留し、２−ノニルオキシベンズアルデヒド（２１
０ｙ）を得た、沸点１２１℃（α５胃Ｈｆ）、エタノー
ル（１０００ｒｎｔ）中の上で製造した２−ノニルオキ
シベンズアルデヒド（１００ｆ）の溶液を、過剰量の水
素化ホウ素ナトリウム（６ｔ）で０℃にて処理し、その
後、更に室温で１５〜２０分間攪拌して還元し、化合物
２−ノニルオキシベンジルアルコールをヘキサンで抽出
して単離した。ヘキサンを真空下で除去し、粗製の２−
ノニルオキシペンツルアルコール（９８Ｆ）を得た。得
うした２−ノニルオキシベンジルアルコールヲアセトニ
トリル（ｓｏｏｇ）中のトリフェニルホスフィ／臭化水
素酸塩（１４４ｆ）の混合物に加え、得られ次溶液を還
流下で１４時間加熱した、溶媒を真空下で除去し、残置
をテトラヒドロン２ン／エチルエーテル混合物から結晶
させ、純粋な〔〔２−（ノニルオキシ）フェニル〕メチ
ル〕トリフェニルホスホニウムブロマイド（２０８Ｆ）
を得た。
実施例　２ 実施例１に述べた如くして、２−ヒドロキシベンジルア
ルコールをアセトニトリル中にてトリフェニルホスフィ
ン臭化水素酸塩で処理し、〔（２−ヒドロキシフェニル
）メチル〕トリフェニルホスホニウムプロマイドヲ得り
。
実施例　５ テトラヒト日ソ２ン中の（（２−ヒドロキシフェニル）
メチル〕トリフェニルホスホニウムプ四マイトの溶液（
１モル）を−３５℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
（２，１モル当ｆｆ１）によってイリドに転化し、次に
７−ホルミル−３−メチル−２，４，６−オクタテトラ
エン酸エチルエステル（１モル）にさらし、次に一７０
℃で更に１５分間攪拌した。有機生成物をヘキサン／酢
酸エチル混合物（４：１容量部）及び希釈無機酸（２Ｍ
水性ＨＣＩ）で単離し、クロマトグラフィーにかけ、次
いでジクロロメタン／ヘキサン混合物から結晶させた後
、純粋な全（６）−９−（２−ヒドロキシフェニル）−
５，７−ジメチル−２．４，６゜８−ノナテトラエン酸
エチルエステルを得ｆｃ（収率９０チ）。
実施例　４ １．２−エポキシブタン（７５０＋ｍ）中の２−ヒドロ
キシベンズアルデヒド（α５モル）、（７−カルがキシ
−２，６−ジメチル−２，４．６−へブタトリエン−１
−イル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（α６モ
ル）の混合物を還流下で５０分間加熱し、冷却し、エー
テル／ヘキサン混合物（１：１容量部）に注ぎ、濾過し
、そして濃縮した０次に残渣をヘキサン／エーテル混合
物から結晶させ、全（ト）−９−（２−ヒドロキシフェ
ニル＞−ｓ、ｙ−ジメチル−２，４Ｙ６．８−ノナテト
ラエン酸エチルエステルを得ｆｃ（収率５８う）、融点
１４５〜１４５℃。
実施例　５ トラエン酸 テトラヒドロンラン（１１００ｍ）中の〔〔２−（ノニ
ルオキシ）フェニル〕メチル〕トリフェニルホスホニウ
ムブロマイド（１５０ｆ）の溶液を一５０℃に冷却し、
固体塩の細かい懸濁液を得た。この混合物にヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの苗液（１８０Ｗ１ｔ％１．６モ
ル）を加え、イリドの溶液を得た１次にこの混合物を一
４０℃で更に１５分間攪拌し、−７０℃に冷却し、テト
ラヒドロンラン（２５０ｔｄ）に溶解した７−ホルミル
−６−メチル−２，４，６−オクタリエン酸エチルエス
テル（６５ｆ）で処理した。この臭化水素酸塩にヘキサ
ン及び水性メタノール（４０％）を添加し、次にヘキサ
ン抽出液を濃縮し、全＠−９−〔２−（ノニルオキシ）
フェニル〕−３，７−ノメチルー２．４．６．８−ノナ
テトラエン酸エチルエステル（６４ｆ、収率５Ｂ９５）
を得た、融点５２〜５５℃１次にこのエステルを、エタ
ノール（１０００ｄ）中の該エステル（７０ｒ）の溶液
を生成させることによって加水分解し１こ、この溶液を
水酸化ナトリウム水溶液（水４００ゴ中８０１）で処理
し、還流下で１時間加熱した１次に水及び水性無機酸を
加え、固体分をクロロホルムで抽出した。有機抽出液を
濃縮し、残液を酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶さ
せ、全（ト））−９−〇−（ノニルオキシ）フェニルツ
ー３．フーシメチルー２．４．６．８−ノナテトラエン
酸（５ｅｒ）を得た、融点１０２〜１０５℃。
実施例　６ 水素化ナトリウム（２４Ｆ、鉱油中５０重量％）及びジ
メチルホルムアミド（１０００＋ｄ）の混合物を１０℃
にて全ＩＸ）−９−（２−ヒドロキシフェニル）−５，
７−ツメチルー２゜４，６．８−ノナテトラエン酸エチ
ルエステル（（Ｌ４当量）で処理した１次に得られた混
合物を、全ての水素の発生が止まシ、全（６）−９−（
２−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチル−２１’
１６ｅ８−ノナテトラエン酸エチルエステルのナトリウ
ム塩を生成するまで、室温で攪拌した１次にこの塩溶液
にジメチルホルムアミド（２００ｍ）中の１−ノニルト
シレートの溶液（α５当量）を加え、反応混合物を４５
℃で１４時間攪拌した１次にヘキサン／水を注意して加
え、ヘキサン抽出液を濃縮し、残渣をシリカグル上でク
ロマトグラフィーによって精製した。ヘキサンから結晶
させ、純粋な全（ト）−９−［２−（ノニルオキシ）フ
ェニル〕−５゜７−ジメチル−２．４．６．８−ノナテ
トラエン酸エチルエステルを得た。このエステルを実施
例５における如くして加水分解し、（全Ｅ）−９−〔２
−（ノニルオキシ）フェニルツー５．フーノメチルー２
１４１６＊　８−ノナテトラエン酸を得た。
実施例　７ 実施例１における如くして、２−ヒドロキシベンズアル
デヒド’ｉ２．２−ジメチル−１−ヨードオクタンと縮
合させて２−（２，２−ツメチル−オクチルオキシ）ベ
ンズアルデヒドを生成させ、このものを２−（２，２−
ジメチル−オクチルオキシ）ペンツルアルコールに還元
し、次に〔〔２−（２，２−ジメチル−オクチルオキシ
）フェニル〕メチル〕トリフェニルホスホニウムブロマ
イドに転化した。実施例５に述べた如くしてこのホスホ
ニウムブロマイドを７−ホルミル−３−メチル−２，４
，６−オクタトリエン酸と縮合させ、次に実施例３にお
ける如くして加水分解し、（全１）−５，７−ジメチル
−ｑ　−［２−Ｃ’（２１２−ジメチル−オクチル）オ
キシフフェニル〕−２，４，５，８−ノナテトラエン酸
を得た、融点１１５〜１１７℃（ジクロロメタン／ヘキ
サン混合物から結晶化）。
実施例　８ テトラヒドロフラン／ヘキサン／ツメチルホルムアミド
の混合物中の、オクタツール及びｎ−ブチルリチウムか
ら製造したリチウムオクタノエートを２−ブロモベンジ
ルプロライドと縮合させ、２−（オクチルオキシ）メチ
ルブロモベンゼンを得た。この物質をエーテル／ヘキサ
ン混合物中のｎ−ブチルリチウムで処理し、次にパラホ
ルムアルデヒＰで処理し、２−（オクチルオキシ）メチ
ルベンジルアルコールを得た１次にこの物質をトリフェ
ニルホスホニウムブロマイドで処理し、［［２−［（オ
クチルオキシ）メチル〕トリフェニルホスホニウムツ党
マイトを得た。実施例５における如くして、この物質を
７−ホルミル−５−メチル−２，４，６−オクタトリエ
ン酸エチルエステルと縮合させ、次に実施例５における
如くして加水分解し、（全Ｅ）−５゜７−ソメチルー９
−［２−［（オクチルオキシ）メチル〕フェニル〕−２
，４，６，８−ノナテトラエン酸を得た、融点１２０〜
１２１℃（ジクロロメタン／ヘキサン混合物から結晶化
）。
実施例　９ 実施例１における如くして、２−クロロ−６−ヒトロキ
シーペンズアルデヒドを１−ブロモノナンでアルキル化
し、２−り四ロー６−ツニルオキシペンズアルデヒドを
得た。実施例１にオケる如くして、水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元し、２−クロロ−６−ノニルオキシベンジル
アルコールが得られ、このものを実施例１の如くしてア
セ）＝トリル中のトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩
で処理し、〔〔２−クロＩ：ｔ−６−ツニルオキシ〕フ
ェニル〕メチル〕トリフェニルホスホニウムブロマイド
を得た。実施例５に述べた如くして、７−ホルミル−３
−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸エチルエステ
ルと縮合させ、（全Ｅ）−９−［２−７口μｍ６−（ノ
ニルオキシ）フェニル）−５，７−ジメチル−２．４，
６．８−ノナテトラエン酸エチルエステルを製造した。
このエステルを実施例５における如くして加水分解し、
（全Ｅ）−９−［２−り四ロー６−（ノニルオキシ）フ
ェニル３−ｓ、ｙ−ジメチル−２゜４゜６．８−ノナテ
トラエン酸を製造した、融点１２９〜１５１℃（酢酸エ
チル／ヘキサン混合物から結晶化）。
実施例　１０ 実施例１における如くして、２−メトキシ−２−ヒドロ
キシペンズアルデヒドをノニルツロマイドでアルキル化
し、水素化ホウ素ナトリウムで還元して５−メトキシ−
２−ノニルオキシ−ベンジルアルコールが得られ、この
ものをトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩にさらし、
〔（５−メトキシ−２−ノニルオキシフェニル）メチル
〕トリフェニルホスホニウムブロマイドを得た。この物
質を実施例５における如くして、７−ホルミル−５−メ
チル−２，４，６−オクタトリエン酸エチルエステルと
縮合させ、次に実施例５における如くして加水分解し、
（全Ｅ）−９−（５−メトキシ−２−ノニルオキシフェ
ニル）−５，７−ソメチルー２，４，６．８−ノナテト
ラエン酸を得た、融点１２５〜１２６℃（メタノールか
ら結晶化）。
実施例　１１ 実施例６に述べた如くして製造したジメチルホルムアミ
ド中の全（ト）−９−（２−ヒドロキシフェニル）−５
，７−ジメチル−２．４．６．８−ノナテトラエン酸エ
チルエステルのナトリウム塩を実施例６に述べた如くし
て１，８−ジヒドロキシオクタンモノトシレートで処理
し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた後、全
＠−９−［２−［Ｓ−ヒドロキシオクチル）オキシ〕フ
ェニルー５．７−ソエチルー２．４，６．８−ノナテト
ラエン酸エチルエステルを得た。実施例５における如く
して加水分解し、全（ト）−９−［：２−［（Ｓ−ヒド
ロキシオクチル）オキシ〕フェニル］−５，７−シメチ
ルフエエル３−５．７−ジメチル−２，４．６．８−ノ
ナテトラエン酸を得た、融点１２２〜１２５℃（酢酸エ
チルから結晶化）。
実施例　１２ アセトン（５００−）に溶解し７Ｉｃ２−（ノニルオキ
シ）ベンズアルデヒド（６２ｔ）を水酸化ナトリウム水
溶液（１００〆、１Ｍ）によって１８時間室温で処理し
た。次に塩水及び酢酸エチル／ヘキサン（１：１容量部
）を加えた。有機相を濃縮し、次にヘキサンから結晶さ
せ、４−（２−ノニルオキシフェニル）−５−１テン−
２−オン（５５Ｆ）を得た。
テトラヒドロフ２ン（２０ｏｗｔ）中の４−（２−ノニ
ルオキシフェニル）−３−ラテン−２−オン（５ｓｒ）
・の溶液をナト２ヒドロフラン様のビニルマグネシウム
ブロマイドの溶液（２０（１ｍｊ、１．６Ｍ、更にナト
２ヒドロフランで１ｔに希釈）を−３０℃で加えた。添
加終了後、この混合物を０℃で５０分間攪拌し１飽和塩
化アンモニウム溶液（１００ｍ）及びエーテル（２ｔ）
で反応を止め、固体分ｔ−戸別した。有機抽出液を濃縮
し、シリカゲル上でり四マトダラフイーによって精製し
、油トＬ　テ＠−５−（２−ノニルオキシフェニル）−
５−ヒドロキシ−５−メチル−１，４−ペンタジェン（
４ｏｒ）を得た。
アセトニトリル（２５Ｌｉｍ）中の＠−５−（２−ノニ
ルオキシフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１
，４−（ンタジェン（６６’ｒ）の溶液ヲアセトニトリ
ル（５００ｍ）中のトリフェニルホスフィン臭化水素酸
塩（６６ｔ）のス２すに１０℃で加えた。室温に加温し
た後、この温度で混合物を２時間攪拌して溶液を得た０
次にこの溶液をヘキサン（ｚｘｚｓｏｌｌｇ）で抽出し
、アセトニトリル層を濃縮しく約４００１１１ｇ）、そ
して−０℃に冷却した。固体分をＦ別し、アセトニトリ
ル及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、純粋な全（ト）−（
５−（２−ノニルオキシフェニル）−３−メチル−２，
４−ペンタフェニルｊトリフェニルホスホニウムプロマ
イｐ（２１ｆ）１得た。
実施例　１５ 全（ト）−（５−（２−ノニルオキシフェニル）−３−
メチル−２゜４−（ンタジエニルコトリフェニルホスホ
ニウムプ四マイトから出発し、そして実施例５の方法を
用いて、イリデンを５−ホルミル−２−クロトン酸エチ
ルニスデルと反応させ、シリカｒ）Ｖ上でクロマトグラ
フィーにかけて精製し、そして実施例５における如くし
て、水−エタノール性水酸化カリウムで加水分解した後
、全（２）−９−、（２−ノニルオキシフェニル、）−
５，７−ジメチル−２　ｅ　４　ｍ　６　ｍ　Ｂ−ノナ
テトラエン酸を得た。
実施例　１４ 全（６）−９−［２−（ノニルオキシ）フェニルツー５
．フーシメチルー２．４．Ａ、８−ノナテトラエン酸エ
チルエステル（１０ｆ）をヨウ素（ａ５ｒ）を含むヘキ
サン（２ｏｏｍ）に溶解し）室温で５０分間攪拌した。
ヘキサンをチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）で
洗浄してヨウ素を除去し、乾燥し、濃縮し、二重結合異
性体の混合物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィ
ーによって分離し、純粋な（ｚ　Ｉ　Ｅ　Ｉ　Ｅ　ｅ　
Ｅ　）　−９−〔２−ノニルオキシ）フェニル）−１，
７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラエン酸エチ
ルエステル（ｓ、］ｒ）を得た。還流下にて水−エタノ
ール性水酸化カリウムで加水分解し、純粋な（Ｚ、１Ｅ
ＩＥ）−９−［２−（／−ルオキシ）フェニル］−５，
７−ジメチル−２，４，６．８−ノナテトラエン酸を得
た：融点１５５〜１３６℃。
実施例　１５ 実施例５における全（ト）−９−［：２−（ノニルオキ
シ）フェニル］−５，７−ノメチルー２，４゜６．８−
ノナテトラエン酸エチルエステルの結晶化によシ生じた
母液物質は種々な異性体を含む混合物であった。クロマ
トグラフィーによって精製し、純度８０％のエチルエス
テルが得られ、このものを実施例５における如くして加
水分解した後、純粋な（Ｅ、Ｅ、Ｅ、ｚ）−９−〔２−
（ノニルオキシ）フェニル〕−５，７−ジメチル−２．
４゜６．８−ノナテトラエン酸を得た：融点１０５〜１
０６℃。
実施例　１６ ２−デシル−１−ブロモベンゼン ナト２ヒドロフラン（２００ＴＲｔ）中のノニルメチル
トリフェニルホスホニウムブロマイド（（Ｌ１モル）を
−１０℃にてｎ−ブチルリチウム（１１モル当量、ヘキ
サン中１．６　Ｍ　）でイリデンに転化した。
次にテトラヒドロフ２ン（２５ｍｇ）中の２−グロモペ
／ズアルデヒド（α０９モル）ヲ加、ｆ−、コの混合物
を０℃で３０分間攪拌した後、ヘキサン及び水性メタノ
ール（４０：６０）を加えた。ヘキサン抽出液を濃縮し
、残渣を蒸留し、２−（１−デセニル）−１−ブロモベ
ンゼン（９０％）ヲ得几。
この物質を、炭素に担持させたパラジウム（１０ｎを含
むヘキサンに溶解し、オレ７イン性鎖が飽和するまで、
室温及び常圧で水素添加した。固体分を戸別し、ヘキサ
ンを除去し、残渣を蒸留し、、　純粋な２−デシル−１
−ブロモベンゼン（８０％）を得た：沸点１２０℃（α
００１ｗＨｆ）。
実施例　１７ エーテＡ・（１５０階ｅ）に溶解９した２−デシル−１
−２０モベンゼン（（１１モル）をｎ−ブチルリチウム
（１１１１４量、ヘキサン中１．６Ｍ　）で処理し、こ
の混合物を室温で２時間攪拌した。
次に乾燥ハラホルムアルデヒド（（１２モル当量）を加
え、この混合物を室温で更に１８時間攪拌したー 次に水及びエーテルを加え、エーテル抽出液を乾燥し、
そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけた後
、純粋な２−デシル−１−ヒドロキシメチルベンゼンを
得ｆｃ（収率ｙ　”ｉｂ　）　ｖｓ実施例　１８ 実施例１の方法によって、２−デシル−１−ヒドロキシ
メチルペ／ゼ／をアセトニトリル中のトリフェニルホン
ホニウム臭化水素酸塩でホスホニウム塩に転化した１次
にこの塩をまずナト２ヒＦロアラン中のれ一ブチルリチ
ウムにさらし、次いで７−ホルミル−３−メチル−２ｅ
４＊６−へブタトリエン酸メチルエステルで処理した。
粗製の縮合生成物をシリカダル上でクロマトグラフィー
によって精製し、次に塩基性加水分解に付、、Ｈ粋な全
（ト）−９−（デシルフェニル）−３，７−ジメチル−
２＊４＊６−８−ノナテトラエン酸を得ｆｃ＝融点１０
７〜１０８℃（ヘキサン−エーテルから結晶化）。
実施例　１９ ２−ｙミノペンツルアルコール（１モｋｌを０℃にてジ
クロロメタン−トリエチルアミン混合物中のオクタノイ
ルクロ２イド（２゜２モル）で処理した。１０℃で５０
分間攪拌した後、混合物を水で洗浄し、エーテルを留去
した。粗製の残渣をテトラヒドロフラン（２０００ｍ）
に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（ＩＮｌ　１５００
ｄ）で処理し、室温で５時間攪拌した。
水及びエーテルを添加し、粗製のヒドロキシメチルオク
チルアミドを得た。クロマトグラフィーによって精製し
、純粋なオクチルアミド（８５１２）を得た。
この物質（１００Ｆ）をテトラヒドロンラン（５００ｍ
／）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０００ｔＲｔ）
中の水素化リチウムアルミニウム（２モル当量）のスラ
リに加えた１次に混合物を還流下で８時間加熱し、０℃
に冷却し、硫酸ナトリウム水溶液（１００ｆＲｔ）で反
応を止めた。
固体分を戸別し、溶媒を真空下で除去し、残渣を７リカ
グル上でクロマドグ２フイーによって精製し、純粋な２
−ヒドロキシメチル−Ｎ−オクチルアマリン（７５Ｆ）
を得た。
この物質をトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１，
１当量）を含むアセトニトリル（５００＠ｊ）に溶解し
、この混合物を還流下で２４時間加熱し、次に濃縮した
。残渣をエーテルと共に砕解し、白色固体としてホスホ
ニウム塩を得た。
この物質をＵ−ブチルリチウム（１，５モル当量）と共
に０℃で１時間攪拌し、対応するイリデンに転化した１
次にテトラヒドロン２ン中の過剰量の７−ホルミル−５
−メチル−２，４゜６−へブタトリエン酸エチルエステ
ル（１，６モル当量）　１１１え、この混合物を１０℃
で１時間攪拌し′ｆｃ。
ヘキサン及び水性メタノール（２：５）’ｉ加え、ヘキ
サンを真空下で除去し、粗製のカップリングした生成物
を得た。シリカグル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサンから結晶させ、純粋な全ε）−９−（２−オクチ
ルアミノフェニル）−５，７−ヅメチルー２　＊　４　
ｔ　６　ｍ　Ｂ−ノナテトラエン酸エチルエステル（２
５チ）を得た：融点５８〜４０℃。
実施例　２０ ２−フルオロ−６−ノニルオキシペンジルアルミ二土 炭酸カリウム（１６５ｒ）を含むヅメチルホルムアミド
（１０００ｄ）中の５−フルオロフェノール（１００ｆ
）の溶液をアリルブロマイド（１１５Ｆ）で処理し、８
０℃に１８時間加熱した。
次に水及びヘキサンを加え、ヘキサン抽出液を水酸化す
）　ＩＪウム水溶液（５％）、飽和塩水で洗浄し、濃縮
し、アリルエーテル（１５５ｙ）を得た。この１質（１
５４ｆ）を２２Ｑ’Ｃに１６時間加熱Ｌ、５−フルオロ
−２−（２−ブテニル）フェノール及び５−フルオロ−
２−（２−ブテニル）フェノールの混合物を得た。この
混合物を１−ブロモノナン（１７０ｒ）及び炭酸カリウ
ム（１５０り）を含むジメチルホルムアミド（２０００
ｍｇ）に溶解し、８０℃に１６時間加熱した。水で希釈
し、ヘキサンで抽出し、濃縮した際、生成物の混合物を
得た。蒸留によって５−（（２−フルオロ−６−ノニル
オキシ）フェニルツーブテン及ヒ３−［（５−フルオロ
−２−ノニルオキシ）フェニルツーブテンの混合物（１
８６ｆ）を得た：沸点１２０〜１２５℃／α１　ｔｍ　
）　。
カリウムｔｅｒｔ、−プチレー）　（１，５ｔ　）を含
むジメチルスルホキシド（１０００ｍ）中の異性体混合
物（１８５Ｆ）を室温で６時間放置した。
水を加え、ヘキサンで抽出し、１−［（２−フルオロ−
６−ノニルオキシ）フェニルツーブテン及び１−［（５
−フルオロ−２−ノニルオキシ）フェニル〕−ゾテンの
混合％Ｊを得た。
この異性体混合物（１７４Ｍ）をジク四ロメタン及びメ
タノールの混合物（９：１．２０００＋ｌ！ｇ）に溶解
し、−４０℃でオゾン気流に８時間さらした。この時間
後、反応混合物を水、ヘキサン及びジメチルスルファイ
ドの混合物（１００−）に注ぎ、室温で１時間攪拌した
。
ヘキサン抽出液を洗浄しく水）、乾燥しくＭｇ５Ｏ番）
、更にジメチルスルファイド（５〇−）で処理し、室温
で１６時間放置した。
溶媒を除去し、２−フルオロ−６−ノニルオキシベンズ
アルデヒド及び４−フルオロ−２−ノニルオキシベンズ
アルデヒドの混合物（１５５９）を得た。
エタノール（２０，００＋ｄ）中のこのアルデヒドあ混
合物（１５０ｆ）ｊ−５℃で水素化ホウ累ナトリウム（
１５ｒ）にさらし、次に室温で３０分間攪拌した。水（
１５００耐）、塩水（５００ｍ）を加え、このアルコー
ルの混合物をヘキサンで抽出した。１媒を除去し、残渣
をシリカグル上でり四マドグラフィーにかけ（５％酢酸
エチル−ヘキサン混合物）、純粋力２−フルオロ−６−
ツニルオキシベンジルアルコール（７６ｒｉ得＊＊実施
例　２１ アセトニトリル（２５ａｍ）中の２−フルオロ−６−ノ
ニルオキシペンジルアルコール（１９ｆ）及びトリフェ
ニルホスフィン臭化水素酸塩（２６ｔ）の混合物を還流
下で１４時間加熱し、次に濃縮乾固させ、［［（２−フ
ルオロ−６−ノニルオキシ）フェニル］メチルコトリフ
ェニルホスホニウムプロマイド（４２ｆ）を得た。この
ホスホニウム塩を一５０℃に冷却したテトラヒドロフ２
ン（６００ｍ）に溶解し、ｎ−ツチルリチウム（ａ　５
　ｖｔ−ｓヘキナン中ｔ６Ｍ）で処理した。
−５０℃で更に１５分間攪拌した後、７−ホルミル−３
−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸エチルエステ
ル（ａ４Ｆ）を加え、この反応混合物を室温に加熱し、
更に１５分間攪拌した１次にヘキサ／を加え、混合物を
水、４０％水性メタノールで洗浄し、そして乾燥しｆｔ
ニー　（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　＠ヘキサン抽出液を濃縮
し、クロマトグラフィーによって精製しく５％エーテル
−ヘキサン）、純粋なトランス異性体（１１ｆ）ｆｔ得
た。
ヘキサン−酢酸エチルから結晶はせ、（全Ｅ）−９−（
２−フルオロ−６−（ノニルオキシ）フェニル）−３，
７−ジメチル−２．４，６．Ｂ−ノナテトラエン酸エチ
ルエステル（９，５ｆ　）を得た。
エタノール（１５０ｍ）中′の上記エステル（＆５ｒ）
の溶液を水（４０ｍ）中の水酸化カリウム（７ｆ）の溶
液で処理し、還流下で１時間加熱した。冷却した反応混
合物を冷水性塩酸中に注ぎ、酸をクロロホルムで抽出し
た。溶媒を除去し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶させ
、純粋な（全Ｅ）−９−［２−フルオロ−６−（ノニル
オキシ）フ岑ニル〕−５，７−ジメチル−２．４゜６．
８−ノナナト２エン酸を得た：融点１０７〜１０９、ｃ
ｌ。
実施例２２ ２　ラクトース　　　　　２３９　　２２４　　１９４
＆膀　　　３０　３０　３０ ４　タルク　　　　　　　　　１５　　　１５　　　１
５力プセル充填重量　　　３００１１Ｆ　　３００ｗｇ
　３００ｗｑ製法 １、適当なミキサー中で項１〜３を混合した。
２　タルク及びステアリン酸々グネシウムを加え、短時
間混合した。
λ　適当なカプセル剤製造機でカプセル充填した。
実施例２４ 実施例２２の方法によって、活性成分（項ｌ）が（全Ｅ
）−９−（２−フルオロ−６−（ノニルオキシ）フェニ
ル）−３，７−ジメチル−３，４゜６．８−７ナテトラ
エン酸であることを除いて、カプセル剤を製造した。
実施例２４ ２　ラクトース　　　　　　９＆５　１４７．５　１７
０４、変性殿粉　　　　　　　１５　　　３０　　　４
０５、トウモロコシ殿粉　　　１ｇ　　　　３０　　　
４０錠剤重ｆ　　　　　　　２４５岬　４９０キ　７９
５ｍ１Ｆ製法 Ｌ　適当なミキサー中で項１，２．４及び５を混合し、
ＰＶＰで造粒し、水／アルコールに溶解した。顆粒を乾
燥した。乾燥した顆粒を適当なミルを通して粉砕した。
λ　ステアリン酸マグネシウムを加え、適当なプレスで
圧縮した。
実施例２５ 実施例２４と同様の方法において、活性成分（項ｌ）が
（全Ｅ）−９−（２−フルオロ−６−（ノニルオキシ）
フェニル）−３，７−ジメチル−３　ｔ　４　ｔ　６　
ｔ　８−ノナテトラエン酸でらることを胸いて、錠剤を
製造した。
実施例２６ 錠剤組成物（直接圧縮） ２　ラクトース　　　　　　２０７　　１９２　　１６
２＆　アビ＊ｈ（Ａｖｉｃｇｌ）　　　４５　　　４５
　　　４５未　直接圧縮殿粉　　　　　３０　　　３０
　　　３０錠剤重量　　　　　　３００ｙ　　３００ｓ
ｙ　　３０（ｌｖ製法 １、２クトースの等量と項１を混合した。十分に混合し
た。
２　項３，４及び項２の残シの量と混合した。十分に混
合した。
ａ　ステアリン酸マグネシウムを加え、３分間混合した
。
表　適当なパンチで圧縮した。
実施例２７ ２　ラクトース　　　　　２３９　　２２４　　１９４
１　殿粉　　　　　　　　　３０　　　３０　　　３０
表　タルク　　　　　　　　　１５　　　１５　　　　
１５力プセル充填重量　　３００ｙ　　３０（ｌｙ　　
３００ｗｇ１□□□Ｌ Ｌ　適当なミキサー中で項１〜３ｔＪ混合した。
２　タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、短時
間混合した。
＆適当なカプセル剤製造機でカプセル充填した。
実施例２８ 錠剤組成物（湿式造粒） ２　ラクトース　　　　　　　９＆５　１４７．５　１
７０＆　ポリビニルピロリドン　１５　　　１０　　　
４０未　変性殿粉　　　　　　　１５　　　３０　　　
４Ｇ＆　トウモロコシ殿粉　　　１５　　　３０　　　
４０製法 １．適当なミキサー中で項１，２．４及び５を混合し、
ＰＶＰで造粒し、水／アルコールに溶解した。顆粒を乾
燥した。乾燥した顆粒を適当なミルを通して粉砕した。
２　ステアリン酸マグネシウムを加え、適当々プレスで
圧縮した。
実施例２９ （（２−）リフルオロメチル−６−（ノニルオキシ）フ
ェニル〕メチル〕トリフェニルホスホニウムブロマイド ジメチルホルムアミド中のα、α、α−トリフルオロー
ｍ−クレゾール（５１ｇ）、ｌ−ブロモノナン（７０１
９）、炭酸カリウム（ｔ　、ｏ　ｏ　Ｉ　）の混合物を
８５℃に４８時間加熱した。水及びヘキサンを添加し、
純粋な（３−トリフルオロメチル）フェニルノニルエー
テル（８ｓ　１１　）　ｔ［＊　：　ｍ点り１５℃／　
０．　ｉｌｌ　ＨＩ　ｏエーテル（１，５Ｊ　）中のこ
の生成物（８９ｇ）を−２０℃でｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中１．５　Ｊｆ　＋　２３３　ｍｌ　）と混合
し、次に室温で２時間攪拌した。この混合物を一４０℃
に冷却し、エーテル（１００＋ＲＡ’）中の過剰量の乾
燥ジメチルホルムアミド責４０　Ｆ、／　）で処理し、
０℃に加温し、次に水で処理した。ヘキサンで抽出し、
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（５チェーチ
ル−ヘキサン）、（２−トリフルオロメチル−６−ノニ
ルオキシ）ベンズアルデヒド（ａｓｈ）を得た。この生
成物を実施例１に示した方法によって、エタノール中に
て水素化ホウ素ナトリウムで還元し、シリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけた後、（２−トリフルオロメチ
ル−６−ノニルオキシ）ベンゼンメタノール（３２ｇ）
を得た。この物質（３１ｇ）を実施例１に示した方法に
よって、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩との反応
により、（（２−）リフルオロメチル−６−（ノニルオ
キシ）フェニル〕メチル〕トリフェニルホスホニウムブ
ロマイドに転化した。
実施例３０ （全Ｅ）−９−（２−（）リフルオロメチル）−６−（
ノニルオキシ）フェニル）　−ｓ　Ｉ　？　−ジメチル
−２，４，６，８−ノナテトラエン酸テトラヒドロフラ
ン（ｅｏｏｍｚ）中の〔〔２−トリフルオロメチル−６
−（ノニルオキシ）フェニル））！ｊフェニルホスホニ
ウムプロマイ）”（９７ミリモル）を実施例３に示した
方法によって、７−ホルミル−３−メチル２　ｐ　４　
ｔ　６−オクタトリエン酸エチルエステルとの反応によ
り、（全Ｅ）−９−（２−（）リフルオロメチル）−６
−ノニルオキシ）フェニル：ｌ−３，７−ジメチル−２
゜４．６．Ｂ−ノナテトラエン酸エチルエステルを得た
。り四マドグラフィーによって精製し、ヘキサンから結
晶させ、純粋なエチルエステル（４１チ）を得た。実施
例５における如くして加水分解し、純粋な（全Ｅ）−９
−（２−（）リフルオロメチル）−６−（ノニルオキシ
）フェニル）−ａ　＃７−ジメチ／Ｉ／−２ｔ４，６ｔ
８−ノナテトラエン酸（３ｇ）を得た：融点１３５〜１
３６℃（酢酸エチル−ヘキサンかう結晶化）。
実施例３１ （全Ｅ）−９−（２−（ヘキシルオキシ）フェニル）−
３，７−ジメチル−２，４．ｅ、８−ノナテトラエン酸 ２一ヒドロキシベンズアルデヒド及び１−ブロモヘキサ
ンを反応させて実施例１の方法によって１１造シｌ［２
−（ヘキシルオキシ）フェニル〕トリフェニルホスホニ
ウムブロマイドを実ｍ例３の方法によって（全Ｅ）−９
−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３，７−シエ
チルー２，４゜６．８−ノナテトラエン酸を得た、融点
１３７〜１３８℃（エタノールから結晶化）。
実施例３２ （（２−（ノニルオキシ−５−（ヒドロキａフェニル〕
メチルコトリフェニルホスホニウムプロマイド テトラヒドロ７ラン（５００ｍ／）中の４−ブロモフェ
ノール（１モル）の溶液を２５℃でジメチルホルムアミ
ド（ｔ２Ｊ）中の水素化ナトリウム（１，１７モル）の
ス２すに加えた。反応終了後、アリルクロライド（１３
２モル）を加え、４５℃で更に３時間攪拌した後、生成
物を水及びヘキサ−ンで単離した。蒸留によってアリル
−（４−ブロモフェニル）エチルを得た、沸点６５〜６
７℃１０、１　ｍ　（８２％　）。この物質をジメチル
アナリンと共に１９５℃に４時間加熱し、次に蒸留し、
２−アリル−４−ブロモフェノール（ｏ、　ｓ　１モル
）を得た。テトラヒドロフラン（２ｏｏｍ／）中のこの
物質（０，８１モル）の溶液をジメチルホルムアミド（
１１）中の１−ブロモノナン（０，８モル）、水素化ナ
トリウム（０，９２モル）、ヨウ化カリウム（１，５１
）の混合物に２５℃で加えた。水素の発生が終了した後
、混合物を５０℃に１４時間加熱し、冷却し、過剰量の
水に加え、ヘキサンで抽出した。蒸留によってノニル−
（２−アリル−４−ブロモフェニル）エーテル（２５ｓ
＃）Ｊ−得た：沸点１４７〜１５６℃／　０．１　ｗ０
ジメチルスＡ／　ホキシト（１７）及びテトラヒドロ７
ラン（０，５１）中の上記物質（２５５ＪＦ）をカリウ
ムｋｒｔ、−ブチレート（２，９）と共に３５〜４０℃
に２時間加熱し、次に酢酸（５ｄ）及び水で反応を止め
た。反応生成物をヘキサンで単離し、純水な１−（２−
（ノニルオキシ）−５−（ブロモ）フェニル〕フロ、ペ
ン（２３４Ｆ）を得た：沸点１４５〜１５５℃／　０．
１　ｍ。テトラヒドロフラン（６００ｍＡり中の上記物
質（０，５６モル）の溶液を５５℃で３時間、マグネシ
ウム（１モル）によってグリニアール試薬に転化した。
反応終了後、混合物を０℃に冷却し、エーテル（２００
ｍ／）中のトリメチルボレー）（０，７５モル）で処理
した。２５℃で更に３０分間攪拌した後、混合物を０℃
に冷却し、塩化アンモニウム（１０％）及び過酸化水素
（１０’Ｊ、５００ｍＡ）の混合物にさらし、２５℃で
更に１時間攪拌した。水及びヘキサンを加え、ヘキサン
を真空下で除去した後、粗製の物質を得た。粗製の生成
物をシリカゲルの栓に通し、ｐ−（２−（１−プロペニ
ル）−４−（ノニルオキシ）フェニル〕フェノール（７
３ＪＩ）を得た。この物質（０，８Ｆ　）をジクロロメ
タン中のアセチルクロライド及びトリエチルアミンでア
セチル化し、〔２−（１−プロペニル）−４−（ノニル
オキシ）−ｉ−（アセトキシ）〕ベンゼン（ｓ　９　％
　）　を得り。
この物質（９９ｇ）をメタノール（１ｓ　ｏ＊）及びジ
クロロメタン（１，５ｔｔ　）の混合物に溶解し、全て
の出発物質を消費するまで、−４０℃にてオゾンで処理
した。次にジメチルスルファイド（５゜ｄ＞及び水（ｓ
ｏｏ＋ｎを加え、２５℃”ｔ’３０分間はげしく攪拌し
た後、有機相を乾燥しくＪ／ｙ　Ｓ　０４）、濃縮し、
（２−（ノニルオキシ）−５−（７セトキシ）〕ベンズ
アルデヒド（８３，９）を得た。この物質（ｓｏｎをエ
タノール（１１）中の水素化ホウ素ナトリウム（６Ｉ）
で２時間２０℃にて還元し、粗製の［２−（ノニルオキ
シ）−５−（アセトキシ）〕ベンゼンメタノールが得ら
れ、このものを直ちに６０℃で３０分間、エタノール（
１１）中の水性水酸化カリウム（３００肩１，４０チ）
にさらした。水性酸（６Ｍ塩化水素）で酸性にし、クロ
ロホルムで抽出し、濃縮した際に粗製の生成物が得られ
た。残液をヘキサンと共に砕解し、固体として純粋な〔
３−（ヒドロキシメチル）−４−（ノニルオキシ）〕フ
ェノール（６３，Ｐ）を得た。アセトニトリル（０，５
Ｊ　）及びトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（８６
＃）の混合物中の上記物質（６２Ｆ）の溶液を還流下で
１４時間加熱し、５０℃で濃縮乾固させ、ガラスとして
（（２−（ノニルオキシ）−５−（ヒドロキシ）フェニ
ル〕メチル〕トリフェニルホスホニウムブロマイドを得
た。
実施例３３ （全Ｅ）−９−（ｓ−ヒドロキシ−２−（ノニルオキシ
）フェニル）−３，７−ジメチル−２，４゜６．８−ノ
ナテトラエン酸 テトラヒドロフラン（１，５１）中の〔〔２−（ノニル
オキシ）−５−（ヒドロキシ）フェニル〕メチル〕トリ
フェニルホスホニウムブロマイド（０，２ａモル）を−
７０℃にてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中ｔ、ｅＭ＋
ａｔｓｄ）で処理し、次にテトラヒドロフラン中のエチ
ル８−ホルミル−３，７−ジメチル−２．４．６・−オ
クタトリエノニー）　（５９Ｊ’）で処理した。この混
合物を一１５℃に加温し、酢酸で酸性にし、エーテル及
び水性メタノール（４０％）で抽出した。シリカゲル上
でり四マドグラフィーによって精製し、純粋な（全Ｅ）
−９−（５−ヒドロキシ−２−（ノニルオキシ）フェニ
ル）−３，７−ジメチル−２，４゜６．８−ノナテトラ
エン酸エチルエステルを得た。
このエステル（６ＩＩ）を実施例５に示した方法によっ
て加水分解し、（全Ａ’）−９−（５−ヒドロキシ−２
−（ノニルオキシ）フェニル）−３，７−ジメチル−２
＋４ｔ６ｔ８−ノナテトラエン酸（３，５Ｎ）を得た：
融点１７０〜１７３℃（酢酸エチルから結晶化）。
実施例３４ （全Ｅ）−９−（２−（ノニルオキシ）−５−（２，２
１２−トリフルオロエトキシ）フェニルツー３．フーシ
メチルー２．４，６．８−ノナテト乙玉ヱ［−一−−−
−−−−−−−−−−（全Ｅ）−ｓ−（ｓ−ヒドロキシ
−２−（ノニルオキシ）フェニル）−３，７−ジメチル
−２゜４．６．８−ノナテトラエン酸エチルエステル（
４，４１）をジメチルホルムアミド（２００ｍ）中の炭
酸カリウム（７ｇ）及び２，２．２−）リフルオロエチ
ル−ｐ−トルエンスルホネート（６１）と共に９０℃に
７２時間加熱した。水及びヘキサンで処理し、次にシリ
カゲル上で精製し、純粋なエチルエステル（０，７５ｇ
）を得た。乙のエステル（０，９ＩＩ”）を実施例５の
方法によって加水分解し、テトラヒドロンラン及びヘキ
サンの混合物から結晶させた後、純粋な（全Ｅ）−９−
［−（ノニルオキシ）−５−（２，２１２−）リフルオ
ロエトキシ）フェニル］−ａ、？−ジメチル−２ｓ４ｙ
６ｍＢ−ノナテトラエン酸（０，６、Ｆ　）を得た：融
点１２１℃。
実施例３５ （Ｚ）−（（２−（１−デセニル）フェニル〕メチル〕
トリフェニルホスホニウムブロマイド及ヒ（Ｅ）−（（
２−（ｔ−デセニル）フェニルコメ実施例１６で製造し
た如き２−（１−デセニル）−１−ブロモベンゼンの（
Ｅ、Ｚ）混合物（１：４）を実施例１７の方法によって
、２−（１−デセニル）−１−ヒドロキシメチルベンゼ
ンの（Ｅ。
Ｚ）混合物に転化した。との混合物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーによって分離し、純粋寿（Ｅ）及び（
Ｚ）アルコールを得た。実施例１における如くして、こ
の異性体の各々をトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩
と反応させ、対応するホスホニウム塩、即ち（Ｚ）−（
（２−（１−デセニル）フェニル〕メチル〕トリフェニ
ルホスホニウムブロマイド及び（Ｅ）−［（２−（１−
デセニル）フェニル〕メチル〕トリフェニルホスホニウ
ムブロマイドを得た。
実施例３６ （全Ｅ）−９−（２−（１−デセニル）フェニルツー３
．フーシメチルー２　ｓ　４　＋　６．８−ノナテトラ
エン酸 実施例１に示した方法によって、（Ｅ）−〔〔２−（１
−デセニル）フェニルコメチル）　）　ｌｊ　フェニル
ホスホニウムブロマイドｔｉｌ全Ｅ）−９−〔２−（デ
セニル）フェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，
８−ノナテトラエン酸に転化した。実施例１における如
くして塩基によって加水分解し、粗製の酸をアセトニト
リルから結晶させ、（全Ｅ）−９−（２−（１−デセニ
ル）フェニルツー３．フーシメチルー２　ｓ　４　ｔ　
６　ｒ　８−ノナテトラエン酸を得た、融点１０５〜１
０７℃。
実施例３７ （Ｅ、Ｅ、Ｅ、Ｅ、Ｚ）−９−〔２−（ｔ−デセニル）
フェニル）−３，７−ジメチル−２，４１６．８−ノナ
テトラエン酸 実施例３６における如くして、（７）−（［２−（１−
デセニル）フェニル〕メチル〕トリフェニルホスホニウ
ムブロマイドを用いて表題の化合物を製造した。このエ
チルエステルを加水分解し、粗製の酸をエーテルから結
晶させ、純粋な（Ｅ。
Ｅ、Ｅ、Ｅ、Ｚ）−９−（２−（１−デセニル）フェニ
ル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラ
エン酸を得た、融点１０３〜１０５℃。
以下の実施例において、化合物Ａは全（Ｅ）−９−（２
−（ノニルオキシ）フェニル）−３、７−ジメチル−２
．４，６．８−ノナテトラエン酸である。以下の実施例
において、化合物Ａを炎症の動物モデル及びアジュバン
ト関節炎に対するある慢性モデルにおいて、その抗炎症
活性に対する種々な試験によって試験した。
全ての試験において、化合物Ａ及び同時に試験した他の
レチノイド責ｒａｔｉｎｏｉｄｓ）を酸化防止剤として
プロピルガレ−）　０．０５　％を含む落花生油中に組
成物化した。使用投薬量はラットに対して５　ｍ　−１
ｃｆ’及びマウスに対してｌＱｍ／−に−でめった。対
照には落花生油賦形剤の適当な容量を投与した。
実施例３８ メチル化したウシ血清アルブミン（ＭＢＳＡ）に対する
遅延した過感作における化合物Ａの効果動物 堆及び雌ＭＦＩマウス亜株Ｅ３Ｂ。初期体重はぼ２５ｇ
祭。
韮 メチル化したウシ血清アルブミン（ＭＢＳＡ）〔シグマ
（ｓｉｇｍａ）　）　、フｏインド（７’ｒｇｕｎｄｓ
）完全アジュバント〔ディフコ（ＤｉｆｃＯ）　）。
方法 １０匹のマウス群を両膜部にＭＥＳＡ及びフロイント完
全アジュバントの油中水の乳液０．０５　ｄで皮下注射
して感作させた（０日）。９日目に、マウスの一定の号
に１−ＭＢＳＡ溶液２０μ／及び反対の足（ｃｏｎｔｒ
ａｌαｔｅｒａｌ　ｐａｗ）に水２０μノを注射して、
マウスをチャレンジさせた。２４時間後、水銀置換肢体
容積計によって足の容積を測定した。水にチャレンジさ
せた足と比較して、ＭＢＳＡ−チャレンジさせた足の容
積における平均百分率増加を各処置群に対して計算した
。賦形剤及びレチノイドの投与を０日に開始し、そして
９日目に終了させた。
結果 結果を次の第璽表に示す。
第璽表 各群はマウスの雄４匹及び雌６匹からなっていた（別々
のかごに入れた）。薬剤を１０１１７・Ｖｌの投与容量
で経口的に投与した（１０回投与）。
ｎｓ、顕著でない。スチューデントΦツウーティルト（
Ｓｔｓｄｇｎｔ’ｓ　ｔｗｏ−ｔａｔｌｇｄ）　を試験
と比較して＊＊ｐ（０，ｏｔ　　＊＊Ｂ＜ｏ、ｏｏｔ。
実施例３９ ラットにおけるアジュバント関節炎発展における化合物
Ａの効果 艶！ 初期体重範囲１１０〜１４０Ｆを有するＡＨＨ／Ｒ雌ラ
ツ）　うＰＶＧ由来）を用いた。
物質 注射用アジュバント。液体ノく２フイン中の５１９・Ｍ
Ｊ−１の加熱殺菌した結核菌（Ｍ、ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ
ｓｉｓ）（ヒト菌株Ｃ，ＤＴ及びＰＨ＞の均等化した懸
濁液を調製した。
方法 ラットを無作別に５匹の群に分け、アジュノぐント関節
炎を、各ラットの右後足中にアジュバント懸濁液０．１
　ｄの足のうら注射によって誘発させた。
試験化合物をアジュバント注射の日から開始して毎朝挿
管法によって投与した。対照ラットの２群に、比較目的
に対して誘発させた３匹の正常ラットの群と同様に、賦
形剤を投与した。最初の週末（５日及び６日目）を除い
て、１５５日目試験が終ゐまで、投与を毎日行った。処
置した群を第１表に示し、これには標準レチノイドとし
てエトレチネートが含まれる。右後足の容積の測定を最
初に行い、２日及び４日後、そして了りユバント注射（
第−相）後に行った。次に右及び左後足の容積を、１５
日間の実験終了まで（第二相）、８日目及び２日または
３日毎に測定した。この時点で、各課関節の動き並びに
鼻、耳、前足、左後足及び尾における第二病変の出現率
及び重さを、それぞれ任意の評点系を用いて、可能な屈
曲度の項として評価した。
結果の評価 注射した足に対する時間経過曲線を、第一膨化を反映す
るために０日〜４日及び８日〜１５日（第二膨化）から
積分した。注射しなかった足における第二膨化を同様に
８日〜１５日から積分した。各積分した面積に対して平
均±８８を計算する特定のコンピュタ−・プログラムを
用いて計算を行った。対照からの顕著な差異をスチ二−
デントを試験（２テイルト）によって測定し、対照面積
からの百分率減少を計算した。また関節の動きにおける
百分率改善及び病変評１点における百分率減少を測定し
た。後者の場合、生のデータを用いる対照評点からの差
異を表現するために、ウィルコクソン・ランク・すＡ　
（Ｉｉ’ｉｌｃｏｗｏｎ　ｒａｎｋ　ｓｗｎ）試験（２
テイルト）を用いた。各群における平均体重変化を記録
した。
結果 その結果を次の第璽表に示す。
実施例４０ 確立されたタイプ璽コラーゲン関節炎における化動物 雄及び雌のアルダ−レイ・パーク（Ａ　ｌ　ｄ　ｅ　ｒ
　ｌりＰατｋ）種ｌラット。
物質 タイプ２コラーゲン（ウシ鼻中隔軟骨から製造したもの
）、７０インド不完全アジユバント（Ｄｉｆｃｏ）。
方法 ０．４５Ｍ　　ＮａＣ１，０，０２Ｍ　）すｘ　（Ｔｒ
ｉｓ）　、ｐＨ７，４、中のタイプ２コラーゲンの■・
ｍＰ溶液及びフロインド不完全アジュバントの等部から
なる油中水の乳液１１を皮肉に注射して、ラットをタイ
プ２コラーゲンに感作させ九。関節炎を展開するラット
を、感作後１５日０に、対照落花生油処置した群（雄６
匹、雌４匹）または化合物Ａ処置した群（雄６匹、雌４
匹）に配分した。群間のラットの平等な分布を確実にす
るために、後足容積の測定を行った。尿の一夜捕集を１
５／ｌ　ｓ８目に行い、１６日０に投与を開始した。こ
の尿の試料をグリコースアミノグリカン類（ｇｌｙｃｏ
ｓａｍｉｎｏ−ｇｌｙｃａｎｓ）　（ＧＡＧ　）に対し
て分析した。化合物、［−１００Ｗｇ・ｋＰ″１　ｐ、
ｏ　で投与した。１９ＡＯ日目に、第二の尿の一夜捕集
を行った。これらの尿試料をグルコースアミノグリカン
類（ＧＡＧ）に対して分析した。２０日０に第二の後足
測定を行った。ラットをナトリウムベンドパルビトンで
麻酔し、採血し、殺し、後足及び前足のＸ−線をとった
。ラットに１６〜１９日まで（４回）投与を行った。
結果 その結果を次の第に表に示す。
■　　　　　Ｏ ｍｌ　　　　−−ｍ 実施例４１ 非免疫炎症における化合物Ａの効果 動物 実験開始時に体重１７０〜２０５Ｉの雌のアルダ−レイ
・パーク種１のラットを用いた。
物質 ラムメーカ２ゲエナン。塩水溶液として製造し、オート
クレーブによって殺菌した。
方法 化合物Ａを８匹のラット群に１０．３０及び１００Ｗ”
ｋｆ’の投薬量で１０日間１日１回経口的に投与した。
対照動物にけ賦形剤を与えた。最初に投与してて１時間
後、動物をメトヘキシトン〔ブリｙ−１−Ａ／　（Ｅｒ
ｉｅｔａｌ）　、５０　＋ａｙ　＊　ｋＩｒ’　］で麻
酔し、１−２ムダーカ２ゲエナン０．２１を胸膜腔内に
注射した。４時間後、動物をベンドパルビトン〔サガタ
ール（Ｓａｇαｔａｇ）　）の過膜薬量で殺し、胸膜滲
出液を捕集し、胸膜腔内をリン酸塩−緩衝した塩水〔Ｐ
ＢＳ−Ａ、オキソイド（Ｏｚｏｉｄ）　）２ｄで洗浄し
た。滲出液容量を記録し、自動細胞計数器〔コウルタ−
（Ｃｏｕｌｔｔ、ｒ）　）を用いて細胞数を測定した。
多形核白血球（ＰＭＮ）及び単核細胞（ＭＮ）の数を別
個に測定するために、異なる細胞数をギームサ染色液（
Ｇｉｅｒｎ、ｓα８ｔαｊｓ）で汚染された滲出液塗抹
標本について行った。
胸膜滲出液の回収直後、動物の脛骨を切り取り、その破
壊歪力を測定した。
動物の体重を毎日記録した。スチューデントのツウ−テ
ィルト「ｔ」試験（Ｓｔｕ、ｄｅｎｔ’ｓ　ｔｗｏ−１
ａｉｌｅｄｔ　ｔｅｓｔ）を用いて統計的分析を行った
。
結果 その結果を第Ｖ表に示した。次の表において、投￥量は
■／に２／日である。
実施例４２ ライトにおける含浸したスポンジ肉芽腫試験における化
合物Ａの効果 動物 初期体重範囲１２０〜１４０．９を有するＡＨＨ／Ｒ雌
ラット（ＰＶＧ由来）を用いた。
物質 （”Ｈ’ｅｔｔｅｘ”）　］から切り出し、無菌の塩水
中の加熱殺菌した結核菌（Ｍ、　　ｔｗｂｅｒｃｖ、１
ｏｓｉｓ）　　（ヒト菌株Ｃ，ＤＴ及びＰ　Ａ’　）　
０．５　ｒｒｑ　−ｍｅ−’を含む懸濁液０．１　ｍｌ
を各ペレットに塗布した。このペレットを乾燥し、秤量
し、そして消毒した。
方法 ラットを任意に５匹の群に分け、試験化合物による毎日
の投与を開始した。第５回目の投与後、ラットをサガタ
ール（Ｓａｇａｔａｌ）　（４５１１１Ｆ−ｋＦ’ｊ、
ｐ、）で麻酔し、背中をそり、小さな背面正中切開術を
介して、各ラットに２個のペレットを皮下的に移植した
（各側に１個）。切開場所を閉じ、ラットを麻酔から回
復させた。
移植して７日後、ラットを殺し、ペレットを取り出し、
外の組織を切り取シ、そして秤量した。
次に各ペレットを蒸留水の部分標本Ｊｒｓｌ中に入れ、
細かいはさみで細かく切り刻み、そして超音波処理した
。遠心分離後、上澄液のＮα十及びに千金有量を炎光分
光法によって測定した。加えて、各ラットから副腎皮質
及び胸腺を解剖し、秤量し、脛骨の破壊歪力の測定のた
めに、低部の後肢を取シ出した。また試験期間中、体重
を記録した。
結果 その結果を次の第ｖ表に示す。
結果の評価 パラメータの各々に対する平均上ＳＥを計算し、対照値
からの差をスチューデントの「ｔ」試験（２−ティルト
）によって測定した。肉芽腫の百分率減少、Ｎα十及び
に千金有量並びに副腎皮質及び胸腺の百分率変化、重量
及び脛骨破壊歪力を測定した。
実施例４３ 確立されたアジュバント関節炎の経過における効動物 チャールス・リバー（Ｃｈａｒｇｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）に
ヨル雄ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットをこれらの実験に用
いた。
物質 加熱殺菌し、脱水した牛酪菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｔｒｉ
ａｍｂｕｔｙｉｃｖ、ｍ）　　。
方法 補助液〔ジギトニン０，２チを含む重油中の加熱共を誘
発させた。関節炎を２１日間発展させ、次に水銀肢体容
積計を用いて、双方の後足の容積を測定した。ラットを
等しい平均定容積をもつ８匹の群に分け、次にラットを
処置期間の終了するまで７日間、化合物Ａ１インドメタ
シン（対照薬剤として）または賦形剤で処置し、双方の
後足の容積を再び測定し、抗炎症効果を評価した。また
体重変化を測定し、実験終了時に１血漿線維素原を測定
するために血漿を捕集した〔イクスナ−（Ｅｇｓｇデ）
等によるアメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカＡ／
１１パソロジイ（Ａｍａｒ、　　／、　　Ｃ１１ｎ。
ｐａｔｈ、）、７１：５２１〜５２７（１９７９））。
結果 その結果を次の第■表に示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、塩素、フッ素また
    はトリフルオロメチルであり； Ｒ＿２は塩素、トリフルオロメチル、低級アルキル、フ
    ッ素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル低級アルコキシまたは水素であり；Ｒ＿３は水素、低
    級アルキル、塩素またはフッ素であり；Ｒ＿４は炭素原
    子４〜９個の直鎖を有するアルキル基または−ＣＨ＿２
    （ＣＨ＿２）ｎＣＨ＿２ＯＨであり；Ｘは▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ＿５は
    ＣＯＯＲ＿９であり；Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿
    １＿０は水素または低級アルキルであり；ｎは６または
    ７である；のフェニル誘導体及び、Ｒ＿９が水素である
    場合のその製薬学的に許容し得る塩からなる群より選ば
    れる化合物。 ２、Ｒ＿１が水素、塩素またはフッ素であり；Ｒ＿２が
    水素、低級アルコキシ、塩素またはフッ素であり；Ｒ＿
    ３が水素、低級アルキル、塩素またはフッ素であり；Ｒ
    ＿４が炭素原子８個または９個の直鎖を有する炭素原子
    ８〜１０個を含むアルキルであり；Ｘが▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、−Ｏ−または ▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ＿５はＣ
    ＯＯＲ＿９であり；そしてｎ、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９
    及びＲ＿１＿０が製特請求の範囲第１項記載の通りであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物並びに、Ｒ＿９が
    水素である場合のその塩。 ３、Ｒ＿４が特許請求の範囲第１項または第２項に定義
    した如きアルキル基である特許請求の範囲第１項または
    第２項記載の化合物。 ４、Ｘが−Ｏ−である特許請求の範囲第３項記載の化合
    物。 ５、Ｒ＿１が塩素またはフッ素である特許請求の範囲第
    ４項記載の化合物。 ６、Ｒ＿２が低級アルコキシである特許請求の範囲第４
    項記載の化合物。 ７、９−〔２−クロロ−６−（ノニルオキシ）フェニル
    〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエ
    ン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、（全Ｅ）−９−〔２−フルオロ−６−（ノニルオキ
    シ）フェニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−
    ノナテトラエン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ９、３，７−ジメチル−９−（５−メトキシ−２−ノニ
    ルオキシル−フェニル）−２，４，６，８−ノナテトラ
    エン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、９−〔２−（ノニルオキシ）フェニル〕−３，７
    −ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、（全Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２−オクチ
    ルアミノフェニル）−２，４，６，８−ノナテトラエン
    酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、（全Ｅ）−３，７−ジメチル−９−〔２−〔（８
    −ヒドロキシオクチル）オキシ〕フェニル〕−２，４，
    ６，８−ノナテトラエン酸である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １３、（全Ｅ）−８−〔２−（トリフルオロメチル）−
    ６−（ノニルオキシ）フェニル〕−３，７−ジメチル−
    ２，４，６，８−ノナテトラエン酸、３，７−ジメチル
    −９−〔２−（オクチルオキシ）フェニル〕−２，４，
    ６，８−ノナテトラエン酸、３，７−ジメチル−９−〔
    ２−（２，２−ジメチルオクチル）オキシ〕フェニル〕
    −２，４，６，８−ノナテトラエン酸、９−〔２−（ノ
    ニルオキシル）フェニル〕−３，７−ジメチル−２，４
    ，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル、（全Ｅ）
    −９−〔２−（ヘキシルオキシ）フェニル〕−３，７−
    ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸、（全Ｅ
    ）−９−〔５−ヒドロキシ−２−（ノニルオキシ）フェ
    ニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテト
    ラエン酸、（全Ｅ）−９−〔２−（ノニルオキシ）−５
    −（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−
    ３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸
    、３，７−ジメチル−９−〔２−〔（オクチルオキシ）
    メチル〕フェニル〕−２，４，６，８−ノナテトラエン
    酸、９−（デシルフェニル）−３，７−ジメチル−２，
    ４，６，８−ノナテトラエン酸、３，７−ジメチル−９
    −（２−オクチルアミノフェニル）−２，４，６，８−
    ノナテトラエン酸エチルエステル及び（全Ｅ）−９−〔
    ２−（１−デセニル）フェニル〕−３，７−ジメチル−
    ２，４，６，８−ノナテトラエン酸である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １４、抗リウマチ剤、抗関節炎剤及び免疫抑制剤として
    使用するための特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５、抗リウマチ剤、抗関節炎剤及び免疫抑制剤として
    使用するための９−〔２−（ノニルオキシ）フェニル〕
    −３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン
    酸。 １６、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＸは特許請
    求の範囲第１項記載の通りであり、Ｙはアリールであり
    、そしてＺ′はハロゲニドイオンである、 の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、Ｒ＿７及びＲ＿８は特許請求の範囲第１項記載の
    通りであり、そしてＲ＿９′は低級アルキルである、と
    反応させるか、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿７は特
    許請求の範囲第１項記載の通りであり、 Ｙ及びＺ′は上記の通りである、 の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII 式中、Ｒ＿６は特許請求の範囲第１項記載の通りであり
    、そしてＲ＿９′は上記の通りである、 の化合物と反応させるか、或いは ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７及びＲ＿８は特
    許請求の範囲第１項記載の通りであり、 そしてＲ＿９′は上記の通りである、 の化合物を式 Ｒ＿４Ｚ 式中、Ｒ＿４は特許請求の範囲第１項記載の通りであり
    、そしてＺは離脱性基である、 の化合物と反応させ；必要に応じて、反応生成物に含ま
    れるカルボン酸アルキルエステル基−ＣＯＯＲ＿９′を
    遊離酸に転化し、そして更に必要に応じて、該酸を製薬
    学的に許容し得る塩に転化することを特徴とする特許請
    求の範囲第１項記載の式 I の化合物及びその製薬学的
    に許容し得る塩の製造方法。 １７、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物及び
    担体を含有する薬剤調製物。 １８、抗リウマチ剤、抗関節炎剤または免疫抑制剤とし
    ての特許請求の範囲第１項記載の化合物の使用。 １９、抗リウマチ剤、抗関節炎剤または免疫抑制剤とし
    て９−〔２−（１ニルオキシ）フェニル〕−３，７−ジ
    メチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸の使用。 ２０、特許請求の範囲第１６項記載の方法或いは明らか
    にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
    １〜１３項記載の化合物。 ２１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、トリフルオロメチ
    ル、塩素またはフッ素であり； Ｒ＿２は塩素、フッ素、低級アルキル、トリフルオロメ
    チル、ヒドロキシ、加水分解可 能なエステル基で保護されたヒドロキシ、 低級アルコキシ、トリフルオロメチル低級 アルコシまたは水素であり；Ｒ＿３は水素、低級アルキ
    ル、塩素またはフッ素であり； Ｒ＿７及びＲ＿８は個々に水素または低級アルキルであ
    り；Ｒ＿５は−ＣＯＯＲ＿９であり、そしてＲ＿９は低
    級アルキルである、 の化合物。 ２２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２は塩素、低級アルキル、フッ素、トリフル
    オロメチル、低級アルコキシ、ト りフルオロメチル低級アルコキシ、ヒドロキシ、加水分
    解可能なエステル基で保護されたヒドロキシまたは水素
    であり；Ｒ＿３は水素、低級アルキル、塩素またはフッ
    素であり；Ｒ＿１＿１は炭素原子８〜１０個を有するア
    ルキル基または−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ＿２
    ＯＲ＿１＿７であり；ｎは６〜７の整数であり；そして −ＯＲ＿１＿７はヒドロキシまたは加水分解によつてヒ
    ドロキシに転化し得るエーテル保護基を形成する、の化
    合物。 ２３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、低
    級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル低級
    アルコキシ、ヒドロキシ、加水分解可能なエステル基で
    保護されたヒドロキシ、または水素であり；Ｒ＿３は水
    素、低級アルキル、塩素またはフッ素 であり；Ｒ＿１＿１は炭素原子８〜１０個を有するアル
    キル基または−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ＿２Ｏ
    Ｒ＿１＿７であり；ｎは６〜７の整数であり；そして −ＯＲ＿１＿７はヒドロキシ基または加水分解によつて
    ヒドロキシに転化し得るエーテル保護基を形成する、の
    化合物。 ２４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿４はアリールであり；Ｚはハライドイオンで
    あり；Ｒ＿２は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、低
    級アルコキシ、トリフルオロメチル低級アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、加水分解可能なエーテル基で保護されたヒド
    ロキシ、または水素であり；Ｒ＿８は水素、低級アルキ
    ルまたは塩素もしくはフッ素であり；Ｒ＿１＿１は炭素
    原子８〜１０個を含むアルキル基または−ＣＨ＿２−（
    ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿７であり；ｎは６〜
    ７の整数であり；そして−ＯＲ＿１＿７はヒドロキシま
    たは加水分解によつてヒドロキシに転化し得るエーテル
    保護基を形成する、の化合物。
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