CS256392B2 - Method of phenylnonatetronic acids' derivatives production - Google Patents
Method of phenylnonatetronic acids' derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS256392B2 CS256392B2 CS855502A CS550285A CS256392B2 CS 256392 B2 CS256392 B2 CS 256392B2 CS 855502 A CS855502 A CS 855502A CS 550285 A CS550285 A CS 550285A CS 256392 B2 CS256392 B2 CS 256392B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dimethyl
- phenyl
- nonatetraenoic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 32
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 279
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- -1 C1-C7alkyl Substances 0.000 claims description 77
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- UZFRFMNFZWPLJT-DKGVNMKNSA-N (2E,4E,6E,8E)-9-(2-hexoxyphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O UZFRFMNFZWPLJT-DKGVNMKNSA-N 0.000 claims 1
- YICSHLQWGQTKJL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-9-(2-nonoxyphenyl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O YICSHLQWGQTKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEMBLQMUWMQEJD-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-9-(2-octoxyphenyl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O VEMBLQMUWMQEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKQUQOQZGQFYOQ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-9-[2-(octoxymethyl)phenyl]nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCOCC1=CC=CC=C1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O XKQUQOQZGQFYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMCHGPDTBOPAEG-UHFFFAOYSA-N 9-(2-chloro-6-nonoxyphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC(Cl)=C1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O ZMCHGPDTBOPAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQSXZBAQHVTNTH-UHFFFAOYSA-N 9-(2-decylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O IQSXZBAQHVTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZAXMOHRXZROOM-UHFFFAOYSA-N 9-(5-methoxy-2-nonoxyphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O RZAXMOHRXZROOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTHCCRXBAMFUMC-UHFFFAOYSA-N C=CC=CC=CC=C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical class C=CC=CC=CC=C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 BTHCCRXBAMFUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- DKNKBOCAZHQHQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,7-dimethyl-9-[2-(octylamino)phenyl]nona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCCCCCCCNC1=CC=CC=C1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(=O)OCC DKNKBOCAZHQHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 91
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 21
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 18
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 7
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- SAOXOQSSGYAUMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,7-dimethyl-8-oxoocta-2,4,6-trienoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=O SAOXOQSSGYAUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 7
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 6
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 5
- YICSHLQWGQTKJL-IUCRAFQWSA-N (2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2-nonoxyphenyl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O YICSHLQWGQTKJL-IUCRAFQWSA-N 0.000 description 4
- AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromononane Chemical compound CCCCCCCCCBr AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100025412 Arabidopsis thaliana XI-A gene Proteins 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- LDBXLQAGVYTMOW-RWWPSRMDSA-N CCOC(/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C(C=CC=C1)=C1O)=O Chemical compound CCOC(/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C(C=CC=C1)=C1O)=O LDBXLQAGVYTMOW-RWWPSRMDSA-N 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 4
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- KXOKIYYBBICBEB-UHFFFAOYSA-N (2-decylphenyl)methanol Chemical compound CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1CO KXOKIYYBBICBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTZCBNNXIHUDQU-UHFFFAOYSA-N (2-nonoxyphenyl)methanol Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1CO XTZCBNNXIHUDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIXLFKRVGPEHPX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-decylbenzene Chemical compound CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1Br YIXLFKRVGPEHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZYWOLRBUMDENO-UHFFFAOYSA-N 2-nonoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1C=O NZYWOLRBUMDENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- FDOHXWRJPNNKHV-WUKNDPDISA-N (1e)-3-methyl-1-(2-nonoxyphenyl)penta-1,4-dien-3-ol Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1\C=C\C(C)(O)C=C FDOHXWRJPNNKHV-WUKNDPDISA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVMJXYIXOGOBQZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-dec-1-enylbenzene Chemical compound CCCCCCCCC=CC1=CC=CC=C1Br RVMJXYIXOGOBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MKMCXVDZNDPLND-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nonoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1C=CC(C)=O MKMCXVDZNDPLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940097789 heavy mineral oil Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- FKKZGQXMWVGPMH-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC1=CC=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FKKZGQXMWVGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILWVSWMPJWGJR-UHFFFAOYSA-M (2-nonoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZILWVSWMPJWGJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZXCFZYZOHQCODN-NDTUGLLYSA-N (2E,4E,6E,8E)-9-(2-fluoro-6-nonoxyphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC(F)=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O ZXCFZYZOHQCODN-NDTUGLLYSA-N 0.000 description 1
- NOPFBCAEHNHOKS-PUUJUMDZSA-N (2e,4e,6e,8e)-9-[2-[(z)-dec-1-enyl]phenyl]-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/C1=CC=CC=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O NOPFBCAEHNHOKS-PUUJUMDZSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SDXWVXIXDOVJNB-UHFFFAOYSA-N (octylamino)methanol Chemical compound CCCCCCCCNCO SDXWVXIXDOVJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCVTYLZFUQVIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-prop-2-enoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=C(OCC=C)C=C1 ZXCVTYLZFUQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHVQCNERNORSN-UHFFFAOYSA-N 1-but-1-enyl-2-(8-fluorononan-4-yloxy)benzene Chemical compound CC(F)CCCC(CCC)OC1=CC=CC=C1C=CCC ZHHVQCNERNORSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MAIQOBACGBFCDK-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2,2-dimethyloctane Chemical compound CCCCCCC(C)(C)CI MAIQOBACGBFCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-HWCYFHEPSA-N 13-cis-retinol Chemical compound OC/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-HWCYFHEPSA-N 0.000 description 1
- IGKCQDUYZULGBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(F)(F)F)C=C1 IGKCQDUYZULGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INYZNGNWZBXYPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethyloctoxy)benzaldehyde Chemical compound CCCCCCC(C)(C)COC1=CC=CC=C1C=O INYZNGNWZBXYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEPJFKGDGPMJP-UHFFFAOYSA-N 2-(9,9,9-trifluoro-8-methylnonan-4-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C(C)CCCC(CCC)OC1=CC=CC=C1C=O RDEPJFKGDGPMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUGFCZBVXQCRJ-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-3-fluorophenol Chemical compound CC=CCC1=C(O)C=CC=C1F DYUGFCZBVXQCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXKWEOBLBQWIG-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-5-fluorophenol Chemical compound CC=CCC1=CC=C(F)C=C1O ACXKWEOBLBQWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTWVXYIKIVAOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1C=O MVTWVXYIKIVAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALKTLDCDCPLAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nonoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC(Cl)=C1C=O FALKTLDCDCPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTMQECEFONYDU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-nonoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC(F)=C1C=O RLTMQECEFONYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVFBTXBSHRQAK-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O IQVFBTXBSHRQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIPXHRQAYOQRDT-UHFFFAOYSA-N 3-methylocta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound CC=CC=CC(C)=CC(O)=O QIPXHRQAYOQRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONQYJUOMGCWAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nonoxy-2-prop-1-enylphenyl)phenol Chemical compound CC=CC1=CC(OCCCCCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(O)C=C1 HONQYJUOMGCWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXRNJJZOKVENN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-nonoxy-2-prop-1-enylbenzene Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=C(Br)C=C1C=CC ZBXRNJJZOKVENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBCZCKHMGPYIP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-prop-2-enylphenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1CC=C SWBCZCKHMGPYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOICXXKBMNPIT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nonoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC(F)=CC=C1C=O JOOICXXKBMNPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- QTLRMARPNWFVKL-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCOC(C(C)=CC=C1)=C1Br Chemical compound CCCCCCCCOC(C(C)=CC=C1)=C1Br QTLRMARPNWFVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- BJJHLSALNCXVHR-UHFFFAOYSA-N [2-(9,9,9-trifluoro-8-methylnonan-4-yl)oxyphenyl]methanol Chemical compound FC(F)(F)C(C)CCCC(CCC)OC1=CC=CC=C1CO BJJHLSALNCXVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELGTWSVWUPZFA-UHFFFAOYSA-N [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XELGTWSVWUPZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- MLMLRSKLMKGKGA-NGJVTQRGSA-N ethyl (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2-nonoxyphenyl)nona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(=O)OCC MLMLRSKLMKGKGA-NGJVTQRGSA-N 0.000 description 1
- MLMLRSKLMKGKGA-DXGSGPPVSA-N ethyl (2z,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2-nonoxyphenyl)nona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C/C(=O)OCC MLMLRSKLMKGKGA-DXGSGPPVSA-N 0.000 description 1
- YLFXEUMFBVGYEL-GQCTYLIASA-N ethyl (e)-3-methyl-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)C=O YLFXEUMFBVGYEL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- QWFVDHNGQOSPJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-8-oxoocta-2,4,6-trienoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CC=CC=O QWFVDHNGQOSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BTAUEIDLAAYHSL-UHFFFAOYSA-M lithium;octanoate Chemical compound [Li+].CCCCCCCC([O-])=O BTAUEIDLAAYHSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JFSFZYJZNOHOOQ-UHFFFAOYSA-M methyl-(2-nonylphenyl)-diphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1[P+](C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFSFZYJZNOHOOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical class [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000004794 vinyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
ve kterém
Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru, atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,
R2 představuje atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo atom vodíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru nebo fluoru, ·
R4 představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahujícím 4 až 10 atomů uhlíku nebo skupinu -CH2(CH2)nCH2OH,
X znamená skupinu -CHO-, -CH-, -0-, -C=CH- nebo -N-,
II I I R10 R10 R10 R10
Rg představuje skupinu COOR^,
R?, Rg, Rg a R|q znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a n má hodnotu 6 nebo 7, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rg představuje atom vodíku, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravovat podle následujících reakčních schémat 1, 2, 3, 4, 5, б, a 7, v nichž jsou popsány i přípravy různých výchozích látek a meziproduktů.
Schéma 2
(XIX)
(XXII)
(XXXI)
(XXXV)
м (*)
Schéma 4
(Ь·) v
(LIV)
Schéma 5
F
F
Schéma 6
(LXI) (LXII) (LXIII) (LXIV)
(LXV) (LXVI) (LXVII) (XI-A)
Ve sloučeninách podle vynálezu se halogenem míní všechny čtyři halogeny, tj. chlor, brom, jod a fluor, přičemž výhodnými halogeny jsou chlor a brom. Používaným výrazem alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku se míní alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku mající jak
Schéma 7
з (LXXI) přímý, tak rozvětvený řetězec. Mezi výhodné alkylové skupiny tohoto typu náležejí skupina methylová, ethylová, isopropylová, n-butylová apod.,přičemž zvláŠř výhodná je skupina methylová a ethylová. Výrazem alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se označují alkoxylové skupiny obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, isobutoxyskupina apod. Výrazem trifluormethylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části/ až 7 atomů uhlíku se míní alkoxylová skupina definovaná výše, substituovaná trifluormethylovou skupinou. Výrazem alkylidenová skupina se označuje alifatická nasycená uhlovodíková skupina, v níž terminální uhlíkový atom je dvojvazný. Pokud bude v dalším textu použit к popisu některých zbyků výraz nižší, bude se vždy jednat o zbytky obsahující 1 až 7 atomů uhlíku.
Výrazem aryl se označují jednojaderné aromatické uhlovodíkové skupiny, které mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné nebo několika polohách alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je skupina fenylová, tolylová apod., a vícejaderné aromatické skupiny, které mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné nebo několika polohách alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, jako jsou skupiny naftylová, fenanthrylová nebo anthrylová. Výhodnou arylovou skupinou je skupina fenylová.
V souhlase s jedním provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -0- a R? a Rg znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou. Podle dalšího výhodného provedení představuje R4 skupinu -(CH2)yH, kde у má hodnotu 6 až 9, zejména Θ až 9 a nejvýhodněji pak 9. Při tomto provedení vynálezu představují Rp R2 a s výhodou atomy vodíku nebo R^ a R^ znamenají atomy vodíku a R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Na druhé straně mohou při tomto provedení R2 a R3 znamenat atomy vodíku a R^ atom chloru nebo fluoru, nebo Rx a R2 mohou znamenat atomy vodíku a R3 atom fluoru nebo chloru.
V souladu s ještě dalším provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje seskupení -CH2(CH2)nCH2OH. Při tomto provedení znamenají ve sloučeninách obecného vzorce I R^, R2 a R3 atomy vodíku nebo Κχ představuje atom chloru či fluoru a R2 a R3 atomy vodíku. Na druhé straně se pak při tomto provedení vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx a R3 znamenají atomy vodíku a R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Při tomto provedení jsou výhodné rovněž ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ a R2 znamenají atomy vodíku a R3 představuje atom chloru nebo fluoru.
Vynález zahrnuje rovněž soli sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I s farmaceuticky upotřebitelnými netoxickými organickými či anorganickými bázemi,' například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin. Výhodnými solemi jsou soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli s amoniakem nebo s vhodnými netoxickými aminy, j^ko s nižšími alkylaminy, například triethylaminem, hydroxy(nižší)alkylaminy, například 2-hydroxyethylaminem, bis(1-hydroxyethyl)aminem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem, s cykloalkylaminy, například dicyklohexylaminem nebo s benzylaminy, například Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem a dibenzylaminem. Tyto soli je možno připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce I, v němž Rg znamená atom vodíku, s anorganickými nebo organickými bázemi, prováděnou běžnými postupy známými v daném oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli, jsou účinné jako modifikátory choroby při léčbě rheumatoidní arthritidy a příbuzných chorob, jako je osteo-arthritis.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat к léčbě pacientu trpících rheumatoidní arthritidou a příbuznými chorobami. V těchto případech popisované sloučeniny příznivým způsobem upravují následky těchto chorob tím, že zmenšují destrukci kloubů způsobovanou touto chorobou a potlačují zánět, teplotu a bolestivost kloubů vyvolávanou rheumatoidní arthritidou a příbuznými chorobami. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou rovněž užitečné к léčbě chorob vznikajících z hyperaktivity imunního systému, jako je transplantační autoimunita, autoimunitní onemocnění a reakce vznikající účinkem štěpu na příjemce. Neočekávatelná absence toxicity sloučenin podle vynálezu je zřejmá ze skutečnosti, že (E,E,E,E)-9-[2-(nonyloxy)fenyl]~ -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina má jak při intraperitoneálním tak orálním podání myším hodnotu LD5Q vyšší než 1 000 mg/kg.
To, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antiarthritickými činidly vyplývá z výsledků dosažených při testování těchto sloučenin na krysách s chronickou arthritidou vyvolanou pomocnou látkou. Tento pokusný systém popsali Billingham a Davies v Handbook of Experimental Pharmacology (ed. J. R. Vane a S. H. Ferreira), sv. 50/11, str. 108 až 144, Springer-Verlag, Berlín, 1979.
Při tomto testu se arthritida vyvolává tak, že se ve dnu 0 do pravých zadních tlapek krysích samců (Charles River Lewis) o hmotnosti 120 až 140 g, kteří byli chováni odděleně a nebyli nijak omezováni v příjmu potravy a vody, subplantární injekcí aplikuje 0,05 ml pomocného činidla to ,5% (hmotnost/objem) suspenze teplem usmrcených organismů Mycobacterium butyricum v těžkém minerálním oleji obsahujícím 0,2 % digitoninu]. Okamžitě po injekci pomocného činidla se změří objemy tlapek (obou zadních tlapek). К sledování vývoje otoku způsobeného zánětlivým procesem v tlapkách s arthritidou se pak měří objemy tlapek v intervalech od 3 do 7 dnů, a to tak, že se tlapka až ke značce na zevním kotníku ponoří do rtuřového plethysmografu.
Testované látky se podávají jednou denně (počínaje dnem injekční aplikace pomocného činidla) žaludeční sondou za použití polyoxyethylensorbitan-monooleátu (Tween 80) jako nosného prostředí, v dávce 0,25 ml/100 g tělesné hmotnosti. Arthritické kontrolní krysy dostávají denní dávky pouze nosného prostředí. Ve dnu 23-25 se krysy usmrtí, jejich plasma se shromáždí a turbidimetrickou metodou za použití síranu amonného, jak popsali Exner a spol, Amer. J. Clin Path, 71, 521-527 (1979), se zjistí hladina fibrinogenu v plasmě. Protizánětlivá účinnost testovaných sloučenin se stanoví porovnáním rozsahu otoku (objem tlapky v příslušném dnu, tj. den 4 až den 25, minus objem tlapky ve dnu 0) u arthritických krys ošetřených testovanou látkou s rozsahem otoku u arthritických krys, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí. Ke kvantitativnímu vyhodnocování protizánětlivé účinnosti se používá rovněž testovanou látkou způsobené snížení hladiny fibrinogenu v plasmě. Fibrinogen je bílkovinou vyskytující se ve zvýšeném množství v plasmě krys s arthritidou vyvolanou pomocným činidlem.
Výsledky zjištěné při srovnávání různých sloučenin podle vynálezu s preparátem indomethacin a s kyselinou odvozenou od 13-cis-vitaminu A jsou uvedeny v následující tabulce I:
Tabulka I
| Látka | Orálně | Snížení (%) objemu | Změna (sní- | Přírůstek |
| podaná | tlapky ve dnu 23 | žení) obsahu | tělesné | |
| dávka | pravá levá | fibrinogenu | hmotnosti | |
| ^umol/kg | v plasmě (%) | (g) |
nosné prostředí indomethacin
| - | - | - | 28-31 | |
| 3 | -66 | -67 | -30 | + 46 |
| 60 | -33 | -49 | -18 | - 7 |
CO2H
OC9H19
-43 -58
-55 +27
OC9H19
co2c2h5 nhc8h17 + 24
+ 35
CO2H
O(CH2)8OH +27 .co2h + 46 oc9h19
Ve shora uvedené tabulce I dokládá snížení objemu tlapky v procentech účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování otoku způsobovaného arthritidou vyvolanou pomocným činidlem. Jak je z výsledků uvedených v této tabulce zřejmé, sloučeniny podle vynálezu účinně potlačují otok způsobený aplikací pomocného činidla. Dále pak sloučeniny podle vynálezu účinně snižují obsah fibrinogenu v plasmě, který s rheumatoidní arthritidou obecně souvisí. Dále pak, jak je zřejmé z hmotnostních přírůstků, sloučeniny podle vynálezu v testovaných dávkách žádným podstatným způsobem nesnižují hmotnostní přírůstky pokusných zvířat, což svědčí o tom, že sloučeniny podle vynálezu nejsou toxické.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno používat v široké paletě lékových forem. Popisované sloučeniny lze podávat v jednotkových dávkovačích formách, jako v tabletách, pilulkách, prášcích a kapslích, jakož i ve formě injekčních preparátů, roztoků, čípků, emulzí, disperzí a v jiných vhodných formách. Farmaceutické preparáty obsahující sloučeniny obecného vzorce I se účelně vyrábějí smísením účinné látky s netoxickým farmaceutickým organickým nosičem nebo netoxickým farmaceutickým anorganickým nosičem. Typickými farmaceuticky upotřebitelnými nosiči jsou například voda, želatina, laktosa, škroby, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, přírodní vazelína a jiné běžně používané farmaceuticky upotřebitelné nosné látky. Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat netoxické pomocné látky, jako emulgátory, ochranné látky a smáčedla, apod., jako například sorbitan-monolaurát, triethanolamin-oleát, polyoxyethylensorbitan, dioktyl-natriumsukcinát apod.
Podávaná denní dávka účinných látek pochopitelně kolísá v závislosti na použité nové sloučenině, na zvoleném způsobu podání a na hmotnosti pacienta. Aplikované dávky nejsou omezeny žádnými definitivními hranicemi, protože se obecně jedná o účinná množství, v nichž sloučeniny podle vynálezu projevují svou farmakologickou funkci. Reprezentativní typickou metodou aplikace sloučenin podle vynálezu a jejich solí je aplikace orální. Při této aplikační cestě je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli aplikovat orálně v denní dávce od 0,5 mg/kg do 100 mg/kg. S výhodou je možno tyto sloučeniny podávat denně v jednotkových dávkovačích formách pro orální podání, přičemž denní dávka se pohybuje od 1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti, zvlášť s výhodou pak od 1 do 10 mg/kg.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -0-, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce III
ve kterém
Rf, R2 a mají shora uvedený význam, postupem podle shora uvedeného reakčního schématu 1.
Ve vzorcích uvedených v reakčním schématu 1 mají symboly n, Rf, R2, R^, R? a Rg shora uvedený význam,· Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Z znamená odštěpitelnou skupinu, Y představuje arylovou skupinu, výhodně skupinu fenylovou a Z' znamená atom halogenu.
Sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI v reakčním stupni (a) redukcí aldehydické skupiny na skupinu alkoholovou. Tato reakce se provádí za použití obvyklých redukčních činidel převádějících aldehydy na alkoholy. К reakci ve smyslu stupně (a) je možno к danému účelu použít libovolné běžné redukční činidlo. Při provádění této reakce se obecně dává přednost použití borohydridu alkalického kovu, jako natriumborohydridu, jako redukčního činidla. Reakce ve smyslu stupně (a) je možno provádět za použití libovolných podmínek běžně známých pro provádění takovýchto redukčních reakcí. Pokud R2 představuje hydroxylovou skupinu je obecně výhodné chránit tuto hydroxylovou skupinu v průběhu redukce sloučeniny obecného vzorce III a následující konverse na sloučeninu obecného vzorce II-A.
К chránění hydroxylové funkce ve významu symbolu R2 je možno použít libovolnou konvenční hydrolýzovatelnou chránící skupinu hydroxylové funkce, jako nižší alkanoylovou skupinu. Tuto esterovou chránící skupinu je možno po přípravě Wittigových solí vzorců XIII а XVI nebo ρσ vzniku etheru vzorce X odštěpit běžnou hydrolýzou esteru.
Sloučenina obecného vzorce IV se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI v reakčním stupni (b) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s triarylfosfin-hydrohalogenidem. Tímto způsobem vznikne fosfoniová sul vzorce VI. К provedení této reakce je možno použít libovolnou vhodnou metodu reakce alkoholu allylového typu s triarylfosfin-hydrohalogenidem.
V souladu s dalším provedením je možno sloučeninu obecného vzorce X, v níž R2 znamená hydroxylovou skupinu, kterážto skupina je chráněna ve formě hydrolýzovatelného esteru, připravit ze sloučeniny obecného vzorce III alkylací nebo etherifikací sloučeninou obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI.
Ve sloučenině obecného vzorce V může symbol Z znamenat libovolnou běžnou odštěpitelnou skupinu, jak mesyloxyskupinu, tosyloxyskupinu nebo halogenidový iont. К provedení reakce ve smyslu stupně (f) je možno použít libovolnou obvyklou metodu etherifikace hydroxylové . skupiny její reakcí s halogenidovým zbytkem nebo odštěpitelnou skupinou.
Při reakci ve smyslu stupně (f) v případě, že R^ představuje hydroxyalkylovou skupinu, není nutno hydroxylovou funkci obsaženou ve zbytku R4 chránit. Je tomu tak proto, že za podmínek používaných v tomto reakčním stupni reaguje sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI bez toho, že by bylo nutno chránit hydroxylovou funkci obsaženou v alkylovém řetězci. Alkyláce či etherifikace proběhne přímo na hydroxylové funkci na fenylovém jádru sloučeniny obecného vzorce III, přičemž dochází v jen malé míře nebo vůbec nedochází к reakci s hydroxylovou skupinou obsaženou v alkylovém řétězci vé významu symbolu R4. Sloučenina obecného vzorce XI se převede na sloučeninu obecného vzorce XII v reakčním stupni (g) redukcí. К převedení sloučeniny obecného vzorce XI na sloučeninu obecného vzorce XII je možno použít tytéž podmínky, jaké byly popsány v souvislosti s reakčním stupněm (a).
Sloučenina obecného vzorce XII se reakcí podle stupně (h) převádí na sloučeninu obecného vzorce XIII, a to reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s triarylfosfin-hydrohalogenidem způsobem popsaným výše v souvislosti s reakčním stupněm (b). Sloučenina obecného vzorce XIII se převádí na sloučeninu obecného vzorce X reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII
OHC
(VII) ve smyslu reakčního stupně (i). К provádění reakčního stupně (i) je možno použí,t libovolné podmínky běžně užívané při Wittigových reakcích.
Podle dalšího provedení se sloučenina obecného vzorce X vyrábí tak, že se nejprve převede sloučenina obecného vzorce XI na sloučeninu obecného vzorce XIV. Sloučenina obecného vzorce
XI se na sloučeninu obecného vzorce XIV převádí aldolovou kondenzací se sloučeninou obecného vzorce XX. К reakci sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XX za vzniku sloučeniny obecného vzocce XIV je možno použít libovolnou běžnou metodu jíž se provádí aldolová kondenzace. V následujícím stupni se sloučenina obecného vzorce XIV kondenzuje bud Grignardovou reakcí s vinylmagnesiumhalogenidem nebo reakcí s vinyllithiem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV. Tuto reakci ve smyslu reakčního stupně (k) je možno uskutečnit za použití libovolných podmínek běžně používaných při kondenzaci s lithnými sloučeninami nebo s Grignardovými činidly. Sloučenina obecného vzorce XV se převede na sloučeninu obecného vzorce XVI reakcí s triarylfosfin-hydrohalogenidem postupem popsaným výše v souvislosti s raekčním stupněm (b). Sloučenina obecného vzorce XVI se pak převede na sloučeninu obecného vzorce X v reakčním stupni (m) reakcí se sloučeninou obecného vzorce XVII. Reakce ve smyslu stupně (m) se provádí za použití standardní Wittigovy reakce jak je popsáno v souvislosti s reakcí ve smyslu stupně (i). Sloučenina obecného vzorce XVI poskytne reakcí se sloučeninou obecného vzorce XVII sloučeninu obecného vzorce X. Sloučeninu obecného vzorce X je možno převést na volnou kyselinu, tj. na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená karboxylovou skupinu, hydrolýzou esterového seskupení. К výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém představuje karboxylovou skupinu, je možno použít libovolnou konvenční metodu hydrolýzy esterů.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená seskupení -N- , se připravují ze sloučeniny obecného vzorce XXII R^q
ve kterém
Rp R2 a R^ mají shora uvedený význam, způsobem podle shora uvedeného reakčního schématu 2.
Ve vzorcích uvedených v reakčním schématu 2 mají R^, R2, R3, R4, R?, Rg, R', Z* a Y shora uvedený význam. Symbol R13 ve schématu 2 má stejný význam jako R4 ale v alkylové skupině odpovídající alkylové skupině R4 obsahuje o jeden uhlík méně. R13 tedy představuje alkylovou skupinu obsahující 3 až 9 atomů uhlíku nebo zbytek -CH2(CH2) CH2OH, kde m je celé číslo o jednotku nižší než n. To znamená, že m je celé číslo o hodnotě 5 až 6. Symbol R^g v reakčním schématu 2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R^Q představuje nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku. Při tomto provedení znamená nižší alkylovou skupinu obsahující o jeden uhlíkový atom méně než alkylová skupina označená R^q.
Podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XXII nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce XIX, v němž Z' znamená halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII, která se pak převádí buč na sloučeninu obecného vzorce XXVI nebo na sloučeninu obecného vzorce XXXI. Pokud R^3 ve sloučenině obecného vzorce XIX znamená zbytek -CH2~ (CH2)^Η,,ΟΗ, v němž m je celé číslo o hodnotě 5 až 6, neovlivňuje přítomnosti hydroxylové skupiny v tomto substituentu R^3 reakci vedoucí к vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVI nebo sloučeniny obecného vzorce XXXI. Bylo zjištěno, že tato hydroxylové skupina v průběhu série reakcí popsané v reakčním schématu 2 zůstává nedotčena.
Tuto hydroxylovou skupinu lze ovšem také chránit vytvořením hydrolýzovatelné etherové funkční skupiny, která hydroxylovou skupinu v průběhu shora uvedených raekcí chrání. К chránění hydroxylové skupiny v průběhu těchto reakcí lze použít libovolnou obvyklou chránící etherovou skupinu. Mezi výhodné zbytky к tvorbě etherových chránících skupin náležejí tetrahdropyranyloxyskupina, terč.butoxyskupina, tri (nižší)alkylsilyloxyskupina, jako trimethylsilyloxyskupina, apod. К chránění terminální hydroxylové skupiny, jež může být přítomna ve zbytku R13, je možno použít libovolnou běžnou etherovou chránící skupinu. Na druhé straně však reakce popsané v reakčním schématu 2 je možno provádět bez jakéhokoli chránění terminální hydroxylové skupiny.
V prvním reakčním stupni tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce XXII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIX za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII. К provedení této reakce je možno použít libovolnou metodu kondenzace aminu s halogenidem kyseliny. V následujícím reakčním stupni se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na sloučeninu obecného vzorce XXIV £viz reakční stupeň (η)] , a to působením redukčního činidla na sloučeninu obecného vzorce XXIII. К provedení této reakce je možno použít libovolné běžné redukční činidlo typu aluminiumhydridu s obsahem alkalického kovu, přičemž výhodným redukčním činidlem je lithiumaluminiumhydrid. Tuto reakci je možno provádět za libovolných podmínek běžně používaných při redukcích redukčními činidly typu aluminiumhydridu s alkalickým kovem.
Sloučeninu obecného vzorce XXIV lze pak přes meziprodukt obecného vzorce XXV převést na sloučeninu obecného vzorce XXVI. V prvním reakčním stupni tohoto postupu {* stupeň (o)J se sloučenina obecného vzorce XXIV reakcí s triarylfosfin-hydrohalogenidem za použití postupu popsaného výše v souvislosti s reakčním stupněm (b) převede na fosfoniovou sůl obecného vzorce XXV. Sloučenina obecného vzorce XXV se pak v reakčním stupni (p) reakcí s aldehydem obecného vzorce VII (viz schéma 1) převede na sloučeninu obecného vzorce XXVI. Reakční stupeň (p), jímž se vyrobí sloučenina obecného vzorce XXVI, spočívá ve Wittigově reakci prováděné stejným způsobem jak je popsáno výše u reakčního stupně (i). Sloučeninu obecného vzorce XXVI, ve kterém Rg představuje nižší alkylovou skupinu, je popřípadě možno běžnou bázickou hydrolýzou převést na odpovídající volnou kyselinu. Ke konverzi sloučeniny obecného vzorce XXVI na volnou kyselinu je možno použít libovolnou obvyklou metodu bázické hydrolýzy esterů. Sloučeninu obecného vzorce XXVI, ve kterém obsahuje terminální hydroxylovou skupinu etherifikovanou obvyklou etherovou chránící skupinou, je zase možno kyselou hydrolýzou převést na volný alkohol. К provedení této reakce je možno použít libovolnou běžnou metodu hydrolýzy etherů. Hydrolýzu etherového derivátu obecného vzorce XXVI je možno uskutečnit bud před nebo po kyselé hydrolýze sloužící к hydrolytickému odštěpení esterové chránící skupiny ve významu symbolu Rg. Pokud zbytek R^ ve sloučenině obecného vzorce X v reakčním schématu 1 obsahuje etherifikovanou hydroxylovou skupinu, je možno sloučeninu obecného vzorce X hydrolýzovat stejným způosbem jako sloučeninu obecného vzorce XXVI.
Jinak je možno sloučeninu obecného vzorce XXIV převést na terciární amin obecného vzorce XXXI. Při této přeměně se sloučenina obecného vzorce XXIV v reakčním stupni (q) nechá reagovat s halogenidem kyseliny obecného vzorce XIX-A za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVII. Tato reakce se provádí stejným způsobem, jaký je popsán výše v souvislosti s reakcí, jíž se převádí sloučenina obecného vzorce XXII na sloučeninu obecného vzorce XXIII.
Sloučenina obecného vzorce XXVII se v reakčním stupni (r) převede na sloučeninu obecného vzorce XXIX, a to reakcí s lithiumaluminiumhydridem jako redukčním činidlem, jak je popsáno výše v souvislosti s reakčním stupněm (n).
V následujícím stupni tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce XXIX převede na sloučeninu obecného vzorce XXX £viz reakční stupeň (s)], a to reakcí s triarylfosfin-hydrohalogenidem. Tato reakce se provádí stejným způsobem jaký byl popsán výše v souvislosti s reakčním stupněm (b). Sloučenina obecného vzorce XXX se v reakčním stupni (t) reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII (viz reakční schéma 1) převede na sloučeninu obecného vzorce XXXI. Reakce ve smyslu reakčního stupně (t) spočívá ve Wittigově reakci. Reakční stupeň (t) je možno provádět stejným způsobem jaký byl popsán výše v souvislosti s reakčním stupněm (i). Sloučeninu obecného vzorce XXXI, ve kterém Rg představuje nižší alkylovou skupinu, lze popřípadě bázickou hydrolýzou převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXI, obsahující volnou kyselou skupinu. Pokud zbytek ve významu symbolu obsahuje terminální hydroxylovou skupinu chráněnou ve formě hydrolýzovatelného etheru, je možno takovouto sloučeninu obecného vzorce XXXI běžnou hydrolýzou etherového seskupení převést na odpovídající sloučeninu s volnou hydroxylovou skupinou ve zbytku R4. Tuto hydrolýzu etherového seskupení je možno uskutečnit před nebo až po hydrolýze esterové skupiny ve významu symbolu Rg.
V případě, že v reakčním schématu 2 znamená R2 hydroxylovou skupinu, je výhodné chránit tuto hydroxylovou skupinu esterovou chránící skupinou. Tuto esterovou chránící skupinu lze po vzniku Wittigovy soli obecného vzorce XXX opět odštěpit.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -(^H-, se připravují ze sloučeniny obecného vzorce XXXV Rg^
ve kterém
Z znamená etherový zbytek, atom bromu nebo atom jodu,
Rg, R3 a Rg mají shora uvedený význam a
RgQ představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, postupem podle reakčního schématu 3.
Ve vzorcích uvedených v reakčním schématu 3 mají Rg, R2 , Rg, R^, Ry, Rg , R', RgQ, Rgg, Y, Z' a Z shora uvedený význam.
Podle reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XXXV nejprve v reakčním stupni (u) podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce XXXIV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVI. Tento postup spočívá ve Wittigově reakci. Ve sloučenině obecného vzorce XXXVI může Rgg popřípadě představovat seskupení -CH2~(CH2)^-OH, v němž může být volná hydroxylové skupina popřípadě chráněná převedením na libovolnou z výše uvedených obvyklých etherových skupin. Bylo však zjištěno, Že v daném případě není nutno tuto volnou hydroxylovou skupinu chránit převedením na ether. Při provádění reakcí podle reakčního schématu 3 není tato volná hydroxylová skupina při reakcích, jimiž se sloučenina obecného vzorce XXXVI převádí na sloučeninu obecného vzorce XXXXI, napadána. Pro dosažení nejlepších výtěžků je však obecně výhodné chránění této hydroxylové skupiny tvorbou hydrolýzovatelného etherového seskupení.
Reakce ve smyslu reakčního stupně (u) spočívá ve Wittigově reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XXXV a sloučeninou obecného vzorce XXXIV za použití stejných reakčních podmínek, jaké byly popsány výše v souvislosti s reakčním stupněm (i).
Sloučeninu obecného vzorce XXXVI je možno v reakčním stupni (v) převést hydrogenací na sloučeninu obecného vzorce XXXVII. Tuto reakci je možno uskutečnit za použití libovolných hydrogenačních metod. Mezi běžné hydrogenační metody náleží působení vodíku v přítomnosti katalyzátoru na sloučeninu obecného vzorce XXXVI v inertním organickém rozpouštědle. К této reakci je možno použít libovolný běžný hydrogenační katalyzátor, přičemž jedním z výhodných katalyzátorů je paladium. Tuto reakci je možno provádět za použití libovolného obvyklého inertního organického rozpouštědla. Při provádění rakce ve smyslu stupně (v) lze dále použít libovolné reakční podmínky obvyklé u katalytických hydrogenací.
V následujícím stupni tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce XXXVII převádí na sloučeninu obecného vzorce XXXIX £viz reakční stupeň (w)] , a to reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXVII s formaldehydem nebo sloučeninou uvolňující formaldehyd. Při provádění této reakce se sloučenina obecného vzorce XXXVII nejprve převádí na kovový derivát působením alkalderivátu alkalického kovu, například n-buty11ithia. Obecně se tato reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v etherovém rozpouštědle. Výhodnými rozpouštědly jsou diethyl256392 ether a tetrahydrofuran. Teplota a tlak nehrají při provádění této reakce rozhodující roli. Zmíněnou reakci lze uskutečnit při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Je-li to žádoucí, lze použít vyšší i nižší teploty. Po reakci sloučeniny obecného vzorce XXXVIII s alkylderivátem alkalického kovu se do reakčního prostředí přidá formaldehyd nebo sloučenina uvolňující formaldehyd. К danému účelu je možno použít kteroukoliv běžnou sloučeninu schopnou uvolňovat formaldehyd, jako je paraformaldehyd. Tato reakce se provádí ve stejném reakčním prostředí a za stejných podmínek jako metalace sloučeniny obecného vzorce XXXVIII.
Sloučenina obecného vzorce XXXIX se v reakčním stupni (x) převede na sloučeninu obecného vzorce XXXX, a to reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXIX s triarylfosfin-hydrohalogenidem. Tato reakce se provádí stejným způsobem jako bylo popsáno výše v souvislosti s reakčním stupněm (b). Sloučenina obecného vzorce XXXX se v reakčním stupni (y) reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII [viz schéma 1] převede na sloučeninu obecného vzorce XXXXI. Tato reakce ve smyslu stupně (y) spočívá ve Wittigově reakci prováděné za stejných podmínek jaké byly popsány v souvislosti s reakčním stupněm (i). Sloučeninu obecného vzorce XXXXI je možno převést na odpovídající sloučeninu obsahující namísto zbytku R' volnou karboxylovou skupinu. Tato reakce představuje obvyklou hydrolýzu esteru prováděnou shora popsaným způsobem, к její muž uskutečnění je možno použít libovolnou konvenční metodu hydrolýzy esterů. Pokud zbytek obsahuje terminální hydroxylovou skupinu chráněnou etherovou chrániči skupinou, je možno tuto etherovou skupinu za použití běžné hydrolýzy etherů, jako vodnou anorganickou kyselinou, hydrolyticky odštěpit za vzniku volné hydroxylové skupiny. К danému účelu je možno použít libovolnou konvenční metodu hydrolýzy etherů. Hydroxylovou skupinu chráněnou ve formě etheru je možno hydrolýzovat bud před nebo po hydrolýze esterové skupiny jíž vzniká sloučenina obecného vzorce XXXXI ve formě volné kyseliny.
Mají-li se získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje zbytek -C=CH-, nechá se sloučenina obecného vzorce XXXV ve schématu 1 reagovat v reakčním stupni (u) se sloučeninou obecného vzorce XXXIV, kde znamená zbytek R^, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVI, v němž R13 znamená zbytek Tato sloučenina obecného vzorce XXXVI, ve kterém R^3 znamená zbytek R^, se pak podrobí stejné sérii reakcí jako sloučenina obecného vzorce XXXVII, t j. reakčním stupňům (w), (x) a (y), za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená zbytek
-C=CHl
Pokud R2 ve sloučenině obecného vzorce XXXV v reakčním schématu 3 představuje hydroxylovou skupinu, je výhodné chránit tuto hydroxylovou skupinu esterifikaci nižší alkanovou kyselinou. Pb vzniku Wittigovy soli obecného vzorce XXXX je možno tuto esterovou chránící skupinu odštěpit. '
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a důležité meziprodukty obecného vzorce II
v kterýchžto vzorcích děný význam, je možno představuje X zbytek a zbývající obecné symboly mají shora uveR10 připravit ze sloučeniny obecného vzorce L
ve kterém
Rp R2, R^ a Z mají shora uvedený význam, postupem podle erakčního schématu 4.
Ve vzorcích uvedených v reakčním schématu 4 mají symboly r^, R2, Rg, r?, Rg, r',
Y a Z shora uvedený význam a R^ představuje zbytek R4, přičemž hydroxylové skupina obsažená ve zbytku R^j- je chráněna ve formě hydrolýzovatelné etherové skupiny, jako tetrahydropyranylově skupiny, jakož i libovolné jiné etherové skupiny jmenované výše.
Sloučenina obecného vzorce L se reakcí s alkoxidem alkalického kovu obecného vzorce L-A převede na sloučeninu obecného vzorce LI. Tato reakce se provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce L působí sloučeninou obecného vzorce L-A za podmínek běžně používaných při reakci alkoxidu alkalického kovu s halogenidem.
V následujícím stupni se sloučenina obecného vzorce LI převede na sloučeninu obecného vzorce LII tak, že se na sloučeninu obecného vzorce LI nejprve působí alkyllithiem, jako n-butyllithiem, čímž dojde к metalaci sloučeniny obecného vzorce LI. Metalovaná sloučenina obecného vzorce LI se pak podrobí reakci s formaldehydem nebo se sloučeninou uvolňující formaldehyd. Při přeměně sloučeniny obecného vzorce LI na sloučeninu obecného vzorce LII se používají tytéž reakční podmínky, jaké byly popsány v souvislosti s reakčním stupněm (w). Sloučenina obecného vzorce LII se postupem popsaným výše v reakčním stupni (b) převede reakcí s triarylfosfin-hydrohalogenidem na sloučeninu obecného vzorce LIII. Fosfoniová sůl obecného vzorce Lili se podrobí Wittigově reakci se sloučeninou obecného vzorce VII (viz schéma 1) za vzniku sloučeniny obecného vzorce LIV. Tato reakce, vedoucí к vzniku sloučeniny obecného vzorce LIV, se provádí stejným způsobem, jaký byl popsán výše v souvislosti s reakčním stupněm (i).
Pokud zbytek R15 ve sloučenině obecného vzorce LIV obsahuje chráněnou hydroxylovou skupinu, je možno tuto skupinu podrobit hydrolýze prováděné obvyklými metodami hydrolýzy snadno odštěpitelných etherových skupin, za vzniku sloučeniny s volnou hydroxylovou skupinou. К danému účelu je možno použít libovolnou běžnou metodu hydrolýzy etherových chránících skupin. Podmínky obvykle pužívané к hydrolýze etherových chránících skupin neovlivní další etherovou skupinu obsaženou ve sloučenině obecného vzorce LIV. Sloučeninu obecného vzorce LIV lze běžnou hydrolýzou esteru převést na odpovídající volnou kyselinu.
Pokud symbol R2 ve sloučeninách obecných vzorců L, LI, LII a LIII znamená hydroxylovou skupinu, je výhodné chránit tuto hydroxylovou skupinu pomocí hydrolýzovatelné esterové skupiny, jako nižší alkanoyloxyskupiny. Hydrolýzovatelnou esterovou chránící skupinu je možno odštěpit po vzniku Wittigovy soli obecného vzorce LIII.
Na dvojných vazbách v polohách 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8, 9 ve sloučenině obecného vzorce I mohou, je-li to žádoucí, být bud cis- nebo trans-konfigurace. Zmíněné sloučeniny však mohou existovat i ve formě směsi různých cis- a trans-isomerů. Ve sloučenině obecného vzorce VII mohou být přítomné dvojné vazby bud v cis- nebo trans-konfiguraci, v závislosti na žádaném uspořádání na dvojných vazbách ve sloučeninách obecného vzorce I. Při Wittigově reakci prováděné při výrobě sloučenin obecných vzorců I а II, jako v reakčním stupni (i) apod., vzniká dvojná vazba v poloze 8, 9 jako směs 8,9-cis- a -trans-isomerů. Tyto cis- a trans-isomery je možno separovat obvyklými způsoby, jako frakční krystalizaci apod.
Dále pak, pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují v poloze 2,3 dvojnou vazbu v trans-konfiguraci, je možný tento isomer obvyklými isomerizačními technikami známými v daném oboru převést na odpovídající sloučeninu s dvojnou vazbou v cis-konfiguraci. Mezi tyto techniky náleží působení jodu v inertním organickém rozpouštědle na příslušnou sloučeninu obecného vzorce I. isomerizací jodem se získá sloučenina obecného vzorce I s dvojnou vazbou v poloze
2,3 s cis-konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují všechny geometrické isomery včetně směsí těchto geometrických isomerů.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R^ znamená atom fluoru, je novou látkou a lze ji připravit ze sloučeniny obecného vzorce LV
ve kterém
R2 a mají shora uvedený význam, .
postupem podle reakčního schématu 5, v němž mají symboly R2, R^ a R^ shora uvedený význam.
Podle reakčního schématu 5 se sloučenina obecného vzorce LV alkyluje reakcí s allylbromidem. Pokud se má získat sloučenina, v níž R2 představuje hydroxylovou skupinu, používá se jako výchozí materiál sloučenina obecného vzorce LV, v němž hydroxylová skupina ve významu symbolu R2 je chráněna esterifikací, tj. sloučenina obecného vzorce LV, v němž R2 představuje chráněnou hydroxylovou skupinu. К provedení reakce, jíž se sloučenina obecného vzorce LV převádí na sloučeninu obecného vzorce LVI, je možno pužít libovolnou vhodnou metodu alkylace hydroxylové skupiny allylbromidem. Sloučenina obecného vzorce LVI se pak záhřevem na teplotu od 190 °C do 230 °C přesmykne na sloučeninu obecného vzorce LVII. К tomuto přesmyku může dojít bez použití rozpouštědla nebo v přítomnosti výševroucího uhlovodíkového rozpouštědla. Pokud R^ znamená atom vodíku, získá se sloučenina obecného vzorce LVII ve formě směsi s isomerní sloučeninou odpovídající obecnému vzorci LVII, v němž allylová skupina se nachází v para-poloze к atomu fluoru na benzenovém kruhu. Tento isomer je možno oddělit nebo jej lze podrobit následujícím raekcím a oddělit jej z reakční směsi v pozdějším reakčním stupni.
Sloučenina obecného vzorce LVII se pak reakcí se sloučeninou obecného vzorce V.(schéma 1), jak je uvedeno v reakčním stupni (f), převede na sloučeninu obecného vzorce LVIII. V následujícím reakčním stupni tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce LVIII převede na sloučeninu obecného vzorce LIX, a to isomerizací působením silné báze, jako alkoxidu alkalického kovu v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, s výhodou působením terc.butoxidu draselného v dimethylsulfoxidu. Sloučenina obecného vzorce LIX se působením plynného ozonu převede na sloučeninu obecného vzorce LX. Tato reakce se provádí při teplotě od -70 °C do -20 °C, přičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle. К danému účelu je možno použít kterékoli obvyklé inertní organické rozpouštědlo, s výhodou halogenovaný uhlovodík, jako methylenchlorid.
Sloučenina obecného vzorce LX je sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R^ znamená atom fluoru. Tuto sloučeninu je možno v souladu s reakčním schématem 1 převést na sloučeninu · obecného vzorce X.
Pokud R2 znamená hydroxylovou skupinu, jsou ve sloučenině obecného vzorce III přítomny dvě hydroxylové skupiny. Je tedy obecně výhodné připravovat sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R2 znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, ze sloučenin obecného vzorce LXI postupem podle reakčního schématu 6. Tímto způsobem je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu -0-, R2 představuje hydroxylovou skupinu a R^ a R^ mají shora uvedený význam. V reakčním schématu 6 R^ a R^ spolu s navázaným atomem kyslíku představuje hydroxylovou skupinu chráněnou běžnou hydrolýzovatelnou chránící skupinou, s výhodou nižší alkanoylovou skupinou.
Podle reakčního schématu 6 se sloučenina obecného vzorce LXI převede na sloučeninu obecného vzorce LXII za použití stejné reakce, jaká je popsána v souvislosti s konversí sloučeniny obecného vzorce LV na sloučeninu obecného vzorce LVI (reakční schéma 5). Sloučenina obecného vzorce LXII se pak převede na sloučeninu obecného vzorce LXIII za použití stejného postupu, jaký je popsán v souvislosti s konversí sloučeniny obecného vzorce LVI na sloučeninu obecného vzorce LVII. V následujících stupních se sloučenina obecného vzorce LXIII převede na sloučeninu obecného vzorce LXIV stejným postupem, jaký je popsán v souvislosti se stupněm (д') v reakčním schématu 5 a pak na sloučeninu obecného vzorce LXV postupem popsaným v souvislosti se stupněm (h”) v reakčním schématu 5. Konverse brombenzenového derivátu obecného vzorce LXV na fenolickou sloučeninu obecného vzorce LXVI se provádí postupy v daném oboru dobře známými, jako je postup, který popsali Kidwell a Darling, Tetrahedron Letters, (1966), str. 531 až 535.
V následujícím stupni přípravy meziproduktu obecného vzorce XI, v němž R2 představuje chráněnou hydroxylovou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce XI-A, se hydroxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce LXVI chrání esterifikací libovolnou běžnou hydrolýzovatelnou esterovou skupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce LXVII, v němž R2 společně s navázaným atomem kyslíku tvoří hydrolýzovatelné esterové seskupení. К přípravě sloučeniny obecného vzorce LXVII je možno použít libovolnou běžnou metodu esterifikace hydroxylových skupin organickými kyselinami, jako nižšími alkanovými kyselinami obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku. Sloučenina obecného vzorce XI-A se připraví ze sloučeniny obecného vzorce LXVII reakcí popsanou výše v souvislosti s konversí sloučeniny obecného vzorce LIX na sloučeninu obecného vzorce LX (viz schéma 5). .
Při provádění konverse sloučeniny obecného vzorce XI-A na sloučeninu obecného vzorce XVII, jak je popsáno v reakčním schématu 1, je obecně výhodné hydrolýzovat esterový substituent tvořící zbytek R2 po vzniku Wittigovy soli obecného vzorce XIII nebo XVI.
V souhlase s dalším provedením vynálezu je možno sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém znamená trifluormethylovou skupinu (tj. sloučeninu obecného vzorce XI-B) připravit reakcí podle schématu 7 ze sloučeniny obecného vzorce LXX. V prvním reakčním stupni tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce LXX převede na sloučeninu obecného vzorce LXXI za použití stejného postupu, jaký byl popsán výše v souvislosti s reakcí podle stupně (f), kdy se sloučenina ' obecného vzorce III podrobovala reakci se sloučeninou obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, Při této reakci v případě, že R2 znamená hydroxylovou skupinu, probíhá alkylace na hydroxylové skupině v ortho-poloze к skupině CF^ velmi pomalu. Tuto skupinu tedy není nezbytně nutno chránit, protože alkylace probíhá přednostně na hydroxylové skupině v meta-poloze. Směsi alkylovaných produktů, vznikající při této reakci, je možno dělit běžnými separačními postupy. Sloučenina obecného vzorce LXXI se převede na sloučeninu obecného vzorce XI-B běžnou formylací benzenového kruhu, jako působením alkyllithia a dimethylformamidu.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VII
OHC—(— C=CH-CH=CH-)~ C=CH-C-OR' гл У (VII') nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVI
(XVI') kde man/ mají hodnotu 0 nebo 1 s tím, že součet m + n'je vždy roven 1 a pokud m má hodnotu 0, znamená X skupinu -0-,
R^, Rg, R^, R^, R?, Rq а X mají shora uvedený význam,
R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Y znamená arylový zbytek, jako zbytek fenylový a
Z' znamená halogenidový iont, načež se popřípadě alkylesterové seskupení -COOR' ve výsledném produktu převede na volnou karboxylovou skupinu a získaný produkt obecného vzorce I, v němž znamená volnou karboxylovou skupinu, se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Výrazem ether se v těchto příkladech míní diethylether a odpařování rozpouštědel se provádí ve vakuu.
Přikladl /[2-(nonyloxy)fenyl]methyl/trifenylfosfoniumbromid
110 g 2-hydroxybenzaldehydu se alkyluje smísením se 180 g 1-bromnonanu, bezvodým uhličitanem draselným a 800 ml dimethylformamidu. Tato směs se 14 hodin zahřívá na 80 °C, pak se к ní přidá hexan a voda, hexanový extrakt se zahustí a zbytek se podrobí destilaci. Získá se 210 g-2-nonyloxybenzaldehydu o teplotě varu 121 °C/40 Pa.
Roztok 100 g shora připraveného 2-nonyloxybenzaldehydu v 1 000 ml ethanolu se při teplotě 10 °C redukuje přidáním 6 g natriumborohydridu (nadbytek). Směs se 15 až 20 minut míchá při teplotě místnosti, načež se vzniklý 2-nonyloxybenzylalkohol izoluje extrakcí hexanem. Po odpaření hexanu ve vakuu se získá 98 g surového 2-nonyloxybenzylalkoholu. Výsledný 2-nonyloxybenyzlalkohol se vnese do směsi 144 g trifenylfosfin-hydrobromidu a 500 ml acetonitrilu a vzniklý roztok se 14 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi tetrahydrofuranu a ethyletheru. Získá se 208 g čistého /£2-(nonyloxy)fenyljmethyl/trifenylfosfoniumbromidu.
Příklad 2 f (2-hydroxyfeny1)methyl]trifeny1fosfoniumbromid
Na 2-hydroxybenzylalkohol se postupem popsaným v příkladu 1 působí trifenylfosfin-hydrobromidem v acetonitrilu za vzniku £(2-hydroxyfenyl)methyl]trifenylfosfoniumbromidu.
Příklad 3
Ethylester (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny
Roztok 1 mol [(2-hydroxyfenyl)methyl] trifenylfosfoniumbromidu v tetrahydrofuranu se při teplotě -35 °C působením roztoku n-butyllithia v hexanu (2,1 molekvivalentu) převede na ylid, který se podrobí reakci s 1 mol ethylesteru 7-formyl-3-methy1-2,4,6-oktatrienové kyseliny. Reakční směs se ještě 15 minut míchá při teplotě -70 °C, načež se organické produkty izolují za použití směsi hexanu a ethylacetátu (4:1) a působením zředěné minerální kyseliny (2M vodná kyselina chlorovodíková) se z nich po chromatografii na krystalizací ze směsi dichlormethanu a hexanu získá ve výtěžku 90 % čistý ethylester (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
Příklad 4
Ethylester (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny
Směs 0,5 mol 2-hydroxybenzaldehydu, 0,.6 mol (7-karboxy-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrien-l-yl)trifenylfosfoniumbromidu a 750 ml 1,2-epoxybutanu se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vylije se do směsi stejných objemových dílů etheru a hexanu a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek poskytne po krystalizací ze směsi etheru a hexanu ve výtěžku 38 % ethylester (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny o teplotě tání 143 až 145 °C.
Příklad 5 ' (E,E,E,E)-9-[2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
Roztok 150 g /[2-(nonyloxy)fenyljmethyl/trifenylfosfoniumbromidu v 1 100 ml tetrahyrofuranu se ochladí na -50 °C, čímž se získá jemná suspenze pevné soli, к níž se přidá 180 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu za vzniku roztoku ylidu. Směs se ještě 15 minut míchá při teplotě -40 °C, pak se ochladí na -70 °C a přidá se к ní 65 g ethylesteru 7-formyl-3-methyl-2,4,6-oktatrienové kyseliny rozpuštěného ve 250 ml tetrahydrofuranu. К reakční směsi se přidá hexan a 40% vodný methanol, a hexanový extrakt se zahustí. Získá se 64 g (výtěžek 58 %) ethylesteru (Ε,Ε,E,E)-9-[2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny o teplotě tání 52 až 53 °C.
Tento ester se podrobí hydrolýze, která se provádí tak, že se 70 g esteru rozpustí v 1 000 ml ethanolu, к roztoku se přidá roztok 80 g hydroxidu draselného ve 400 ml vody a směs se. 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po přidání vody a vodné minerální kyseliny se pevné podíly extrahují chloroformem, organický extrakt se zahustí a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 38 g (Ε,Ε,Ε,E)-9-[2-(nonyloxy)feny1]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny o teplotě tání 102 až 103 °C.
Příklad 6 (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-/2-[(2,2-dimethyloktyl)oxy]fenyl/-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 2-hydroxybenzaldehyd kondenzuje s 2,2-dimethyl-1-jodoktanem za vzniku 2-(2,2-dimethyloktyloxy)benzaldehydu, který se redukuje na 2-(2,2-dimethyloktyloxy ) benzylalkohol , jenž se pak převede na /[2-(2,2-dimethyloktyloxy)fenyl] methyl/trifenylfosfoniumbromid. Kondenzací tohoto fosfoniumbromidu s ethylesterem 7-formyl-3-methyl-2,4,6-oktatrienové kyseliny postupem popsaným v příkladu 3 a následující hydrolýzou jako v příkladu 5 se získá (Ε,Ε,Ε,E)-3,7-dimethyl-9-/2-[(2,2-dimethyloktyl)oxy]fenyl/-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina tající po krystalizací ze směsi dichlormethanu a hexanu při 113 až 117 °C.
Příklad 7 (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-£2-£(oktyloxy)methyl]fenyl]-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
Lithium-oktanoát, připravený z oktanolu a n-butyllithia, se ve směsi tetrahydrofuranu, hexanu a dimethylformamidu kondenzuje s 2-brombenzylbromidem za vzniku 2-(oktyloxy)methylbrombenzenu. Na tento materiál se působí nejprve n-butyllithiem ve směsi etheru a hexanu, a pak paraformaldehydem, za vzniku 2-(oktyloxy)methylbenzylalkoholu. Tento meziprodukt se reakcí s trifenylfosfoniumbromidem převede na ££2-£(oktyloxy)methyl]fenyl]methyl]trifenylfosfoniumbromid. Kondenzací tohoto materiálu s ethylesterem 7-formyl-3-methyl-2,4,6-oktatrienové kyseliny jako v příkladu 3 a následující hydrolýzou jako v příkladu 5 se získá (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-£2-£(oktyloxy)methyl]fenyl]-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina tající po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a hexanu při 120 až 121 °C.
Příklad8 (E,E, E,E)-9-£2-chlor-6-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
2-chlor-6-hydroxybenzaldehyd se alkyluje 1-bromnonanem postupem podle příkladu 1, za vzniku 2-chlor-6-nonyloxybenzaldehydu. Redukcí této látky natriumborohydridem jako v příkladu 1 se získá 2-chlor-6-nonyloxybenzylalkohol, který reakcí s trifenylfosfin-hydrobromidem v acetonitrilu jako v příkladu 1 poskytne ££2-chlor-6-(nonyloxy)fenyl]methyl] trifenylfosfoniumbromid. Tento meziprodukt se kondenzuje s ethylesterem 7-formyl-3-methyl-2,4,6-oktatrienové kyseliny postupem popsaným v příkladu 3, za vzniku ethylesteru (E,E,E,E)-9-£2-chlor-6-(nonyloxy )fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny. Tento ester se hydrolýzou jako v příkladu 5 převede na (E,E,E,E)-9-£2-chlor-6-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenovou kyselinu tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 129 až 131 °C.
Příklad 9 (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-(5-methoxy-2-nonyloxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
5-methoxy-2-hydroxybenzaldehyd se alkyluje nonylbromidem a redukuje natriumborohydridem jako v příkladu 1, za vzniku 5-methoxy-2-nonyloxybenzylalkoholu, který reakcí s trifenylfosfin-hydrobromidem poskytne £(5-methoxy-2-nonyloxyfenyl)methyl] trifenylfosfoniumbromid. Kondenzací tohoto materiálu s ethylesterem 7-formyl-3-methyl-2,4,6-oktatrienové kyseliny jako v příkladu 3 a následující hydrolýzou jako v příkladu 5 se získá (E,E,E,E)-9-(5-methoxy-2-nonyloxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina tající po krystalizaci z methanolu při 125 až 126 °C.
Příklad 10 .
(E,E)-£5-(2-nonyloxyfenyl)-3-methyl-2,4-pentadienyl] trifenylfosfoniumbromid g 2-(nonyloxy)benzaldehydu, rozpuštěného v 500 ml acetonu, se při teplotě místnosti nechá 18 hodin reagovat se 100 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. К reakční směsi se přidá směs roztoku chloridu sodného a směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu, organická fáze se zahustí a zbytek se krystaluje z hexanu. Získá se 53 g 4-(2-nonyloxyfenylj-3-buten-2-onu.
Roztok 58 g 4-(2-nonyloxyfenyl)-3-buten-2-onu ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě
-30 °C přidá к 200 ml 1,6M roztoku vinylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu, zředěným dalším tetrahydrofuranem na objem 1 000 ml. Po skončeném přidávání se směs 30 minut míchá při teplotě °C, pak se к ní přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 2 litry etheru a výsledná směs se filtrací zbaví pevných podílů. Po zahuštění organického extraktu a vyčištění zbytku chromatografií na silikagelu se získá 40 g olejovitého (E)-5-(2-nonyloxyfenyl)-3-hydroxy-3-methyl-l,4-pentadienu.
К suspenzi 66 g trifenylfosfin-hydrobromidu ve 300 ml acetonitrilu se při teplotě 10 °C přidá roztok 66 g (E)-5-(2-nonyloxyfenyl)-3-hydroxy-3-methyl-l,4-pentadienu ve 250 ml acetonitrilu. Po zahřátí na teplotu místnosti se směs při této teplotě 2 hodiny míchá, přičemž přejde na roztok. Tento roztok se extrahuje dvakrát vždy 250 ml hexanu, acetonitrilová vrstva se zahustí na objem cca 400 ml a ochladí se na -10 °C. Pevný produkt se odfiltruje a po promytí acetonitrilem a hexanem poskytne 21 g čistého (E,E)f5-(2-nonyloxyfenyl)-3-methyl-2,4-pentadienyl] trifenylfosfoniumbromidu.
Příklad 11
Pracuje se postupem podle příkladu 5 s tím, že se jako výchozí materiál použije (E,E)- [5-(2-nonyloxyfenyl)-3-methyl-2,4-pentadienyl] trifenylfosfoniumbromid. Ylid se nechá reagovat s ethylesterem 3-formyl-2-butenové kyseliny a po vyčištění chromatografii na silikagelu a po hydrolýze vodně ethanolickým roztokem hydroxidu draselného jako v příkladu 5 se získá (E, E, E, E)-9-(2-nonyloxyfenyl)-3, 7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina.
Příklad 12 (Z ,Ε,Ε,Ε)-9-^2-(nonyloxy)fenyl-] 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina g ethylesteru (E,Ε,Ε,E)-9-[2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny se rozpustí ve 200 ml hexanu obsahujícího 0,5 g jodu a výsledný roztok.se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Hexan se zbaví jodu promytím 10% (hmotnostní %) vodným roztokem thiosíranu sodného, vysuší se a zahustí se. Získá se směs isomerních sloučenin lišících se konfigurací na dvojné vazbě. Dělením prováděným chromatografii na silikagelu se získá 1,5 g ethylesteru (Z,E,E,E)-9-[2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny v čistém stavu. Tento produkt poskytne hydrolýzou vodně ethanolickým roztokem hydroxidu draselného za varu pod zpětným chladičem čistou (Z ,Ε,Ε,Ε)-9-(^2-(nonyloxy) fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenovou kyselinu o teplotě tání 135 až 136 °C.
Příklad 13 (Ε,Ε,Ε,Z)-9-[j2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
Materiál z matečných louhů odpadajících při krystalizaci ethylesteru (E,Ε,Ε,Ε)-9-^2-(nonyloxy) fenyl] —3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny v příkladu 5 je tvořen směsí obsahující různé isomery. Po vyčištění chromatografii se získá ethylester o čistotě 80 %, který po hydrolýze prováděné jako v příkladu 5 poskytne čistou (Ε,Ε,Ε, Z)-9-[^2-(nonyloxy) fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoVou kyselinu o teplotě tání 105 až 109 °C.
Příklad 14
2-decyl-l-brombenzen
0,1 mol nonylmethyl-trifenylfosfoniumbromidu ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -10 °C převede působením 0,1 molekvivalentu n-butyllithia (1,6M hexanu) na ylid.
К směsi se přidá 0,09 mol 2-brombenzaldehydu ve 25 ml tetrahydrofuranu a po dalším třicetiminutovém míchání při teplotě 0 °C se přidá hexan a vodný methanol (40:60). Hexanový extrakt se zahustí a zbytek se podrobí destilaci, jíž se získá v 90% výtěžku 2-(1-decenyl)-1-brombenzen.
Tento materiál se rozpustí v hexanu obsahi. ·cím 10% paladium na uhlí jako katalyzátor a hydrogenuje se při teplotě místnosti za normál; n tlaku až do nasycení olefinické vazby. Pevné podíly se odfiltrují, hexan se odpaří a zbyter ·- podrobí destilaci. Získá se ve výtěžku 80 % čistý 2-decyl-l-brombenzen o teplotě varu 120 °C/ú,13 Pa.
Příklad 15
2-decyl-l-hydroxymethylbenzen t
К 0,1 mol 2-decyl-l-brombenzenu, rozpuštěného ve 150 ml etheru, se přidá 0,11 ekvivalentu n-butyllithia (1,6M v hexanu) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti.
Po přidání 0,2 molekvivalentu suchého paraformaldehydu se směs ještě dalších 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá voda a reakční směs se extrahuje etherem. Etherické extrakty se vysuší, zahustí se a zbytek se podrobí chromatografii. Ve výtěžku 75 % se získá čistý 2-decyl-l-hydroxymethylbenzen.
Příklad 16 (E,E,E,E)-9-(decylfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
Postupem podle příkladu 1 se 2-decyl-l-hydroxymethylbenzen převede reakcí s trifenylfosf oniumbromidem v acetonitrilu na fosfoniovou sůl. Na tuto sůl se stejně jako výše působí n-butyllithiem v tetrahydrofuranu a pak se stejně jako výše podrobí reakci s methylesterem 7-formyl-3-methyl-2,4,6-heptatrinové kyseliny.
Surový kondenzační produkt se vyčistí chromatografii na silikagelu a pak se podrobí bázické hydrolýze, jíž se získá čistá (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-(decylfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina tající po krystalizaci ze směsi hexanu a etheru při 107 až 108 °C.
Příklad 17
Ethylester (E,E,E,E)-9-(2oktylaminofenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny
К 1 mol 2-aminobenzylalkoholu se při teplotě 0 °C přidá 2,2 mol oktanoylchloridu ve směsi dichlormethanu a triethylaminu. Po třicetiminutové reakci při teplotě 10 °C se směs promyje vodou a ether se oddestiluje. Surový zbytek se rozpustí ve 2 000 ml tetrahydrofuranu, к roztoku se přidá 1 500 ml 1N vodného hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání vody a etheru se obvyklým zpracováním získá surový hydroxymethyl-oktylamid, který po vyčištění chromatografii poskytne ve výtěžku 85 % čistý oktylamid.
100 g tohoto materiálu se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá к suspenzi 2 molekvivalentů lithiumaluminumhydridu v 1 000 ml tetrahydrofuranu. Směs se 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 0 °C -a přidá se к ní 100 ml vodného roztoku síranu sodného.
Pevné podíly se odfiltrují, rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 75 g čistého 2-hydroxymethyl-N-oktylanilinu.
Tento materiál se rozpustí ve 300 ml acetonitrilu obsahujícím 1,1 ekvivalentu trifenylfosf in-hydrobromidu, směs se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí. Zbytek se digeruje s etherem za vzniku žádané fosfoniové soli ve formě bílé pevné látky.
Tato sůl se přidáním 1,5 molekvivalentu n-butyllithia a jednohodinovým mícháním při teplotě 0 °C převede na odpovídající ylide, к němuž se pak přidá 1,6 molekvivalentu ethylesteru 7-formyl-3-methyl-2,4,6-heptatrienové kyseliny v tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu míchá při teplote 10 °C.
Po přidání hexanu a vodného methanolu (2:3), a po odstranění hexanu ve vakuu se získá surový kondenzační produkt, který po vyčištění chromatografii na silikagelu a po krystalizaci z hexanu poskytne ve výtěžku 25 % čistý ethylester (E,E,E,E)-9-(2-oktylaminofenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny o teplotě tání 38 až 40 °C.
Příklad 18
2-fluor-6-nonyloxybenzylalkohol
К roztoku 100 g 3-fluorfenolu v 1 000 ml dimethylformamidu, obsahujícímu 165 g uhličitanu draselného, se přidá 115 g allylbromidu a směs se 18 hodin zahřívá na 80 °C.
Po přidání vody a hexanu se hexanové extrakty promyjí 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustí se, čímž se získá 155 g žádaného allyletheru. 134 g tohoto materiálu se 16 hodin zahřívá na 220 °C, čímž vznikne směs 3-fluor-2-(2-butenyl)fenolu a 5-fluor-2-(2-butenyl)fenolu. ‘Tato směs se rozpustí ve 2 000 ml dimethylformamidu obsahujících 170 g 1-bromnonanu a 150 g uhličitanu draselného a roztok se 16 hodin zahřívá na 80 °C. Po zředění vodou, extrakci hexanem a zahuštění extraktů se získá směs produktů, která destilací poskytne 186 g směsi 3- £(2-fluor-6-nonyloxy)fenyl] butenu a 3-£(3-fluor-2-nonyloxy)fenylj butenu, vroucí při 120 až 125 °C/13 Pa.
185 g této směsi isomerů se nechá při teplotě místnosti 6 hodin stát v 1 000 ml dimethylsulfoxidu obsahujících 1,5 g terč.butoxidu draselného. Po přidání vody a extrakci hexanem se získá směs 1- f(2-fluor-6-nonyloxy) fenyl] butenu a 1-[j3-fluor-2-nonyloxy) fenyl] butenu.
175 g této směsi isomerů se rozpustí ve 2 000 ml směsi dichlormethanu a methanolu (9:1) a do roztoku se po dobu 8 hodin uvádí při teplotě -40 °C proud ozonu. Po této době se reakční směs vylije do směsi vody, hexanu a dimethylsulfoxidu (100 ml) a 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti.
Hexanový extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, přidá se к němu dalších 50 ml dimethylsulfidu a směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědel se získá 155 g směsi aldehydů, tj. 2-fluor-6-nonyloxybenzaldehydu a 4-fluor-2-nonyloxybenzaldehydu.
К 150 g této směsi aldehydů ve 2 000 ml ethanolu se při teplotě 5 °C přidá 15 g natriumborohydridu a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. К reakční směsi se přidá 1 500 ml vody a 500 ml roztoku chloridu sodného, a směs alkoholů se extrahuje hexanem. Po odpaření rozpouštědel a chromatografii zbytku na silikagelu za použití hexanu s 5 % ethylacetátu jako elučního činidla se získá 76 g čistého 2-fluor-6-nonyloxybenzylalkoholu.
Příklad 19 (Ε,Ε,Ε,E)-9-[2-fluor-6-(nonyloxy)fenyl] -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
Směs 19 g 2-fluor-6-nonylbenzylalkoholu a 26 g trifenylfosfin-hydrobromidu se ve 250 ml acetonitrilu 14 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí к suchu, čímž se získá 42 g ГЕ<2 -fluor-6-nonyloxy)fenyl]methyljtrifenylfosfoniumbromidu. Tato fosfoniová sůl se rozpustí v 600 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -50 °C a přidá se к němu 45 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě -50 °C se přidá
8,4 g ethylesteru 7-formyl-3-methyl-2,4,6-oktatrienové kyseliny, reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a dalších 15 minut se míchá. Po přidání hexanu se směs promyje vodou a 40% vodným methanolem, vysuší se síranem hořečnatým, hexanový extrakt se zahustí a zbytek se vyčistí chromatografií za použití 5% etheru v hexanu jako elučního činidla. Získá se 11 g Čistého trans-isomeru.
Po krystalizaci ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 9,5 g ethylesteru (E,E,E,E)-9~[2-fluor-6-(nonyloxy)fenyl] -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
К roztoku 6,5 g tohoto esteru ve 150 ml ethanolu se přidá roztok 7 g hydroxidu draselného ve 40 ml vody a směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se vylije do studené vodné chlorovodíkové kyseliny a kyselá směs se extrahuje chloroformem. Po odpaření rozpouštědel a Rrystalizaci odparku ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá čistá (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-fluor-6-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina o teplotě tání 107 až 109 °C.
Příklad 20 '
Tento příklad popisuje složení a přípravu prostředku ve formě kapslí.
Složení: ,
| č. | Složka | mg/kapsle | mg/kapsle | mg/kapsle |
| 1 | (Ε,Ε,Ε,Ε) -9- [2- - (nonyloxy) fenyl] -3,7-dimethyl-2,4,6, 8-nonatetraenová kyselina | 15 | 30 | 60 |
| 2 | laktosa | 239 | 224 | 194 |
| 3 | Škrob | 30 | 30 | 30 ' |
| 4 | mastek | 15 | 15 | 15 |
| 5 | stearát hořečnatý | 1 | 1 | 1 |
| hmotnost náplně kapsle | 300 mg | 300 mg | 300 mg |
Postup:
1) složky č. 1 až 3 se smísí ve vhodné míchačce
2) přidá se mastek a stearát hořeČnatý a směs se krátkou dobu mísí
3) směsí se za pomoci vhodného zařízení plní kapsle.
P ř í к l(a d 21
Obdobné kapsle se připravují postupem podle příkladu 20 pouze s tím rozdílem, že se jako účinná látka (složka č. 1) použije (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-f2-fluor-6-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina.
Příklad 22 ’ .
Tento příklad popisuje přípravu a složení prostředku ve formě tablet (granulace za vlhka).
č. Složka mg/tableta mg/tableta mg/tableta
| 1 | (E,E,E,E)-9-f2- - (nonyloxy) fenyl] - -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina | 100 | 250 | 500 |
| 2 | laktosa | 98,5 | 147,5 | 170 |
| 3 | polyvinylpyrrolidon | 15 | 30 | 40 |
pokračování tabulky
| Č. | Složka | mg/tableta | mg/tableta | mg/tableta |
| 4 | modifikovaný škrob | 15 | 30 | 40 |
| 5 | kukuřičný škrob | 15 | 30 | 40 |
| 6 | stearát hořečnatý | 1,5 | 2,5 | 5 |
| hmotnost tablety | 2 45 mg | 4 90 mg | 79 5 mg |
Postup:
1) Složky č. 1, 2, 4 a 5 se smísí ve vhodné míchačce, směs se granuluje za použití polyvinylpyrrolidonu rozpuštěného ve vodném alkoholu, granulát se vysuší a rozemele se ve vhodném mlýnu.
2) Přidá se stearát hořečnatý a ze směsi se na vhodném lisu vylisují tablety.
Příklad 23
Obdobné tablety se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 22 s tím rozdílem, že se jako účinná složka (složka 1) použije (E,E,E,E)-9-£2-fluor-6-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina.
Příklad 24
Tento příklad popisuje přípravu a složení prostředku ve formě tablet (přímé lisování).
Složení;
| Č. | Složka | mg/tableta | mg/tableta | mg/tableta |
| 1 | (E,E,E,E)-9-[2- - (nonyloxy) fenyl] - -3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina | 15 | 30 | 60 |
| 2 | laktosa | 207 | 192 | 162 |
| 3 | avicel | 45 | 45 | 45 |
| 4 | škrob к přímému lisování | 30 | 30 | 30 |
| 5 | stearát hořečnatý | 3 | 3 | |
| hmotnost tablety | 3 00 mg | 300 i<- | 300 mg |
Postup:
1) Složka č. 1 se smísí se stejným množstvím laktosy a směs se důkladně promíchá.
2) Přimísí se složky č. 3 a 4, a zbývající množství složky 2. Směs se důkladně promíchá.
3) Přidá se stearát hořečnatý a směs se 3 minuty míchá.
4) Ze směsi se za použití vhodné raznice vylisují tablety.
Příklad 25
Tento příklad popisuje složení a přípravu kapslí.
Složení:
| c. | Složka | mg/kapsle | mg/kapsle | mg/kapsle |
| 1 | (Ε,Ε,Ε,Ε)-(3,7-dimethyl)-9-[2- £(8-hydroxyoktyl) oxy] fenyl] -2,4,6,8-nonatetraenová kyselina | 15 | 30 | 60 |
| 2 | laktosa | 239 | 224 | 194 |
| 3 | škrob | 30 | 30 | 30 |
| 4 | mastek | 15 | 15 | 15 |
| 5 | stearát hořečnatý | 1 | 1 | 1 |
| hmotnost náplně kapsle | 300 mg | 300 mg | 300 mg |
Postup:
1) Složky č. 1 až 3 se ve vhodné míchačce smísí.
2) Přidá se mastek a stearát hořečnatý, a směs se krátkou dobu míchá.
3) Směsí se za pomocí vhodného zařízení plní kapsle.
Příklad 26
Tento příklad popisuje složení a přípravu tablet (granulace za vlhka).
Složení:
C. Složka mg/tableta mg/tableta mg/tableta
-dime thy 1 - 9 - (j2- [(oktyloxy)metr hyl] fenyl] -2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
250
500
| 2 | laktosa | 98,5 | 147,5 | 170 |
| 3 | pólyvinylpyrrolidon | 15 | 30 | 40 |
| 4 | modifikovaný škrob | 15 | 30 | 40 |
| 5 | kukuřičný škrob | 15 | 30 | 40 |
pokračování tabulky
Č. Složení mg/tableta mg/tableta mg/tableta stearát hořečnatý 1,5 2,5 5 hmotnost tablety 245 mg 490 mg 795 mg
Postup:
1) Složky č. 1, 2, 4 a 5 se smísí ve vhodné míchačce a směs se granuluje za použití polyvinylpyrrolidonu rozpuštěného ve vodném alkoholu. Granulát se vysuší a suchý granulát se rozemele ve vhodném mlýnu.
2) Přidá se stearát hořečnatý a ze směsi se na vhodném lisu vylisují tablety.
Příklad 27
CL.2 -trifluromethy1-6-(nonyloxy)fenyl] methyl]trifenylfosfoniumbromid
Směs 51 g alfa,alfa,alfa-trifluor-m-kresolu, 70 g 1-bromnonanu a 100 g uhličitanu draselného se v dimethylformamidu 48 hodin zahřívá na teplotu 85 °C. Po přidání vody a hexanu a po obvyklém zpracování se získá 89 g čistého (3-trifluormethyl)fenyl-nonyletheru vroucího při 115 °C/13 Pa.
g tohoto produktu se v 1,5 litru etheru smísí při -20 °C s 233 ml 1,5M n-butyllithia v hexanu, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na -40 °C, přidá se к ní nadbytek suchého dimethylformamidu (40 ml) ve 100 ml etheru, směs se zahřeje na 0 °C a přidá se к ní voda. Po extrakci hexanem a chromatografií na silikagelu za použití 5% etheru v hexanu jako elučního činidla se získá 35 g (2-trifluormethyl-6-nonyloxy)benzaldehydu, který po redukci natriumborohydridem v ethanolu za použití postupu popsaného v příkladu 1 a po chromatografií na silikagelu poskytne 32 g (2-trifluormethyl-6-nonyloxy)benzenmethanolu. 31 g tohoto materiálu se reakcí s trifenylfosfin-hydrobromidem za použití postupu popsaného v příkladu 1 převede na ff2-trifluormethyl-6-(nonyloxy)fenyl] methyl]trifenylfosfoniumbromid.
Příklad 28 (E,E,E,E)-9-f2-(trifluormethyl)-6-(nonyloxy)fenyl] -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina mmol cc 2-trifluormethyl-6-(nonyloxy)fenyl] methyl] trifenylfosfoniumbromidu se v 600 ml tetrahydrofuranu postupem popsaným v příkladu 3 převede reakcí s ethylesterem 7-formyl-3-methyl-2,4,6-oktatrienové kyseliny na ethylester (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-(trifluormethyl)-6-(nonyloxy)-fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny. Po vyčištění chromatografií a krystalizací z hexanu se získá čistý ethylester ve výtěžku 41 %. 5,2 g tohoto esteru poskytne hydrolýzou prováděnou analogickým postupem jako v příkladu 5 3 g čisté (E,E,E,E)-9-f2-(trifluormethyl)-6-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 135 až 136 °C.
Příklad 29 (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-Q-(hexyloxy)fenyl] -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina [& -(hexyloxy)fenyl] methyl] trifenylfosfoniumbromid, připravený postupem podle příkladu 1 reakcí 2-hydroxybenzaldehydu a 1-bromhexanu se postupem popsaným v příkladu 3 převede na (E,E,E,E)-9-f2-(hexyloxy)feny 1J-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenovou kyselinu tající po* krystalizaci z ethanolu při 137 až 138 °C.
Příklad 30 [[2 -(попуloxy)-5-(hydroxy)fenyl] methyl] trifenylfosfoniumbromid
К suspenzi 1,17 mol natriumhydridu v 1,2 litru dimethylformamidu se při teplotě 25 °C přidá roztok 1 mol 4-bromfenolu v 500 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání tohoto roztoku se přidá 1,32 mol allylchloridu, směs se další 3 hodiny míchá při teplotě 45 °C a po přidání vody a hexanu se produkt izoluje obvyklým způsobem. Destilací se získá ve výtěžku · 82 % allyl-(4-bromfenyl)ether o teplotě varu 65 až 67 °C/13 Pa. Tento materiál se 4 hodiny zahřívá s dimethylanilinem na teplotu 195 °C a pak se podrobí destilaci. Získá se 0,81 mol
2-ally1-4-bromfenolu.
Roztok 0,81 mol tohoto materiálu ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 25 °C přidá к směsi 0,8 mol 1-bromnonanu, natriumhydridu (0,92 mol) a 1 g jodidu draselného v 1 litru dimethylformamidu. Po odeznění vývoje vodíku se směs 14 hodin zahřívá na 50 °C, pak se ochladí, vnese se do nadbytku vody a extrahuje se hexanem. Destilací se získá 256 g nonyl-(2-allyl-4-bromfenyl)etheru o teplotě varu 147 až 156 °C/13 Pa. 255 g tohoto materiálu se v 1 litru dimethylsulfoxidu a 0,5 litru tetrahydrofuranu 2 hodiny zahřívá s 2 g terč.butoxidu draselného na teplotu 35 až 40 °C, načež se к reakční směsi přidá 5 ml kyseliny octové a voda. Reakční produkt se izoluje za pomoci hexanu, z něhož se získá 234 g čistého 1-^2-(nonyloxy)-5-(brom)fenyl] propenu o teplotě varu 145 až 155 °C/13 Pa:
Roztok 0,56 mol shora připraveného materiálu v 600 ml tetrahydrofuranu se tříhodinovou reakcí s 1 mol hořčíku při teplotě 55 °C převede na Grignardovo činidlo. Po ukončení reakce se směs ochladí na 0 °C a přidá se к ní 0,75 mol trimethylborátu ve 200 ml etheru. Po dalším třicetiminutovém míchání při teplotě 25 °C se směs ochladí na 0 °C, vylije se do směsi 10% chloridu amonného a 500 ml 10% peroxidu vodíku, a výsledná směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C. Po přidání vody a hexanu, a po následujícím odpaření hexanové fáze se získá čistý p— [2-(1-propenyl)-4-(nonyloxy)fenyl] fenol chromatografií surového produktu přes krátký sloupeček silikagelu. Výtěžek činí 73 g.
Acetylací 0,8 g tohoto materiálu acetylchloridem a triethylaminem v dichlormethanu se ve výtěžku 89 % získá £2-(1-propenyl)-4-(nonyloxy)-1-(acetoxy) benzen. 99 g tohoto materiálu se rozpustí ve směsi 150 ml methanolu a 1,5 litru dichlormethanu a do roztoku se při teplotě -40 °C uvádí ozon až do spotřebování veškerého výchozího materiálu. Přidá se 50 ml dimethylsulfidu a 500 ml vody, směs se 30 minut intenzivně míchá při teplotě 25 °C, načež se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 83 g £ 2-(nonyloxy)-5-(acetoxy)] benzaldehydu.
g tohoto materiálu se 2 hodiny redukuje při teplotě 20 °C 6 g natriumborohydridu v 1 litru ethanolu. Získá se surový [ 2-(nonyloxy)-5-(acetoxy)] benzenmethanol, na který se okamžitě působí po dobu 30 minut při teplotě 60 °C 300 ml 40% vodného hydroxidu draselného v 1 litru ethanolu. Reakční směs se okyselí 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Po zahuštění chloroformového extraktu se získá surový produkt, který trituraci s hexanem poskytne 63 g čistého pevného £4-(hydroxymethyl)-4-(nonyloxy)] fenolu. Roztok 62 g tohoto materiálu ve směsi 0,5 litru acetonitrilu a 86 g trifenylfosfin-hydrobromidu se 14 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se při teplotě 50 °C zahustí к suchu, čímž se získá sklovitý [[2-(nonyloxy)-5-(hydroxy)fenyl]methyl]trifenylfosfoniumbromid.
Příklad 31 (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-[5-hydroxy-2-(nonyloxy)fenyl] -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
К 0,23 mol 2-(nonyloxy)-5-(hydroxy) fenyl] methyl] trifenylfosfoniumbromidu v 1,5 litru tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C přidá 315 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu a pak se přidá 59 g ethyl-8-formyl-3,7-dimethyl-2,4,б-oktatrienoátu v tetrahydrofuranu. Směs se ohřeje na -15 °C, okyselí se kyselinou octovou a extrahuje se etherem a 40% vodným methanolem.
Po vyčištění chromatografií na silikagelu se získá čistý ethylester (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-[5-hydroxy-2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny. 6 g tohoto esteru poskytne nyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny tající po krystalizaci z ethylacetátu při 170 až 173 °C.
Příklad 32 (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-£2-(nonyloxy)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl] -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
4,4 g ethylesteru (E,E,E,E)-9-[5-hydroxy-2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny se spolu se 7 g uhličitanu draselného a 6 g 2,2,2-trifluorethyl-p-toluensulfonátu ve 200 ml dimethylformamidu 72 hodiny zahřívá na 90 °C. К reakční směsi se přidá voda a hexan a po obvyklém zpracování a vyčištění chromatografií na silikagelu se získá 0,75 g čistého ethylesteru. Hydrolýzou tohoto esteru (0,9 g) za použití postupu podle příkladu 5 se získá 0,6 g čisté (E,E,E,E)-9-[2-(nonyloxy)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny tající po krystalizaci ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu při 121 °C.
Příklad 33 (Z)-[C2- (1-decenyl)fenyl]methyl]trifenylfosfoniumbromid a (E) 1-decenyl)fenyl]methyl]trifenylfosfoniumbromid
Směs E- a Z-isomerů 2-(1-decenyl)-1-brombenzenu připravená v příkladu 16 (1:4) se postupem podle příkladu 15 převede na směs E- a Z-isomerů 2-(1-decenyl)-1-hydroxymethylbenzenu. Tato směs se rozdělí chromatografií na silikagelu na čistý E- a Z-alkohol. Reakcí každého z těchto isomerů s trifenylfosfin-hydrobromidem jako v příkladu 1 se získají odpovídající fosfoniové soli, tj. (Z)- -(1-decenyl)fenyÍJmethyl]trifenylfosfoniumbromid a (E)-££2-(l-decenyl)fenyl]methyl]trifenylfosfoniumbromid.
Příklad 34 (Ε,Ε,Ε,Ε,Z)-9- £2-(1-dečenyl)fenyl] -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 33 za použití (Z)- 1-decenyl)fenyl] methyl] trifenylfosfoniumbromidu. Po hydrolýze ethylesteru a krystalizaci surové kyseliny z etheru se získá čistá (Ε,Ε,Ε,Ε,Z)-9-[2-(1-decenyl)feny]]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina o teplotě tání 103 až 105 °C.
V následujících příkladech se jako sloučenina A používá (E,E,E,E)-9-[2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina. Sloučenina A se v těchto příkladech testuje co do své protizánětlivé účinnosti na zvířatech s modelovým zánětem a na zvířecích modelech chronické arthritidy vyvolané pomocným činidlem.
Ve všech těchto testech se sloučenina A a ostatní současně testované látky podávají v podzemnicovém oleji obsahujícím 0,05 % propyl-gallátu jako antioxidačního činidla. Krysám se aplikuje objem 5 ml/kg, myším objem 10 ml/kg. Kontrolním zvířatům se podává odpovídající objem podzemnicového oleje sloužícího jako nosné prostředí.
Příklad 35
Účinek sloučeniny A na zpožděnou hypersensitivitu na methylovaný albumin sera skotu
Pokusná zvířata:
Samci a samice myší MFI (podkmen E33). Počáteční hmotnost cca 25 g.
Materiály:
Methylovaný albumin sera skotu (Sigma). Freundovo kompletní adjuvans Difco
Metoda:
Skupiny vždy 10 myší se ve dnu 0 sensitisují na dvou místech na břiše intradermálními injekcemi methylovaného albuminu sera skotu a Freundova kompletního adjuvans v emulzi vody v oleji. Tyto preparáty se podávají v objemu 0,05 ml. Ve dnu 9 se myším injekčně podá 20 fil 1% roztoku methylovaného albuminu sera skotu do jedné tlapky a 20 Д11 vody do protilehlé tlapky. Objemy tlapek se měří po 24 hodinách za pomoci rtuíového vytěsňovacího plethysmografu. Pro každou skupinu pokusných zvířat se vypočítá průměrné procentické zvýšení objemu tlapky ošetřené methylovaným albuminem sera skotu v porovnání s tlapkou ošetřenou pouze vodou. Podávání nosného prostředí a testované látky začíná ve dnu 0 a končí dnem 9.
Výsledky:
Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II. Každá skupina pokusných zvířat sestává ze 4 samců (M) a 6 samic (F) myší, přičemž samci a samice jsou chovány v oddělených klecích. Testované látky se podávají orálně v objemu 10 ml/kg (10 dávek).
Tabulka II
Účinky sloučeniny A na zpožděnou hypersensitivitu na methylovaný albumin sera skotu
Testovaná látka
Dávka zvýšení objemu (mg/kg) tlapky (%)
Snížení v % oproti kontrole (podzemnicový olej)
Průměrná změna tělesné hmotnosti (g)
| podmzemnicový olej | 109 - 11 | M F | 3,8 0,2 | |||
| etretinat | 10 | 59 í 9XX | 46 | M | -0,8 | |
| F | -2,0 | |||||
| sloučenina | A | 10 | 102 - 12ns | 6 | M | 3,3 |
| F | -0,2 | |||||
| sloučenina | A | 30 | 50 ± 7XXX | 54 | M | 2,8 |
| F | 0,5 | |||||
| sloučenina | A | 100 | 40 t 5XXX | 63 | M | 3,3 |
F -0,2
Legenda:
ns - nevýznamné xx p < 0,01 xxx p<0,001 při porovnávání s kontrolním pokusem (aplikace nosného prostředí) za použití párového Studentova t-testu
Příklad 36
Účinek sloučeniny A na vývoj arthritidy vyvolané u krysy pomocným činidlem
Pokusná zvířata:
Krysí samice AHH/R s počátečním rozmezím hmotnosti od 110 do 140 g.
Materiály:
Pomocné činidlo pro injekční aplikaci. Homogenizovaná suspenze teplem usmrcených organismů M. tuberculosis (lidské kmeny C, DT a PN) v koncentraci 5 mg/ml v kapalném parafinu.
Metoda:
Krysy se náhodně rozdělí do skupin po pěti zvířatech a u každé krysy se subplantární injekcí 0,1 ml suspenze pomocného činidla do pravé zadní tlapky vyvolá arthritida. Testované sloučeniny se palikují žaludeční sondou každé ráno, počínaje dnem injekce pomocného činidla. Pro srovnávací účely se dvěma skupinám kontrolních krys podá pouze nosné prostředí a dále se sleduje skupina tří normálních krys. Aplikované látky se podávají denně až do ukončení testu (den 15) s výjimkou prvního víkendu (dny 5 a 6). Ošetřování jednotlivých skupin je uvedeno v tabulce III, přičemž jako standardní srovnávací účinná látka se používá entretinat.
Měření objemu pravé zadní tlapky se provede nejprve ve dnech 2 a 4 po injekci pomocného činidla (primární fáze). Pak se měří objem pravé a levé zadní tlapky nejprve ve dnu' 8 a pak každé dva nebo tři dny až do ukončení pokusu ve dnu 15 (sekundární fáze). V této době se rovněž zjišíuje pohyblivost každého kotníku, jakož i výskyt a rozsah sekundárních lesí na nose, uších, pravých tlapkách, levé zadní tlapce a ocasu, a to podle stupně možné flexe a za použití dohodnutého systému hodnocení.
Zhodnocení výsledků:
Křivky časového průběhu otékání tlapek se vstříknutým pomocným činidlem se integrují jednak ode dne 0 do dne 4 к satnovení primárního otoku, a jednak ode dne 8 do dne 15 к zjištění sekundárního otoku. Obdobně se ode dne 8 do dne 15 integruje sekundární otékání tlapky, do níž nebyla vstřiknuta pomocná látka. Výpočty se provádějí za použití specifického počítačového programu, kterým se pro každou plochu vypočítává průměr - standardní odchylka. Statistická významnost diferencí od kontrolních hodnot se stanovuje Studentovým t-testem (párový test) a vypočítávají se procentická snížení oproti kontrolním plochám.
Zjišňují se rovněž procentická zlepšení pohyblivosti kloubů a procentická snížení výskytu lesí. V posledně zmíněném případě se к vyjádření odchylky od kontrolní hodnoty zpracovávají získané údaje párovým Wolcoxonovým testem.
Výsledky:
Výsledky testu jsou uvedeny v následující tabulce III.
254)392
1-H M M d
Λί r-i □
л rtl
| ιη rH | ||
| 'Φ | 00 | |
| Д | 0» | |
| co | >1 | |
| Φ | tí | |
| r4 | -/4 | |
| >ф | Ρ | |
| Ρ | (Л | |
| 0 | in | |
| d | д | rH |
| д | Ρ | 1 |
| i | t | o |
| Ν | >4 Д Ό |
X X X cn m !—I + m
J
LO o
I
X <N
-ΙO in
I
CM N*O
СЧ U~>r4 + 4-+
Účinek sloučeniny A a ertretinatu na arthritidu vyvolanou u krys pomocným činidlem
u г M c*>
СЧ Q > ЧЧ g í« ω к p Ф ω H op
| M Й | ||
| Й | ||
| Ό | vd | |
| Д | > | |
| OP | 0 | Φ |
| ,X | rH | |
| > | Ф | —- |
| S | ω M | |
| í+ | Д | |
| d | Й | ми |
| H | vtí | > |
| P | Ό | d |
| Д | й | |
| д | 0 | tx |
| .X | Λ4 | — |
| 0 | Φ | |
| P | (Л | |
| 0 | M | |
| ЧЧ | tí | vd |
| Д | Й | > |
| Φ | *d | d |
| >N | P | |
| M | •i4 | 04 |
| Д | Й | |
| и | Λ |
| d | tr | (Л |
| X | X | 0 |
| > | ||
| «d | P | |
| Q | Jí | Φ |
| 04 |
d d > x o + P ЧС m r-4
Ф b
X
X LO LO
X <N ГX X
X
Ν'
LO LO
O tn
X 1Л LO
X LO 10
X r^·
P Ul Ф P <3S Г· LO
O
C0
O ř*l
LO LO OL
L0 10 40
Ф
| M | P Й 0 Й | ||||
| d Д | P 'd | ||||
| d | Д | d | 04 | •>4 | Д |
| r4 | rH | rH | Д | Ή | |
| o | 4ti | 0 | 'Ф | Ф | P |
| 0 | S | Й | Д | >o | Φ |
| P | Й | P | U1 | 0 | Й |
| Д | o | Д | o | o | P |
| o | Д | o | Д | rH | Й |
| /X | ω | Φ |
'>4 > O
4« β P ω o P i P
řh <β N '><
d tí d
H P d p <л statistická analýza podle Wilcoxonova testu (párový test)
P< 0,05
| гЧ СЧ X | X X | X X |
| d Ό Д Ф ty Ф Й | X |
Příklad 37
Účinek sloučeniny A na rozvinutou arthritidu vyvolanou kolagenem typu 2
Pokusná zvířata:
Samci a samice krys (Alderley Park Strain 1).
Materiály:
Kolagen typu 2 (připraven z chrupavky nosní přepážky skotu). Freundovo inkompletní adju vans (Difco).
Metoda:
Krysy se sensitisují na kolagen typu 2 tak, že se jim intradermální injekcí aplikuje ml emulze vody v oleji obsahující stejné díly roztoku kolagenu typu 2 v 0,45M chloridu sodném, o koncentraci 1 mg/ml, 0,02M tris-pufru o pH 7,4 a Freundova inkompletního adjuvans. Krysy, u nichž se vyvine arthritida, se ve dnu 15 po sensitizaci přiřadí ke kontrolní skupině dostávající pouze podzemnicový olej (6 samců, 4 samice) nebo ke skupině, jíž se podává sloučenina A (6 samců, 5 samic). К zajištění rovnoměrného rozdělení krys mezi tyto skupiny se měří objem zadní tlapky. V noci z 15. na 16. den se odebírá moč pokusných zvířat a s podáváním účinných látek se začne ve dnu 16. Tyto vzorky moči se podrobí analýze na obsah glykosaminoglykanů (GAG). Sloučenina A se aplikuje orálně v dávce 100 mg/kg. Druhý odběr moči se provede přes noc mezi dny 19 a 20. Rovněž tyto vzorky moči se analýzují na obsah glykosaminoglykanů. Ve dnu 20 se provede druhé měření objemu zadní tlapky. Krysy se pak anestetizují natrium-pentobarbitonem, odebere se jim krev, usmrtí se a jejich zadní a přední tlapky se zrentgenují. Testovaná látka se krysám podává ve dnech 16 až 19 včetně (4 dávky).
Výsledky:
Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce IV.
Tabulka IV
Účinek sloučeniny A v testu arthritidy vyvolané kolagenem typu 2
Den Objem tlapky Sloučenina A podaná v dávce 100 mg/kg Kontrolní skupina
GAG (jig) hmotnost (g) objem tlapky (podzemnicový olej)
GAG (ug) hmotnost (g)
| 16 | 2,44 - 0,08 | 1 586 - | 307 | 247 | + | 14 | 2,48 í | 0,07 | 1 538 i | 192 | 249 | + | 19 |
| 20 | 2,66 - 0,06 | 634 - | 72 | 229 | + | 10 | 2,46 í | 0,07 | 729 í | 134 | 258 | + | 19 |
Poznámka: jak samci tak samice krys během ošetření sloučeninou A ubyli na hmotnosti
Příklad 38
Účinek sloučeniny A na neimunní zánět
Pokusná zvířata:
Krysí samice (Alderley Park Strain 1), jejichž hmotnost na začátku testu činí 170 až
205 g.
Materiály:
Lambda-karagenin, připravený jako roztok v solném roztoku a sterilizovaný v autoklávu.
Metoda:
• Skupinám vždy 8 krys se po dobu 10 dnů denně podává orálně sloučenina A v dávce 10, 30 a 100 mg/kg. Kontrolní zvířata dostávají pouze nosné prostředí. Za 1 hodinu po posledním podání se zvířata anestetizují methohexitonem (Brietal, 50 mg/kg) a do jejich pleurální dutiny se injekčně aplikuje 0,2 ml 1% lamga-íkarageninu. Za 4 hodiny poté se zvířata usmrtí předávkováním pentobarbitonu (SagataL) , pleurální exudát se shromáždí a pleurální dutina se vypláchne 2 ml solného roztoku pufrovaného fosfátovým pufrem (PBS-A, Oxoid). Objem exudátu se zaznamená a za použití automatického počítače buněk (Coulter) se zjistí počet buněk. К separátnímu stanovení počtů polymorfonukleárních leukocytů (PMN) a mononukleárních buněk (MN) se provádí diferenciální odečet buněk na nátěrech exudátu barvených Giemsovým barvivém.
Okamžitě po izolaci pleurálních exudátů se vyjmou tibie zvířat a zjistí se síla potřebná к jejich 21omení.
Denně se zaznamenávají tělesné hmotnosti zvířat. Statistické analýzy se provádějí za použití párového Studentova t-testu.
Výsledky:
Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce V. Dávky aplikovaných látek jsou udávány v mg/kg denně.
'256392 φ •H Λ •H 4->
Ή a
0) ε o H
N
Λ4 d r4 S4 ω
c >Φ e
N со
I ш со гЧ о
4- I
Účinek sloučeniny A na čtyřhodinový vývoj pleurálního zánětu vyvolaného karageninem
tn
Г со
О + 1
ωω
Zz оо сог- гч
О40 О
4-1+1
ТЗ 3 4-> ω о дз o > о и 'd
CL,
>14 о Cl,
| tíP | |
| 4Φ | • ' |
| >□ | d |
| 0 | С |
| CL, z | >ф |
| s | β |
| Рч > 0 Λί | N |
| гЧ | 40 |
| φ | О |
| и | X |
М
0) >О
О о.
'>1 > О
ε d G •и >о ϋΡ (0 Λί С >ф >ф з ε
О
X
СЧ СО
О О гч +1 ·—< 04 σ> сч г-н 4-1
СО гЧ
СО сч 4-1
О Ю Г «—<
«-Н о + 1 *3· ггЧ
I ω
Ч1 00 о
4-1 ω z ’З' гсч 40 г-н 4-1 ш
I ω
z со со о гсч 4-1 г-нΓόη4D счсч
II
X σ> г х
·. - 1П гЧ г- о
4-1 г- гч + 1 сч
I
СЧ 40 ςΤ 1Л О 4-1
СО
СО с-Н
I
СЧ 40
4-1 ω Z
--Н >-Н ГО 4-1 г1П σ\ оо о 4-1
ОО 0404
СЧ 40СЧ со со’З’
I II
X со
О о о + 1
X
СО 04 аз о о о + 1
| гЧ | СП | сл | СП | ||
| ε | ε | ε | ε | ||
| ιη | о | ο | о | ||
| С0 | о | ||||
| 1-1 | |||||
| го | |||||
| Φ | |||||
| ,—1 | |||||
| 0 | |||||
| '>Ч | |||||
| > | < | ||||
| 0 | |||||
| υ | d | d | d | ||
| •гЧ | G | G | с | ||
| d | с | •rl | •Η | •Η | |
| гЧ | ε | с | ,Χ | а | С |
| 0 | φ | φ | 0 | ф | Ф |
| Η | N | >υ | Ρ | >и | >□ |
| 4J | Tj | 3 | N | 3 | 3 |
| С | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0 | а | г-Ч | Í4 | гЧ | |
| Λί | ω | ω | ω |
d тЗ с φ Сл
Φ »3
Příklad 39
Účinek sloučeniny A na granulom vyvolaný u krysy zavedením impregnované pelety z hadrovité tkaniny
Pokusná zvířata:
Samice krys (AHH/R) mající na počátku testu tělesnou hmotnost 120 až 140 g.
Materiály:
Z celulosové hadrovité tkaniny (Wettex) se vysekají pelety o průměru 6,5 mm a na každou z těchto pelet se nanese 0,1 ml suspenze obsahující 0,5 mg/ml teplem usmrcených organismů M. tuberculosis (lidské kmeny C, DT a PN) ve sterilním solném roztoku. Pelety se vysuší, zjistí se jejich hmotnost a sterilizují se v autoklávu.
Metoda:
Krysy se náhodně rozdělí do skupin po pěti zvířatech a začne se s denním podáváním testovaných látek. Po páté dávce se krysy anestetizují sagatalem (45 mg/kg intraperitoneálně), jejich hřbety se oholí a za pomoci malého řezu ve střední čáře se každé kryse subkutánně implantují dvě pelety (na každou stranu jedna). Řez se uzavře a krysy se nechají z anestesie probudit.
, Za 7 dnů po implantaci se krysy usmrtí, pelety se vyjmou, zbaví se ulpělé tkáně a zjistí se jejich hmotnost. Každá peleta se vloží do 4 ml destilované vody, rozstříhá se malými nůžkami a směs se promíchá ultrazvukem. Po odstředění se v kapalině nad usazeninou plamenovou fotometrií zjistí obsah sodných a draselnzch iontů. Kromě toho se z každé krysy vyjmou nadledvinky a brzlík, a zjistí se jejich hmotnost. Dále se odejme dolní část obou zadních končetin к zjištění síly potřebné к zlomení tibie. Během testu se rovněž zaznamenává tělesná hmotnost pokusných zvířat.
Výsledky:
Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce VI.
Zjišťování výsledků:
Pro každý z parametrů se vypočítává průměrná hodnota - standardní odchylka a zjišťují se diference od kontrolních Hodnot, a to za použití párového Studentova t-testu. Snížení hmotnosti granulomu se vyjadřuje v procentech, dále se zjišťuje obsah sodných a draselných iontů, a procentické změny hmotnosti nadledvinek a brzlíku a síly potřebné к zlomení tibie.
Tabulka VI
Účinek sloučeniny A, etretinátu a dexamethasonu na granulom vyvolaný u krysy zavedením pelety z hadrovité tkaniny ’
| Sloučenina | Dávka | Počet | Potlačení vývoje | granulomu | . Změna v % | Změna tělesné | ||
| (mg/kg) | krys | v % | hmot- | hmot- | síly | hmotnosti (g) | ||
| hmotnost | nosti | nosti | к zlo- | |||||
| vlhké | nad- | brz- | mení | |||||
| pelety Na+ | K4 | led- | líku | tibie | ||||
| vinek | ||||||||
| kontrola | - | 8 | - - | - | - | - | - | +9,6 í 1,3 |
| sloučenina A | 15 (p.oj | i 5 | -XX -. cxx 15,1 14,5 | -6,9XX | +17,6XX | -4,4 | -4,0 | +7,2 i 0,74 |
| 45 (p.o.) | 1 5 | 10,8 11 | 0,8 | +29,0XX | + 14,3 | “1,12 | +11,4 i 0,98 |
pokračování tabulky VI
| Sloučenina | Dávka | Počet | Potlačení | vývoje | granulomu | Změna v % | Změna tělesné | ||
| (mg/kg) | krys | v % | hmot- | hmot- | síly | hmotnosti (g) | |||
| hmotnost | nosti | nosti | к zlo- | ||||||
| vlhké | nad- | brz- | mení | ||||||
| pelety | Na+ | K+ | . led- | líku | tibie | ||||
| vinek |
| etretinát | 15 (p.o.) | 4 | 2,7 | 5,9 | 3,9 | +22,9XX +15,2 | -4,6 +13,3 - 2,6 | ||
| dexamethason | 0,5 (s.c.) | 1 5 | 65,5XXX | 51,2XXX | 75,2XXX | -49,5XXX-79XXX | -11,5* X +10,2 | + | 1,59 |
Legenda:
p.o. - orální aplikace
s.c. = subkutánní aplikace X P<0,05, XX p<0,02, XXX p<0,01 poznámka: 2 kontrolní krysy a 1 krysa ošetřená etretinátem uhynuly při anestesii
Příklad 41
Účinek na průběh již rozvinuté arthritidy vyvolané pomocným prostředkem
Pokusná zvířata:
Krysí samci (Lewis, Charles River).
Materiály: . ,
Teplem usmrcené, vysušené organismy Mycobacterium butyricum.
Metoda: .
Arthritida se vyvolá injekcí 0,1 ml pomocného činidla fsuspenze teplem usmrcených, vysušených organismů Mycobacterium butyricum v těžkém minerálním oleji obsahujícím 0,2 % digitoninu (0,5% hmotnost/objem)] do kořene ocasu. Arthritida se nechá 21 dnů vyvíjet, načež se za použití rtuťového plethysmografu změří objem obou zadních tlapek. Krysy se rozdělí do skupin po 8 zvířatech, která mají stejný průměrný objem tlapek a pak se jim po dobu 7 dnů podává sloučenina A, indomethacin (jako kontrolní srovnávací látka) nebo nosné prostředí. Po ukončení doby léčby se к zjištění protizánětlivého účinku znovu změří objemy obou zadních tlapek. Sledují se rovněž změny tělesné hmotnosti a po ukončení pokusu se shromáždí plasma zvířat к stanovení fibrinogenu v plasmě (Exner a spol., Amer.. J. Clin. Path., 71, 521-527).
Výsledky:
Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce VII.
Tabulka VII
Účinek na průběh již rozvinuté arthritidy vyvolané pomocným prostředkem a^
Skupina Ošetření Dávka Změna objemu tlapky Fibrinogen v plasmě Změna tělesné (mg/kg) (ml) (mg/100 ml) hmotnosti (g)
| arthritická (10)d) arthritická | nosné prostředí sloučenina A | 100 | +0,53 - 0,08 | 1 773 i 30 | 7,5 5,2 | + + | 1,2 2,1 | ||
| -0,96 - | o,iox> | 874 - | 57X | ||||||
| (10) | |||||||||
| arthritická | indomethacin | 1 | -1,22 - | 0,15X> | 978 - | 1OOX) | 25,6 | + | 3,1 |
(10)
Legenda:
a) jsou uváděny průměrné hodnoty - standardní odchylka sloučeniny se aplikují pomocí sondy jednou denně po 7 dnů počínaje dnem 22 po vyvolání arthritidy; jako nosné prostředí se používá povrchově aktivní činidlo Tween 80
c) změna objemu tlapky/tělesné hmotnosti rovnající se rozdílu objem tlapky/tělesná hmotnost ve dnu 28 minus objem tlapky/tělesné hmotnost ve dnu 22} ·. protože pomocný prostředek se aplikuje injekčně do kořene ocasu uvažuje se jako změna objemu tlapky spojená hodnota pro obě zadní tlapky počet zvířat ve skupině hodnota výrazně odlišná od hodnoty zjištěné u arthritických zvířat ošetřených pouze nosným prostředím (Studentův t-test, p<0,05)
Claims (13)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby derivátů fenylnonatetraenových kyselin obecného vzorce I ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru, atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,R2 představuje atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až7 atomy uhlíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo atom vodíku,R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru nebo fluoru,R4 představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahujícím 4 až 10 atomů uhlíku nebo skupinu -CH2(CH2)nCH2OH, znamená skupinu -CHO-, -CH-, -0-, -<j?=CH- nebo -N-, R10 R10 R10 R10Rg představuje skupinu COORg,Ry, Rg, Rg a R10 znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a má hodnotu 6 nebo 1, se sloučenina obecného vzorce VII' a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rg představuje atom vodíku, vyznačující se tím, že nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVI' kde man R1' R2*Z' mají hodnotu 0 nebo 1 s tím, že součet m + n' je vždy roven 1 a pokud m má hodnotu0, znamená X skupinu -0-,Rg а X mají shora uvedený význam, znamená alkylovou skupinu s 1 až představuje arylový zbytek, jako znamená halogenidový iont,7 atomy uhlíku, zbytek fenylový a ve výsledném produktu převede na volnou tg znamená volnou karboxylovou se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.načež se popřípadě alkylesterové seskupení -COOR' karboxylovou skupinu a získaný produkt obecného vzorce I, v němž R( skupinu,
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající výchozí látky, R1 znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru R2 představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až nebo fluoru,7 atomy uhlíku, atom chloru R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aŽ nebo fluoru,7 atomy uhlíku, atom chloru R4 představuje alkylovou skupinu s 8 až 10 atomy obsahující 8 nebo 9 atomů uhlíku, uhlíku mající přímý řetězec
X znamená skupinu -CH-Ο-, -CH-, -0- nebo -N-, R10 R10 R10 R5 představuje skupinu -COORg a # n, Ry, Rg, Rg a R^g mají význam jako v bodu 1, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rg znamená atom vodíku. - 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu definovanou v bodu 2, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 2.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -0-, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 3.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom chloru nebo fluoru, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 4.
- 6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 4.
- 7. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-[2-chlor~6-(nonyloxy)fenylJ-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 8. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-fluor-6-(nonyloxy)feny 1J-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 9. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 3,7-dimethyl-9-(5-methoxy-2-nonyloxyfenyl)-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 10. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-^2-(nonyloxy)feny 1J-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 11. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (E,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-(2-oktylaminofenyl)-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 12. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-[2-[(8-hydroxyoktyl)oxy] fenyl] -2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (Ε,Ε,Ε,Ε)-8-^2-(trifluormethyl)-6-nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny,3.7- dimethyl-9-[2-(oktyloxy)fenyl]-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny,3.7- dimethyl-9-[2-[(2,2-dimethyloktyl)oxy]fenyl]-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, ethylesteru 9-[2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-[2-(hexyloxy)fenyl]-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-[5-hydsroxy-2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-[2-(nonyloxy)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny,3,7-dimethyl-9-[2-[(oktyloxy)methyl]fenyl]-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny,9-(decylfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, ethylesteru 3,7-dimethyl-9-(2-oktylaminofenyl)-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny a (E,E,E,E,E)-9-[2-(1-decenyl)feny1J-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865454A CS256398B2 (cs) | 1984-07-27 | 1986-07-17 | Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63510084A | 1984-07-27 | 1984-07-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS550285A2 CS550285A2 (en) | 1987-08-13 |
| CS256392B2 true CS256392B2 (en) | 1988-04-15 |
Family
ID=24546455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855502A CS256392B2 (en) | 1984-07-27 | 1985-07-25 | Method of phenylnonatetronic acids' derivatives production |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0169571B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06716B2 (cs) |
| KR (1) | KR930000112B1 (cs) |
| AR (1) | AR242023A1 (cs) |
| AT (1) | ATE32882T1 (cs) |
| AU (2) | AU589130B2 (cs) |
| CA (1) | CA1277332C (cs) |
| CS (1) | CS256392B2 (cs) |
| DE (1) | DE3561808D1 (cs) |
| DK (1) | DK173287B1 (cs) |
| ES (2) | ES8703825A1 (cs) |
| FI (1) | FI84345C (cs) |
| GR (1) | GR851841B (cs) |
| HU (1) | HU195480B (cs) |
| IE (1) | IE58735B1 (cs) |
| IL (1) | IL75913A (cs) |
| MC (1) | MC1692A1 (cs) |
| NO (1) | NO161064C (cs) |
| NZ (1) | NZ212868A (cs) |
| PH (1) | PH21556A (cs) |
| PT (1) | PT80876B (cs) |
| ZA (1) | ZA854828B (cs) |
| ZW (1) | ZW12185A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ232865A (en) * | 1989-03-21 | 1992-07-28 | Hoffmann La Roche | A mixed-micelle solution comprising a micelle former and an immunomodulator |
| DE4036779A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Basf Ag | Verwendung von arylpolyencarbonsaeuren und ihren derivaten als lichtschutzmittel in kosmetischen zubereitungen |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5369126A (en) * | 1993-01-06 | 1994-11-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Nonatetraenoic acid derivative for use in treating acne |
| CA2129773C (en) * | 1993-09-02 | 2007-05-01 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic acid derivatives |
| US7115728B1 (en) | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
| WO1999005161A1 (en) | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR |
| US7547790B2 (en) * | 2004-10-28 | 2009-06-16 | Sankyo Company, Limited | Optically active 4,4-di-substituted oxazolidine derivative and method for producing same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3334125A (en) * | 1964-02-26 | 1967-08-01 | Velsicol Chemical Corp | Esters of 3-6-dichloro-2-methoxy-benzyl alcohol |
| CH585166A5 (cs) * | 1973-03-30 | 1977-02-28 | Hoffmann La Roche | |
| CH605562A5 (cs) * | 1974-09-26 | 1978-09-29 | Hoffmann La Roche | |
| DE2933985A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-04-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 4-fluor-3-phenoxy-benzyl-ether und verfahren zu deren herstellung sowie neue zwischenprodukte hierfuer und verfahren zu deren herstellung |
-
1985
- 1985-06-26 ZA ZA854828A patent/ZA854828B/xx unknown
- 1985-07-25 CS CS855502A patent/CS256392B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 NZ NZ212868A patent/NZ212868A/xx unknown
- 1985-07-25 GR GR851841A patent/GR851841B/el unknown
- 1985-07-25 DK DK198503404A patent/DK173287B1/da active
- 1985-07-25 MC MC851787A patent/MC1692A1/xx unknown
- 1985-07-25 AU AU45575/85A patent/AU589130B2/en not_active Ceased
- 1985-07-25 IL IL75913A patent/IL75913A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 AR AR85301088A patent/AR242023A1/es active
- 1985-07-25 FI FI852899A patent/FI84345C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 CA CA000487547A patent/CA1277332C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-25 ZW ZW121/85A patent/ZW12185A1/xx unknown
- 1985-07-26 NO NO852980A patent/NO161064C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 AT AT85109383T patent/ATE32882T1/de active
- 1985-07-26 IE IE188185A patent/IE58735B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 PH PH32568A patent/PH21556A/en unknown
- 1985-07-26 EP EP85109383A patent/EP0169571B1/de not_active Expired
- 1985-07-26 PT PT80876A patent/PT80876B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 KR KR1019850005366A patent/KR930000112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 ES ES545565A patent/ES8703825A1/es not_active Expired
- 1985-07-26 HU HU852841A patent/HU195480B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 JP JP60164183A patent/JPH06716B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 DE DE8585109383T patent/DE3561808D1/de not_active Expired
-
1986
- 1986-02-17 ES ES552061A patent/ES8705355A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-10-05 AU AU42608/89A patent/AU619901B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0261254B1 (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1-benzopyranyloxy alkanoic acid derivatives | |
| EP0188248B1 (en) | Naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| EP0125919A2 (en) | Catechol derivatives, their production and intermediates therefor, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS256392B2 (en) | Method of phenylnonatetronic acids' derivatives production | |
| US4648996A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| AP188A (en) | Novel aryloxy alcohol benzenes, processes for their preparation as well as the pharmaceutical compositions containing them. | |
| EP0033617A2 (en) | Thiazolidine derivatives and their production and medicinal compositions containing them | |
| PL117333B1 (en) | Process for preparing novel 4-substituted thiazolo-2-oxamic acidsnovykh kislot | |
| US4894480A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| US4883613A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| US4780251A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| EP0091761B1 (en) | Thiazolidine derivatives and production thereof | |
| US4883614A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| GB1563732A (en) | Polyene compounds | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US3642869A (en) | 5 8-dihydronaphthyloxy acetic acids | |
| WO1983000334A1 (en) | Phenylalkyloxirane carboxylic acids, preparation and therapeutical use | |
| KR950004034B1 (ko) | 신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물 | |
| JPH0437812B2 (cs) | ||
| KR820000097B1 (ko) | 피리도[2,1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| US4906669A (en) | Isoprenoid derivatives and anti-ulcer agents containing the same | |
| CS256398B2 (cs) | Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin | |
| AU690258B2 (en) | Substituted pyridine leukotriene B4 antagonists | |
| EP0210886B1 (fr) | Alcools tertiaires halogéno biphéniles utiles en thérapeutique dans le traitement de l'athérosclérose |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000725 |