FI84345B - Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska och immunosuppressiva fenylnonatetraensyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska och immunosuppressiva fenylnonatetraensyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84345B
FI84345B FI852899A FI852899A FI84345B FI 84345 B FI84345 B FI 84345B FI 852899 A FI852899 A FI 852899A FI 852899 A FI852899 A FI 852899A FI 84345 B FI84345 B FI 84345B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
dimethyl
phenyl
reaction
Prior art date
Application number
FI852899A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI852899A0 (fi
FI852899L (fi
FI84345C (fi
Inventor
Edward Roy Aig
John William Coffey
Allen John Lovey
Michael Rosenberger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI852899A0 publication Critical patent/FI852899A0/fi
Publication of FI852899L publication Critical patent/FI852899L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84345B publication Critical patent/FI84345B/fi
Publication of FI84345C publication Critical patent/FI84345C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 84345
Menetelmä anti-inflarnmatoristen ja immunosuppressiivisten fenyylinonatetraeenihappojohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää anti-inflammatoris-5 ten ja immunosuppressiivisten fenyylinonatetraeenihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R7 Hg I Is R.\ - CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-R, 10 ^ ΊΓ nr 5
Q 9 8 7 6 5 4 3 2 1 I
Ns/As'x-r, 4 jossa R, on vety, kloori, fluori tai trifluorimetyyli; R_ 15 1 2 on vety, hydroksi, alempi alkoksi tai trifluorimetyyli- alempi alkoksi; on 4 - 10 hiiliatomia sisältävä suora- ketjuinen alkyyliryhmä, tai -CH2(CH2)nCH20H; X on -CH0-, -CH-, -0-, -C=CH- tai -N-; RK on C00Rn; ja R„, R», Il I I 3 y / ö 20 R10 R10 R10 R10
Rg ja R1q ovat vety tai alempi alkyyli; n on 6 tai 7; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, kun Rg on vety, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 25 ", R2^ I ΧΗ,-Ρ-ΥΖ' XR, 30 4- saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 R R 0
|7 I8 II
ohc-c=ch-ch=ch-c=ch-c-or/9
VII
2 84345 tai b) yhdiste, jonka kaava on
R, R7 Y
5 Ro I 1 1 1 ^0H=CH-C=CH-CHo P-YZ' xvi < OR ¥ 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R 0 XVI1 1 u 0HC-C=CH-C-0R'9 15 tai c) yhdiste, jonka kaava on R. R7 Ro 0 20 .1 |Y l8 I! R? ^CH^CH-C^CH-CHsCH-C-CH-C-ORi, VI11 %
OH
25 saatetaan reagoimaan kaavan R^Z mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin R2, R^, Rj ja Rg ovat edellä määriteltyjä; Rg on alempi alkyyli; Y on aryyli, Z on poistuva ryhmä ja Z' on halogenidi-ioni; ja haluttaessa reaktiotuotteessa oleva 30 karboksyylialkyyliesteriryhmä -COORg muutetaan vapaaksi hapoksi ja edelleen haluttaessa happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kuviot 1, 2, 3, 4, 5, 6 ja 7 esittävät kaavamaisesti menetelmävaiheita edellä olevan kaavan I mukaisten yh-35 disteiden valmistamiseksi.
3 84345 Tässä käytettynä termi "halogeeni" sisältää kaikki neljä halogeenia, so. kloorin, bromin, jodin ja fluorin, kloorin ja bromin ollessa edullisia. Termi "alempi alkyy-li" merkitsee sekä suoraketjuista että haarautunutta alem-5 paa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 7 hiiliatomia. Edullisia alempia alkyyliryhmiä ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, n-butyyli jne., metyylin ja etyylin ollessa erityisen edullisia. Termi "alempi alkoksi" merkitsee alempia alkok-siryhmiä, joissa on 1 - 7 hiiliatomia, kuten metoksia, et-10 oksia, isopropoksia, isobutoksia jne. Termi trifluorime- tyyli-alempi alkoksi merkitsee trifluorimetyylisubstituen-tin sisältävää alempaa alkoksisubstituenttia, jossa alempi alkoksi on edellä määritelty. Termi alkylideeni merkitsee alifaattista tyydyttynyttä hiilivetyryhmää, jossa pääte-15 hiiliatomi on kaksivalenssinen.
Termi "aryyli" merkitsee yksirenkaisia aromaattisia hiilivetyryhmiä, jotka voivat olla substituoimattomia tai joiden yhdessä tai useammassa asemassa on substituenttina alempia alkyyliryhmiä, kuten fenyyliä tai tolyyliä jne., 20 ja monirenkaisia aromaattisia ryhmiä, jotka voivat olla substituoimattomia tai joiden yhdessä tai useammassa asemassa on substituenttina alempi alkyyliryhmä, kuten naf-tyyliä, fenantryyliä tai antryyliä. Ensisijainen aryyli-ryhmä on fenyyli.
25 Termi all-E tarkoittaa, että ko. ketjun kaikille kaksoissidoksille on E-konfiguraatio.
Eräässä kaavan I mukaisessa yhdisteryhmässä X on -0- ja R7 ja R8 ovat alempi alkyyli, ensisi jaisesti metyy li. Toisessa edullisessa yhdisteryhmässä R4 on -(CH2)yH, 30 jolloin y on 6 - 9, edullisemmin 8 - 9 ja edullisimmin 8-9. Tässä yhdisteryhmässä Rx ja R2 ovat ensisijaisesti vetyjä tai Rj voi olla vety ja R2 voi olla alempi alkoksi, kuten metoksi tai etoksi. Toisaalta tässä yhdisteryhmässä R2 voi olla vety ja R: on kloori tai fluori.
35 Edelleen eräässä kaavan I mukaisten yhdisteiden 4 84345 ryhmässä R4 on -CH2(CH2)nCH2OH. Tässä kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmässä RjJa R2 ovat vetyjä tai Rt on kloori tai fluori ja R2 on vety. Toisaalta tässä kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmässä Rj on vety ja R2 on alempi alkok-5 si, edullisesti metoksi tai etoksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan myös edellä olevan kaavan I mukaisen yhdisteen suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien, ei-myrkyllisten, epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, esim. alkalimetalli- ja maa-al-10 kalimetallisuoloja. Ensisijaisia suoloja ovat natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat, samoin kuin suolat ammoniakin tai sopivien ei-myrkyllisten amiinien, kuten alempien alkyyliamiinien, esimerkiksi trietyyliamiinin, hydroksi-alempien alkyyliamiinien, esimerkiksi 2-hydroksi-15 etyyliamiinin, bis(1-hydroksietyyli)amiinin tai tris(2-hydroksietyyli)amiinin, sykloalkyyliamiinien, esimerkiksi disykloheksyyliamiinin, tai bentsyyliamiinien, esimerkiksi N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin ja dibentsyyliamiinin kanssa. Näitä suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä 20 kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R9 on vety, epäorgaanisilla tai orgaanisilla emäksillä alalla hyvin tunnetuin tavanomaisin menetelmin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet samoin kuin niiden suolat ovat tehokkaita sairautta modifioivia aineita hoidet-25 taessa nivelreumaa samoin kuin tätä lähellä olevia sairauksia, kuten luuniveitulehdusta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää potilaiden hoitamiseen, jotka kärsivät nivelreumasta ja tätä lähellä olevista sairauksista. Sellaisissa tapauksissa yh-30 disteet lievittävät näiden sairauksien vaikutuksia vähentämällä tämän sairauden aiheuttamaa luunivelten rakenteen tuhoutumista samoin kuin vähentämällä tulehdusta, lämpöä ja kipua luunivelissä, jotka johtuvat niveltulehduksesta ja tätä lähellä olevista sairauksista. Kaavan I mukaiset 35 yhdisteet ja niiden suolat ovat käyttökelpoisia myös hoi- 5 84345 dettaessa sairauksia, jotka johtuvat immuuni-liika-aktii-visuudesta, kuten kudossiirto-autoimmuniteettia, autoimmuunisairautta ja graff-versus-host-sairautta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden odottamaton toksisuuden puuttuminen 5 voidaan havaita sen seikan perusteella, että yhdisteen (ali-E)-9-[2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4-6,8-nonatetraeenihappo LD50 hiirillä on suurempi kuin 1 000 mg/kg sekä vatsaontelon sisäisesti että suun kautta annettuna .
10 Se, että tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdis teet ovat tehokkaita niveltulehduksen vastaisia aineita, voidaan todeta tuloksista, jotka saatiin annettaessa yhdisteitä rotille kroonisen apuaine-niveltulehdus -koesys-teemin mukaisesti, jonka ovat esittäneet Billingham ja 15 Davies julkaisussa "Handbook of Experimental Pharmacology" (toimittajat J.R. Vane ja S.H. Ferreira) Voi. 50/11, s. 108 - 144, Springer-Verlag, Berlin, 1979).
Tässä menetelmässä apuaine-niveltulehdus aiheutettiin injektoimalla päivänä 0 0,05 ml apuainetta [lämmöllä 20 tapetun, kuivatun Mycobacterium butyricum'in suspensiota 0,5 % (paino/tilavuus), raskaassa mineraaliöljyssä, jossa oli 0,2 % digitoniinia] Charles River Lewis -urosrottien (120 - 140 g) oikean takakäpälän alapintaan. Rottia oli pidetty erikseen ja niille oli annettu ravintoa ja vettä 25 vapaasti. Heti apuaineen injektoinnin jälkeen mitattiin molempien takakäpälien käpälätilavuudet. Käpälätilavuudet mitattiin myös, tulehduksen aiheuttaman turpoamisen kehittymisen seuraamiseksi niveltulehduksen alaisissa käpälissä, 3-7 päivän välein upottamalla käpälä ulkokehrästä 30 myöten elohopea-tilavuusmittauslaitteeseen.
Lääkeaineita annettiin kerran päivässä (apuaineen injektoimispäivästä alkaen) intuboimalla käyttäen tuotetta Tween 80 (polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti) vehik-kelinä annoksen ollessa 0,25 ml kehon painon 100 g kohden. 35 Niveltulehdus-kontrollirotat saivat päivittäisinä annok- 6 84345 sinä ainoastaan vehikkelinä. Päivänä 23-25 rotat tapettiin, plasma koottiin talteen ja plasman f ibi. inogeenimää-rät määritettiin (ammoniumsulfaatti-sameusmittausmenetel-mä) Exner'in ym:n esittämällä tavalla, Amer. J. Clin.
5 Path. 71 (1979) 521 - 527. Koeyhdisteiden tulehduksenvas-tainen vaikutus määritettiin vertaamalla käpälän turpoamisen määrää (käpälän tilavuus tiettynä päivänä, so. päivänä neljä --> päivänä 25, miinus käpälän tilavuus päivänä 0) koeyhdisteellä käsitellyillä niveltulehdusrotilla käpälän 10 turpoamisen määrään vehikkelillä käsitellyillä niveltuleh dusrotilla. Myös koeyhdisteen aiheuttamia alentumisia plasman akuutin faasin proteiinin fibrinogeenin määrässä, joka kohoaa rottien plasmassa, joilla on apuaineella aiheutettu niveltulehdus, käytettiin tulehduksenvastaisen 15 aktiivisuuden määrittämiseen.
Tämän keksinnön mukaisesti saatujen erilaisten yhdisteiden antamat tulokset verrattuna indometasiiniin ja 13-cis-vitamiini A -happoon on esitetty seuraavassa taulukossa (taulukko I).
20 7 84345 F \ I I-1-1- c o •H jt\ ^ α I ” S «*- N £ jr £ ^ to c I e * ♦ * ♦ * 0 in r* x: ^
Gj -h Ui 1 — ' —————— ‘ —— —— ——— — — •rl U I c _Q :3 CJ •-4 '.7 jn tM tl :r'
^ c ; ? 7 7 7 S S
fc Φ c? 1 ' » I
en cj i tri tr en r-\ Q O
On C V f __ _______ * Γ-Ί £ I _ > o-J CJ » ΓΧ θ' « «r ^ oo ^ ; 7 * ·? 7 7 £ ? <o —» · fTl » 1 1 H > > jj a— --------j —..
:3 I I ,β « « ^ *2 _, ^ <£> 7 rw 7 S £ ?- e ω · · · · 1 L, C\, 0>
^ t(Tj -H -H
ui a o O -1— . ----- . ... --------
^ e M
rH 5 O · ^ 2 Ä j£ ^ £ «Λ rt co 2 9 ΗΓΠ e.
M e . . O m _ 8~ I f \ l·
£i ^ O
\ / «; )/ 5Γ Ξ _/ 5 / Ξ a <u 2 —^ >- )^). ° \ ·
Hlö © P © =-© © |4i * ! _l_j____j_1_____j-—i s 84345
Edellä olevassa taulukossa I käpälän tilavuuden pro sentuaalinen pieneneminen osoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden tehokkuutta vähentää turpoamista, jonka on saanut aikaan apuaineella aiheutettu niveltulehdus. Kuten 5 tämän taulukon tuloksista nähdään, yhdisteet vähentävät tehokkaasti apuaineen aiheuttamaa turvotusta. Lisäksi tämän keksinnön yhdisteet vähensivät tehokkaasti plasman fibrinogeenia, joka yleensä on yhteydessä nivelreumaan. Edelleen, kuten eläinten painolisäyksestä havaitaan, kaa-10 van I mukaiset yhdisteet testattuina annoksia eivät vähentäneet oleellisesti eläinten painon nousua. Tämä osoittaa, etteivät yhdisteet ole toksisia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää erilaisissa 15 farmaseuttisissa valmisteissa. Näissä valmisteissa näitä yhdisteitä annetaan suun kautta annettavina annosyksikkö-muotoina, kuten tabletteina, pillereinä, jauheina ja kapseleina, samoin kuin sellaisissa muodoissa, kuten injektoitavina valmisteina, liuoksina, peräpuikkoina, emulsioi-20 na, dispersioina ja muina sopivina muotoina. Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita muodostetaan sekoittamalla yhdisteitä ei-myrkylliseen farmaseuttiseen orgaaniseen kantajaan tai ei-myrkylliseen farmaseuttiseen epäorgaaniseen kantajaan. Tyypillisiä far-25 maseuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat esimerkiksi vesi, gelatiini, laktoosi, tärkkelykset, magnesiurnstea-raatti, talkki, kasvisöljyt, polyalkyleeniglykolit, vaseliini ja muut tavanomaisesti käytettävät farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat. Farmaseuttiset valmisteet voivat 30 sisältää myös ei-myrkyllisiä apuaineita, kuten emulgoin-ti-, säilytys- ja kostutusaineita ja näiden kaltaisia aineita, kuten esimerkiksi sorbitaanimonolauraattia, trieta-noliamiinioleaattia, polyoksietyleenisorbitaania, dioktyy-linatriumsulfosukkinaattia ja näiden kaltaisia aineita. 35 Päivittäin annettava yhdisteiden annos vaihtelee, luonnollisesti riippuen käytettävästä tietystä uudesta 9 84345 yhdisteestä, valitusta antotiestä ja saajan koosta. Annettavan annoksen määrää ei rajoiteta, mutta se on tavallisesti farmakologisen vaikutuksen kannalta tehoavin määrin tämän keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä. Tyypillinen 5 tapa kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen antamiseksi on anto suun kautta. Tätä tietä annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja voidaan antaa annoksena 0,5 mg/kg päivässä p.o. --> 100 mg/kg päivässä p.o. Edullisesti näitä yhdisteitä voidaan antaa päi-10 vittäinen annos 1-30 mg kehon painokiloa kohden, erityisen edullisesti annos 1-10 mg/kg.
Kaavan I mukaista yhdistettä, jossa X on -0-, voidaan valmistaa yhdisteistä, joiden kaava on 15 «f
oY
N/^OH
20 jossa Rj ja R2 ovat edellä määriteltyjä, kuvion 1 reaktio-kaavion mukaisesti.
Kuvion 1 reaktiokaaviossa n, R1# R2, R7 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja R'9 on alempi alkyyli, Z on poistuva 25 ryhmä; Y on aryyli, ensisijaisesti fenyyli; Z' on halogeeni .
Kaavan III mukainen yhdiste muutetaan kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi reaktiovaiheessa (a) pelkistämällä aldehydiryhmä alkoholiksi. Tämä reaktio suoritetaan käyt-30 tämällä tavanomaista pelkistysainetta, joka muuttaa alde-hydit alkoholeiksi. Reaktiovaiheessa (a) tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa tavallista pelkistysainetta. Tätä reaktiota suoritettaessa pelkistysaineena on yleensä suositeltavaa käyttää alkalimetalliboorihydridiä, 35 kuten natriumboorihydridiä. Reaktiovaiheen (a) suorittami- ίο 8 4 3 4 5 seen voidaan käyttää mitä tahansa sellaisissa pelkistysreaktioissa tavanomaisia olosuhteita. Jos R2 on hydroksi, yleensä on suositeltavaa suojata R2:lla merkitty hydroksi kaavan III mukaisen yhdisteen pelkistyksen ja sitä seuraa-5 van kaavan I mukaisesti yhdisteeksi muuttamisen ajaksi. R2:n ollessa hydroksi hydroksiryhmän suojaamiseen voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista hydrolysoitavissa olevaa, hydroksin suojaavaa ryhmää, kuten alempaa alkanoyyli-ryhmää. Tämä esterisuojaryhmä voidaan lohkaista tavallisen 10 esteri-hydrolyysin avulla kaavojen XIII ja XVI mukaisten Wittig-suolojen muodostamisen jälkeen tai kaavan X mukaisen eetterin muodostamisen jälkeen.
Kaavan IV mukainen yhdiste muutetaan kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi reaktiovaiheessa (b) käsittelemällä 15 kaavan IV mukaista yhdistettä triaryylifosfiinihydrohalo-genidin kanssa. Tällä tavalla valmistetaan kaavan VI mukaista fosfoniumsuolaa. Tämän reaktion suorittamiseen voidaan käyttää mitä tahansa tavallista allyylialkoholin ja triaryylifosfiinihydrohalogenidin välistä reaktiomenetel-20 mää. Kaavan VI mukaisen fosfoniumsuolan annetaan reagoida Wittig-reaktion mukaisesti kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa vaiheessa (c), jolloin muodostuu kaavan VIII mukaista yhdistettä. Vaiheen (c) reaktion suorittamiseen voidaan käyttää mitä tahansa Wittig-reaktioiden yhteydessä 25 tavallisesti käytettäviä olosuhteita.
Toisaalta kaavan III mukainen yhdiste voidaan muuttaa suoraan kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi antamalla sen reagoida kaavan IX mukaisen yhdisteen fosfoniumsuolan kanssa kuten reaktiovaiheessa (e). Kaavan IX mukaisen fos-30 foniumsuolan reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi suoritetaan käyttämällä samoja olosuhteita, jotka on esitetty reaktio-vaiheen (c) yhteydessä.
Kaavan VIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan X mu-35 kaiseksi yhdisteeksi eetteröimällä tai alkyloimalla kaavan 11 84345 VIII mukainen yhdiste kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, kuten reaktiovaiheessa (d). Kaavan V mukaisessa yhdisteessä Z voi olla mikä tahansa tavallinen poistuva ryhmä, kuten mesyylioksi, tosyylioksi tai halogenidi. Reaktiovai-5 heen (d) suorittamiseen voidaan käyttää mitä tahansa tavallista hydroksiryhmän eetteröintimenetelmää reaktiossa halogenidin tai poistuvan ryhmän kanssa.
Tämän keksinnön toisen suoritusmuodon mukaisesti kaavan X mukaista yhdistettä, jossa R2:n ollessa hydroksi 10 hydroksiryhmä on suojattu hydrolysoituvan esterin avulla, voidaan valmistaa kaavan III mukaisesta yhdisteestä alky-loimalla tai eetteröimällä kaavan III mukainen yhdiste kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan valmistetuksi yhdistettä XI. Tämä reaktio suoritetaan alky-15 loimalla kaavan III mukainen yhdiste kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa kuten vaiheessa (d). Reaktiovaiheissa (f) ja (d), joissa R4 on hydroksialkyyliryhmä, R4:ssä olevaa hydroksia ei tarvitse suojata. Tämä pitää paikkansa, koska tässä reaktiovaiheessa käytettävissä olosuhteissa kaavan V 20 mukainen yhdiste reagoi joko kaavan III mukaisen yhdisteen tai kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuu kaavan XI mukaista yhdistettä tai kaavan X mukaista yhdistettä tarvitsematta suojata alkyyliketjussa olevaa hydroksiryhmää. Alkylointi tai eetteröinti tapahtuu suo-25 raan joko kaavan III mukaisen yhdisteen tai kaavan VIII mukaisen yhdisteen fenyylihydroksiosan kanssa ja reagointia R4:llä merkityssä alkyyliketjussa olevan hydroksiryhmän kanssa tapahtuu vain vähän, mikäli lainkaan. Kaavan XI mukainen yhdiste muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdis-30 teeksi pelkistämällä reaktiovaiheessa (g). Kaavan XI mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi voidaan käyttää samoja olosuhteita, jotka on esitetty reaktiovaiheen (a) yhteydessä.
Kaavan XII mukainen yhdiste muutetaan reaktiovai-35 heessa (h) kaavan XIII mukaiseksi yhdisteeksi käsittele- i2 84 345 mällä kaavan XII mukaista yhdistettä triaryyliiosfiinihyd-rohalogenidin kanssa tavalla, joka on esitetty tässä edellä vaiheen (b) yhteydessä. Kaavan XIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi antamalla kaavan 5 XIII mukaisen yhdisteen reagoida kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa reaktiovaiheessa (i). Tämä reaktiovaihe suoritetaan samalla tavalla, joka on esitetty tässä edellä reaktiovaiheen (c) yhteydessä.
Tämän keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti 10 kaavan X mukaista yhdistettä valmistetaan muuttamalla ensin kaavan XI mukainen yhdiste kaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan XI mukainen yhdiste muutetaan kaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi aldolikondensaatiolla kaavan XX mukaisen yhdisteen kanssa. Kaavan XI mukaisen yhdisteen 15 reaktiossa kaavan XX mukaisen yhdisteen kanssa voidaan käyttää mitä tahansa tavallista aldolikondensaatiomenetel-mää, jolloin muodostuu kaavan XIV mukaista yhdistettä. Seuraavassa vaiheessa kaavan XIV mukainen yhdiste konden-soidaan joko Grignard-reaktiolla vinyylimagnesiumhaloidin 20 kanssa tai litium-kondensaatioreaktiolla vinyylilitiumin kanssa, jolloin saadaan kaavan XV mukaista yhdistettä. Reaktiovaihe (k) voidaan suorittaa käyttämällä mitä tahansa litium-kondensoinneissa tai Grignard-kondensointireak-tioissa tavanomaisia olosuhteita. Kaavan XV mukainen yh-25 diste muutetaan kaavan XVI mukaiseksi yhdisteeksi antamalla kaavan XV mukaisen yhdisteen reagoida triaryylifosfii-nihydrohalogenidin kanssa tavalla, joka on esitetty tässä edellä reaktiovaiheen (b) yhteydessä. Kaavan XVI mukainen yhdiste muutetaan sen jälkeen kaavan X mukaiseksi yhdis-30 teeksi reaktiovaiheessa (m) antamalla sen reagoida kaavan XVII mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktiovaihe (m) suoritetaan käyttämällä normaalia Wittig-reaktiota, joka on esitetty reaktiovaiheen (c) yhteydessä. Kaavan XVI mukaisen yhdisteen reagoidessa kaavan XVII mukaisen yhdisteen 35 kanssa muodostuu kaavan X mukaista yhdistettä. Kaavan X
i3 8 4 3 45 mukainen yhdiste voidaan muuttaa vapaaksi hapoksi, so. kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R5 on COOH, hydrolysoimalla esteri. Mikä tahansa tavallinen esterin hydrolyy-simenetelmä tuottaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R5 5 on COOH.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on -N-, val-valmistetaan yhdisteitä, joiden kaava on RIO
10 R2>Y^vr^CII2OH
T o ^11 15 jossa Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, kuvion 2 reaktio-kaavion mukaisesti.
Kuviossa 2 R1( R2, R4, R7 ,Re, R9' , Z' ja Y ovat edellä määriteltyjä. Kuviossa 2 R13 on sama kuin R4, mutta siinä on yksi hiili vähemmän kuin R4:ssä olevassa alkyyliryhmäs-20 sä. Niinpä R13 on alkyyliryhmä, jossa on 3 - 9 hiiliatomia, tai -CH2( CH2 )mCH20H, jossa m on yhtä numeroa pienempi kuin n, so. m on kokonaisluku 5 tai 6. Kuviossa 2 R10 on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 7 hiiliatomia, ja R10 on alempi alkyyliryhmä, jossa on 1 - 7 hiiliatomia. Tässä 25 suoritusmuodossa R10" on alempi alkyyliryhmä, jossa on yksi hiiliatomi vähemmän kuin R10':llä merkityssä alkyyliryhmäs-sä.
Kuviossa 2 kaavan XXII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan XIX mukaisen happokloridin kanssa, jossa 30 Z ' on halogeeni, jolloin saadaan kaavan XXIII mukaista yhdistettä, joka muutetaan myöhemmin joko kaavan XXVI tai kaavan XXXI mukaiseksi yhdisteeksi. Kun R13 kaavan XIX mukaisessa yhdisteessä on -CH2-(CH2 )mCH20H, jossa m on 5 tai 6 hiiliatomia tarkoittava kokonaisluku, R13:ssa olevassa 35 substituentissa läsnä oleva hydroksiryhmä ei vaikuta reak- i4 84 345 tioon valmistettaessa kaavan XXVI mukaista yhdistettä tai kaavan XXXI mukaista yhdistettä. On todettu, että tämä hydroksiryhmä pysyy koskemattomana kauttaaltaan kuviossa 2 esitettyjen reaktiosarjojen aikana.
5 Toisaalta tämä hydroksiryhmä voidaan suojata muo dostamalla hydrolysoituva funktionaalinen eetteriryhmä, joka suojaa hydroksiryhmän kaikkien näiden reaktioiden ajan. Hydroksiryhmän suojaamiseksi kaikkien näiden reaktioiden ajaksi voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista 10 eetterisuojaryhmää. Ensisijaisia eetterisuojaryhmiä ovat: tetrahydropyranyylioksi, t-butoksi, tri-aiempi alkyylisi-lyylioksi, esim. trimetyylisilyylioksi jne. R13-ryhmänä mahdollisesti läsnä olevan pääte-hydroksiryhmän suojaamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa tavallista eetterisuo-15 jaryhmää. Toisaalta kuviossa 2 esitetyt reaktiot voidaan suorittaa suojaamatta millään tavoin pääte-hydroksiryhmää.
Reaktion ensimmäisessä vaiheessa kaavan XXII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan XIX mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXIII mukaista yhdis-20 tettä. Tämän reaktion suorittamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa tavallista amiinin kondensointimenetelmää hap-pohalogenidin kanssa. Seuraavassa vaiheessa kaavan XXIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXIV mukaiseksi yhdisteeksi, reaktiovaiheessa (n) käsittelemällä kaavan XXIII 25 mukaista yhdistettä pelkistysaineella. Tämän reaktion suorittamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa tavallista alka-limetallialuminiumhydridi-pelkistysainetta litiumalumi-niumhydridin ollessa ensisijainen pelkistysaine. Tämän reaktion suorittamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa ta-30 vallisia olosuhteita, joita käytetään pelkistettäessä aikai imetalli-aluminiumhydridi-pelkistysaineella.
Kaavan XXIV mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan XXVI mukaiseksi yhdisteeksi väliyhdisteen XXV kautta. Tämän menetelmän ensimmäisessä vaiheessa, vaiheessa (o), 35 kaavan XXIV mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXV mukai- is 84345 seksi fosfoniumsuolaksi triaryylifosfiinihydrohalogenidin kanssa tapahtuvassa reaktiossa, kuten on esitetty tässä edellä reaktiovaiheen (b) yhteydessä. Kaavan XXV mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXVI mukaiseksi yhdisteeksi reak-5 tiovaiheessa (p), antamalla sen reagoida kaavan VII mukaisen aldehydin kanssa. (Katso kuviota 1.) Reaktiovaihe (p) kaavan XXVI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi suoritetaan Wittig-reaktion mukaisesti samalla tavalla kuin on esitetty tässä edellä reaktiovaiheessa (c). Kaavan XXVI mukainen 10 yhdiste, jossa R9 on alempi alkyyli, voidaan haluttaessa muuttaa vapaaksi hapoksi tavallisen emäksisen hydrolyysin avulla. Kaavan XXVI mukaisen yhdisteen muuttamiseksi vapaaksi hapoksi voidaan käyttää mitä tahansa tavallista esterien hydrolysointiin käytettävää emäksistä hydrolyysi-15 menetelmää. Toisaalta kaavan XXVI mukainen yhdiste, jossa R4:ssä on päätehydroksiryhmä, joka on eetteröity tavallisella eetterisuojaryhmällä, voidaan muuttaa vapaaksi alkoholiksi hydrolysoimalla hapolla. Tämän reaktion suorittamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa tavallista eetterien 20 hydrolysointimenetelmistä. Kaavan XXVI mukaisen yhdisteen eetterihydrolyysi voidaan suorittaa joko ennen esterisuo-jaryhmän R9' hydrolysointiin käytettävää hapolla hydroly-sointia tai sen jälkeen. Toisaalta, jos R4:ssä kaavan X mukaisessa yhdisteessä on eetteröity hydroksiryhmä, kaavan 25 X mukainen yhdiste voidaan hydrolysoida samalla tavalla kuin kaavan XXVI mukainen yhdiste.
Toisaalta kaavan XXIV mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan XXXI mukaiseksi tertiaariseksi amiiniyhdis-teeksi. Tässä reaktiossa kaavan XXIV mukaisen yhdisteen 30 annetaan reagoida, reaktiovaiheessa (q) kaavan XIX-A mu kaisen happohalogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan XXVII mukaista yhdistettä samalla tavalla, joka on esitetty tässä edellä reaktion yhteydessä, jolla kaavan XXII mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXIII mukaiseksi yhdis-35 teeksi.
ie 84345
Kaavan XXVII mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXIX mukaiseksi yhdisteeksi reaktiovaiheessa (r) kehittelemällä kaavan XXVII mukaista yhdistettä litiumaluminiumhydridi-pelkistysaineella, kuten on esitetty reaktiovaiheen (n) 5 yhteydessä.
Tämän reaktiokaavion seuraavassa vaiheessa kaavan XXIX mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXX mukaiseksi yhdisteeksi reaktiovaiheessa (s) käsittelemällä triaryyli-fosfiinihydrohalogenidilla. Tämä reaktio suoritetaan sa-10 maila tavalla kuin on esitetty tässä edellä esitetyn reaktiovaiheen (b) yhteydessä. Kaavan XXX mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXXI mukaiseksi yhdisteeksi reaktiovaiheessa (t) antamalla sen reagoida kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa (kuvio 1).
15 Reaktiovaihetta (t) suoritettaessa käytetään Wit- tig-reaktiota. Reaktiovaihe (t) voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on esitetty tässä edellä reaktiovaiheen (c) yhteydessä. Kaavan XXXI mukainen yhdiste, jossa Rg' on alempi alkyyliryhmä, voidaan muuttaa haluttaessa vastaa-20 vaksi kaavan XXXI mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on vapaa happoryhmä, hydrolysoimalla emäksellä. Toisaalta, jos R4:ssä on pääte-hydroksiryhmä, joka on suojattu muodostamalla hydrolysoituva eetteri, kaavan XXXI mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R4 on 25 vapaa hydroksiryhmä, tavallisen eetterihydrolyysin avulla.
Tämä eetteri-hydrolyysi voidaan suorittaa ennen R9':llä merkityn esteriryhmän hydrolysointia tai sen jälkeen.
Kuvion 2 reaktiokaaviossa, kun R2 on hydroksi, on suositeltavaa, että tämä hydroksiryhmä suojataan muodosta-30 maila esterisuojaryhmä. Esterisuojaryhmä voidaan poistaa kaavan XXX mukaisten Wittig-suolojen muodostamisen jälkeen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on -CH-,
Rio 35 valmistetaan yhdisteestä, jonka kaava on: i7 8 4 345 *>^0^' xxxv rR-° 0 jossa Z" on joko bromi tai jodi; R3 ja R2 ovat edellä määriteltyjä; ja R10 on vety tai alempi alkyyli, kuten on esi-10 tetty kuviossa 3. Kuviossa 3 R3, R2, R4, R7, R8, R'9, R10, R13, Y, Z' ja Z" ovat edellä määriteltyjä.
Kuviossa 3 kaavan XXXV mukaisen yhdisteen annetaan ensin reagoida kaavan XXXIV mukaisen yhdisteen kanssa reaktiovaiheessa (u), jolloin saadaan kaavan XXXVI mukais-15 ta yhdistettä. Tämä reaktio suoritetaan Wittig-reaktion avulla. Kaavan XXXVI mukaisessa yhdisteessä R13 voi olla haluttaessa -CH2-(CH2 )m-0H, jossa vapaa hydroksiryhmä voidaan haluttaessa suojata muodostamalla mikä tahansa edellä mainituista tavallisista eetteriryhmistä. Toisaalta on 20 todettu, että tämä OH-ryhmä voi olla vapaa hydroksiryhmä, eikä sen tarvitse olla suojattu eetterisuojaryhmän avulla. Kuvion 3 reaktioita suoritettaessa tämä vapaa hydroksiryhmä säilyy muuttumattomana reaktioissa, jotka muuttavat kaavan XXXVI mukaisen yhdisteen kaavan XXXXI mukaiseksi 25 yhdisteeksi. Parhaiden saantojen saamiseksi yleensä on kuitenkin suositeltavaa suojata tämä hydroksiryhmä muodostamalla hydrolysoituva eetteri.
Vaiheen (u) reaktio suoritetaan kaavan XXXV mukaisten yhdisteiden ja kaavan XXXIV mukaisen yhdisteen välisen 30 Wittig-reaktion avulla käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita, jotka on esitetty tässä alla reaktiovaiheen (c) yhteydessä.
Kaavan XXXVI mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan XXXVII mukaiseksi yhdisteeksi hydraamalla reaktiovai-35 heessa (v). Tämän reaktion suorittamiseksi voidaan käyttää is 8 4 3 45 mitä tahansa tavallista hydrausmenetelmää. Tavallisiin hydrausmenetelmiin sisällytetään kaavan XXXVI mukaisen yhdisteen käsitteleminen inertissä orgaanisessa liuotinvä-liaineessa vetykaasulla katalyytin läsnäollessa. Tätä 5 reaktiota suoritettaessa voidaan käyttää mitä tahansa tavallista hydrauskatalyyttiä. Ensisijainen katalyytti on palladium. Tätä reaktiota suoritettaessa voidaan käyttää mitä tahansa tavallista inerttiä orgaanista liuotinta. Lisäksi reaktiovaiheessa (v) voidaan käyttää mitä tahansa 10 tavallisia katalyyttisessä hydrauksessa käytettäviä olosuhteita .
Tämän reaktion seuraavassa vaiheessa kaavan XXXVII mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXXIX mukaiseksi yhdisteeksi reaktiovaiheessa (w) käsittelemällä kaavan XXXVII 15 mukaista yhdistettä formaldehydillä tai formaldehydiä luovuttavalla yhdisteellä. Tätä reaktiota suoritettaessa kaavan XXXVII mukaisesta yhdisteestä muodostetaan ensin me-talliyhdiste alkalimetallialkyylin, esim. n-butyylilitiu-min kanssa. Yleensä tämä reaktio suoritetaan inertissä 20 orgaanisessa liuottimessa, kuten eetteriliuottimessa. Ensisijaisia liuottimia ovat dietyylieetteri ja tetrahydro-furaani. Tätä reaktiota suoritettaessa reaktiolämpötilalla ja -paineella ei ole ratkaisevaa merkitystä. Tämä reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa ja ilmakehän pai-25 neessa. Haluttaessa voidaan käyttää korkeampia ja matalampia lämpötiloja. Sen jälkeen kun kaavan XXXVIII mukaista yhdistettä on käsitelty alkalimetallialkyylin kanssa, reaktioväliaineeseen lisätään formaldehydiä tai formaldehydiä luovuttavaa yhdistettä. Tätä reaktiota suoritettaes- 30 sa voidaan käyttää mitä tahansa tavallista yhdistettä, joka pystyy luovuttamaan formaldehydiä, kuten paraformal-dehydiä. Tämä reaktio suoritetaan samassa reaktioväliai-neessa ja käyttämällä samoja olosuhteita kuin suoritettaessa kaavan XXXVIII mukaisen yhdisteen metalliyhdisteen 35 muodostaminen.
Kaavan XXXIX mukainen yhdiste muutetaan kaavan XXXX
i9 84345 mukaiseksi yhdisteeksi reaktiovaiheessa (x) käsittelemällä kaavan XXXIX mukaista yhdistettä triaryyliiosfiinihydroha-logenidin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin on esitetty tässä edellä esitetyn reaktiovaiheen (b) 5 yhteydessä. Kaavan XXXX mukainen yhdiste muutetaan reaktiovaiheessa (y) kaavan XXXXI mukaiseksi yhdisteeksi antamalla sen reagoida kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa (ks. kuviota 1). Tämä reaktiovaihe (y) suoritetaan Wittig-reaktion avulla käyttämällä samoja olosuhteita, jotka on LO esitetty reaktiovaiheen (c) yhteydessä. Kaavan XXXXi mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R9':n tilalla on vapaa karboksyyliryhmä. Tämä reaktio suoritetaan tässä edellä esitetyn tavallisen esteri-hydrolyysin avulla. Voidaan käyttää mitä tahansa tavallis-15 ta esterihydrolyysimenetelmää. Jos R4:ssä on pääte-hvdrok-siryhmä, joka on suojattu käyttämällä eetterisuojarynmää, tämä eetteriryhmä voidaan hydrolysoida vapaan hydroksiryh-män saamiseksi tavallisen eetteri-hydrolyysin avulla, kuten käyttämällä epäorgaanisen hapon vesiliuosta. Voidaan 20 käyttää mitä tahansa tavallista eetterihydrolyysimenetel-mää. Suojattu eetteri-hydroksiryhmä voidaan hydrolysoida joko ennen tai jälkeen esteriryhmän hydrolysointia, jolloin muodostuu kaavan XXXXI mukaisen yhdisteen vapaata happoa.
25 Haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on -C=CH-, kuvion 3 kaavan XXXV mukaisen yhdiste teen annetaan reagoida reaktiovaiheessa (u) kaavan XXXIV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R13 on R4, jolloin saadaan 30 kaavan XXXVI mukaista yhdistettä, jossa R13 on R4. Tätä kaavan XXXVI mukaista yhdistettä, jossa R4 on R13' käsitellään sitten samoin reaktiosarjoin kuin kaavan XXXVII mukaista yhdistettä, so. reaktiovaihein (w), (x) ja (y), jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on 35 -C=CH-.
^10 2o 8 4 345
Kuvion 3 reaktiokaaviossa, kun R2 on kaavan XXXV mukaisessa yhdisteessä hydroksiryhmä, suositeltavaa on suojata tämä hydroksiryhmä esteröimällä alemman alkaaniha-pon kanssa. Tämä esterisuojaryhmä voidaan lohkaista kaavan 5 XXXX mukaisen Wittig-suolan muodostamisen jälkeen.
Kaavan I ja II mukaista yhdistettä, jossa X on -CH-0 voidaan valmistaa yhdisteestä, jonka kaava on
Rio io vr ‘ie *1 15 jossa Rj, R2 ja Z" ovat edellä määriteltyjä, kuvion 4 reak-tiokaavion mukaisesti. Kuviossa 4 Rj, R2, R7, Ra, R10, Rg, , Y ja Z" ovat edellä määriteltyjä ja R15 on R4, jossa ryhmässä R15 oleva hydroksiryhmä on suojattu hydrolysoituvan eet-20 teriryhmän, kuten tetrahydropyranyylin, samoin kuin tässä edellä mainittujen eetteriryhmien muodossa.
Kaavan L mukainen yhdiste muutetaan kaavan LI mukaiseksi yhdisteeksi antamalla sen reagoida kaavan L-A mukaisen alkalimetallialkoholaatin kanssa. Tämä reaktio 25 suoritetaan antamalla kaavan L mukaisen yhdisteen reagoida kaavan L-A mukaisen yhdisteen kanssa käyttämällä tavallisia alkalimetallialkoholaatin ja halogenidin välisiä reaktio-olosuhteita .
Tässä vaiheessa kaavan LI mukainen yhdiste muute-30 taan kaavan LII mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä ensin kaavan LI mukaista yhdistettä alkyylilitiumilla, kuten n-butyylilitiumilla kaavan LI mukaisen yhdisteen metalli-yhdisteen muodostamiseksi. Kaavan LI mukaisen metalliyh-disteen annetaan sitten reagoida formaldehydin tai formal-35 dehydiä luovuttavan yhdisteen kanssa. Muutettaessa kaavan 2i 84345 LI mukainen yhdiste kaavan LII mukaiseksi yhdisteeksi, tässä konversiossa käytetään samoja reaktio-olosuhteita, jotka on esitetty reaktiovaiheen (w) yhteydessä. Kaavan LII mukainen yhdiste muutetaan kaavan LIU mukaiseksi fos-5 foniumsuolaksi käsittelemällä kaavan LII mukaista yhdistettä triaryylifosfiinihydrohalogenidin kanssa tavalla, joka on esitetty edellä reaktiovaiheen (b) yhteydessä. Kaavan LIU mukaisen fosfoniumsuolan annetaan reagoida Wittig-reaktion mukaisesti kaavan VII mukaisen yhdisteen 10 kanssa (ks. kuvio 1), jolloin muodostuu kaavan LIV mukaista yhdistettä. Tämä reaktio kaavan LIV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi suoritetaan samalla tavalla kuin tässä edellä on esitetty vaiheen (c) yhteydessä.
Kun R15-ryhmässä kaavan LIV mukaisessa yhdisteessä 15 on suojattu hydroksisubstituentti, mainittu substituentti voidaan hydrolysoida vapaan hydroksiyhdisteen muodostamiseksi tavanomaisin menetelmin, joilla hydrolysoidaan helposti poistettavat eetteriryhmät. Eetterisuojaryhmien hyd-rolysoimiseksi voidaan käyttää mitä tahansa tavallista 20 menetelmää. Tavalliset eetterisuojaryhmien hydrolysoinnis- sa käytettävät olosuhteet eivät vaikuta muuhun kaavan LIV mukaisessa yhdisteessä olevaan eetteriryhmään. Kaavan LIV mukainen yhdiste voidaan muuttaa vapaaksi hapoksi tavallisen esterihydrolyysin avulla.
25 Jos R2 kaavojen L, LI, LII ja LIU mukaisissa yhdis teissä on hydroksi, suositeltavaa on, että hydroksiryhmä suojataan hydrolysoituvana esteriryhmänä, kuten alemman alkanoyylioksiryhmän avulla. Hydrolysoituva esterisuoja-ryhmä voidaan lohkaista kaavan LIU mukaisen Wittig-suolan 30 muodostamisen jälkeen.
Haluttaessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä asemissa 2-3, 4-5, 6-7 ja 8-9 olevat kaksoissidokset voivat olla cis- tai trans-konfiguraatiossa. Toisaalta nämä yhdisteet voivat olla erilaisten cis- ja trans-isomeerien seoksena. 35 Kaavan VII mukaisessa yhdisteessä siinä olevat kaksoissi- 22 84345 dokset voivat olla joko cis- tai trans-konfiguraatiossa riippuen toivotusta kaksoissidosten stereokonfiguraatios-ta kaavan I mukaisissa yhdisteissä. Wittig-reaktiossa, joka suoritetaan valmistettaessa kaavan I ja II mukaisia 5 yhdisteitä, kuten vaiheissa (c), (e), (i) jne., kaksois- sidos muodostuu asemaan 8-9, 8-9-cis- ja -trans-isomeerien seoksena. Nämä cis- ja trans-isomeerit voidaan erottaa tavanomaisin keinoin, kuten fraktiokiteyttämällä jne.
Lisäksi, silloin kun kaavan I mukaisissa yhdisteis-10 sä kaksoissidos on trans-konfiguraatiossa asemassa 2-3, tämä isomeeri voidaan muuttaa vastaavaksi cis-kaksoissi-dokseksi alalla tunnetuin tavallisin isomerointimenetel-min. Näihin menetelmiin sisällytetään kummankin kaavan I mukaisen yhdisteen käsittely jodilla inertissä orgaanises-15 sa liuottimessa. Isomerointi jodilla tuottaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa kaksoissidos 2-3 on cis-asemassa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin sisältyvät kaikki sen geometriset isomeerit näiden geometristen isomeerien seokset mukaan luettuina.
20 Kaavan XI mukainen yhdiste, jossa Rj on fluori, on uusi yhdiste ja sitä voidaan valmistaa yhdisteestä, jonka kaava on jossa R2 on edellä määritelty, kuviossa 5 esitetyn reaktio-30 kaavion mukaisesti. Kuviossa 5 R2 ja R4 ovat edellä määriteltyjä.
Kuviossa 5 kaavan LV mukainen yhdiste alkyloidaan allyylibromidin kanssa tapahtuvassa reaktiossa. Jos halutaan yhdistettä, jossa R2 on hydroksi, lähtöaineena käyte-35 tään kaavan LV mukaista yhdistettä, jossa R2:lla merkitty 23 84 345 hydroksiryhmä on suojattu esteröimällä, so. kaavan LV mukaista yhdistettä, jossa R2 on suojattu hydroksiryhmä. Reaktion suorittamiseksi, jossa kaavan LV mukainen yhdiste muutetaan kaavan LVI mukaiseksi yhdisteeksi, voidaan käyt-5 tää mitä tahansa tavallista hydroksiryhmän alkylointimene-telmää allyylibromidin kanssa. Kaavan LVI mukaisen yhdisteen toisiinnuttaminen kaavan LVII mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu lämmittämällä kaavan LVI mukaista yhdistettä 190 - 120 °C olevassa lämpötilassa. Tämä toisiintuminen 10 voi tapahtua käyttämättä mitään liuotinta tai korkealla kiehuvan hiilivetyliuottimen läsnäollessa. Kaavan LVII mukaista yhdistettä muodostuu seoksena kaavan LVII mukaisen yhdisteen isomeerin kanssa, jossa allyyliryhmä on pa-ra-asemassa bentsyylirenkaassa olevan fluorisubstituentin 15 suhteen. Tämä isomeeri voidaan erottaa tai käyttää seu-raavissa reaktioissa ja erottaa reaktioseoksesta myöhemmässä vaiheessa.
Kaavan LVII mukainen yhdiste muutetaan sen jälkeen kaavan LVIII mukaiseksi yhdisteeksi antamalla sen reagoida 20 kaavan V (kuvio 1) mukaisen yhdisteen kanssa tässä edellä reaktiovaiheessa (d) esitetyllä tavalla. Tämän reaktiokaa-vion seuraavassa vaiheessa kaavan LVIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan LIX mukaiseksi yhdisteeksi isomeroimalla vahvan emäksen, kuten alkalimetallialkoholaatin kanssa 25 inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, ensisijaisesti kaliumin-t-butylaatin kanssa dimetyylisulfoksidissa. Kaavan LIX mukainen yhdiste muutetaan kaavan LX mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä kaavan LIX mukaista yhdistettä otsonikaasulla. Tätä reaktiota suoritettaessa käytettävät 30 lämpötilat ovat -70 - -20 °C. Lisäksi tämä reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa. Tällöin voidaan käyttää mitä tahansa tavallista inerttiä orgaanista liuotinta, ensisijaisesti halogenoituja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia.
35 Kaavan LX mukainen yhdiste on kaavan XI mukainen 24 8 4345 yhdiste, jossa Rj on fluori. Tämä yhdiste voidaan muuttaa kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi kuviossa 1 esitetyn reak-tiokaavion mukaisesti.
Kun kaavan III mukaisessa yhdisteessä R2 on hydrok-5 si, siinä on kaksi hydroksiryhmää. Sen vuoksi yleensä on suositeltavaa valmistaa kaavan XI mukaista yhdistettä, jossa R2 on suojattu hydroksiryhmä, kaavan LXI mukaisesta yhdisteestä, kuten kuviossa 6 on esitetty. Tällä tavalla voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X 10 on -0-; R2 on hydroksi ja R4 on edellä määritelty. Kuviossa 6 Rx ja R15 siihen liittyneen happiatominsa kanssa on hydroksi, joka on suojattu tavallisella hydrolysoituvalla suojaryhmällä, ensisijaisesti alemmalla alkanoyylillä.
Kuviossa 6 kaavan LXI mukainen yhdiste muutetaan 15 kaavan LXII mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä samaa reaktiota, joka on esitetty muutettaessa kaavan LV mukainen yhdiste kaavan LVI mukaiseksi yhdisteeksi (ks. kuviota 5). Kaavan LXII mukainen yhdiste muutetaan sen jälkeen kaavan LXIII mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä samaa menetelmää, 20 joka on esitetty muutettaessa kaavan LVI mukainen yhdiste kaavan LVI1 mukaiseksi. Seuraavissa vaiheissa kaavan LXIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan LXIV mukaiseksi yhdisteeksi samalla menetelmällä, joka on esitetty kuviossa 5 vaiheen (g') yhteydessä ja sitten kaavan LXV mukaiseksi 25 yhdisteeksi menetelmällä, joka on esitetty kuviossa 5 vaiheen (h') yhteydessä. Kaavan LXV mukaisen bromibentseeni-yhdisteen muuttaminen kaavan LXVI mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu alalla hyvin tunnetuin menetelmin, kuten Kid-well* in ja Darling'in julkaisemalla menetelmällä, Tetra-30 hedron Letters, (1966), s. 531 - 535.
Seuraavassa vaiheessa valmistettaessa kaavan XI mukaista välituotetta, jossa R2 on suojattu hydroksiryhmä, so. kaavan XI-A mukaista yhdistettä, kaavan LXVI mukaisessa yhdisteessä oleva hydroksiryhmä suojataan esteröimällä 35 tavallisella hydrolysoituvalla esteriryhmällä kaavan LXVII
25 84345 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R15 yhdessä siihen sitoutuneen hapen kanssa muodostaa hydrolysoituvan es-teriryhmän. Kaavan LXVII mukaisen yhdisteen valmistamiseen voidaan käyttää mitä tahansa tavallista menetelmää, jolla 5 hydroksiryhmät esteröidään orgaanisen hapon, kuten alemman alkaanihapon kanssa, jossa on 1 - 7 hiiliatomia. Kaavan XI-A mukaista yhdistettä muodostetaan kaavan LXVII mukaisesta yhdisteestä reaktion avulla, joka on esitetty tässä edellä muutettaessa kaavan LIX mukainen yhdiste kaavan LX 10 mukaiseksi yhdisteeksi (ks. kuviota 5).
Suoritettaessa kaavan XI mukaisen yhdisteen konversiota kaavan XVII mukaiseksi yhdisteeksi, kuten kuviossa 1, yleensä on suositeltavaa hydrolysoida esteri-substi-tuentti, joka muodostaa R2:n, sen jälkeen kun on muodostet-15 tu kaavan XIII tai kaavan XVI mukainen Wittig-suola.
Erään tämän keksinnön suoritusmuodon mukaisesti kaavan XI mukaista yhdistettä, jossa R3 on CF3, (kaavan XI-B mukaista yhdistettä) voidaan muodostaa reaktion avulla, joka on hahmoteltu kuviossa 7, kaavan LXX mukaisesta 20 yhdisteestä. Tämän reaktion ensimmäisessä vaiheessa kaavan LXX mukainen yhdiste muutetaan kaavan LXXI mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä samaa menetelmää, joka on esitetty tässä edellä reaktion yhteydessä vaiheessa (d), jossa kaavan VIII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan V 25 mukaisen yhdisteen kanssa kaavan X mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Tässä reaktiossa, kun R2 on OH, alkyloitumi-nen tapahtuu hyvin hitaasti CF3-ryhmään nähden orto-asemas-sa olevan hydroksiryhmän osalta. Sen vuoksi tämän ryhmän suojaaminen ei ehkä ole välttämätöntä, koska alkyloitumi-30 nen tapahtuu ensisijaisesti meta-hydroksiryhmän kanssa. Mitkä tahansa tässä reaktiossa saadut alkyloitujen tuotteiden seokset voidaan erottaa tavallisin erotusmenetelmin. Kaavan LXXI mukainen yhdiste muutetaan kaavan XI-B mukaiseksi yhdisteeksi tavallisin bentseenirenkaan formy-35 lointimenetelmin, kuten käsittelemällä alkyyli]itiumilla 26 8 4 3 4 5 ja dimetyyliformamidilla.
Seuraavissa farmakologisissa koeesimerkeissä yhdiste A on (all-E )-9-[2~(nonyylioksi)fenyyli]-3,V-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo. Seuraavissa esimerkeissä yh-5 distettä A testattiin erilaisin kokein sen tulehduksen-vastaisen aktiivisuuden toteamiseksi tulehduksen omaavilla eläinmalleilla ja eräillä kroonisilla malleilla apuaineella aiheutetun niveltulehduksen osalta.
Kaikissa kokeissa yhdiste A ja muut rinnakkain tes-10 tatut retinoidit oli sekoitettu maapähkinäöljyyn, jossa oli 0,05 % propyyligallaattia antioksidanttina. Käytetyt annostilavuudet olivat 5 ml/kg rottien osalta ja 10 ml/kg hiirien osalta. Kontrollieläimille annettiin sopiva tila-vuusmäärä maapähkinäöljyvehikkeliä.
15 Koe-esimerkki 1
Yhdisteen A vaikutus viivytettyyn liikaherkkyyteen metyloidun naudan seerumialbumiinin (MBSA) suhteen
Eläimet
Uros- ja naaras-MFI-hiirien alalaji E33. Alkupaino 20 noin 25 g.
Aineet
Metyloitu naudan seerumialbumiini (MBSA) (Sigma) Freund'in täydellinen apuaine (Difco).
Menetelmä 25 10 hiiren ryhmät herkistettiin (päivänä 0) ruiskut tamalla nahansisäisesti kahteen mahan kohtaan 0,05 ml ve-si-öljy-emulsiota, jossa oli MBSA:ta ja Freund'in täydellistä apuainetta. Päivänä 9 hiiret altistettiin ruiskuttamalla 20 μΐ l-%:ista MBSA-liuosta toiseen käpälään ja 30 20 μΐ vettä vastapuoliseen käpälään. 24 tunnin kuluttua mitattiin käpälien tilavuudet käyttämällä elohopea-syrjäy-tys-tilavuusmittausmenetelmää. Kunkin käsitellyn ryhmän osalta laskettiin keskimääräinen prosentuaalinen käpälän tilavuuden lisääntyminen MBSA:lie altistetussa käpälässä 35 verrattuna tilavuuden lisääntymiseen vedelle altistetussa 27 8 4 345 käpälässä. Vehikkelin ja retinoidin annostus aloitettiin päivänä 0 ja lopetettiin päivänä 9.
Tulokset
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa (tau-5 lukko II).
Taulukko II
Yhdisteen A vaikutukset MBSA-viivytetyssä liika-herkkyyskokeessa Käsittely Annos Käpälän tilavuu- Vähentymis-% Keskim. 10 mg/kg den lisääntymis-% (verrattunamaa- painon pähkinäöljy- muutos kontrolliin) (g)
Maapähki- 109 ±11 M 3,8 näöljy F 0,2 15 Etretinate 10 59 ± 9** 46 M -0,8 F -2,0
Yhdiste A 10 102 ± 12nS 6 M 3,3 F -0,2
Yhdiste A 30 50 ± 7*** 54 M 2,8 20 F 0,5
Yhdiste A 100 40 ± 5*** 63 M 3,3 F -0,2
Kussakin ryhmässä oli neljä uros- ja kuusi naarashiirtä (pidetty eri häkeissä). Lääkeaineita annettiin suun kaut-25 ta annosmääränä 10 ml/kg (10 annosta).
ns. Ei merkittävä; **p < 0,01 ***p < 0,001 verrattuna ve-hikkelikontrolliin käytettäessä Student'in "Two-tailed t test” -koetta.
Koe-esimerkki 2 30 Yhdisteen A vaikutus apuaine-niveltulehduksen ke hittymiseen rotalla Eläimet Käytettiin AHH/R-naarasrottia (PVG-derived, joiden alkupaino oli 110-140 g).
35 28 84345
Aineet
Injektioapuaine. Valmistettiin lämmöllä tapetun M. tuberculosis (ihmiskannat C, DT ja PN) -preparaatin homogenisoitu suspensio, 5 mg/ml, nestemäisessä parafiinissa.
5 Menetelmä
Rotat jaettiin umpimahkäisesti viiden ryhmiin ja apuaine-niveltulehdus aiheutettiin ruiskuttamalla käpälän t alapintaan 0,1 ml apuainesuspensiota kunkin rotan oikeaan takakäpälään. Koeyhdisteitä annettiin intuboimalla kuna-10 kin aamuna apuaineen ruiskuttamispäivästä alkaen. Kahdelle kontrollirottaryhmälle annettiin vehikkeliä, samoin kuin vertailutarkoituksiin käytetylle kolmen normaalin rotan ryhmälle. Annot suoritettiin päivittäin kokeen päättymispäivään 15 asti ensimmäistä viikonloppua (päiviä 5 & 6) 15 lukuun ottamatta. Käsittelyryhmät on esitetty taulukossa III ja siinä on standardi-retinoidina Etretinate.
Oikean takakäpälän tilavuuden mittaukset tehtiin alussa ja päivinä 2 ja 4 apuaineen injektoinnin jälkeen (primaarinen faasi). Sitten mitattiin oikean ja vasemman 20 takakäpälän tilavuus päivänä 8 ja joka toinen tai kolmas päivä kokeen päättymiseen 15 päivään asti (sekundaarinen faasi). Tänä ajankohtana arvioitiin myös kunkin nilkkanivelen liikkuvuus ja sekundaaristen vaurioiden esiintyminen ja vakavuus kuonossa, korvissa, etukäpälissä, vasem-25 massa takakäpälässä ja hännässä mahdollisina koukistumis-asteina ja käyttämällä vastaavasti vapaasti valittua arvostelusysteemiä .
Tulosten arviointi
Injektoitujen käpälien osalta integroitiin aika-30 sarjakäyrät päivistä 0-4 kuvaamaan primaarista turpoamista ja päivistä 8-15 (sekundaarista turpoamista). Sekundaarinen turpoaminen injektoimattomassa käpälässä integroitiin samalla tavalla päivistä 8-15. Laskut suoritettiin käyttämällä erityistä tietokoneohjelmaa, joka las-35 ki keskiarvon + se kunkin integroidun alan osalta. Erojen merkittävyys kontrolleista määritettiin Student'in t-ko- 29 84 3 45 keen avulla (2 tailed) ja laskettiin prosentuaaliset alentumiset kontrollialoista. Myöskin prosentuaaliset parannukset nivelen liikkuvuudessa ja prosentuaaliset alenemiset vaurioarviossa määritettiin. Jälkimmäisessä ta-5 pauksessa Wilcoxon rank sum-koetta (2 tailed) käytettiin ilmaisemaan eroa kontrolli-arvosta käyttämällä lähtötietoja. Kunkin ryhmän osalta ilmoitettiin keskimääräinen kehon painon muutos.
Tulokset 10 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa (tau lukko III).
30 84345 w π3 R tr» <-> a 7 · Ή g (Ο ϊ (ti fc m «r w o |J ·*. ^* ·* *»· * 7Z C . ΡΛ ιΛ Ο Η ιΛ
On *>
H c Λ + ' I + I
C :« C, 'f' «
fl) Ul tT1 H M
Λ » I *
Or*0^ \0 CM-^JO
0] n k «v - V/i ΓΟ O OsJ ΙΠ ' r-i ^ o! > ^ rr«^i^ + 1 + ♦+ _£ 1________Ό s ^ ϋ
>ΗμΗ>υ * * — 'P
3 0 3 Z a » Τ3 C
ij >—I ry h I I ο ό o op
_. tu u Vö O 1A I
7; > -hä ή in fl) -P -P c —
> 2 p P
H 1 rd C* r~4
, I Z — (-H
I fWNJ Q * * * r-t 3 S -d -S 5 ‘ S £ S «>
M -H 3 > 5 P
(3 3 P pc o 3 > 3______ E> ω M o 1 3 ^ 3 c p;
-J ft3 --· (0 -—- CO
rH P Ό c * Op:
3 rn . I C C OJ * * d) I
m - *^aiwi I * * * ^
(2 3 gy c Λ 5105: OE
p -P 3 0) -P > O' C" ^ PC
3 p (Q p —_____I in X c *
•Η ai 3 * P P
§ *-3 « . : _ s o . §S S 1 ° S ° .5 * o £CMPC-P - C v Ο <1>P O P 0 n, c ω ρ — a y e* ω p - cj o „
-P 3 U
!SSiCT \o vO O' 3 P « β Irt (0 (0 I I I rt p -p » -_J P C C Φ [fl ? a
Jj ια 6 0) p 0-i Ή £j ·*Η -r-i -l-i <D ΙΓ5 ^ -H o cn W o M ^ 0.4 U ^ _J___(, >, >, %.
-M >1 >1 o ίϋ · 3 3 v w a c c - 57 c ns a ™ . 'ί SO IA IA 1A _, _ ·
f—I P Jt I I Η -Ϊ tP C C
c . φ φ « -a· < »o C C * - a P P m C P :n m a QJ ·Ρ -P .<] C -P· -P ·.
m p -ppip CPPO
Η Φ '—ΙΡΦΡ φ -H ft rö
Tn -H CO COP P PPV
u‘ P C P -P p in aj '/> 'n n 3 -P E p C p -P u “* fd171 Pcccd p ρ ooaoc: p *· ^ « z ,« < M >f ω h m < 3i 84345
Koe-esimerkki 3
Yhdisteen A vaikutus varmaan tyypin II kollageeni-niveltulehdukseen
Eläimet 5 Alderley Park Strain 1 -uros- ja -naarasrotat.
Aineet
Kollageeni tyyppi 2 (valmistettu naudan nasaalisen väliseinän rustosta), Freund'in epätäydellinen apuaine (Difco).
10 Menetelmä
Rotat herkistettiin tyypin 2 kollageenille injektoimalla niihin nahansisäisesti 1 ml vesi-öljy-emulsiota, joka sisälsi yhtä suuret osat tyypin 2 kollageenin 1 mg/ml-liuosta 0,45-molaarisessa NaClrssa, 0,02 moolia 15 Tris-tuotetta, pH 7,4 ja Freund,in epätäydellistä apuainetta. Rotissa kehittyvä niveltulehdus määrättiin päivänä 15 herkistämisen jälkeen maapähkinäöljyllä käsitellyn kontrolliryhmän osalta (6 urosta, 4 naarasta) tai yhdisteellä A käsitellyn ryhmän osalta (6 urosta, 5 naarasta). 20 Sakakäpälän tilavuusmittaukset suoritettiin rottien tasaisen jakautumisen varmistamiseksi ryhmien välillä. Päivinä 15/16 yön ajan kerättiin virtsanäytteitä ja annostus aloitettiin päivänä 16. Näistä virtsanäytteistä analysoitiin glykoosiaminoglykaanit (GAG). Yhdistettä A annet-25 tiin 100 mg/kg p.o. Päivinä 19/20 yön aikana suoritettiin toinen virtsan keräys. Näistä virtsanäytteistä analysoitiin glykoosiaminoglykaanit (GAG). Päivänä 20 suoritettiin toinen takakäpälän mittaus. Sitten rotat nukutettiin natriumpentobarbitonilla, avattiin laskimo, tapettiin ja 30 otettiin röntgenkuvat taka- ja etukäpälistä. Rotille annettiin annokset päivinä 16-19, nämä mukaan lukien (4 annosta ).
Tulokset
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa (tau-35 lukko IV).
32 8 4 3 4 5 tj> φ & dj rfl S +l +l 3 Ή Cs CO <d fd m
Ci- CN <N C
)>i r-3 >-. 0» Ο τ-, 4-1
W r-H jJ
rt :o o· -H
a) -H :ct) —~ σ> n in (U rH C pi —I d X Ή Ή 3 ,ν 0 O ^ ^ +1 +| x *4 x; a, 1 4-> :n) CO CJv
rt q p, u tn es i (O
3 O rt < ui r» r-i
τι y; rt O h rH
£ s 0) 0) 0) ,—I t - J~3 3 rt
4J Γ» Γ» -H
rH O O T3
Q) * X
t> ai O O
O CD
C 1Π3 3 +|+| c
I Ό ^ _ O
H :rt o ® VO O
C Cm γ-h 'f O· O
<U :0 -H *- ~ C
d) ^ i- P4 tN -H
-O' o S J3 O.
X &> ·"· -1 >
Oh +1+1 +j Ή M O - _ 4-1 3 c 5 S «u rt C *H ? ^ c H -H O Ν " ω aa, e &1 ^ I" CN ^ +J < ‘en en ° ^ £ ω 0) a, +1 +1 C4 en -e m w o a: e» g \o Tr rt 3 £ o a S £ ti ^ o < m ^ 5 5 £ S u e fd trd
> —-- 4J
4-^ <C oo vo ai - o o
C *- I
ai o o o m φ e 3 o
4-1 irt 3 +| +| C
rt r-) > 3
•H ΙΟ 0 O" VO
t3 a r-4 vo =0
Ä Ό O ·*· X
>4 X, 4-1 (N O· ai ω m "O 3 > VO O 4-1
•H rH (N X
10 O
di e o 3
E
33 84345
Koe-esimerkki. 4
Yhdisteen A vaikutus ei-immuuni-tulehdukseen
Eläimet
Kokeessa käytettiin Alderley Park Strain 1 -naa-5 rasrottia, joiden paino oli 170-205 g kokeen alussa.
Aineet
Lambda-karragenaani. Valmistettu suolaliuoksena ja steriloitu käsittelemällä autoklaavissa.
Menetelmä 10 Yhdistettä A annettiin suun kautta kahdeksan rotan ryhmille kerran päivässä 10 päivän ajan annoksin 10, 30 ja 100 mg/kg. Kontrollieläimet saivat vehikkeliä. Tunnin kuluttua viimeisestä annosta eläimet nukutettiin metohek-sitonilla (Brietal, 50 mg/kg) ja keuhkopussionteloon in-15 jektoitiin 0,2 m l-%:ista lambda-karragenaania. Neljä tuntia myöhemmin eläimet tapettiin antamalla yliannoksena pentobarbitonia (Sagatal), keuhkopussi-tulehdusneste koottiin talteen ja keuhkopussiontelo huuhdottiin 2 ml:11a fosfaattipuskuroitua suolaliuosta (PBS-A, Oxoid). 20 Tulehdusnesteen tilavuus merkittiin muistiin ja soluluvut määritettiin automaattista solulaskijaa (Coulter) käyttäen. Differentiaaliset solulaskelmat suoritettiin tulehdusnestesivelyistä, jotka oli väritetty Giemsa-vä-rillä liuskatumaisten leukosyyttien (PMN) ja yksitumais-25 ten solujen (MN) lukumäärien määrittämiseksi erikseen.
Heti keuhkopussi-tulehdusnesteiden talteenoton jälkeen eläinten sääriluut leikattiin pois ja määritettiin niiden murtojännitykset.
Eläinten kehonpainot merkittiin muistiin päivit-30 täin. Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä Student'in two-tailed 't'-koetta.
Tulokset
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa (taulukko V). Seuraavassa taulukossa annos on mg/kg/päivä.
35 34 84345 ci --. tn on co <u p O) 4-> ui S m 3 # H W rtj 3 a
a C >1 > ε viro QJ
>i G -P _“· X- _* r-H
+J C Ή + I 7 + ° -H
4-> r-l C ^ — 1 + ' «
Ή ·Η C d) dj D1 · · · 4J
,C P :π3 0) P Λί W » W I
i sj jr i-. i z i g
CQ P O (D O o ·> © #*. o ·*·© P
• w M > VO +1 VO -H Ό -M VO >| ra--------U-- c
•P w . -H
a; , I \ rT ^ < I tf) r- O* <N -μ) P ίΓ) :ifl O w I I £ p -H M P I Q> •H rö :rö 3 ^ nj W C -tf 3 (0 p tn o E S · p D.^l <n n 2 OJ « r* * w m pjkyö W OO »wO ·* O ^ ^ ^
y Ä ^ h w +1 00 +1 r- +1 P- +| G
>C -h
3 ^ pH
a I * p ^ § m r* o
1 Σ vO i -> P
•H Λ I ·*. ^ p c 1 ω *> v c (UMO.. 1 1 o <e -h +j ** . . λ; C <t3 7J w « w 0) C :rc p -i · <n · d O» O P E •‘»SI*· v \0 Z w ^
(rt v> ;(rt C
^ 7¾ . ; vo w <n ^ vo o u-i - r» > > £ 5‘c ° -1 + 1 fN + | ·-» +1 -* +1 +-> M »5 E -H W O r-j 0 (Tj m ^ 0) Λ! *-------- a c i i "L w ,—j -H 73 t/) r» f** :rfl -iCrHO m w k/ 1 CO p ·* *- I vd ^ H 3 UI ijö 3 7 7 13 UT) P ω n c 1 ή tn •n s'd ε . ·7 'Λ C Ο ΙΓΟ 10 10 ·Η φ :« C Ε * * - J 7! "3 *η ο w © ζ · ζ ι » /ν y 3 ^ <*> cd -ρ Ρ^4Ρί Μ - w *w(rt νΟ ·* w Ρ Φ Ο 73 » ·. ο ·*- cn ·* © ·*. Ρ- m C ώ H <N<rt <Ν Ρ- w Ό Ο® ·Η η *-4 +| *rt +1 +| fH ^ I *s_ ^------s ^ CD I I > tn tn tn tn « m °l π3α3
q ro ω 3 4J c IS
t! J{ ; 3 !N «o <r C4-> d<DPfÖ3 n r> I ΡΦ
M P CO P E I I p O
*P 73 (U **H * frt v iöri£p νο«β«Φ*ω 2 -f P t-· μ. ©o oo u \ *> Μ ^·*Φ*®«*©·* U *
A ·> O *-0 *-0 ••O QJP
< w >| O -fl O O +| ^ .
C -
D O
a) ~ ^ p c/l · wo»»» o
ω O o 5 I Z =3 V
J2 5 a -rmO>a Ό c — — Ή :id Λ ft, >1 4-1 "
X -n 4J
Ή -H J
‘9 snJ V4
Ch d)
® ^ tJ < < < ε X
I—I o w ^-i ^c aj .—- a> qj
•r4 0:iC+JUl4-)4-l(UO
Ό Mftwou) tn V
x: 4J J) -Hi -4 -H . a X GrtJO-Hra TJ .
S-S 5 f, w. " z · 35 84345
Koe-esimerkki 5
Yhdisteen A vaikutus impregnoituun sienigranuloo-maan rotalla suoritetussa kokeessa
Eläimet 5 Kokeessa käytettiin AHH/R-naarasrottia (PVG-deri- ved), joiden alkupaino oli välillä 120 - 140 g.
Aineet
Sienipreparaatti. Selluloosa-sienikankaasta ("Wettex") meistettiin pyöreitä tabletteja (halkaisija 6,5 10 mm) ja kuhunkin tablettiin pantiin 0,1 ml suspensiota, jossa oli 0,5 mg/ml lämmöllä tapettua M. tuberculosis'ta (ihmiskantoja C, DT ja PN) steriilissä suolaliuoksessa. Tabletit kuivattiin, punnittiin ja käsiteltiin autoklaavissa.
15 Menetelmä
Rotat jaettiin umpimähkäisesti viiden ryhmiin ja niille annettiin päivittäisin annoksin koeyhdisteitä. Viidennen annoksen antamisen jälkeen rotat nukutettiin Saga-talilla (45 mg/kg i.p.), karvat ajeltiin selistä ja kaksi 20 tablettia implantoitiin nahanalaisesti (yksi kummallekin puolelle) kuhunkin rottaan pienen selän keskiviiva-aukaisun kautta. Aukaisukohta suljettiin ja rottien annettiin toipua nukutuksesta.
Seitsemän päivän kuluttua implantoinnista rotat ta-25 pettiin ja tabletit poistettiin, ulkopuolinen kudos irrotettiin niistä ja tabletit punnittiin. Kukin tabletti pantiin sitten 4 ml:n tislattuun vesinäytteeseen, pilkottiin terävillä saksilla ja hajotettiin suuritaajuisilla ääniaalloilla. Sentrifugoinnin jälkeen liekkifotometriaa käyt-30 täen määritettiin pintakerroksen Na*- ja K*-pitoisuus. Lisäksi kustakin rotasta irrotettiin lisämunuais- ja kateenkorvarauhaset ja punnittiin ja alemmat takaraajaosat poistettiin sääriluun murtojännityksen mittaamiseksi. Myöskin kehon painot koko kokeen aikana merkittiin muistiin.
35 36 84345
Tulokset
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa (taulukko VI ) .
Tulosten arviointi
5 Laskettiin kunkin parametrin osalta keskiarvo ± SE
ja eroavuudet kontrolliarvoista määritettiin S udent'in ’t'-kokeen avulla (2-tailed). Määritettiin prosentuaaliset granulooman painon alentumiset, Na*- ja K*-pitoisuus ja prosentuaaliset lisämunuaisen ja kateenkorvan muutok-10 set, paino ja sääriluun murtojännitys.
37 8 4 3 4 5 m 1—4
r-H
•H
4~>
O
Vi I en rt
O (D Q\ C
rt rt 4J f») φ vo gj tn cu o %. r* ^ en en .,-j s §s 5 # ?. ϊ *; ^
Pt ,C C φ ^ **i O m 0 0) O ^ r*
Λ WC + + + 1 C
1 <U
m tn s-----.vt O C I 3
O 3 e P
—I 33 ;<TS * 3 D rl n tn .y C -M O Λί 3
(Ö M 4-> >i . « C
Vt « H +J „ " ,„ >" ö> irt rt -h "! ^ ^ -h • e/3 SC ^ f—i
3 I I I I O
cm 3 tu i tn a; •h e e tn , tn m m o <n <n « m
0) > C »r ·- >- « P
m 4-J V-t -<-1 ^^·ιηο\ 4J
tn m o m ' ? ϊ ϊ 7 o tn « x a i + + i vt 3 ό o\° m « >.
*h i i e tn « · « * ρ O tn 3 tu tn * t m « p C O S tn o ^ °L tu
Cr> -P !rt -H e Γ-Φησ» 4-> OJDtnrt-Hi#H<s(N^ ·η
Virt-Hrtrt + + + i en
Cu X. *1 C Q* !rt
€ ----— X
•H
* rt
M en « * rH
> 3 ' o» O' «N ^ Ρ 3P ·*. e «»- ·* O 3 P * I «o «». n in (1) X, X G X I O I r- p -Vt -H (X) - 03 e m e e
P t> tl) . -H
3 p « « P
m ~ (¾ « « a»
Ph ^ u*> <n V,
^ Ή e + I *- ^ M
¢^3¾ ^pintn W
03 n -rt 5 Ρ I * * -vt s 3 <*> >m o « · >1 - 5 C I ,* C p ® r» «n S m tn ρ p 1 ^ m S m -h sm m S Ξ S π •J ΰ S S n "-----s m m <m ° p
•n ,-t p V O
C :m Vt e tu tm . p PS * h ω P 3 o, p
- - PP-Vt g tn in Φ tn O
m O 3 « p e kp ; p
H · C
P - O
<D-< ooou «λ;
Vt tn 1 ... e o V3 o o' ο,αα 0-p w C “. 1 ui m Λ ° tn
Cp) p rr p O V-^t ' t e .m " Pt o.
? p · (D e * tn m 0*3
P 3 U3 P
tn >1 p < p to n’ 3 p p ρ m vt o m U <D P (U C a) -s s: p op p ö o o ><p p tn P S v 3 p p p 3 m te tn e 13 ρ X < =m o .e p «S . — * x >> ni ¢5 ,a - 38 84345
Eläimet Näissä kokeissa käytettiin Charles River-Lewis-urosrottia.
Aineet 5 Lämmöllä tapettu, kuivattu Mycobacterium butyri- cum.
Menetelmä
Apuaine-niveltulehdus aiheutettiin injektoimalla hännän tyviosaan 0,1 ml apuainetta /suspensiota, jossa oli 10 lämmöllä tapettua, kuivattua Mycobacterium butyricum'ia (0,5 % CW/V) raskaassa mineraaliöljyssä, jossa oli 0,2 % digitonia/. Niveltulehduksen annettiin kehittyä 21 päivää ja sitten mitattiin molempien takakäpälien tilavuus käyttämällä elohopea-syrjäytys-tilavuusmittauslaitetta. Rotat 15 jaettiin kahdeksan eläimen ryhmiin, joilla oli samat käpälän tilavuudet ja sitten rottia käsiteltiin yhdisteellä A, indometasiinilla (kontrollilääkeaineena) tai vehikkelillä seitsemän päivän ajan, käsittelyajan päätyttyä mitattiin uudelleen molempien takakäpälien tilavuudet tulehduksen 20 vastaisten vaikutusten arvioimiseksi. Myöskin kehon painon muutoksia seurattiin ja, kokeen päätyttyä kerättiin plasmaa plasman fibrinogeenin määrittämiseksi (Exner ym., Amer. J. Clin. Path. 71: 521 - 527).
Tulokset 25 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa (tau lukko VII).
39 8 4 3 45
I 00 >1 :G · <N -P I
> O G 0 •H CO :G G -P rd
:rd G :G rH E
r j a G :G G G O
a „ * <u > c w
o tn iN ·—< »-♦ G 0 ·Ρ :G O G
X — --- (1) Ϊ :(3£ 0 « O' -h <n <n G H a C 03
cn $ +1 +1 +1 H G Ο -P -P G
00 ui n « fd-PG-Ht—i 13 PC — - - +j-H+J:td x: 2 *" 10 £ G 0 G -P a o |S N H+) α,θ:ιβ Ή
H O -P X G
id G G 04 G -P
E -P O 5) Λ! Ή
h x3 -n G O
(d O C 0 G -P > C 5 Λ -Ή θ4 ·Η ·Ρ
G <0 G -H \ G G
G tji P -P G 0 O
04 3 « G P P G -P :G
rH ,H « O -P 0 P -P a H
(d u — O Γ- O P G G E rH
Xl ·~* tnmri G >i G G 0 -H
G ;P .£? j j i > il G :G > aa >i
0) +1+1+1 ·ηο4 G G O rH
03 r; E m CO Idi—t E i—I
04 G — r* r» r- G -H G 0
G g r^cotn G G P 04 O -P
13 cfl ^ :G 0 03 > -H
X3 G t> 0 G O P 03
0 £ -H G :G 34 G :G
rH o :G "H rH 04 G «o a G :G · >i
P tn * * -P a<N P :G
H o- ao o un G rH :G CN -P rH
0 ^ OrH-4 :G :G 04 O a > ^ m G" -Τ' ~ E > :G P -H · •H a G OOO 0 G G 03 H —
HG >G 3 + i +i +| 0 · G :G -P 0 G
Hl x > rH -P G -P > 13 04 O
>0 tnrHE ηνΟΓΜ -P 0 0 -P χ3 04 -
G oh"' in 01 CN 0 0 G :G >1 -HO
O -P P tH Q" O ru 03 04 > a X! 040 3 +11 H G0a 04G S"' :G :G O O O >
Ga _ 03 T-1 G G
I—I G 04* o 03 -H -H G ·Ο0 G Soi rH *:GG G G U3 G >0 GG C s G>Oaa«0PO4
Eh| G < — P H H 0UGI
P P :G P G G 'G X! -P
0 0 ao4 O O G o G
-p h pgx:x:go4-pg
G G -H G 13 0 0 > G H
0 _ j OGG04 04G:G04-
-G -°. »h <4 tn E P -P H :G -P
-p Ö? £ ^ S H P 03 G -P E G G
G 0) il 11 o -P0CGG-Px:00 u j4Pd) o4 0 pc >s a nd
03 p Λ M E G 0 > > G P -P G
G ‘E £ h O G 04 G G :G G-P
+3 ,S -Sxc c H a a ;G h (03 G i4 > >i h · ·Ρ 13 -P -P :G P ·Ρ
04 W-PXl-P-Pa:GP
•P - · P 0 :G :G 0 :G
G *U --- CO OH GG04 E H
> ooo G G :G :G G -P H
Prir* +IG-PlHrHG04-P-P
TT TT TT G H :G :G O G 03 E
£ “ ^ P _0 a C, P H :G -P
.u .u u O ;G > :td :G G > :G
·η > -P -P 04 04 G G :G H
:G >d G - P-PG Ε0-Ρ0 3 5 f I G 0 03W -p-p
h muu -P04cni OG-C-PG
£ <<< 04^N^CC'P04H
^ 0 :G G -P 0 :G P H
0 :G :td G -P 0 H 0 -P
«^GSE>WS> G X3 0 13 * 40 8 4 345
Seuraavat kuvaavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta. Esimerkeissä eetteri on dietyyjieetteri ja liuottimet poistettiin vakuuraissa.
Esimerkki 1 5 [ [ ( 2-nonyylioksi ) fenyyli] metyyli ] trifenyylifosfo- niumbromidi 2-hydroksibentsaldehydiä (110 g) alkyloitiin sekoittamalla tätä yhdistettä 1-brominonaanin (180 g), kuivan kaliumkarbonaatin ja dimetyyliformamidin (800 ml) 10 kanssa. Tätä seosta lämmitettiin 80 °C:ssa 14 tuntia. Sitten lisättiin heksaania ja vettä ja heksaaniuute konsentroitiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 2-nonyyli-oksibentsaldehydiä (210 g), kp. 121 °C (0,3 mmHg). Liuosten, jossa oli edellä valmistettua 2-nonyylioksibentsal-15 dehydiä (100 g) etanolissa (1 000 ml) 10 °C:ssa, pelkistettiin käsittelemällä ylimäärin käytetyn natriumboori-hydridin (6 g) kanssa ja sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu edelleen 15-20 minuuttia huoneen lämpötilassa, yhdiste 2-nonyylioksibentsyylialkoholi eristettiin uutta-20 maila heksaaniin. Poistamalla heksaani vakuumissa saatiin raakaa 2-nonyylioksibentsyylialkoholia (98 g). Muodostunut 2-nonyylioksibentsyylialkoholi lisättiin seokseen, jossa oli trifenyylifosfiinihydrobromidia (144 g) aseto-nitriilissä (500 ml) ja saatua liuosta keitettiin palau-25 tusjäähdyttäen 14 tuntia. Poistamalla liuottimet vakuu missa ja kiteyttämällä jäännös tetrahydrofuraani/ etyyli-eetteri-seoksesta saatiin puhdasta [[2-(nonyylioksi)fe-nyylijmetyyli]trifenyylifosfoniumbromidia (208 g).
Esimerkki 2 30 [ ( 2-hydroksifenyyli)metyyli]trifenyylifosfonium- bromidi 2-hydroksibentsyylialkoholia käsiteltiin trifenyy-lifosfiini-hydrobromidin kanssa asetonitriilissä esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin [(2-hydroksi-35 fenyyli)metyyli]trifenyylifosfoniumbromidia.
41 84345
Esimerkki 3 (all-E)-9-(2-hydroksifenyyli)-3,7-dimetyyli- 2.4.6.8- nonatetraeenihappo-etyyliesteri
Liuos, jossa oli [(2-hydroksifenyyli)metyyli]tri-5 fenyylifosfoniumbromidia (1 mol) tetrahydrofuraanissa, muutettiin ylidiksi -35 °C:ssa liuoksella, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (2,1 mooliekvivalenttia) ja sitten sitä käsiteltiin 7-formyyli-3-metyyli-2,4,6-okta-trieenihappoetyyliesterillä (1 mol) ja sekoitettiin 10 -70 °C:ssa edelleen 15 minuuttia. Eristämällä orgaaniset tuotteet heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 4:1) ja laimentamalla epäorgaanisella hapolla (2-mol. HCl:n vesiliuos) saatiin puhdasta (all-E)-9-(2-hydroksifenyyli )-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyy-15 liesteriä (saanto 90 %) kromatografoinnin jälkeen ja kiteyttämällä sitten dikloorimetaani/heksaani-seoksesta. Esimerkki 4 (all-E)-9-(2-hydroksifenyyli)-3,7-dimetyyli- 2.4.6.8- nonatetraeenihappo-etyyliesteri 20 Seosta, jossa oli 2-hydroksibentsaldehydiä (0,5 mol), (7-karboksi-2,6-dimetyyli-2,4,6-heptatrien-l-yyli)- trifenyylifosfoniumbromidia (0,6 mol) 1,2-epoksibutaanis-sa (750 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, jäähdytettiin, kaadettiin eetteri/heksaani-seokseen (ti-25 lavuusosat 1:1), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin sitten heksaani/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin (all-E)9-(2-hydroksifenyyli)-3,7-dimetyy-li-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyyliesteriä (saanto 38 %), sp. 143 - 145 °C.
30 Esimerkki 5 (all-E)-9-[2-(nonyylioksi )fenyyli] -3,7-dimetyyli- 2.4.6.8- nonatetraeenihappo
Liuos, jossa oli [[2-(nonyylioksi)fenyyli]metyy-li]trifenyylifosfoniumbromidia (150 g) tetrahydrofuraa-35 nissa (1 100 ml), jäähdytettiin -50 °C:seen, jolloin saa- 42 8 4 345 tiin kiinteän suolan hienojakoista suspensiota. Tähän seokseen lisättiin liuos, jossa oli n-butyylilitiumia hek-saanissa (180 ml, 1,6-molaarista), jolloin saatiin ylidin liuosta. Seosta sekoitettiin sitten edelleen 15 minuuttia 5 -40 °C:ssa, jäähdytettiin -70 °C:seen ja käsiteltiin 7- formyyli-3-metyyli-2,4,6-oktatrieenihappoetyyliesterillä (65 g), joka oli liuotettu tetrahydrofuraaniin (250 ml). Lisäämällä reaktioseokseen heksaania ja metanolin vesi-liuosta (40 %) ja haihduttamalla sen jälkeen heksaaniuute 10 kuiviin, saatiin (all-E)-9-[2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyyliesteriä (64 g, saanto 58 %), sp. 52 - 53 °C. Tämä esteri hydrolysoitiin sitten muodostamalla tämän esterin (70 g) etanoli (1 000 ml) -liuos. Tätä liuosta käsiteltiin kaliumhydroksidin 15 vesiliuoksen kanssa (80 g 400 ml:ssa vettä) ja keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Sitten lisättiin vettä ja epäorgaanisen hapon vesiliuosta ja kiinteät aineet uutettiin kloroformiin. Haihduttamalla tämä orgaaninen uute kuiviin ja kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti/heksaani-20 seoksesta, saatiin (all-E)-9-[2-nonyylioksi)fenyyli]-3,7- dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappoa (38 g), sp. 102 -103 °C.
Esimerkki 6 (all-E )-9-[2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli-25 2,4,6,8-nonatetraeenihappo
Seosta, jossa oli natriumhydridiä (24 g, 50 pai-no-% mineraaliöljyssä) ja dimetyyliformamidia (1 000 ml) 10 °C:ssa, käsiteltiin (all-E)-9-(2-hydroksifenyyli)-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyyliesterin (0,4 30 ekv.) kanssa. Saatua seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa, kunnes vedyn kehittyminen oli kokonaan päättynyt, jolloin saatiin (all-E)-9-(2-hydroksifenyyli)- 3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyyliesterin natriumsuolaa. Tähän suolaliuokseen lisättiin sitten 35 liuos, jossa oli 1-nonyylitosylaattia (0,5 ekv.) dimetyy- 43 84345 liformamidissa (200 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 14 tuntia 45 °C:ssa. Sitten lisättiin varovaisesti heksaa-ni/vesi-seosta ja heksaaniuute haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä.
5 Kiteytettäessä heksaanista saatiin sitten puhdasta (all-E)-9-[2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nona-tetraeenihappo-etyyliesteriä. Hydrolysoimalla tämä esteri, kuten esimerkissä 5, saatiin (all-E)-9-[2-nonyyliok-si)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappoa.
10 Esimerkki 7 (ali-E) -3,7-dimetyyli-9- [ 2 - [ ( 2, 2-dime tyyli -ok tyyli )oksi]fenyyli]-2,4,5,8-nonatetraeenihappo 2-hydroksibentsaldehydiä kondensoitiin 2,2-dime-tyyli-1-jodi-oktaanin kanssa, jolloin saatiin 2-(2,2-di-15 metyylioktyylioksi)bentsaldehydiä, joka pelkistettiin 2- (2,2-dimetyylioktyylioksi)bentsyylialkoholiksi ja muutettiin sitten [[2-(2,2-dimetyylioktyylioksi)fenyyli]metyyli] trifenyylifosfoniumbromidiksi, kuten esimerkissä 1. Kondensoimalla tämä fosfoniumbromidi 7-formyyli-3-metyy-20 li-2,4,6-oktatrieenihappo-etyyliesterin kanssa esimerkis sä 3 esitetyllä tavalla ja hydrolysoimalla sen jälkeen, kuten esimerkissä 5, saatiin (all-E)-3,7-dimetyyli-9-[2-[ ( 2,2-dimetyyli-oktyyli )oksi] fenyyli] -2,4,5,8-nonatetraeenihappoa, sp. 113 - 117 °C dikloorimetaani/heksaani-25 seoksesta).
Esimerkki 8 (all-E)-3,7-dimetyyli-9-[2-[(oktyylioksi)metyyli]-fenyyli]-2,4,6,8-nonatetraeenihappo
Litiumoktanoaattia, valmistettu oktanolista ja n-30 butyylilitiumista, kondensoitiin tetrahydrofuraani/hek- saani-dimetyyliformamidi-seoksessa 2-bromibentsyylibromi-din kanssa, jolloin saatiin 2-(oktyylioksi)metyylibromi-bentseeniä. Tätä ainetta käsiteltiin n-butyylilitiumilla eetteri/heksaani-seoksessa ja sen jälkeen käsiteltiin pa-35 raformaldehydillä, jolloin saatiin 2-(oktyylioksi)metyy- 44 84 345 libentsyylialkoholia. Tätä ainetta käsiteltiin sitten trifenyylifosfoniinibromidilla, jolloin saatiin t[2-[(oktyylioksi)metyyli]fenyyli]metyyli]trifenyyli-fos-foniumbromidia. Kondensoimalla tämä aine 7-formyyli-3-me-5 tyyli-2,4,6-oktatrieenihappo-etyyliesterin kanssa, kuten esimerkissä 3, hydrolysoimalla sen jälkeen, kuten esimerkissä 5, saatiin (all-E)-3,7-dimetyyli-9-[2-[(oktyylioksi )metyyli]fenyyli]-2,4,6,8-nonatetraeenihappoa, sp. 120 - 121 "C (dikloorimetaani/heksaani-seoksesta).
10 Esimerkki 9 (all-E)-9-[2-kloori-6-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo 2-kloori-6-hydroksi-bentsaldehydiä alkyloitiin 1-brominonaanin kanssa, kuten esimerkissä 1, jolloin saa-15 tiin 2-kloori-6-nonyylioksi-bentsaldehydiä. Pelkistämällä natriumboorihydroksidilla, kuten esimerkissä 1, saatiin 2-kloori-6-nonyylioksi-bentsyylialkoholia, josta käsittelemällä trifenyylifosfiini-hydrobromidilla asetonitrii-lissä, kuten esimerkissä 1, saatiin [(2-kloori-6-nonyyli-20 oksifenyyli)metyyli]trifenyyli-fosfoniumbromidia. Konden soimalla 7-formyyli-3-metyyli-2,4,6-oktatrieenihappoetyy-liesterin kanssa esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saa-tiin(all-E)-9-[2-kloori-6-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dime-tyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyyliesteriä. Esteri 25 hydrolysoitiin, kuten esimerkissä 5, jolloin saatiin ( all-E )-9- [2-kloori-6 - ( nonyylioksi ) fenyyli ] -3,7-dimetyy-li-2,4,6,8-nonatetraeenihappoa, sp. 129 - 131 °C (etyyli-asetaatti/heksaani-seoksesta).
Esimerkki 10 30 (all-E)-9-(5-metoksi-2-nonyylioksifenyyli)-3,7-di- metyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo 5-metoksi-2-hydroksibentsaldehydiä alkyloitiin no-nyylibromidin kanssa ja pelkistettiin natriumboorihydri-dillä, kuten esimerkissä 1, jolloin saatiin 5-metoksi-2-35 nonyylioksi-bentsyylialkoholia, josta käsittelemällä tri- 45 84345 fenyylifosfiini-hydrobromidin kanssa saatiin [(5-metoksi-2-nonyy1ioks i fenyy1i)metyy1i]tri fenyy1i fos foniumbromidia. Kondensoimalla tämä aine 7-formyyli-3-metyyli-2,4,6-okta-trieenihappo-etyyliesterin kanssa, kuten esimerkissä 3 ja 5 hydrolysoimalla sen jälkeen, kuten esimerkissä 5, saatiin (all-E)-9-(5-metoksi-2-nonyylioksifenyyli)-3,7-dimetyyli- 2.4.6.8- nonatetraeenihappoa, sp. 125 - 126 °C (metanolis-ta).
Esimerkki 11 10 (all-E)-9-[2-( 8-hydroksioktyyli Joksi] f enyy li -3,7- dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo (all-E)-9-(2-hydroksifenyyli)-3,7-dimetyyli- 2.4.6.8- nonatetraeenihappo-etyyliesterin natriumsuolaa, jota oli valmistettu esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, 15 käsiteltiin dimetyyliformamidissa 1,8-dihydroksioktaani-monotosylaatilla aikaisemmin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla ja saatiin All(E)-9-[2-(8-hydroksioktyyli Joksi]fe-nyyli-3,7-dietyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyylieste-riä silikageelillä kromatografoinnin jälkeen. Hydrolysoi- 20 maila, kuten esimerkissä 5, saatiin (all-E)-9-[[2-[(8- hydroksi-oktyyli Joksi]fenyyli]-3,7-dimetyyli-fenyyli]- 3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappoa, sp. 122 -123 °C (etyyliasetaatista).
Esimerkki 12 25 ( all-E)-[5-(2-nonyylioksifenyyli)-3-metyyli-2,4- pentadienyyli]trifenyylifosfoniumbromidi 2-(nonyylioksiJbentsaldehydiä (62 g) liuotettuna asetoniin (500 ml) käsiteltiin natriumhydroksidin vesi-liuoksen kanssa (100 ml, 1-mol.) huoneen lämpötilassa 18 30 tuntia. Sitten lisättiin suolaliuosta ja etyyliasetaat-ti/heksaani-seosta (tilavuusosin 1:1). Konsentroimalla orgaaninen faasi ja kiteyttämällä sen jälkeen heksaanis-ta, saatiin 4-(2-nonyylioksifenyyli)-3-buten-2-onia (53 g).
35 Liuos, jossa oli 4-(2-nonyylioksifenyyli)-3-buten- 46 84345 2-onia (58 g) tetrahydrofuraanissa (200 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli vinyylimagnesiumbromidia tetrahydrofuraanissa (200 ml, 1,6-mol., laimennettu 1 litraksi li-sääämällä tetrahydrofuraania) -30 °C:ssa. Lisäyksen pää-5 tyttyä seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia, sammutettiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella (100 ml) ja eetterillä (2 litraa) ja suodatettiin vapaaksi kiinteästä aineesta. Konsentroimalla orgaaninen uute ja puhdistamalla kromatografoimalla silikageelillä, saatiin 10 ( E )-5-( 2-nonyylioksifenyyli )-3-hydroksi-3-metyyli-l, 4-pen- tadieeniä (40 g) öljynä.
Liuos, jossa oli (E )-5-(2-nonyylioksifenyyli)-3-hydroksi-3-metyyli-l,4-pentadieeniä (66 g) asetonitrii-lissä (250 ml), lisättiin lietteeseen, jossa oli trife-15 nyylifosfiini-hydrobromidia (66 g) asetonitriilissä (300 ml) 10 °C:ssa. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen jälkeen seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia, jolloin saatiin liuosta. Tämä liuos uutettiin sitten heksaa-nilla (2 x 250 ml) ja asetonitriilikerros konsentroitiin 20 (noin 400 ml:ksi) ja jäähdytettiin -10 °C:seen. Kiinteät aineet suodatettiin erilleen, pestiin asetonitriilillä, heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin puhdasta (all-E)-[5-(2-nonyylioksifenyyli)-3-metyyli-2,4-pentadienyy-li]trifenyylifosfoniumbromidia (21 g).
25 Esimerkki 13 Lähtemällä (all-E)-[5-(2-nonyylioksifenyyli)-3-me-tyyli-2,4-pentadienyyli]trifenyylifosfoniumbromidista ja käyttämällä esimerkin 5 menetelmää, ylidin annettiin reagoida 3-formyyli-2-buteenihappo-etyyliesterin kanssa, jol-30 loin saatiin (all-E)-9-(2-nonyylioksifenyyli)-3,7-dimetyy-li-2,4,6,8-nonatetraeenihappoa kromatografisesti silikageelillä puhdistamisen ja vesipitoisella kaliumhydroksidin etanoliliuoksella hydrolysoinnin jälkeen, kuten esimerkissä 5.
35 47 84 345
Esimerkki 14 (Z,E,E,E)-9-[2-( nonyylioksi ) f enyyl i ] -3,7-dimetyy-li-2,4,6,8-nonatetraeenihappo (all-E)-9-t2-(nonyylioksi )fenyyli] -3,7-dimetyyli-5 2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyyliesteriä (10 g) liuotet tiin heksaaniin (200 ml), jossa oli jodia (0,5 g), ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Heksaani pestiin puhtaaksi jodista natriumtiosulfaatin vesiliuoksella (10 paino-%), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, 10 jolloin saatiin kaksoissidos-isomeerien seosta. Erottamalla, kromatografisesti silikageelillä, saatiin puhdasta (Z,E,E,E)-9-[2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli- 2.4.6.8- nonatetraeenihappo-etyyliesteriä (1,5 g). Hydrolysoimalla vesipitoisella kaliumhydroksidin etanoliliuok- 15 sella keittäen palautusjäähdyttäen saatiin puhdasta (Z,E,E,E)-9-[2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli- 2.4.6.8- nonatetraeenihappoa; sp. 135 - 136 °C.
Esimerkki 15 ( E, E, E, Z )-9-[2-(nonyylioksi )fenyyli] -3,7-dimetyy-20 li-2,4,6,8-nonatetraeenihappo
Emäliuosaines, jota saatiin kiteytettäessä (all-E)-9-[2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nona-tetraeenihappo-etyyliesteri esimerkissä 5, oli erilaisia isomeerejä sisältävää seosta. Puhdistamalla kromatografi-25 sesti saatiin 80-%:isesti puhdasta etyyliesteriä, josta hydrolysoinnin jälkeen, kuten esimerkissä 5, saatiin puhdasta (E,E,E,Z)-9-[2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli- 2.4.6.8- nonatetraeenihappoa; sp. 105 - 109 °C.
Esimerkki 16 30 2-dekyyli-l-bromibentseeni
Nonyylimetyylitrifenyyli-fosfoniumbromidi (0,1 mol) muutettiin tetrahydrofuraanissa (200 ml) ylidiksi n-butyylilitiumin (0,1 mooliekv.; 1,6 mol. heksaanissa) kanssa -10 °C:ssa.
35 Sitten lisättiin 2-bromibentsaldehydiä (0,09 mol) 48 8 4 345 tetrahydrofuraanissa (25 ml) ja sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu edelleen 30 minuuttia O °C:ssa, lisättiin hek-saania ja vesipitoista metanolia (40:60). Heksaaniuute konsentroitiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 2-5 (1-dekenyyli)-l-bromibentseeniä (90 %).
Tämä aine liuotettiin heksaaniin, jossa oli palla-dium-hiili-katalyyttiä (10 %) ja hydrattiin huoneen lämpötilassa ja paineessa, kunnes olefiinisidos oli tyydyt-tynyt. Kiinteät aineet suodatettiin erilleen ja poista-10 maila heksaani ja tislaamalla jäännös, saatiin puhdasta 2-dekyyli-l-bromibentseeniä (80 %); kp. 120 °C (0,001 mmHg).
Esimerkki 17 2-dekyyli-l-hydroksimetyylibentseeni 15 2-dekyyli-l-bromibentseeniä (0,1 mol) liuotettuna eetteriin (150 ml) käsiteltiin n-butyylilitiumilla (0,1 ekv.; 1,6-mol. heksaanissa) kanssa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia.
Sitten lisättiin kuivaa paraformaldehydiä (0,2 moo-20 liekvivalenttia) ja seosta sekoitettiin edelleen 18 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sitten lisättiin vettä ja lisää eetteriä ja eette-riuutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksestä saatiin kromatografoinnin jälkeen puhdasta 2-dekyy-25 li-l-hydroksimetyylibentseeniä (saanto 75 %).
Esimerkki 18 (ali-E)- 9-( 2-dekyylifenyyli )-3,7-dimetyyli-2,4, 6,8-nonatetraeenihappo 2-dekyyli-l-hydroksimetyylibentseeni muutettiin 30 fosfoniumsuolaksi trifenyylifosfonium-hydrobromidilla asetonitriilissä esimerkin 1 menetelmällä. Tätä suolaa käsiteltiin sitten n-butyylilitiumilla tetrahydrofuraanissa, kuten edellä ja sitten suoritettiin käsittely 7-formyyli- 3-metyyli-2,4,6-heptatrieenihappo-metyyliesterillä, kuten 35 edellä.
49 84 345
Puhdistamalla raaka kondensaatiotuote kromatogra-foimalla silikageelillä ja hydrolysoima i a.a sen jälkeen emäksellä, saatiin puhdasta (all-E)-9-(2-dekyylifenyyli)- 3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappoa; sp. 107 -5 108 °C (heksaanieetteri-seoksesta).
Esimerkki 19 (all-E)-9-(2-oktyyliaminofenyyli)-3,7-dimetyyli- 2,4,6 8-nonatetraeenihappo-etyyliesteri 2-aminobentsyylialkoholia (1 mol) käsiteltiin ok-10 tanoyylikloridin (2,2 mol) kanssa dikloorimetaani-tri-etyyliamiini-seoksessa 0 °C:ssa. Seoksen oltua 30 minuuttia 10 °C:ssa, se pestiin vedellä ja eetteri tislattiin pois. Raaka jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (2 000 ml), käsiteltiin natriumhydroksidin vesiliuoksella 15 (1-norm., 1 500 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia.
Lisäämällä vettä ja eetteriä saatiin raakaa hydro-ksimetyyli-oktyyliamidia. Puhdistamalla kromatografoimal-la saatiin puhdasta oktyyliamidia (85 %).
20 Tämä aine (100 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (500 ml) ja lisättiin lietteeseen, jossa oli litiumalumi-niumhydridiä (2 mooliekvivalenttia) tetrahydrofuraanissa (1 000 ml). Seosta lämmitettiin sitten kiehuttaen kahdeksan tuntia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja sammutettiin nat-25 riumsulfaatin vesiliuoksella (100 ml).
Kiinteät aineet suodatettiin pois, liuottimet poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelillä, jolloin saatiin puhdasta 2-hydroksimetyyli-N-oktyyliamaliinia (75 g).
30 Tämä aine liuotettiin asetonitriiliin (300 ml), jossa oli trifenyylifosfiini-hydrobromidia (1,1 ekv.), ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä uutettiin lämmittäen eetterin kanssa, jolloin saatiin fosfoniumsuolaa valkeana 35 kiinteänä aineena.
so 84 345 Tämä aine muutettiin vastaavaksi ylidiksi n-butyy-lilitiumin (1,5 mooliekvivalenttia) kanssa ja sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Sitten lisättiin ylimäärin 7-formyyli-3-metyyli-2,4, 6-heptatrieenihappo-etyyliesteriä 5 (1,5 mooliekvivalenttia) tetrahydrofuraanissa ja seosta sekoitettiin 10 °C:ssa tunnin ajan.
Lisäämällä heksaania ja vesipitoista metanolia (2:3) ja poistamalla heksaani vakuumissa, saatiin raakaa kytkentätuotetta. Puhdistamalla kromatografoimalla sili-10 kageelillä ja kiteyttämällä heksaanista, saatiin puhdasta ( ali-E ) -9- ( 2-oktyyliaminofenyyli ) - 3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyyliesteriä (25 %); sp. 38 - 40 °C.
Esimerkki 20 2-fluori-6-nonyylioksibentsyylialkoholi 15 Liuosta, jossa oli 3-fluorifenolia (100 g) dime- tyyliformamidissa (1 000 ml), jossa oli kaliumkarbonaattia (165 g), käsiteltiin allyylibromidin (115 g) kanssa ja lämmitettiin 80 °C:ssa 18 tuntia.
Sitten lisättiin vettä ja heksaania ja heksaaniuu-20 te pestiin natriumhydroksidin vesiliuoksella (5 %), kyllästetyllä suolaliuoksella ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin allyylieetteriä (155 g). Tätä ainetta (134 g) lämmitettiin 220 °C:ssa 16 tuntia, jolloin saatiin 3-fluo-ri-2-(2-butenyyli)fenolin ja 5-fluori-2-(2-butenyyli)feno-25 Iin seosta. Tämä seos liuotettiin dimetyyliformamidiin (2 000 ml), jossa oli 1-brominonaania (170 g) ja kalium-karbonaattia (150 g), ja lämmitettiin 80 °C:ssa 16 tuntia. Laimentamalla vedellä ja uuttamalla heksaanilla saatiin kuiviin haihdutettaessa tuotteiden seosta. Tislaamalla 30 saatiin 3-[(2-fluori-6-nonyylioksi)fenyyli]buteenin ja 3-[(3-fluori-2-nonyylioksi)fenyyli]buteenin seosta (186 g), kp. 120 - 125 °C @ 0,1 mm.
Tämän isomeerien seoksen (185 g), joka oli dime-tyylisulfoksidissa (1 000 ml), jossa oli kalium-tert-bu-35 tylaattia (1,5 g), annettiin olla huoneen lämpötilassa si 84345 kuusi tuntia. Lisäämällä vettä ja uuttamalla heksaanilla, saatiin 1-[(2-fluori-6-nonyylioksi)fenyyli]buteenin ja 1-[(3-fluori-2-nonyylioksi)fenyyli]buteenin seosta.
Tämä isomeerien seos (175 g) liuotettiin dikloori-5 metaanin ja metanolin seokseen (9:1, 2 000 ml) ja seok seen johdettiin otsonia -40 °C:ssa kahdeksan tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli vettä, heksaania ja dimetyylisulfidia (100 ml), ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan.
10 Heksaaniuute pestiin (vedellä), kuivattiin (MgS04), käsiteltiin dimetyylisulfidillä (50 ml) ja annettiin olla huoneen lämpötilassa 16 tuntia.
Poistamalla liuottimet saatiin aldehydien 2-fluo-ri-6-nonyylioksibentsaldehydi ja 4-fluori-2-nonyylioksi-15 bentsaldehydi-seosta (155 g).
Tätä aldehydien seosta (150 g) käsiteltiin etanolissa (2 000 ml) natriumboorihydridillä (15 g) 5 °C:ssa ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten lisättiin vettä (1 500 ml), suolaliuosta (500 ml) 20 ja alkoholien seos uutettiin heksaaniin. Poistamalla liuottimet ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä (5-%:isella etyyliasetaatti-heksaaniseoksella), saatiin puhdasta 2-fluori-6-nonyylioksi-bentsyylialkoholia (76 g).
Esimerkki 21 25 ( all-E)-9-[2-fluori-6-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7- dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo
Seosta, jossa oli 2-fluori-6-nonyylioksibentsyyli-alkoholia (19 g) ja trifenyylifosfiini-hydrobromidia (26 g) asetonitriilissä (250 ml), lämmitettiin kiehuttaen 30 14 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin [[(2fluori-6-nonyylioksi)fenyyli]metyyli]trifenyylifosfo-niumbromidia (42 g). Tämä fosfoniumsuola liuotettiin tet-rahydrofuraaniin (600 ml), jäähdytettiin -50 °C:seen ja käsiteltiin n-butyylilitiumilla (45 ml, 1,6-mol. heksaa-35 nissa). Sen jälkeen kun oli edelleen sekoitettu 15 mi- 52 8 4 345 nuuttia -50 °C:ssa, lisättiin 7-formyyli-3-me+-yyli-2,4,6-oktatrieenihappo-etyyliesteriä (8,4 g) ja reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin edelleen 15 minuuttia. Sitten lisättiin heksaania ja seos pestiin 5 vedellä, 40-%:isella metanolin vesiliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla heksaaniuute kuiviin ja puhdistamalla kromatografoimalla (5-%:isella eetteri-hek-saani-seoksella) saatiin puhdasta trans-isomeeriä (11 g).
Kiteyttämällä heksaani-etyyliaset aatti-seoksesta 10 saatiin (a.l.l-E)-9 - [2-f luori-6- (nonyyl ioksi ) f enyyl i 1 -3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeeni happo-etyyliesteriä (9,5 g).
Liuosta, jossa oli esteriä (6,5 g) etanolissa (150 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli kaliumhydrok-15 sidia (7 g) vedessä (40 ml) ja lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin kylmään kloorivedyn vesiliuokseen ja happo uutettiin kloroformiin. Poistamalla liuottimet ja kiteyttämällä heksaani-etyyliasetaatti-seoksesta, saatiin puhdasta (all-E)-9-20 [2-fluori-6-nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8- nonatetraeenihappoa, sp. 107 - 109 °C.
Esimerkki 22 Kapselireseptit:
Erä Aineosat mg/kap- mg/kap- mg/kap- 25 seli seli seli 1. ( all-E )-9-[2-nonyylioksi.) - 15 30 60 fenyyli]-3,7-dimetyyli- 2,4,6,8-nonatetraeeni-happo 30 2. Laktoosi 239 224 194 3. Tärkkelys 30 30 30 4. Talkki 15 15 15 5. Magnesiumstearaatti __.l___ ____1___ ___1___
Kapselin täyttöpaino 300 mg 300 mg 300 mg 35 53 84345
Menetelmä: 1) Sekoita erät 1-3 sopivassa sekoittimessa.
2) Lisää talkki ja magnesiumstearaatti ja sekoita lyhyen ajan.
5 3) Kapseloi sopivalla kapselointikoneella.
Esimerkki 23
Kapselit valmistettu muuten esimerkin 22 menetelmällä, paitsi että aktiivisena aineosana (erä 1) oli (all-E)-9-[2-fluori-6-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyy-10 li-3,4,6,8-nonatetraeenihappo.
Esimerkki 24
Tablettiresepti (märkägranulointi)
Erä Aineosat mg/tab- mg/tab- mg/tab- letti letti letti 15 1. (all-E)-9-[2-(nonyylioksi)- 100 250 500 fenyyli]-3,7-dimetyyli- 2,4,6,8-nonatetraeenihappo 2. Laktoosi 98,5 147,5 170 3. Polyvinyylipyrrolidoni (PVP) 15 30 40 20 4. Modifioitu tärkkelys 15 30 40 5. Maissitärkkelys 15 30 40 6. Magnesiumstearaatti 1,5 2,5 5
Tabletin paino 245 mg 490 mg 795 mg
Menetelmä: 25 1) Sekoita erät 1, 2, 4 ja 5 sopivassa sekoitti messa, granuloi PVP:n kanssa ja liuota vesi/alkoholi-seokseen. Kuivaa granulaatti. Laske kuiva granulaatti sopivan valssin läpi.
2) Lisää magnesiumstearaatti ja purista sopivassa 30 puristimessa.
Esimerkki 25
Tabletti valmistettu muuten samalla tavalla kuin esimerkissä 24, paitsi että aktiivisena aineosana (erä 1) oli (all-E)-9-[2-fluori-6-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dime-35 tyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo.
54 84 345
Esimerkki 26
Tablettireseptit (suora puristus)
Erä Aineosa mg/tab- mg/tab- mg/tab- letti letti letti 5 1. (all-E)-9-[2-(nonyloyyli)- 15 30 60 fenyyli]-3,7-dimetyyli- 2,4,6,8-nonatetraeenihappo 2. Laktoosi 207 192 162 3. Avicel 45 45 45 10 4. Suorapuristustärkkelys 30 30 30 5. Magnesiumstearaatti 3_____ _ 3...... 3____
Tabletin paino 300 mg 300 mg 300 mg
Menetelmä: 1) Sekoita erä 1 vastaavan määrän kanssa laktoo-15 siä. Sekoita hyvin.
2) Sekoita erän 3, 4 ja jäljellä olevan erän 2 kanssa. Sekoita hyvin.
3) Lisää magnesiumstearaatti ja sekoita kolme minuuttia .
20 4) Purista sopivalla meistillä.
Esimerkki 27 Kapseliresept.it
Erä Aineosat mg/kap- mg/kap- mg/kap- seli seli seli 25 1. (all-E)-(3,7-dimetyyli)-9- 15 30 60 [2-[(8-hydroksioktyyli)-oksi]fenyyli]-2,4,6,8-nonatetraeenihappo 2. Laktoosi 239 224 194 30 3. Tärkkelys 30 30 30 4. Talkki 15 15 15 5. Magnesiumstearaatti 1____ 1 1
Kapselin täyttöpaino 300 mg 300 mg 300 mg
Menetelmä: 35 1) Sekoita erät 1-3 sopivassa sekoittimessa.
55 84 345 2) Lisää talkki ja magnesiumstearaatti ja sekoita lyhyt aika.
3) Kapseloi sopivalla kapselointikoneella. Esimerkki 28 5 Tablettireseptit (märkägranulointi)
Erä Aineosa mg/tab- mg/tab- mg/tab- letti letti letti 1. (all-E)-3,7-dimetyyli-9- 100 250 500 [2-[(oktyylioksi)metyyli]- 10 fenyylij-2,4,6,8-nonatet- raeenihappo 2. Laktoosi 98,5 147,5 170 3. Polyvinyylipyrrolidoni 15 30 40 4. Modifioitu tärkkelys 15 30 40 15 5. Maissitärkkelys 15 30 40 6. Magnesiumstearaatti 1,5 2.5 5
Tabletin paino 245 mg 490 mg 795 mg
Menetelmä: 1) Sekoita erät 1, 2, 4 ja 5 sopivassa sekoitti-20 messa, granuloi PVP:n kanssa ja liuota vesi/alkoholi- seokseen. Kuivaa granulaatti. Laske kuiva granulaatti sopivan valssin läpi.
2) Lisää magnesiumstearaatti ja purista sopivalla puristimella.
25 Esimerkki 29 [[2-trifluorimetyyli-6-(nonyylioksi)fenyyli]metyyli] trifenyylifosfoniumbromidi
Seosta, jossa oli a,a,a-trifluori-m-kresolia (51 g), 1-brominonaania (70 g), kaliumkarbonaattia (100 g) 30 dimetyyliformamidissa, lämmitettiin 85 °C:ssa 48 tuntia. Lisäämällä vettä ja heksaania saatiin puhdasta (3-tri-fluorimetyyli)fenyylinonyylieetteriä (89 g); kp. 115 °C/-0,1 mmHg. Tätä tuotetta (89 g), joka oli eetterissä (1,5 litraa) -20 °C:ssa, sekoitettiin n-butyylilitiumin kanssa 35 (1,5-mol. heksaanissa; 233 ml) ja sitten sekoitettiin kak- 56 8 4 345 si tuntia huoneen lämpötilassa. Tämä seos jäähdytettiin sitten -40 °C:seen, käsiteltiin ylimäärin käytetyllä kuivalla dimetyylifoi'mamidilla (40 ml) eetterissä (100 ml), lämmitettiin O °C:seen ja sitten käsiteltiin vedellä. Uut-5 tamalla heksaanilla ja kromatografoimalla silikageelillä (5 % eetteriä-heksaania) saatiin (2-trifluorimetyyli-6-nonyylioksi)bentsaldehydiä (35 g). Pelkistämällä tämä tuote natriumboorihydridillä etanolissa esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä, saatiin (2-trifluorimetyyli-6-nonyyli-10 oksi)bentseenimetanolia (32 g) piidioksidilla kromatogra-foinnin jälkeen. Tämä aine (31 g) muutettiin [[2-trifluo-rimetyyli-6-(nonyylioksi)fenyyli]metyyli jtrifenyylifosfo-niumbromidiksi antamalla sen reagoida trifenyylifosfiini-hydrobromidin kanssa esimerkissä 1 esitetyn menetelmän 15 mukaisesti.
Esimerkki 30 (all-E)-9 - [2-trifluorimetyyli )-6-( nonyylioksi )fenyyli] -3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo [[2-trifluorimetyyli-6-(nonyylioksi)fenyyli]metyy-20 li]trifenyylifosfoniumbromidi (97 mmol), joka oli tetra- hydrofuraanissa (600 ml), muutettiin antamalla sen reagoida 7-£ormyyli-3-metyyli-2,4,6-oktatrieenihappoetyylieste-rin kanssa (all-E)-9-[2-(trifluorimetyyli)-6-(nonyylioksi ) fenyyli] -3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyy-25 liesteriksi esimerkissä 3 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Puhdistamalla kromatografoimalla ja kiteyttämällä hek-saanista, saatiin puhdasta etyyliesteriä (41 %). Hydrolysoimalla (5,2 g), kuten esimerkissä 5, saatiin puhdasta (all-E)-9-[2-( trif luorimetyyli )-6-( nonyylioksi ) fenyyli] -30 3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappoa (3 g); sp.
135 - 136 °C (etyyliasetaatti-heksaani-seoksesta).
Esimerkki 31 (all-E)-9-[2 — (heksyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli- 2,4,6,8-nonatetraeenihappo 35 [[2-(heksyylioksi)fenyyli]metyyli]trifenyylifosfo- 57 8 4 345 niumbromidi, jota oli valmistettu esimerkin 1 menetelmällä antamalla 2-hydroksibentsaldehydin reagoida 1-bromiheksaa-nin kanssa, muutettiin (all-E)-9-[2-(heksyylioksi)fenyy-li]-3,7-dietyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihapoksi, sp. 137 -5 138 °C (etanolista) esimerkin 3 menetelmällä.
Esimerkki 32 [[2-(nonyylioksi)-5-(hydroksi)fenyyli]metyyli]tri-fenyylifosfoniumbromidi
Liuos, jossa oli 4-bromifenolia (1 mol) tetrahydro-10 furaanissa (500 ml), lisättiin lietteeseen, jossa oli nat-riumhvdridiä (1,17 mol) dimetyyliformamidissa (1,2 litraa) 25 °C:ssa. Reaktion päätyttyä lisättiin allyylikloridia (1,32 mol) ja sen jälkeen kun oli sekoitettu edelleen kolme tuntia 45 °C:ssa, tuote eristettiin veden ja heksaanin 15 kanssa. Tislaamalla saatiin allyyli-(4-bromifenyyli)eette-riä, kp. 65 - 67 °C/0,1 mm (82 %). Tätä ainetta lämmitettiin 195 °C:ssa dimetyylianaliinin kanssa neljä tuntia ja sitten tislattiin, jolloin saatiin 2-allyyli-4-bromifeno-lia (0,81 mol). Liuos, jossa tämä aine (0,81 mol) oli tet-20 rahydrofuraanissa (200 ml), lisättiin seokseen, jossa oli 1-brominonaania (0,8 mol), natriumhydridiä (0,92 mol), kaliumjodidia (1 g) dimetyyliformamidissa (1 litra) 25 °C:ssa. Vedyn kehittymisen päätyttyä seosta lämmitettiin 50 °C:ssa 14 tuntia, jäähdytettiin, lisättiin ylimää-25 rin käytettyyn veteen ja uutettiin heksaanilla. Tislaamalla saatiin nonyyli-(2-allyyli-4-bromifenyyli)eetteriä (256 g); kp. 147 - 156 °C/0,1 mm. Tätä ainetta (255 g), joka oli dimetyylisulfoksidissa (1 litrassa) ja tetrahyd-rofuraanissa (0,5 litraa), lämmitettiin 35 - 40 °C:ssa 30 kalium-tert-butylaatin (2 g) kanssa kaksi tuntia ja sitten sammutettiin etikkahapolla (5 ml) ja vedellä. Eristämällä reaktiotuotteet heksaanilla, saatiin puhdasta l-[2-(no-nyylioksi)-5-(bromi)fenyyli)propeenia (234 g); kp. 145 -155 °C 0,1 mm:n vakuumissa. Edellä mainitun aineen (0,56 35 mol) liuos tetrahydrofuraanissa (600 ml) muutettiin Grig- 58 84 345 nard-reagenssiksi magnesiumin (1 mol) kanssa 55 °C:ssa kolmen tunnin aikana. Reaktion päätyttyä seo·· jäähdytettiin O °C:seen ja sitä käsiteltiin trimetyyliboraatin (0,75 mol) kanssa eetterissä (200 ml). Sen jälkeen kun oli 5 sekoitettu edelleen 30 minuuttia 25 °C:ssa, seos jäähdytettiin O °C:seen ja sitä käsiteltiin ammoniumkloridin (10 %) ja vetyperoksidin (10 %, 500 ml) kanssa ja sekoitettiin edelleen tunnin ajan 25 °C:ssa. Lisäämällä vettä ja heksaania, saatiin heksaanin vakuumissa poistamisen 10 jälkeen raakaa tuotetta. Raaka tuote laskettiin silikagee-lipatjan läpi, jolloin saatiin para-[2-(l-propenyyli-4-(nonyylioksi)fenyyli]fenolia (73 g). Asetyloimalla tämä aine (0,8 g) asetyylikloridilla ja trietyyliamiinilla di-kloorimetaanissa, saatiin [2-(1-propenyyli)-4-(nonyylio-15 ksi )-l-asetoksi)]bentseeniä (89 %). Tämä aine (99 g) liuotettiin metanolin (150 ml) ja dikloorimetaanin (1,5 litr aa) seokseen ja käsiteltiin otsonilla -40 °C:ssa, kunnes kaikki lähtöaine oli kulunut loppuun. Sitten lisättiin dimetyylisulfidia (50 ml) ja vettä (500 ml) ja sen jälkee-20 n, kun oli sekoitettu voimakkaasti 30 minuuttia 25 °C:ssa, orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin [2-(nonyylioksi)-5-(asetoksi)]bents-aldehydiä (83 g). Pelkistämällä tätä ainetta (80 g) nat-riumboorihydridillä (6 g) etanolissa (1 litra) 20 °C:ssa 25 kaksi tuntia, saatiin raakaa [2-(nonyylioksi)-5-(asetoksi )] bentseenimetanolia, jota käsiteltiin välittömästi ka-liumhydroksidin vesiliuoksella (300 ml, 40 %) etanolissa (1 litra) 30 minuuttia 60 °C:ssa. Tekemällä happameksi hapon vesiliuoksella (6-molaarisella suolahapolla) ja uut-30 tamalla kloroformilla, saatiin kuiviin haihduttamalla raakaa tuotetta. Uuttamalla jäännöstä lämpimällä heksaanil-la, saatiin puhdasta [3-(hydroksimetyyli)-4-(nonyylioksi)] fenolia (63 g) kiinteänä aineena. Liuosta, jossa tätä ainetta (62 g) oli asetonitriilin (0,5 litraa) ja tri-. 35 fenyylifosfiini-hydrobromidin (86 g) seoksessa, lämmitet- 59 84 345 tiin kiehuttaen 14 tuntia ja haihdutettiin kuiviin 50 °C:ssa, jolloin saatiin [[2-(nonyylioksi) 5-(hydroksi)-fenyyli]metyyli]trifenyylifosfoniumbromidia lasimaisena aineena.
5 Esimerkki 33 (all-E)-9-[5-hydroksi-2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo [[2-(nonyylioksi)-5-(hydroksi)fenyyli]metyyli]trifenyylifosfoniumbromidia (0,23 mol) käsiteltiin tetrahyd-10 rofuraanissa (1,5 litrassa) -70 “C:ssa n-butyylilitiumin kanssa (1,6-mol. heksaanissa; 315 ml) ja sitten sitä käsiteltiin etyyli-8-formyyli-3,7-dimetyyli-2,4,6-oktatri-enoaatin (59 g) kanssa tetrahydrofuraanissa. Seos lämmitettiin sitten -15 °C:seen, tehtiin happameksi etikkaha-15 polla ja uutettiin eetteriin ja vesipitoiseen metanoliin (40 %). Puhdistamalla kromatografisesti silikageelxllä, saatiin puhdasta (all-E)-9-[5-hydroksi-2-(nonyylioksi)fe-nyyli]-3,7 dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyylies-teriä. Hydrolysoimalla tämä esteri (6 g) esimerkissä 5 20 esitetyllä menetelmällä, saatiin (all-E)-9-[5-hydroksi-2-(nonyylioksi )fenyyli] -3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeeni-happoa (3,5 g); sp. 170 - 173 °C (etyyliasetaatista).
Esimerkki 34 (all-E)-9-[2-(nonyylioksi)-5-(2,2,2-trifluorietok-25 si)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo ( all-E)-9-[5-hydroksi-2-( nonyylioksi)fenyyli]-3,7 dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo-etyyliesteriä (4,4 g) lämmitettiin 90 °C:ssa 72 tuntia kaliumkarbonaatin (7 g) ja 2,2,2-trifluorietyyli-p-tolueenisulfonaatin (6 g) kans-30 sa dimetyyliformamidissa (200 ml). Jatkokäsittelemällä veden ja heksaanin kanssa ja puhdistamalla sen jälkeen piidioksidilla, saatiin puhdasta etyyliesteriä (0,75 g). Hydrolysoimalla tätä esteriä (0,9 g) esimerkin 5 menetelmällä, saatiin puhdasta (all-E)-9-[2-(nonyylioksi)-5-35 (2,2,2-trifluorietoksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8- nonatetraeenihappo (0,6 g) tetrahydrofuraanin ja heksaanin j 60 8 4 3 4 5 seoksesta kitäyttämisen jälkeen; sp. 121 “C.
Esimerkki 35 ( Z ) - [ [2-( 1-dekenyyli )fenyyli]metyyli] trifenyylifos-foniumbromidi ja (E)-[[2-(1-dekenyyli)fenyyli]metyyli]-5 trifenyylifosfoniumbromidi 2-(1-dekenyyli)-1-bromibentseenin (E,Z)-seos, jota oli valmistettu esimerkissä 16 (1:4), muutettiin 2-(l- dekenyyli)-1-hydroksimetyyli-bentseenin (E,Z)-seokseksi asimerkin 17 menetelmällä. Tämä seos erotettiin kromato-iö grafoiinalla silikageeiilla, jolloin saatiin puhtaita (Ei ja (Z)-alkoholeja. Antamalla näiden kummankin isomeerin reagoida trifenyylifosfiini-hydrobromidin kanssa, kuten esimerkissä 1, saatiin vastaavia fosfoniumsuoloja, so.
(Z)-[[2-(1-dekenyyli)fenyyli]metyyli]trifenyylifosfonium-15 bromidia ja (E)-[[2-(1-dekenyyli)fenyyli]metyyli]trifenyylifosf oniumbromidia.
Esimerkki 36 (all-E)-9-[2-( 1-dekenyyli )fenyyli] -3,7-dimetyyli- 2,4,6,8-nonatetraeenihappo 20 (E) — [ [1 — (1-dekenyyli )fenyyli]metyyli]trifenyylifos foniumbromidi muutettiin (Ali E)-9-[2-(dekenyyli)fenyyli]- 3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihapon etyyliesteriksi esimerkissä 3 esitetyllä menetelmällä. Hydrolysoimalla emäksellä, kuten esimerkissä 5 ja kiteyttämällä raaka hap-25 po asetonitriilistä, saatiin (all-E)-9-[2-(1-dekenyyli)fenyyli] -3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappoa, sp.
105 - 107 CC.
Esimerkki 37 ( E, E, E, E, Z )-8- [2-( 1-dekenyyli )fenyyli] -3,7-dimetyy-30 li-2,4,6,8-nonatetraeenihappo
Otsikon yhdistettä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 36 käyttämällä (Z)-[[2-(l-dekenyyli)fe-vyyli]metyyli]trifenyylifosfoniumbromidia.Hydrolysoimalla atyyliesteri ja kiteyttämällä raaka happo eetteristä, saa-35 tiin puhdasta (E,E,E,E,Z)-9-[2-(1-dekenyyli)fenyyli]-3,7 dimetyyli-2,4,o,8-nonatetraeenihappoa, sp. 103 - 105 “C.

Claims (10)

6i 84345
1. Menetelmä anti-inflammatoristen ja immunosup-pressiivisten fenyylinonatetraeenihappojohdannaisten val-5 mistamiseksi, joiden kaava on ?1 r7 \ I 7 I 8 CH=CH‘C5SCH"CH=CH"C =CH‘R5 10 10987654321 1 v x-r4 jossa on vety, kloori, fluori tai trifluorimetyyli; R2 15 on vety, hydroksi, alempi alkoksi tai trifluorimetyyli- alempi alkoksi; R^ on 4-10 hiiliatomia sisältävä suora- ketjuinen alkyyliryhmä, tai -CH2(CH2J^CH^OH; X on -CHO-, -CH-, -0-, -C=CH- tai -N-; Rc on C00Ro; ia R„, R„, | | | jo y 7 8 R10 R10 R10 R10
20 Rg ja R1q ovat vety tai alempi alkyyli; n on 6 tai 7; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, kun Rg on vety, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on ; 25 Rj R2. I XbL-P-YZ' i XR. 4- 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 ^7 Rq ^ : 35 |7 |8 n 0HC-C= ch-ch*ch-c=ch-c-or/9 VII 62 84345 tai b) yhdiste, jonka kaava on Rl R7 Y -5 R0 I1 lr I
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai-35 siä yhdisteitä, joissa R^ on vety, kloori tai fluori; R2 on vety tai alempi alkoksi; on 8 - 10 hiiliatomia si- 63 84345 ketju; X on -CH-O-, -CH-, -0- tai -N-; R10 R10 R10 on COORg ja n, R^, Rg, Rg ja R1q ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä; tai niiden suoloja, kun Rg on 5 vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste 9-[2-kloori-6-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dime-tyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste (all-E)-9-[2-fluori-6-(nonyylioksi)fenyyli]- 3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai nen yhdiste 3,7-dimetyyli-9-(5-metoksi-2-nonyylioksife-nyyli)-2,4,6,8-nonatetraeenihappo.
5 JL /CH=CH-OCH-CH0 P-YZ' *VI * OR v santotean reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka ’-'neva an R 0 XVI1 l II OHC-C=CH-C- ORg 15 tai c) yhdiste, jonka kaava on „ |7 |8 ft
20 R? ^1=01^=01-01=01-0=01-0-0¾ VIIJ OH 25 saatetaan reagoimaan kaavan R^Z mukaisen yhdisteen kanssa, 1ni1nin R^ , R^, ja Rg ovat edellä määriteltyjä; Rg ^n alempi «1 Vyyli* y on ary/H, Z on poistuva ryhmä ja 7' en helogsri.di -ioni ; ja haluttaessa reaktiotuotteessa oleva 30 karboksyylialkyyliesteriryhmä -COORg muutetaan vapaaksi hapoksi ja edelleen haluttaessa happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 20 nen yhdiste 9-[2-(nonyylioksi)fenyyli]-3,7-dimetyyli- 2,4,6,8-nonatetraeenihappo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste (all-E)-5 3,7-dimetyyli-9-(2-oktyyliaminofe- 25 nyyli)-2,4,6,8-nonatetraeenihappo.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste (all-E)-3,7-dimetyyli-9-[2-[(8-hydroksioktyy-li Joksi]fenyyli]-2,4,6,8-nonatetraeenihappo.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste (all-E)-8-[2-(trifluorimetyyli)-6-nonyyliok-si)fenyyli]-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai nen yhdiste 9-(2-dekyylifenyyli)-3,7-dimetyyli-2,4,6,8-nonatetraeenihappo. 64 84345
FI852899A 1984-07-27 1985-07-25 Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska och immunosuppressiva fenylnonatetraensyraderivat. FI84345C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63510084A 1984-07-27 1984-07-27
US63510084 1984-07-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852899A0 FI852899A0 (fi) 1985-07-25
FI852899L FI852899L (fi) 1986-01-28
FI84345B true FI84345B (fi) 1991-08-15
FI84345C FI84345C (fi) 1991-11-25

Family

ID=24546455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852899A FI84345C (fi) 1984-07-27 1985-07-25 Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska och immunosuppressiva fenylnonatetraensyraderivat.

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0169571B1 (fi)
JP (1) JPH06716B2 (fi)
KR (1) KR930000112B1 (fi)
AR (1) AR242023A1 (fi)
AT (1) ATE32882T1 (fi)
AU (2) AU589130B2 (fi)
CA (1) CA1277332C (fi)
CS (1) CS256392B2 (fi)
DE (1) DE3561808D1 (fi)
DK (1) DK173287B1 (fi)
ES (2) ES8703825A1 (fi)
FI (1) FI84345C (fi)
GR (1) GR851841B (fi)
HU (1) HU195480B (fi)
IE (1) IE58735B1 (fi)
IL (1) IL75913A (fi)
MC (1) MC1692A1 (fi)
NO (1) NO161064C (fi)
NZ (1) NZ212868A (fi)
PH (1) PH21556A (fi)
PT (1) PT80876B (fi)
ZA (1) ZA854828B (fi)
ZW (1) ZW12185A1 (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ232865A (en) * 1989-03-21 1992-07-28 Hoffmann La Roche A mixed-micelle solution comprising a micelle former and an immunomodulator
DE4036779A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Basf Ag Verwendung von arylpolyencarbonsaeuren und ihren derivaten als lichtschutzmittel in kosmetischen zubereitungen
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5369126A (en) * 1993-01-06 1994-11-29 Hoffmann-La Roche Inc. Nonatetraenoic acid derivative for use in treating acne
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
WO1999005161A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
US7547790B2 (en) * 2004-10-28 2009-06-16 Sankyo Company, Limited Optically active 4,4-di-substituted oxazolidine derivative and method for producing same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334125A (en) * 1964-02-26 1967-08-01 Velsicol Chemical Corp Esters of 3-6-dichloro-2-methoxy-benzyl alcohol
CH585166A5 (fi) * 1973-03-30 1977-02-28 Hoffmann La Roche
CH605562A5 (fi) * 1974-09-26 1978-09-29 Hoffmann La Roche
DE2933985A1 (de) * 1979-08-22 1981-04-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 4-fluor-3-phenoxy-benzyl-ether und verfahren zu deren herstellung sowie neue zwischenprodukte hierfuer und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6143135A (ja) 1986-03-01
AU4557585A (en) 1986-01-30
FI852899A0 (fi) 1985-07-25
DK340485D0 (da) 1985-07-25
AU589130B2 (en) 1989-10-05
ES8705355A1 (es) 1987-05-01
FI852899L (fi) 1986-01-28
ATE32882T1 (de) 1988-03-15
PT80876B (pt) 1987-11-30
NO161064C (no) 1989-06-28
ES8703825A1 (es) 1987-03-01
HU195480B (en) 1988-05-30
JPH06716B2 (ja) 1994-01-05
FI84345C (fi) 1991-11-25
HUT38306A (en) 1986-05-28
AU4260889A (en) 1990-01-25
ZA854828B (en) 1986-03-26
CA1277332C (en) 1990-12-04
NO852980L (no) 1986-01-28
IE58735B1 (en) 1993-11-03
DK173287B1 (da) 2000-06-13
PT80876A (en) 1986-07-17
ES552061A0 (es) 1987-05-01
IL75913A (en) 1989-06-30
CS550285A2 (en) 1987-08-13
EP0169571B1 (de) 1988-03-09
DK340485A (da) 1986-01-28
DE3561808D1 (en) 1988-04-14
AR242023A1 (es) 1993-02-26
ZW12185A1 (en) 1986-02-26
EP0169571A1 (de) 1986-01-29
PH21556A (en) 1987-12-11
ES545565A0 (es) 1987-03-01
IE851881L (en) 1986-01-27
CS256392B2 (en) 1988-04-15
MC1692A1 (fr) 1986-07-18
KR930000112B1 (ko) 1993-01-09
AU619901B2 (en) 1992-02-06
NO161064B (no) 1989-03-20
KR860001044A (ko) 1986-02-22
NZ212868A (en) 1989-05-29
IL75913A0 (en) 1985-12-31
GR851841B (fi) 1985-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84345B (fi) Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska och immunosuppressiva fenylnonatetraensyraderivat.
Aldred et al. Magnesium-mediated ortho-specific formylation and formaldoximation of phenols
CZ703288A3 (en) Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament
JPH037239A (ja) 新規なアルカン誘導体の製造法
GB1586152A (en) Mevalonolactone derivatives their use and preparation
US4283569A (en) Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
Trân‐Huu‐Dâu et al. New Cyclohexadienone Derivatives: Preparation and Chiral Discrimination in High‐Pressure Diels–Alder Cycloadditions
AU2003271470B2 (en) Novel bioactive diphenyl ethene compounds and their therapeutic applications
US4648996A (en) Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid
EP0077550B1 (en) 1.4-naphthoquinones, methods for their preparation and veterinary formulations thereof
AP188A (en) Novel aryloxy alcohol benzenes, processes for their preparation as well as the pharmaceutical compositions containing them.
IE47187B1 (en) 3-(2-hydroxy-4-(substituted)phenyl)cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents
Lambert et al. Inductive enhancement of aryl participation
US4894480A (en) Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid
US4883613A (en) Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid
US4780251A (en) Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid
US4883614A (en) Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid
PL171225B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych eterów butylohydroksytoluenowo-omega-pirydylowych PL
Saladrigas et al. Four‐Step Synthesis of (−)‐4‐epi‐Presilphiperfolan‐8α‐ol by Intramolecular Iron Hydride Atom Transfer‐Mediated Ketone‐Alkene Coupling and Studies to Access trans‐Hydrindanols with a Botryane Scaffold
GB1563732A (en) Polyene compounds
US3845215A (en) Phenylalkane derivatives in the treatment of inflammation
Janecki et al. A Convenient Synthesis of 3-Alkylidenetetrahydro-2-furanones from 3-Diethoxyphosphoryl-2, 5-dihydro-2-furanones
SU799663A3 (ru) Способ получени производных1,4-циКлОАлКАНООКСАзЕпиНА илииХ СОлЕй
US3431291A (en) (2-alkylidenealkanoyl)phenoxy derivatives of acetonitrile
Wilsdorf et al. Towards γ‐Rubromycin: Model Studies, Development of a C3 Building Block, and Synthesis of 4′‐Silyl‐γ‐rubromycin

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG