JPS6140257A - ペネム誘導体の製法 - Google Patents
ペネム誘導体の製法Info
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- JPS6140257A JPS6140257A JP11973784A JP11973784A JPS6140257A JP S6140257 A JPS6140257 A JP S6140257A JP 11973784 A JP11973784 A JP 11973784A JP 11973784 A JP11973784 A JP 11973784A JP S6140257 A JPS6140257 A JP S6140257A
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
- C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２−アゼチジノン（ベーターラクタム）環を
含んでいる一連の抗菌剤の製造を目的としている。化学
的には、本発明の抗菌剤は、２−置換−２−はネムー３
−カルボン酸化合物として認定される。
含んでいる一連の抗菌剤の製造を目的としている。化学
的には、本発明の抗菌剤は、２−置換−２−はネムー３
−カルボン酸化合物として認定される。
２−置換−２−イネムー３−カルボン酸化合物は、米国
特許第４，１５５，９１２号：イルギー特許第８６６．
８４５号：公表されたヨーロッパ特許出願第６３６号お
よび第２，２１０号：およびジャーナル・オノ・ジ・ア
メリ、カン・ケミカル・ンサエテイ（ＪｏｔｃｒｎａＬ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｔｒｎｉｃ
ａｔＳＯＣｉｇｔｙ）、１０１，２２１０（１９７９）
； に示されている。ダーウエント・パグリケイション
ズ社（Ｄｇｒｗｔｒｈｔ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ
’Ｌｒｔｄ、 ） Ｋ ヨｊ） 発行すれたその抜粋に
よれば、公表された日本国特許出願第６６６９４／１９
７９号にも２−置換−２−ペネム−３−カルボン酸化合
物が示されている。
特許第４，１５５，９１２号：イルギー特許第８６６．
８４５号：公表されたヨーロッパ特許出願第６３６号お
よび第２，２１０号：およびジャーナル・オノ・ジ・ア
メリ、カン・ケミカル・ンサエテイ（ＪｏｔｃｒｎａＬ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｔｒｎｉｃ
ａｔＳＯＣｉｇｔｙ）、１０１，２２１０（１９７９）
； に示されている。ダーウエント・パグリケイション
ズ社（Ｄｇｒｗｔｒｈｔ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ
’Ｌｒｔｄ、 ） Ｋ ヨｊ） 発行すれたその抜粋に
よれば、公表された日本国特許出願第６６６９４／１９
７９号にも２−置換−２−ペネム−３−カルボン酸化合
物が示されている。
本発明は、式
の化合物またはその薬学的に受容できる塩の製造方法全
目的としており、〔式中、Ｒは水素、炭素原子１または
２個を有する１−ヒダセキジアルキル基またはヒｒロキ
シル保護基で置換されているこの１−ヒト９０キシアル
キル基でアシ：Ｒ□は（ａｔｈ）−〇、（ａＺＡ）、−
Ｇ１、Ｇ１または０Ｈ（Ｇ２）２ であう （但し、（Ｇ２りは炭素原子１ないし４個を有するアル
キル基であり： Ｇは水素、炭素原チェないし５個を有するアルコキシ基
、炭素原子３ないし７個を有する２−（アルコキシ）エ
トキシ基、炭素原子１ないし５個を有するアルキルチオ
基、フェノキシ基、チオフェノキ７基、アジド基、アミ
ン基、アルキル基が炭素原子１ないし４個を有している
Ｎ−フェニル−Ｎ−アルキルアミノ基、炭素原子２ない
し６個を有するＮ−アルカノイルアミノ基、炭素原子３
ないし１０個を有するＮ−（アルコキシアルカノイル）
アミノ基、炭素原子４ないし８個を有する２−（Ｎ−１
ルカノイルアミノ）エトキシ基、アミノカルボニル基、
アミノカルボニルオキシ基、炭素原子２ないし５個を有
するＮ−アルキルアミノカルボニルアミノ基、炭素原子
４ないし７個を有するアルカノイルアミノアセチルアミ
ノ基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルオキシ基、炭素原
子２ないし５個を有するアミノカルボニルアルコキ７基
、炭素原子２ないし５個會有するＮ−アルキルアミノカ
ルボニル基、炭素原子３ないし９個會有するＮ−（アル
コキシアルキル）アミノカルボニル基であシ； Ｇ１ はアゼチジニル基または、炭素原子２ないし６個
を有するＮ−フルカッイル基またはアミン保護基で置換
されたアゼチジニル基：炭素環式−または、ｌまたは２
個の酸素原子、１．２．３または４個の窒素原子、１個
の硫黄原子、′１個の炭素原子と１個の酸素原子または
１個の窒素原子と１個の硫黄原子、を有する複素環式−
の、５−または６−員環、または、脚素原チェないし４
個を有するアルキル基、各々、が炭素原子１ないし４個
含有しているジアルキル基、オキソ基、アミノ基、アミ
ン保−基で置換されたアミノ基、各々炭素原子２ないし
５個含有しているジ（アルコキシカルボニル）基、炭素
原子２ないし５個を有するアルコキシカルボニル基、炭
素原子２ないし５個を有するＮ−アルキルアミノカルボ
ニル基、炭素原子２ないし７個を有するアルコキシアル
キル基、フェニル基、ホルミル基、アミノカルボニル基
、炭素原子２ないし５個含有するＮ−アルキルアミノカ
ルボニルアミノ基、炭素原子２ないし５個を有するアル
カノイルアミノ基、炭素原＋１ないし４個を有するアル
コキシ基、フェノキシアセチル基またはアミン保護基で
置換された複素環窒素原子、で置換された上記の５−ま
たは６−員環、であシ：Ｇ２ は各々炭素原子３ないし
７個を有するアルカノイルアミノメチル基または各々炭
素原子１ないし４個を有するアルコキシ基である）：Ｒ
２は水素、生体内で加水分解されるエステル基またはカ
ルボン酸保護基でアシ；そしてＸは酸素または硫黄であ
る〕、 この方法では、この化合物は段階： （ａＪ式Ｒ の第一ベータラクタムを脱硫し、次いで式Ｒ６−Ｗの求
電子試薬を添加して式 の第一オレフィンを得る： ｃ式中二Ｒ４は炭素原子１−７個を有するアルキル基ま
たは置換アルキル基（ここで置換基は炭素原子１−４個
含有するアルコキシ基、フェニル基、ピリジル基または
２−ベンゾチアゾリル基）であシ： ２は０または１であシ： Ｒ６は硫黄保護基であり；そして Ｗは置換し得る脱離基である〕 （ｂ） 上記の第一オレフィンをハロゲン化して式（
式中、Ｒ５は塩素、臭素または沃素である）の第ニオレ
フインを得る：および （Ｃ） 上記の第ニオレフインを環化して、上記の化
合物を得る： によって製造される。
目的としており、〔式中、Ｒは水素、炭素原子１または
２個を有する１−ヒダセキジアルキル基またはヒｒロキ
シル保護基で置換されているこの１−ヒト９０キシアル
キル基でアシ：Ｒ□は（ａｔｈ）−〇、（ａＺＡ）、−
Ｇ１、Ｇ１または０Ｈ（Ｇ２）２ であう （但し、（Ｇ２りは炭素原子１ないし４個を有するアル
キル基であり： Ｇは水素、炭素原チェないし５個を有するアルコキシ基
、炭素原子３ないし７個を有する２−（アルコキシ）エ
トキシ基、炭素原子１ないし５個を有するアルキルチオ
基、フェノキシ基、チオフェノキ７基、アジド基、アミ
ン基、アルキル基が炭素原子１ないし４個を有している
Ｎ−フェニル−Ｎ−アルキルアミノ基、炭素原子２ない
し６個を有するＮ−アルカノイルアミノ基、炭素原子３
ないし１０個を有するＮ−（アルコキシアルカノイル）
アミノ基、炭素原子４ないし８個を有する２−（Ｎ−１
ルカノイルアミノ）エトキシ基、アミノカルボニル基、
アミノカルボニルオキシ基、炭素原子２ないし５個を有
するＮ−アルキルアミノカルボニルアミノ基、炭素原子
４ないし７個を有するアルカノイルアミノアセチルアミ
ノ基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルオキシ基、炭素原
子２ないし５個を有するアミノカルボニルアルコキ７基
、炭素原子２ないし５個會有するＮ−アルキルアミノカ
ルボニル基、炭素原子３ないし９個會有するＮ−（アル
コキシアルキル）アミノカルボニル基であシ； Ｇ１ はアゼチジニル基または、炭素原子２ないし６個
を有するＮ−フルカッイル基またはアミン保護基で置換
されたアゼチジニル基：炭素環式−または、ｌまたは２
個の酸素原子、１．２．３または４個の窒素原子、１個
の硫黄原子、′１個の炭素原子と１個の酸素原子または
１個の窒素原子と１個の硫黄原子、を有する複素環式−
の、５−または６−員環、または、脚素原チェないし４
個を有するアルキル基、各々、が炭素原子１ないし４個
含有しているジアルキル基、オキソ基、アミノ基、アミ
ン保−基で置換されたアミノ基、各々炭素原子２ないし
５個含有しているジ（アルコキシカルボニル）基、炭素
原子２ないし５個を有するアルコキシカルボニル基、炭
素原子２ないし５個を有するＮ−アルキルアミノカルボ
ニル基、炭素原子２ないし７個を有するアルコキシアル
キル基、フェニル基、ホルミル基、アミノカルボニル基
、炭素原子２ないし５個含有するＮ−アルキルアミノカ
ルボニルアミノ基、炭素原子２ないし５個を有するアル
カノイルアミノ基、炭素原＋１ないし４個を有するアル
コキシ基、フェノキシアセチル基またはアミン保護基で
置換された複素環窒素原子、で置換された上記の５−ま
たは６−員環、であシ：Ｇ２ は各々炭素原子３ないし
７個を有するアルカノイルアミノメチル基または各々炭
素原子１ないし４個を有するアルコキシ基である）：Ｒ
２は水素、生体内で加水分解されるエステル基またはカ
ルボン酸保護基でアシ；そしてＸは酸素または硫黄であ
る〕、 この方法では、この化合物は段階： （ａＪ式Ｒ の第一ベータラクタムを脱硫し、次いで式Ｒ６−Ｗの求
電子試薬を添加して式 の第一オレフィンを得る： ｃ式中二Ｒ４は炭素原子１−７個を有するアルキル基ま
たは置換アルキル基（ここで置換基は炭素原子１−４個
含有するアルコキシ基、フェニル基、ピリジル基または
２−ベンゾチアゾリル基）であシ： ２は０または１であシ： Ｒ６は硫黄保護基であり；そして Ｗは置換し得る脱離基である〕 （ｂ） 上記の第一オレフィンをハロゲン化して式（
式中、Ｒ５は塩素、臭素または沃素である）の第ニオレ
フインを得る：および （Ｃ） 上記の第ニオレフインを環化して、上記の化
合物を得る： によって製造される。
Ｈのヒドロキシル保護基は、ベンジルオキシカルボニル
基、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基、２，２．２−ト１７クロルエトキ７
カルボニル基または各アルキル基が炭素原子１−６個を
有しているトリアルキルシリル基であることができる。
基、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基、２，２．２−ト１７クロルエトキ７
カルボニル基または各アルキル基が炭素原子１−６個を
有しているトリアルキルシリル基であることができる。
ヒドロキシル保護基がトリプルキルシリル基であるとき
、この方法には、テトラアルキルアンモニウム化合物（
各アルキル基は１ないし７個の炭素原子を有し 好まし
くはこの化合物は弗化物である）を用いてこのヒｒロキ
シ保護基を除去する付加段階が含まれるであろう。
、この方法には、テトラアルキルアンモニウム化合物（
各アルキル基は１ないし７個の炭素原子を有し 好まし
くはこの化合物は弗化物である）を用いてこのヒｒロキ
シ保護基を除去する付加段階が含まれるであろう。
カルボン酸保護基は、ベンジル基、Ｐ−ニトロベンジル
基、アリル基または２，２．２−）リクロルエチル基で
あることができる。
基、アリル基または２，２．２−）リクロルエチル基で
あることができる。
アミン保護基は、ベンジルオキ７カルボニル基、Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルＬ７１ｊ／ｌ’オキシカ
ルボニル基、２，２．２−）リクロルエトキシカルポニ
ル基または、保饅されているアミン窒素原子と一緒でア
ジド９基、であることができる。
トロベンジルオキシカルボニルＬ７１ｊ／ｌ’オキシカ
ルボニル基、２，２．２−）リクロルエトキシカルポニ
ル基または、保饅されているアミン窒素原子と一緒でア
ジド９基、であることができる。
この方法は、水素化、亜鉛を用いる処理またはテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いる処理
のような適当な方法によってヒｙロキシ保護基、カルボ
キシル保護基またはアミン保護基を除去する付加段階を
含むことができる。
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いる処理
のような適当な方法によってヒｙロキシ保護基、カルボ
キシル保護基またはアミン保護基を除去する付加段階を
含むことができる。
Ｒ６は置換基である炭素原子１ないし４個を有するアル
コキシ基、フェニル基、ピリジル基または２−ベンゾチ
アゾリル基で置換されていてもよい、炭素原子２ないし
８個を有するアルカノイル基であることができる。
コキシ基、フェニル基、ピリジル基または２−ベンゾチ
アゾリル基で置換されていてもよい、炭素原子２ないし
８個を有するアルカノイル基であることができる。
段階（ａ）には、塩基または、塩基と３価の燐化合物、
を用いることができる。好ましくはこの塩基は水素化ナ
トリウムである。この３価の燐化合物は、トリアルキル
ホスフィン、トリアリールホスフィン、または亜燐酸ト
リアルキル、好適にはトリフェニルホスフィン、である
ことができる。
を用いることができる。好ましくはこの塩基は水素化ナ
トリウムである。この３価の燐化合物は、トリアルキル
ホスフィン、トリアリールホスフィン、または亜燐酸ト
リアルキル、好適にはトリフェニルホスフィン、である
ことができる。
Ｗは、塩素、臭素、沃素、炭素原子２ないし８個を有す
るアルカノイルオキシ基、Ｆ−）ルエンスルホン酸エス
テルまたは炭素原チェないし４個を有するアルキル−ス
ルホン酸エステルであることができる、Ｗは好ましくは
塩素である。
るアルカノイルオキシ基、Ｆ−）ルエンスルホン酸エス
テルまたは炭素原チェないし４個を有するアルキル−ス
ルホン酸エステルであることができる、Ｗは好ましくは
塩素である。
段階（Ｃ）には塩基、各アルキル基が炭素原子１ないし
７個を有している水酸化テトラ−アルキルアンモニウム
、好ましくはテトラ−ループチル−アンモニウム、音用
いる。
７個を有している水酸化テトラ−アルキルアンモニウム
、好ましくはテトラ−ループチル−アンモニウム、音用
いる。
好ましいのは、Ｒが水素であり、Ｘが硫黄でありそして
Ｒ□がメチル基、エチル基、ループロピル基、２−メト
キシエチル基、２−エトキシエテル基、１−メトキシ−
２−プロピル基、２．２−ジェトキシエチル基、３−フ
ェニルプロピル基、２−（アセチルアミノ）エチル基、
３−テトラヒト四フラニＡ４．２−テトラヒドロフラニ
ルメチル基、２−（２−フラノイルアミノ）エチル基、
１゜３−ジオキソラン−２−イルメチル基、２−（２−
ピロリド９ンーｌ−イル）エチル基、２−（４−メチル
チアゾ−／１／−５−イル）−エテル基、２−（２−ピ
リジル）エチル基、２−７ミノエチル基またｌ１ｉ２−
Ｃｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニルアミノ）エチル
基であり；好ましくはＲ２がＰ−ニトロベンジル基であ
る方法である。
Ｒ□がメチル基、エチル基、ループロピル基、２−メト
キシエチル基、２−エトキシエテル基、１−メトキシ−
２−プロピル基、２．２−ジェトキシエチル基、３−フ
ェニルプロピル基、２−（アセチルアミノ）エチル基、
３−テトラヒト四フラニＡ４．２−テトラヒドロフラニ
ルメチル基、２−（２−フラノイルアミノ）エチル基、
１゜３−ジオキソラン−２−イルメチル基、２−（２−
ピロリド９ンーｌ−イル）エチル基、２−（４−メチル
チアゾ−／１／−５−イル）−エテル基、２−（２−ピ
リジル）エチル基、２−７ミノエチル基またｌ１ｉ２−
Ｃｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニルアミノ）エチル
基であり；好ましくはＲ２がＰ−ニトロベンジル基であ
る方法である。
生体内で容易に加水分解されるエステル基Ｒ２は、炭素
原子３ないし８個を有するアルカノイルオキシメチル基
、炭素原子４ないし９個を有する１−（アルカノイルオ
キシ）エチル基、炭素原子５ないし１０個を有する１−
メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原
子３ないし６個’に有するアルコキシカルボニルオキシ
：Ｊｆｋ基、炭素原子４ないし７個を有する１−（アル
コキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子５ないし
８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニル
オキシ）エチル基、炭素原子３ないし９個を有するＮ−
（アルコキシカルボニル）アミノメチル基、炭素原子４
ないし１０個會有する１−（Ｎ−Ｃアルコキシカルボニ
ルコアミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロト
ノラクトニル基またはガンマ−フチロラクトン−４−イ
ル基であることができる。生体内で容易に加水分解する
別のエステル群は炭素原子４ないし１２個を有するカル
ボキシアルキルカルボニルオキシ７’ｆルエステル類で
ある。
原子３ないし８個を有するアルカノイルオキシメチル基
、炭素原子４ないし９個を有する１−（アルカノイルオ
キシ）エチル基、炭素原子５ないし１０個を有する１−
メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原
子３ないし６個’に有するアルコキシカルボニルオキシ
：Ｊｆｋ基、炭素原子４ないし７個を有する１−（アル
コキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子５ないし
８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニル
オキシ）エチル基、炭素原子３ないし９個を有するＮ−
（アルコキシカルボニル）アミノメチル基、炭素原子４
ないし１０個會有する１−（Ｎ−Ｃアルコキシカルボニ
ルコアミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロト
ノラクトニル基またはガンマ−フチロラクトン−４−イ
ル基であることができる。生体内で容易に加水分解する
別のエステル群は炭素原子４ないし１２個を有するカル
ボキシアルキルカルボニルオキシ７’ｆルエステル類で
ある。
また本発明には上に示したような第一オレフィン（■）
および第二オレフィン■も包含される。
および第二オレフィン■も包含される。
先に論じた置換基はこれらのオレフィン類にあてはまる
。
。
式ｌの化合物は抗菌剤またはその前駆体として有用であ
り、式： の二環式の核の誘導体である。この明細書を通して、式
■の核は名称「２−ペネム（ｐｔｎｇｍ）Ｊによシ識別
され、環原子は上に示したように番号づけされる。また
、この明細書を通して、ｐ−ニトロベンジル基に対して
省略［ＰＮＢＪが用いられる。
り、式： の二環式の核の誘導体である。この明細書を通して、式
■の核は名称「２−ペネム（ｐｔｎｇｍ）Ｊによシ識別
され、環原子は上に示したように番号づけされる。また
、この明細書を通して、ｐ−ニトロベンジル基に対して
省略［ＰＮＢＪが用いられる。
Ｒが水素以外の基であるとき、橋頭炭素５上の水素と炭
素６上の残シの水素との間の関係は、シスまたはトラン
スのどちらかであり得る。本発明には、その混合物と同
様に両方の異性体が包含される。トランス異性体は一般
に医薬品としての使用に好ましく、シス異性体は容易に
トランス−異性体に変換することができる。
素６上の残シの水素との間の関係は、シスまたはトラン
スのどちらかであり得る。本発明には、その混合物と同
様に両方の異性体が包含される。トランス異性体は一般
に医薬品としての使用に好ましく、シス異性体は容易に
トランス−異性体に変換することができる。
察知されるように、種々の光学的に活性な異性体が存在
し得る。本発明には、その混合物と同じくそうした光学
的に活性な異性体が包含される。
し得る。本発明には、その混合物と同じくそうした光学
的に活性な異性体が包含される。
生体内で容易に加水分解するエステル基とは、哺乳動物
の血液または組織中ですみやかに開裂されて相当する遊
離酸（すなわち、Ｒ２が水素である式ｌの化合物）′Ｊ
！ｃ開放する無毒性のエステル残基を指すものである。
の血液または組織中ですみやかに開裂されて相当する遊
離酸（すなわち、Ｒ２が水素である式ｌの化合物）′Ｊ
！ｃ開放する無毒性のエステル残基を指すものである。
Ｒ２として用いられるこのような容易に加水分解し得る
エステル形成残基の典形的な例は、炭素原子３ないし８
個を有するアルカノイルオキシメチル基、炭素原子４な
いし９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル基
、炭素原子５ないし１０個會有する１−メチル−１−（
アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原子３ないし６個
會有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素原
子４ないし７個を有する１−（アルコキシカルボニルオ
キシ）エチル＆、炭ｓ原子５ないし８個金有する１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、
炭素原子３ないし９個を有するＮ−（アルコキシカルボ
ニル）アミノメチル基、炭素原子４ないし１０個を有す
る１−（Ｎ−［アルコキシカルボニルコアミノ）エチル
基、３−７タリジル基、４−クロトノラクトニル基およ
びガンマ−フチロラクトン−４−イル基である。これ以
上の論議については米国特許第４，２３４，５７９号音
参照されたい。生体内で容易に加水分解する別のエステ
ル群は、炭素原子４ないし１２個を有するカルボキシア
ルキルカルボニルオキシメチルエステルであシ：薬学的
に受容できる陽イオンがこれらのエステルとともに用い
られるであろう。
エステル形成残基の典形的な例は、炭素原子３ないし８
個を有するアルカノイルオキシメチル基、炭素原子４な
いし９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル基
、炭素原子５ないし１０個會有する１−メチル−１−（
アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原子３ないし６個
會有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素原
子４ないし７個を有する１−（アルコキシカルボニルオ
キシ）エチル＆、炭ｓ原子５ないし８個金有する１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、
炭素原子３ないし９個を有するＮ−（アルコキシカルボ
ニル）アミノメチル基、炭素原子４ないし１０個を有す
る１−（Ｎ−［アルコキシカルボニルコアミノ）エチル
基、３−７タリジル基、４−クロトノラクトニル基およ
びガンマ−フチロラクトン−４−イル基である。これ以
上の論議については米国特許第４，２３４，５７９号音
参照されたい。生体内で容易に加水分解する別のエステ
ル群は、炭素原子４ないし１２個を有するカルボキシア
ルキルカルボニルオキシメチルエステルであシ：薬学的
に受容できる陽イオンがこれらのエステルとともに用い
られるであろう。
式ｌの化合物を製造し得る方法は図Ａに関連させて具体
的に説明される。式ｌの化合物は、相当する式■の化合
物から得られる。Ｒ□は、第一または第ニアミノ基を含
有する基以外の、先に列挙した同じ基のすべて’４６ら
れす。Ｒ１がこのよりなアミノ基金含むとき、これは下
文で論じるであろう特別の場合である。
的に説明される。式ｌの化合物は、相当する式■の化合
物から得られる。Ｒ□は、第一または第ニアミノ基を含
有する基以外の、先に列挙した同じ基のすべて’４６ら
れす。Ｒ１がこのよりなアミノ基金含むとき、これは下
文で論じるであろう特別の場合である。
図Ａ
図Ａに示されたように、式ｌのイビ合物は相当する式■
の化合物の環化によって得られる。この環化け、普通、
式■の化合物を、水とジクロルメタンのような水と混和
しない溶媒より成る二相溶媒系中％ｐＨ約１０．５で、
塩基（例えば各アルキル基が炭素原子１ないし７個を有
する水酸化テトラアルキルアンモニウム）で処理するこ
とによって行なわれる。この反応は普通約５ないし３５
℃の温度範囲：好ましくは約２５℃、で実施され、普通
数時間、例えば２時間から２４時間、で完了する。環化
反応の終りに、水性相を分離して、生成物を、例えば有
機相の溶媒蒸発によって回収すム式■の化合物を得る方
法は図Ｂに関連させて説明される。本発明に従えば、こ
れらの化合物は式ｖ■ノ化合物のノ・ロゲン化、好まし
くは塩素化、によって得られる。
の化合物の環化によって得られる。この環化け、普通、
式■の化合物を、水とジクロルメタンのような水と混和
しない溶媒より成る二相溶媒系中％ｐＨ約１０．５で、
塩基（例えば各アルキル基が炭素原子１ないし７個を有
する水酸化テトラアルキルアンモニウム）で処理するこ
とによって行なわれる。この反応は普通約５ないし３５
℃の温度範囲：好ましくは約２５℃、で実施され、普通
数時間、例えば２時間から２４時間、で完了する。環化
反応の終りに、水性相を分離して、生成物を、例えば有
機相の溶媒蒸発によって回収すム式■の化合物を得る方
法は図Ｂに関連させて説明される。本発明に従えば、こ
れらの化合物は式ｖ■ノ化合物のノ・ロゲン化、好まし
くは塩素化、によって得られる。
式ｖｍの化合物は、もしｔがＯならばＮ−クロルこは〈
酸イミド會用いて塩素化するのが好ましく、またｉが１
ならば二塩化オキサリルを用いて塩素化するのが好まし
い、Ｎ−クロルこはく酸イミ）−＃を用いるときは、ジ
クロルメタンのような不活性溶媒を使用する。この反応
は、約−３０ないし１０℃の温度範囲、好ましくは約Ｏ
℃、で実施される。
酸イミド會用いて塩素化するのが好ましく、またｉが１
ならば二塩化オキサリルを用いて塩素化するのが好まし
い、Ｎ−クロルこはく酸イミ）−＃を用いるときは、ジ
クロルメタンのような不活性溶媒を使用する。この反応
は、約−３０ないし１０℃の温度範囲、好ましくは約Ｏ
℃、で実施される。
もし二塩化オキサリル會使用するならば、ジクロルメタ
ンのような反応に不活性な溶媒を用いる。
ンのような反応に不活性な溶媒を用いる。
この反応は−４０ないし１０℃の温度範囲、好ましくは
約−２０℃、で実施される。
約−２０℃、で実施される。
ｖｍ（ｉは０である）のｖｍ（ｉは１である）への変換
は、過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸塩、または好
適にはｍ−クロル過安息香酸、のような酸化剤を用いて
容易に行なうことができる。
は、過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸塩、または好
適にはｍ−クロル過安息香酸、のような酸化剤を用いて
容易に行なうことができる。
ｍ−クロル安息香酸音用いる酸化は、一般に、ジクロル
メタンのような反応に不活性な溶媒を用いて、温度約−
２０ないし１０℃、好適には約θ℃、で実施される。
メタンのような反応に不活性な溶媒を用いて、温度約−
２０ないし１０℃、好適には約θ℃、で実施される。
その他の適当な塩素化試薬も使用することができる。さ
らに、■のｌへの変換を起こすためにはＲ５は塩素であ
る必要はない。他のハロゲン、例えば臭素または沃素を
用いてもよい。これらの他のハロゲンは、適当な■のハ
ロゲン化：例えばＮ−ブロムこは〈酸イミド９を用いる
臭素化、にょって製造することができる。もちろん、Ｒ
５は、■の環化會起こさせるであろう他のどんな適当な
脱離基であってもよい。
らに、■のｌへの変換を起こすためにはＲ５は塩素であ
る必要はない。他のハロゲン、例えば臭素または沃素を
用いてもよい。これらの他のハロゲンは、適当な■のハ
ロゲン化：例えばＮ−ブロムこは〈酸イミド９を用いる
臭素化、にょって製造することができる。もちろん、Ｒ
５は、■の環化會起こさせるであろう他のどんな適当な
脱離基であってもよい。
図 Ｂ
式ｖｍの化合物は、式■のキサンチン酸塩またはトリチ
オ炭酸塩の脱硫によって得られる。この脱硫は、普通、
式■の化合物上、テトラヒドロフランのような反応に不
活性な溶媒中、約−１０ないし５℃の範囲の温度、好ま
しくは約０℃、で水素化ナトリウムのような強塩基約１
モル当量で処理し、続いてその位置のまま式Ｒ，−Ｗの
化合物を添加することによシ実施される。Ｒ６は、場合
によシ炭素原チェないし４個を有するアルコキシ基、フ
ェニル基、ピリジル基または２−ベンゾチアゾリル基で
置換された炭素原子２ないし８個を有するアルカノイル
基のような硫黄保護基である。Ｒ６は好ましくはアセチ
ル基である。この反応は約１モル当量の酢酸の添加によ
って停止させられる。
オ炭酸塩の脱硫によって得られる。この脱硫は、普通、
式■の化合物上、テトラヒドロフランのような反応に不
活性な溶媒中、約−１０ないし５℃の範囲の温度、好ま
しくは約０℃、で水素化ナトリウムのような強塩基約１
モル当量で処理し、続いてその位置のまま式Ｒ，−Ｗの
化合物を添加することによシ実施される。Ｒ６は、場合
によシ炭素原チェないし４個を有するアルコキシ基、フ
ェニル基、ピリジル基または２−ベンゾチアゾリル基で
置換された炭素原子２ないし８個を有するアルカノイル
基のような硫黄保護基である。Ｒ６は好ましくはアセチ
ル基である。この反応は約１モル当量の酢酸の添加によ
って停止させられる。
次に生成物全溶媒蒸発によシ回収する。こうして得た生
成物は、式■の化合物の製造に直接使用することができ
るけれども、ｖＩ［［′に精製するのが普通である。精
製は標準的な技術によって行なうことができるが：特に
都合のよい方法はシリカゲル上のクロマトグラフィーで
ある。
成物は、式■の化合物の製造に直接使用することができ
るけれども、ｖＩ［［′に精製するのが普通である。精
製は標準的な技術によって行なうことができるが：特に
都合のよい方法はシリカゲル上のクロマトグラフィーで
ある。
ある場合には、式■の化合物の式ｖｍの化合物への変換
には、強塩基を加える前に、トリアルキルホスフィン（
例えばトリノテルホスフィン、トリシフ四へキシルホス
フィン）、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニ
ルホスフィン）マたは亜燐酸トリアルキル（例えば亜燐
酸トリメチル、亜燐酸トリエチル）のような３価の燐化
合物（好ましくハトリフェニルホスフィン）１モル当量
ヲ反応媒質に加えるのが有利である。
には、強塩基を加える前に、トリアルキルホスフィン（
例えばトリノテルホスフィン、トリシフ四へキシルホス
フィン）、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニ
ルホスフィン）マたは亜燐酸トリアルキル（例えば亜燐
酸トリメチル、亜燐酸トリエチル）のような３価の燐化
合物（好ましくハトリフェニルホスフィン）１モル当量
ヲ反応媒質に加えるのが有利である。
Ｗは、反応条件下でＸで置換され得る脱離基である。例
えば、Ｗは塩素、臭素、沃素、炭素原子２−５個を有す
るアルカノイルオキシ基、ｐ−トルエンスルホン酸エス
テル、メチルスルホン酸エステルおよびこれに類するも
の、好ましくは塩素、であることができる。
えば、Ｗは塩素、臭素、沃素、炭素原子２−５個を有す
るアルカノイルオキシ基、ｐ−トルエンスルホン酸エス
テル、メチルスルホン酸エステルおよびこれに類するも
の、好ましくは塩素、であることができる。
式■の化合物は、式Ｖの化合物を、式Ｍ”Ｒ１−０−（
Ｃ−Ｓ） −Ｓ−のキサンチン酸塩、または式Ｍ”Ｒ１
−８−（Ｃ＝Ｓ）Ｓのトリチオ炭酸塩と結合させること
によって得られる。ここでＭ＋は、ナトリウムまたはカ
リウムのような全域陽イオン′にあらわす。Ｒ７は、ハ
ロゲン基（塩素、臭素または沃素）のような、キサンチ
オ酸塩またはトリチオ炭酸塩基によって置換され得る基
である。結合は、普通、等モル量のキサンチン酸塩また
はトリチオ炭酸塩と式マの化合物とを、１モル当量また
はそれ以下の、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの
ような相転移触媒の存在においてジクロルメタンおよび
水のような二相性有機−水混合物中で接触させることに
よって行なわれる。この反応は通常、温度約Ｏないし３
０℃、好ましくは約Ｏ℃、で実施され、普通工ないし２
時間以内に完了する。
Ｃ−Ｓ） −Ｓ−のキサンチン酸塩、または式Ｍ”Ｒ１
−８−（Ｃ＝Ｓ）Ｓのトリチオ炭酸塩と結合させること
によって得られる。ここでＭ＋は、ナトリウムまたはカ
リウムのような全域陽イオン′にあらわす。Ｒ７は、ハ
ロゲン基（塩素、臭素または沃素）のような、キサンチ
オ酸塩またはトリチオ炭酸塩基によって置換され得る基
である。結合は、普通、等モル量のキサンチン酸塩また
はトリチオ炭酸塩と式マの化合物とを、１モル当量また
はそれ以下の、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの
ような相転移触媒の存在においてジクロルメタンおよび
水のような二相性有機−水混合物中で接触させることに
よって行なわれる。この反応は通常、温度約Ｏないし３
０℃、好ましくは約Ｏ℃、で実施され、普通工ないし２
時間以内に完了する。
反応終了時に、生成物は有機相内にあり、各層を分離し
て溶媒を蒸発させることによって回収することができる
。この生成物は、ベーターラクタム化合物に対する一般
法、例えばシリカゲルを用いるクロマトグラフィー、に
よシ精製することができる。
て溶媒を蒸発させることによって回収することができる
。この生成物は、ベーターラクタム化合物に対する一般
法、例えばシリカゲルを用いるクロマトグラフィー、に
よシ精製することができる。
式Ｖの化合物音製造することのできる方法を図Ｃに示す
。これによって、式Ｖの化合物は、相当するヒドロキシ
化合物（ｘｍ）ｖ、塩化チオニル、［化メタンスルホニ
ル、または臭化メタンスルホニルのような塩素化または
臭素化剤でハロゲン化することによシ製造されることが
わかるであろう。
。これによって、式Ｖの化合物は、相当するヒドロキシ
化合物（ｘｍ）ｖ、塩化チオニル、［化メタンスルホニ
ル、または臭化メタンスルホニルのような塩素化または
臭素化剤でハロゲン化することによシ製造されることが
わかるであろう。
塩化チオニルについては、塩素化は、テトラヒト９０フ
ラン中の式Ｘ■の化合物の溶液を、約０℃で、２．６−
ルチジンのような立体障害のあるアミンの存在において
、ややモル過剰の塩化チオニルで処理することによって
実施される。反応はすみやかに起とシ、約１５分後に生
成物は濾過されたテトラ上１０フラン溶液の蒸発によっ
て回収される。
ラン中の式Ｘ■の化合物の溶液を、約０℃で、２．６−
ルチジンのような立体障害のあるアミンの存在において
、ややモル過剰の塩化チオニルで処理することによって
実施される。反応はすみやかに起とシ、約１５分後に生
成物は濾過されたテトラ上１０フラン溶液の蒸発によっ
て回収される。
成層の化合物は、式ｘ■の化合物をグリオキサル酸エチ
ルへミアセタールのエステル（Ｘ）と結合させることに
より製造される。この結合は、還流ベンゼン中でこの二
つの試薬を加熱し、共沸蒸留によって水とエタノールと
を連続的に除去することによシ実施される。
ルへミアセタールのエステル（Ｘ）と結合させることに
より製造される。この結合は、還流ベンゼン中でこの二
つの試薬を加熱し、共沸蒸留によって水とエタノールと
を連続的に除去することによシ実施される。
これに代わる方法は、ｘｉ（Ｒは好ましくは、Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基のよウナヒト９０キシル
保換基を有する、１−ヒドロ牛ジエチル基またはヒｒロ
キシメチル基である）ヲペンジルオキ７カルボニルホル
ムアルデヒドで処理してｘＩ［Ｉ（Ｒ２＝ベンジル基）
を得るものである。好ましいペンジルオキシカルボニル
ホルムアルデヒＶは、ｐ−ニトローペンジルオキシカル
ボニルホルムアルデヒｒでめって、このものを、ベンゼ
ンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミｒ１のようなプロ
トン非供与性溶媒（好ましくはベンゼン）中、温度約８
０℃でｘ■と反応させる。
ロベンジルオキシカルボニル基のよウナヒト９０キシル
保換基を有する、１−ヒドロ牛ジエチル基またはヒｒロ
キシメチル基である）ヲペンジルオキ７カルボニルホル
ムアルデヒドで処理してｘＩ［Ｉ（Ｒ２＝ベンジル基）
を得るものである。好ましいペンジルオキシカルボニル
ホルムアルデヒＶは、ｐ−ニトローペンジルオキシカル
ボニルホルムアルデヒｒでめって、このものを、ベンゼ
ンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミｒ１のようなプロ
トン非供与性溶媒（好ましくはベンゼン）中、温度約８
０℃でｘ■と反応させる。
式ｘＩＩの１ゼチジンは、相当する４−アセトキン−２
−オキソ−アゼチジンＸＩから、チオールのナトリウム
塩との反応によって製造される。Ｒ４は炭素原子１−７
個を有するアルキル基または置換アルキル基（ここで置
換基は炭素原子１−４個を有するアルコキシ基、フェニ
ル基、ピリジル基または２−ベンゾチアゾリル基）であ
る。もちろん当技術分野で公知の他の適当な置換基も用
いることができ、る。同様にＲ４は、続くいくつかの反
応でそれらを妨げることなく残存し、しかもハロゲン化
によって除去されるかそうでなければ次の環化を起こさ
せる基ならばどんな基であってもよい。
−オキソ−アゼチジンＸＩから、チオールのナトリウム
塩との反応によって製造される。Ｒ４は炭素原子１−７
個を有するアルキル基または置換アルキル基（ここで置
換基は炭素原子１−４個を有するアルコキシ基、フェニ
ル基、ピリジル基または２−ベンゾチアゾリル基）であ
る。もちろん当技術分野で公知の他の適当な置換基も用
いることができ、る。同様にＲ４は、続くいくつかの反
応でそれらを妨げることなく残存し、しかもハロゲン化
によって除去されるかそうでなければ次の環化を起こさ
せる基ならばどんな基であってもよい。
グリオキサル酸エチルへミアセタールのエステルＸは、
相当する酒石酸ＩＸのエステルの過沃素酸開裂によって
製造される。４−アセトキシ−２−オキソ−アゼチジン
Ｘｌ および酒石酸エステルｔＸは、当技術分野で公知
の方法によシ製造される。硫化物（ｘｉまたは■、ｔは
０である）は先に論議した方法によって酸化してスルホ
キシｒ（Ｌは１である）とすることができる。
相当する酒石酸ＩＸのエステルの過沃素酸開裂によって
製造される。４−アセトキシ−２−オキソ−アゼチジン
Ｘｌ および酒石酸エステルｔＸは、当技術分野で公知
の方法によシ製造される。硫化物（ｘｉまたは■、ｔは
０である）は先に論議した方法によって酸化してスルホ
キシｒ（Ｌは１である）とすることができる。
図Ｄ
ｘｔｖ ｘｖ
↓
后■ＸＶＩ
図りに示すように、Ｒが１−ヒドロキシエチル基または
そのヒト５０キシル保護形であるとき、式Ｘ■の化合物
は式ＸＩＶの公知のジブロムＲナム（ｐｅｎαｒｎ）か
ら製造することができる。ジブロムはナム（ＸＩＶ）は
、テトラヒｒロフラン、ジエチルエーテルまたはトルエ
ン、のような反応に不活性な溶媒（好ましくはテトラヒ
ト″四ツラン）中、約−９０ないし一４０℃の間の温度
、好ましくは約−７６℃、で、塩化ｔ−ブチルマグネシ
ウムとの交換反応を受ける。その他の有機金属試薬も用
いることができる。こうして生ずる反応混合物をその位
置のまま適当なアルデヒｒ：すなわち１−ヒト９０キシ
工チル篩導体用にはアセトアルデヒｒ１ヒト９０キシメ
チル誘導体用にはホルムアルデヒｒ：で処理する。この
アルデヒドは、約−８０ないし一６０℃、好ましくはア
セトアルデヒドについては一７６℃、で添加される。
そのヒト５０キシル保護形であるとき、式Ｘ■の化合物
は式ＸＩＶの公知のジブロムＲナム（ｐｅｎαｒｎ）か
ら製造することができる。ジブロムはナム（ＸＩＶ）は
、テトラヒｒロフラン、ジエチルエーテルまたはトルエ
ン、のような反応に不活性な溶媒（好ましくはテトラヒ
ト″四ツラン）中、約−９０ないし一４０℃の間の温度
、好ましくは約−７６℃、で、塩化ｔ−ブチルマグネシ
ウムとの交換反応を受ける。その他の有機金属試薬も用
いることができる。こうして生ずる反応混合物をその位
置のまま適当なアルデヒｒ：すなわち１−ヒト９０キシ
工チル篩導体用にはアセトアルデヒｒ１ヒト９０キシメ
チル誘導体用にはホルムアルデヒｒ：で処理する。この
アルデヒドは、約−８０ないし一６０℃、好ましくはア
セトアルデヒドについては一７６℃、で添加される。
生スるブロムヒト９０キシベナムｘＶ會水素化して６−
フロム置換基ｒ除去する。適当な水素化触媒は、パラジ
ウムのような貴金属触媒である。この反応は、に１メタ
ノール−水または１：１テトラヒト９０フラン−水のよ
うなプロトン供与性溶媒（好ましくは１：１メタノール
−水）中で、圧力約１ないし４気圧（好ましくは４気圧
）温度約０ないし３０℃（好ましくは約２５℃）で実施
される。
フロム置換基ｒ除去する。適当な水素化触媒は、パラジ
ウムのような貴金属触媒である。この反応は、に１メタ
ノール−水または１：１テトラヒト９０フラン−水のよ
うなプロトン供与性溶媒（好ましくは１：１メタノール
−水）中で、圧力約１ないし４気圧（好ましくは４気圧
）温度約０ないし３０℃（好ましくは約２５℃）で実施
される。
水素化された化合物ＸＶＩは、ヒドロキシル基を保曖す
るために、ベンジルオキ７カルボニル基、Ｐ−ニトロベ
ンジルオキソカルボニル基、アリルオキンカルボニル基
、２，２．２−トリクロルエトキシカルボニル基および
これに類するもの、のようなヒドロキシル基護基（Ｒ８
ＣＯ）で処理する。このヒト５０キシル基を、例えば、
相当するヒト５０キシル基護基の塩化物、臭化物または
沃化物と反応さセル。Ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボ
ニル基については、塩化物を、ジクロルメタンのような
反応に不活性な適当な溶媒中でＸＶＩと反応させるが。
るために、ベンジルオキ７カルボニル基、Ｐ−ニトロベ
ンジルオキソカルボニル基、アリルオキンカルボニル基
、２，２．２−トリクロルエトキシカルボニル基および
これに類するもの、のようなヒドロキシル基護基（Ｒ８
ＣＯ）で処理する。このヒト５０キシル基を、例えば、
相当するヒト５０キシル基護基の塩化物、臭化物または
沃化物と反応さセル。Ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボ
ニル基については、塩化物を、ジクロルメタンのような
反応に不活性な適当な溶媒中でＸＶＩと反応させるが。
この反応は温度約０ないし３０℃、好ましくは約２５℃
、で実施される。
、で実施される。
こうして生ずるアルカノイルペナムｘｖｎ ４、温度
約９０℃で酢酸中の酢酸第二水銀で処理して、オレフイ
ｙｘｖｍ を得る。
約９０℃で酢酸中の酢酸第二水銀で処理して、オレフイ
ｙｘｖｍ を得る。
所望のアゼチジノンＸＵヲ得るためには、オレフィンｘ
ｖｍ ｔジクロルメタンのような反応に不活性な溶媒
中、温度約−８０ないし−４０，好ましくは約−７６℃
、でオゾン化する。この反応生成物全単離しないで、メ
タノールのようなアルカノールで処理してアゼチジンＸ
ｎヲ得る。
ｖｍ ｔジクロルメタンのような反応に不活性な溶媒
中、温度約−８０ないし−４０，好ましくは約−７６℃
、でオゾン化する。この反応生成物全単離しないで、メ
タノールのようなアルカノールで処理してアゼチジンＸ
ｎヲ得る。
別法として、式Ｘ■のアルコールは、式「
Ｒｏ−８ｉ−Ｑ
薯
のトリアルキルハロシランで保護することができる。式
中、各Ｒ３は炭素原子１ないし６個のアルキル基でちゃ
、Ｑは塩素、臭素または沃素である。
中、各Ｒ３は炭素原子１ないし６個のアルキル基でちゃ
、Ｑは塩素、臭素または沃素である。
こうして、温度範囲約５ないし４０℃、好ましくは約２
５℃、で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性
のプロトン非供与性溶媒中、イミダゾールのようなアミ
ンプロトン受容体の存在でのジメチル−ｔ−ブチルクロ
ルシランにより、式ＸＩＸに示したようなトリアルキル
シリルヒビロキシル保膿基が形成される。
５℃、で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性
のプロトン非供与性溶媒中、イミダゾールのようなアミ
ンプロトン受容体の存在でのジメチル−ｔ−ブチルクロ
ルシランにより、式ＸＩＸに示したようなトリアルキル
シリルヒビロキシル保膿基が形成される。
Ｘｖ■ について用いられる条件下でのＸＩＸ の
酢酸第二水銀処理の結果オレフィンＸＸが生ずる。
酢酸第二水銀処理の結果オレフィンＸＸが生ずる。
ＸＶｍ について用いたと同じ方法でこのオレフィン
ｘｘ ′ｆｔ加オゾン分解（ｏｚｏｎｏＬｙｚｉりする
と、Ｒが、１−ヒｒロキシェチル基またヒｒロキシメチ
ル基のトリアルキルシリル誘導体であるＸ■が得られる
。
ｘｘ ′ｆｔ加オゾン分解（ｏｚｏｎｏＬｙｚｉりする
と、Ｒが、１−ヒｒロキシェチル基またヒｒロキシメチ
ル基のトリアルキルシリル誘導体であるＸ■が得られる
。
式Ｍ”Ｒ１−０−（０−８）−８−のキサンチン酸塩は
、強塩基の存在において１式Ｒ□−ＯＨの適当なアルコ
ールと二硫化炭素から製造される。例えば、式Ｒ□−Ｏ
Ｈのアルコールを周知の方法に従って、等モル量の水素
化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシｒと反応させ
、次いでわずかに過剰の二硫化炭素と反応させる。
、強塩基の存在において１式Ｒ□−ＯＨの適当なアルコ
ールと二硫化炭素から製造される。例えば、式Ｒ□−Ｏ
Ｈのアルコールを周知の方法に従って、等モル量の水素
化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシｒと反応させ
、次いでわずかに過剰の二硫化炭素と反応させる。
式Ｍ”Ｒ１−８−（Ｃ−８） −８−のトリチオ炭酸塩
は、式Ｒ□−８Ｈの適当なメルカプタンから製造され、
または式ｈ１ｓｃ（ｏ）ｃｉ−＋３ のチオ酢酸エス
テルをアルカリ金属アルコキシドで処理し次に二硫化炭
素で処理することによ＃）製造される。
は、式Ｒ□−８Ｈの適当なメルカプタンから製造され、
または式ｈ１ｓｃ（ｏ）ｃｉ−＋３ のチオ酢酸エス
テルをアルカリ金属アルコキシドで処理し次に二硫化炭
素で処理することによ＃）製造される。
Ｒ２が酸保護基である式ｌの化合物の、Ｒ２が水素であ
る式ｌの化合物への変換は、当技術分野の人々によく知
られた方法を用いて行なわれる。
る式ｌの化合物への変換は、当技術分野の人々によく知
られた方法を用いて行なわれる。
例えば、Ｒ２がベンジル基またはＰ−ニトロベンジル基
であるとき、用いられる方法は一般的な水添分解反応で
あって、これはこの型の変換には一般的なや９方で実施
さ扛る。すなわち、式１（Ｒ２はカルボン酸保護基であ
る）の化合物の溶液紮、水素、または窒素またはアルゴ
ンのような不活性希釈剤と混合した水素の、雰囲気下で
、炭酸カルシウム上のパラジウム触媒のような水添分解
触媒葡触媒量荘在させてかくはんまたは振盪する。この
水添分解に都合のよい溶媒は、メタノールのような低級
アルカノール類；テトラヒトゝロフランおよびジオキサ
ンのようなエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルの
ような低分子量エステル類：水：およびこれらの溶媒の
種々の混合物：である。
であるとき、用いられる方法は一般的な水添分解反応で
あって、これはこの型の変換には一般的なや９方で実施
さ扛る。すなわち、式１（Ｒ２はカルボン酸保護基であ
る）の化合物の溶液紮、水素、または窒素またはアルゴ
ンのような不活性希釈剤と混合した水素の、雰囲気下で
、炭酸カルシウム上のパラジウム触媒のような水添分解
触媒葡触媒量荘在させてかくはんまたは振盪する。この
水添分解に都合のよい溶媒は、メタノールのような低級
アルカノール類；テトラヒトゝロフランおよびジオキサ
ンのようなエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルの
ような低分子量エステル類：水：およびこれらの溶媒の
種々の混合物：である。
しかしながら、出発物質がその条件下で可溶性であるよ
うな条件音速ぶのが普通である。この水添分解は通常、
室温、圧力約０．５ないし約５に９／ｆｆｌ。
うな条件音速ぶのが普通である。この水添分解は通常、
室温、圧力約０．５ないし約５に９／ｆｆｌ。
で実施される。触媒は、もつと多い量を用いることもで
きるが、普通、出発物質を基にして約１０重量パーセン
トから出発物質と等しい重量までの量で存在する。反応
には普通約１時間を要し、この後で式１（Ｒ２は水素で
ある）の化合物を、単に濾過し次いで溶媒を真空除去す
ることによって回収する。もし触媒として炭酸カルシウ
ム上のパラジウムを用、いるならば、生成物はしばしば
カルシウム塩として単離される。式ｌの化合物はイータ
−ラフトム化合物に一般的な方法によって精製すること
ができる。例えば、式ｌの化合物は、セファデクス（Ｓ
ｇ ｐｈａｄ ｇ：ｃ）上のゲル濾過または再結晶によ
って精製することができる。
きるが、普通、出発物質を基にして約１０重量パーセン
トから出発物質と等しい重量までの量で存在する。反応
には普通約１時間を要し、この後で式１（Ｒ２は水素で
ある）の化合物を、単に濾過し次いで溶媒を真空除去す
ることによって回収する。もし触媒として炭酸カルシウ
ム上のパラジウムを用、いるならば、生成物はしばしば
カルシウム塩として単離される。式ｌの化合物はイータ
−ラフトム化合物に一般的な方法によって精製すること
ができる。例えば、式ｌの化合物は、セファデクス（Ｓ
ｇ ｐｈａｄ ｇ：ｃ）上のゲル濾過または再結晶によ
って精製することができる。
もしｌについて、Ｒが、例えはＰ−ニトロベン：）ヤオ
キシカルボニル基のようなベンジル誘導体で保護された
１−ヒＶロキシエチル基またはヒｒｐキシメチル基であ
るならは、このヒｒロキシル保護基はここに記載した水
添分解法を用いて除去することができる。
キシカルボニル基のようなベンジル誘導体で保護された
１−ヒＶロキシエチル基またはヒｒｐキシメチル基であ
るならは、このヒｒロキシル保護基はここに記載した水
添分解法を用いて除去することができる。
Ｒが、そのヒト９０キシル基がトリアルキルシリル基で
保護されている１−ヒドロキシメチル基またはヒドロキ
シメチル基である、式ｌの化合物については、このトリ
アルキルシリル基は好ましくは、酸保護基（ｌ、Ｒ２は
酸保護基である）を除くための水添分解の前に除去され
る。トリアルキルシリル基は、テトラヒト９０７ランの
ようなエーテル性溶媒中、約１５ないし４０℃の範囲の
温度、好ましくは約２５℃、で、弗化テトラ−ルーブチ
ルアンモニウムのような、弗化物のようなテトラアルキ
ルアンモニウム化合物（一般に各アルキル基は工ないし
７個の炭素原子會有している）を用いて除去される。
保護されている１−ヒドロキシメチル基またはヒドロキ
シメチル基である、式ｌの化合物については、このトリ
アルキルシリル基は好ましくは、酸保護基（ｌ、Ｒ２は
酸保護基である）を除くための水添分解の前に除去され
る。トリアルキルシリル基は、テトラヒト９０７ランの
ようなエーテル性溶媒中、約１５ないし４０℃の範囲の
温度、好ましくは約２５℃、で、弗化テトラ−ルーブチ
ルアンモニウムのような、弗化物のようなテトラアルキ
ルアンモニウム化合物（一般に各アルキル基は工ないし
７個の炭素原子會有している）を用いて除去される。
Ｒ１が第一アミノ基を含んでいる式ｌの化合物は、相当
するアジド化合物から水添分解によって製造することが
できる。Ｒ２がｐ−ニトロベンジル基のような酸保護基
であるｌからのＲ２の除去について先に記載した条件全
このアジド水添分解反応に使用することができるが、水
素との反応がやむまでこの反応を進行させることが必要
である。
するアジド化合物から水添分解によって製造することが
できる。Ｒ２がｐ−ニトロベンジル基のような酸保護基
であるｌからのＲ２の除去について先に記載した条件全
このアジド水添分解反応に使用することができるが、水
素との反応がやむまでこの反応を進行させることが必要
である。
すなわち、Ｒ□がアジド基を含んでいる式ｌの化合物に
先述の水添分解条件を施すならば、部分水添分解によっ
てＲ１がアジド基を含む式ｌの化合物が得られ；完全な
水添分解によってＲ１のアジド基が第一アミノ基に変換
された式ｌの化合物が得られることは明らかである。
先述の水添分解条件を施すならば、部分水添分解によっ
てＲ１がアジド基を含む式ｌの化合物が得られ；完全な
水添分解によってＲ１のアジド基が第一アミノ基に変換
された式ｌの化合物が得られることは明らかである。
別法として、第一および第ニアミンｗ、ｐ−二トロベ′
７ジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル＆、 ２゜２．２−トリク
ロルエトキシカルボニル基およびこれに類するもののよ
うな適当なアミン保護基で保護することができる。相当
する塩化物、例えば塩化Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル２、ジク四ルメタンのような反応に不活性な溶媒
中、約−２０ないし２５℃の範囲の温度、好ましくは約
０℃、で、アミンと反応させることができる。Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基のようなアミン保農基は
、先に記載したと同じ水添分解法によって除去すること
ができる。
７ジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル＆、 ２゜２．２−トリク
ロルエトキシカルボニル基およびこれに類するもののよ
うな適当なアミン保護基で保護することができる。相当
する塩化物、例えば塩化Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル２、ジク四ルメタンのような反応に不活性な溶媒
中、約−２０ないし２５℃の範囲の温度、好ましくは約
０℃、で、アミンと反応させることができる。Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基のようなアミン保農基は
、先に記載したと同じ水添分解法によって除去すること
ができる。
式ｌの化合物は酸性であシ、塩基性試薬と塩を形成する
であろう。このような塩は、本発明の範囲内にあると考
えられる。これらの塩は、適宜、水性、非水性または部
分水性媒質中で通常は化学量論的割合で酸性および塩基
性の両成分を接触させるような標準技術により製造する
ことができる。
であろう。このような塩は、本発明の範囲内にあると考
えられる。これらの塩は、適宜、水性、非水性または部
分水性媒質中で通常は化学量論的割合で酸性および塩基
性の両成分を接触させるような標準技術により製造する
ことができる。
その後、これら全適宜、濾過、非溶媒を用いた沈殿とそ
れに次ぐ濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合には凍
結乾燥、によって回収する。塩形成に用いるのに適して
いる塩基試薬は有機および無機型の両方に属し、これに
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化物験よ
びアルコキシドと同様に、アンモニア、有機アミン、ア
ルカリ金属の水素化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物お
よびアルコキシｒが含まれる。
れに次ぐ濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合には凍
結乾燥、によって回収する。塩形成に用いるのに適して
いる塩基試薬は有機および無機型の両方に属し、これに
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化物験よ
びアルコキシドと同様に、アンモニア、有機アミン、ア
ルカリ金属の水素化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物お
よびアルコキシｒが含まれる。
このような塩基の代表的な例は、ループロピルアミン、
ａ−ｆチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、
ベンジルアミンおよびオクチルアミンのような第一アミ
ン類；ジエチルアミン、モルホリン、ピロリジンおよび
ピペリジンのような第二アミン類；トリエチルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１
．５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エンの
ような第三アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウムおよび水酸化バリウムのような
水酸化物類；ナトリウムエトキシドおよびカリウムエト
キシド９のようなアルコキシド９類；水素化カルシウム
および水素化ナトリウムのような水素化物類；炭酸カリ
ウムおよび炭酸ナトリウムのような炭酸塩類；重炭酸ナ
トリウムおよび重炭酸カリウムのような重炭酸塩類；お
よび２−エチルへキサン酸ナトリウムのような長鎖脂肪
酸のアルカリ金属塩類；である。
ａ−ｆチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、
ベンジルアミンおよびオクチルアミンのような第一アミ
ン類；ジエチルアミン、モルホリン、ピロリジンおよび
ピペリジンのような第二アミン類；トリエチルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１
．５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エンの
ような第三アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウムおよび水酸化バリウムのような
水酸化物類；ナトリウムエトキシドおよびカリウムエト
キシド９のようなアルコキシド９類；水素化カルシウム
および水素化ナトリウムのような水素化物類；炭酸カリ
ウムおよび炭酸ナトリウムのような炭酸塩類；重炭酸ナ
トリウムおよび重炭酸カリウムのような重炭酸塩類；お
よび２−エチルへキサン酸ナトリウムのような長鎖脂肪
酸のアルカリ金属塩類；である。
式ｌの化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウムお
よびカルシウム塩である。
よびカルシウム塩である。
この中で先に示したように、式ｌの化合物とその塩は、
抗菌剤である。式ｌの化合物とその塩類の試験管内活性
は、種々の微生物に対するｍｃｉ／ｄにおけるその最低
発育阻止濃度（ＭＩＣ；）を測定することによって証明
することができる。参考にする方法は、抗生感度試験に
関する国際共同研究（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏ
ｏＬＬａｈｏｒａｔｉｖｇ Ｅ３ｔｕｔｉｙ ｏｎＡｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｅ３ｅｎｚｉｔｉｖｉｔｙ Ｔｇａ
ｔｉｓｙ） ［： エリｙクツｙ （Ｅｒｉｃｃｚｏｎ
）およびシエリス（Ｓｈｇｒｒｉす。
抗菌剤である。式ｌの化合物とその塩類の試験管内活性
は、種々の微生物に対するｍｃｉ／ｄにおけるその最低
発育阻止濃度（ＭＩＣ；）を測定することによって証明
することができる。参考にする方法は、抗生感度試験に
関する国際共同研究（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏ
ｏＬＬａｈｏｒａｔｉｖｇ Ｅ３ｔｕｔｉｙ ｏｎＡｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｅ３ｅｎｚｉｔｉｖｉｔｙ Ｔｇａ
ｔｉｓｙ） ［： エリｙクツｙ （Ｅｒｉｃｃｚｏｎ
）およびシエリス（Ｓｈｇｒｒｉす。
Ａｃｔａ、ＰａｔｈｏＬｏｇｉｃａ ａｔ Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｌｏｇｉａＥ３ｃａｎｃｔｉｎａｖ、補遺２１７
，８節：６４−６８（１９７１））によって推奨された
ものでちゃ、脳心臓浸出液（ＢＨＩ）寒天と接種物反復
試験装置を用いる。−長生長管を標準接種物として使用
するために１００倍に希釈する（はぼ０．００２ｄ中２
０、０００−１０．０００細胞が寒天表面上に置かれる
；ＢＨＩ寒天２０ｄ／皿）１２の、被験化合物の２倍希
釈液が用いられるが、被験薬品の初濃度は２００ ｍｃ
Ｉｌ−である。３７℃で１８時間後に平板を読みとると
き単一集落は無視する。試験細菌の感受性（ＭＩＣ）は
、肉眼で判定したとき生長全完全に阻害することのでき
る、化合物の最低濃度として受は取られる。
ｂｉｏｌｏｇｉａＥ３ｃａｎｃｔｉｎａｖ、補遺２１７
，８節：６４−６８（１９７１））によって推奨された
ものでちゃ、脳心臓浸出液（ＢＨＩ）寒天と接種物反復
試験装置を用いる。−長生長管を標準接種物として使用
するために１００倍に希釈する（はぼ０．００２ｄ中２
０、０００−１０．０００細胞が寒天表面上に置かれる
；ＢＨＩ寒天２０ｄ／皿）１２の、被験化合物の２倍希
釈液が用いられるが、被験薬品の初濃度は２００ ｍｃ
Ｉｌ−である。３７℃で１８時間後に平板を読みとると
き単一集落は無視する。試験細菌の感受性（ＭＩＣ）は
、肉眼で判定したとき生長全完全に阻害することのでき
る、化合物の最低濃度として受は取られる。
下記の実施例および製造例はさらに具体的な説明をする
ためだけに与えられる。赤外（ＩＲ）スはクトルは、臭
化カリウム円板（ＫＢｙ円板）として、または、クロロ
ホルム（ＣＨＣ／ ３）、塩化メチレン（ＯＨ２０）２
）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の溶液と
して測定し、特徴的な吸収帯をミクロンまたは波数（ｃ
ｍ−” ）のどちらかで報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ
）スペクトルはデユーテロクロロホルム（ＣＤＣ１３）
またはベルデユーテロジメチルスルホキシ）”ＣＤＭＳ
Ｏ−ｔｔ６）、またはその混合物、中の溶液について測
定し、ピークの位置をテトラメチルシランから低磁場側
へのパーツ・パー・ミリオン（ｐａｒｔｓ ｐｇｒ ｍ
ｉｌハ０ｒＬ）であられす。ピークの形について次の省
略が用いられる：Ｓ、単一線ｊ’ｊ二重線ｊ’を三重線
；ｑ、四重線；ｍ。
ためだけに与えられる。赤外（ＩＲ）スはクトルは、臭
化カリウム円板（ＫＢｙ円板）として、または、クロロ
ホルム（ＣＨＣ／ ３）、塩化メチレン（ＯＨ２０）２
）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の溶液と
して測定し、特徴的な吸収帯をミクロンまたは波数（ｃ
ｍ−” ）のどちらかで報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ
）スペクトルはデユーテロクロロホルム（ＣＤＣ１３）
またはベルデユーテロジメチルスルホキシ）”ＣＤＭＳ
Ｏ−ｔｔ６）、またはその混合物、中の溶液について測
定し、ピークの位置をテトラメチルシランから低磁場側
へのパーツ・パー・ミリオン（ｐａｒｔｓ ｐｇｒ ｍ
ｉｌハ０ｒＬ）であられす。ピークの形について次の省
略が用いられる：Ｓ、単一線ｊ’ｊ二重線ｊ’を三重線
；ｑ、四重線；ｍ。
多重線ｊｂ１幅広ｊ’を複合、省略ｒｓＳＪおよび「Ｓ
ＳＳ」は、特定のプロトンがジアステレオマーの存在の
ために各々２本または３本の単一線としてあられれたこ
とを示す、これらの実施例および製造例を通じて、省略
「ＰＮＢＪはＰ−二）ロベンジル基會あられす。
ＳＳ」は、特定のプロトンがジアステレオマーの存在の
ために各々２本または３本の単一線としてあられれたこ
とを示す、これらの実施例および製造例を通じて、省略
「ＰＮＢＪはＰ−二）ロベンジル基會あられす。
実施例１
ジニル）−３−アセチルチオ−３−（２−エトキ無水テ
ト２ヒ１０フラン１００１１Ｌｌ中の２−（４−エテル
チオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−（２−エ
トキシエチルチオ（チオカルボニル）チオ〕酢酸Ｐ−ニ
トロベンジルｚ、３．ｐ＞よびトリフェニルホスフィン
１．１９１！の溶液全窒素雰囲気下で０℃に冷却し、水
素化ナトリウム（５０％油分散液としてｏ、２２９）ｋ
加えて、混合物會θ℃で１時間かくはんした。次に塩化
アセチル（０，３２１ｒＬ１）ｋ加えて、混合物を０℃
で３０分間かくはんした。それから、この反応混合物を
真空濃縮し、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ＞と水
（ｓｏｍ１）との間に分配させた。クロロホルム溶液全
分離して、５０ｄの水２部で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥ちせ、真空濃縮して半固体残留物とした。こ
の残留物を、ホルムアミド″（重量で１０％）で含浸さ
せたシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。クロロホ
ルム中の１０％酢酸エチルで溶離して、表題化合物’に
１．４２１９４た。
ト２ヒ１０フラン１００１１Ｌｌ中の２−（４−エテル
チオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−（２−エ
トキシエチルチオ（チオカルボニル）チオ〕酢酸Ｐ−ニ
トロベンジルｚ、３．ｐ＞よびトリフェニルホスフィン
１．１９１！の溶液全窒素雰囲気下で０℃に冷却し、水
素化ナトリウム（５０％油分散液としてｏ、２２９）ｋ
加えて、混合物會θ℃で１時間かくはんした。次に塩化
アセチル（０，３２１ｒＬ１）ｋ加えて、混合物を０℃
で３０分間かくはんした。それから、この反応混合物を
真空濃縮し、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ＞と水
（ｓｏｍ１）との間に分配させた。クロロホルム溶液全
分離して、５０ｄの水２部で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥ちせ、真空濃縮して半固体残留物とした。こ
の残留物を、ホルムアミド″（重量で１０％）で含浸さ
せたシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。クロロホ
ルム中の１０％酢酸エチルで溶離して、表題化合物’に
１．４２１９４た。
デユーテロクロロホルム溶液中のＮＭＲスイクトルは、
１．ｚ（ｒｎ、６Ｈ）；２，３−３．７６（（？。
１．ｚ（ｒｎ、６Ｈ）；２，３−３．７６（（？。
１３Ｈ）；５．０７−５．６６（Ｃ，３Ｈ）；７．５６
（ｍ。
（ｍ。
２Ｈ）；および８．２（ｍ、ｚＨ）ｐｐｍ−ｃピーク’
ｆｔ示した。ジクロルメタン溶液中のＩＲスペクトルは
５．６５および５．７８ミクロンでの吸収帯を有してい
た。
ｆｔ示した。ジクロルメタン溶液中のＩＲスペクトルは
５．６５および５．７８ミクロンでの吸収帯を有してい
た。
実施例２
相当する式■のＲ１チオ（チオカルボニル）チオ酢酸エ
ステルについて実施例１の方法を用いて、第１表に挙げ
た相当する式ｖｍの生成物を得た。
ステルについて実施例１の方法を用いて、第１表に挙げ
た相当する式ｖｍの生成物を得た。
すべての場合に、Ｒは水素でちゃ、Ｒ２はｐ−二トロベ
ンジル基であり、Ｘは硫黄であシ、ｉはＯであシ、Ｒ４
はエチル基であシそしてＲ６はアセチル基である。ＩＲ
スイクトルは、指示された溶液について測定され、ＮＭ
Ｒスイクトルは、デユーテロクロロホルム中の溶液につ
いて測定された。
ンジル基であり、Ｘは硫黄であシ、ｉはＯであシ、Ｒ４
はエチル基であシそしてＲ６はアセチル基である。ＩＲ
スイクトルは、指示された溶液について測定され、ＮＭ
Ｒスイクトルは、デユーテロクロロホルム中の溶液につ
いて測定された。
実施例３
ンジル
塩化メチレン７５ｄ中の２−（４−エチルチオ−２−オ
キソ−１−アゼチジニル）−３−７セチルチオー３−（
２−エトキシエチルチオ）アクリル酸ｐ−ニトロベンジ
ル１．４１９の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した
。塩化メチレン２５−中のｍ−クロル過安息香酸０．５
５１ｇの溶液全滴加してから、反応混合物音Ｏ℃で１時
間がくはんした。次に塩化メチレン溶液を２５−づつの
飽和重炭酸ナトリウム水溶液２部および２５１ＸＡ’づ
つの水２部で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥
させ、真空濃縮して油とした。この粗製の表題化合物（
１，２５Ｊ’）（ｙ−これ以上精製することなく使用し
た。デユーテロクロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルは
、１．２４（ｍ、６Ｈ）；２．２７−３．７４（Ｃ，１
３Ｈ）；４．７−５．４６（Ｃ，３Ｈ）ｐ（７，５７（
ｍ、２Ｈ）；および８．２３（ｒｎ、２Ｈ）ｐｐｍ
でピークを示した。ジクロルメタン溶液の赤外スにクト
ルは、５．６および５．７９ミクロンでの吸収帯を有し
ていた。
キソ−１−アゼチジニル）−３−７セチルチオー３−（
２−エトキシエチルチオ）アクリル酸ｐ−ニトロベンジ
ル１．４１９の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した
。塩化メチレン２５−中のｍ−クロル過安息香酸０．５
５１ｇの溶液全滴加してから、反応混合物音Ｏ℃で１時
間がくはんした。次に塩化メチレン溶液を２５−づつの
飽和重炭酸ナトリウム水溶液２部および２５１ＸＡ’づ
つの水２部で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥
させ、真空濃縮して油とした。この粗製の表題化合物（
１，２５Ｊ’）（ｙ−これ以上精製することなく使用し
た。デユーテロクロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルは
、１．２４（ｍ、６Ｈ）；２．２７−３．７４（Ｃ，１
３Ｈ）；４．７−５．４６（Ｃ，３Ｈ）ｐ（７，５７（
ｍ、２Ｈ）；および８．２３（ｒｎ、２Ｈ）ｐｐｍ
でピークを示した。ジクロルメタン溶液の赤外スにクト
ルは、５．６および５．７９ミクロンでの吸収帯を有し
ていた。
実施例４
Ｒが水素でありｓＲ２がＰ−ニトロベンジル基であシ、
Ｒ４がエチル基であり、Ｘが硫黄であシ、Ｒ６がアセチ
ル基であシそして龜が０である式■の化合物について実
施例３の方法分用いて、第■表に示したような、ｔが１
である相当する式ｖｍの化合物を得た。ＩＲスペクトル
は、指示された溶液について測定され、ＮＭＲスペクト
ルは、デユーテロクロロホルム中の溶液について測定す
した。
Ｒ４がエチル基であり、Ｘが硫黄であシ、Ｒ６がアセチ
ル基であシそして龜が０である式■の化合物について実
施例３の方法分用いて、第■表に示したような、ｔが１
である相当する式ｖｍの化合物を得た。ＩＲスペクトル
は、指示された溶液について測定され、ＮＭＲスペクト
ルは、デユーテロクロロホルム中の溶液について測定す
した。
カルホニルアミノ）エチル基
２−（２−ピリジル）エチル基 ５．６および５．７
８（引２０１１２）実施例５ 塩化メチレン５０ｍＡ’中の２−（４−エチルスルフィ
ニル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−３−アセチル
チオ−３−（２−エトキシエチルチオ）〜アクリル酸Ｐ
−ニトロベンジル１．２．Ｓ’の溶液全窒素雰囲気下で
一５０’Ｇに冷却した。−５０’Ｃ，で塩化すキサリル
（０，１９６＋ｍ）を滴加してから、反応混合物を−１
５°まであたためた。−１５℃で１時間後に、この塩化
メチレン溶液全２０１Ｒ１の飽和重炭酸ナトリウム水溶
液および２０ｍの水でＮＭＲ（ｐｐｍ） １．３ （ｎＬ、 ３Ｈ） ；２．２８−３．８ （ｃ
、 １１Ｈ）・； ４．８−５．６ （ｃ、 ５Ｈ）
；７．５４ （ｅ、 ５Ｈ） ；および８．２（ＦＷ
、 ４Ｈ）１．３ （ｒｎｅ ３Ｈ） ｐ ２．３４
，２．４６ （りおよび２．２５−３．９６（Ｃ，ＩＩ
Ｈ）；４．７２−５．４４ （ｅ、 ３Ｈ） ；７．１
４ （ｍ、 ２Ｈ） ；７．６ （ｃ、 ３Ｈ） ；８
．２５ （ｔ、 ２Ｈ） ；および８．５６（ｍ、ＩＨ
）洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空継線
して油（１，２１１）とした。この粗製の表題化合物を
これ以上精製しないで使用した。デユーテロクロロホル
ム溶液のＮＭＲスイクトルは％ ｌ、２３（ｍ、３Ｈ）
；２．３−３．７２（Ｃ，ＩＩＨ）；５．２３（ｍ、２
Ｈ）；５．７−６．３２（Ｃ，ＩＨ）；７．５２（ｍ、
２Ｈ）ｓおよび８．２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ でピーク
に示した。クロロホルム溶液の赤外スペクトルは５．６
および５．７８ミクロンで吸収帯を有していた。
８（引２０１１２）実施例５ 塩化メチレン５０ｍＡ’中の２−（４−エチルスルフィ
ニル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−３−アセチル
チオ−３−（２−エトキシエチルチオ）〜アクリル酸Ｐ
−ニトロベンジル１．２．Ｓ’の溶液全窒素雰囲気下で
一５０’Ｇに冷却した。−５０’Ｃ，で塩化すキサリル
（０，１９６＋ｍ）を滴加してから、反応混合物を−１
５°まであたためた。−１５℃で１時間後に、この塩化
メチレン溶液全２０１Ｒ１の飽和重炭酸ナトリウム水溶
液および２０ｍの水でＮＭＲ（ｐｐｍ） １．３ （ｎＬ、 ３Ｈ） ；２．２８−３．８ （ｃ
、 １１Ｈ）・； ４．８−５．６ （ｃ、 ５Ｈ）
；７．５４ （ｅ、 ５Ｈ） ；および８．２（ＦＷ
、 ４Ｈ）１．３ （ｒｎｅ ３Ｈ） ｐ ２．３４
，２．４６ （りおよび２．２５−３．９６（Ｃ，ＩＩ
Ｈ）；４．７２−５．４４ （ｅ、 ３Ｈ） ；７．１
４ （ｍ、 ２Ｈ） ；７．６ （ｃ、 ３Ｈ） ；８
．２５ （ｔ、 ２Ｈ） ；および８．５６（ｍ、ＩＨ
）洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空継線
して油（１，２１１）とした。この粗製の表題化合物を
これ以上精製しないで使用した。デユーテロクロロホル
ム溶液のＮＭＲスイクトルは％ ｌ、２３（ｍ、３Ｈ）
；２．３−３．７２（Ｃ，ＩＩＨ）；５．２３（ｍ、２
Ｈ）；５．７−６．３２（Ｃ，ＩＨ）；７．５２（ｍ、
２Ｈ）ｓおよび８．２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ でピーク
に示した。クロロホルム溶液の赤外スペクトルは５．６
および５．７８ミクロンで吸収帯を有していた。
実施例６
Ｒが水素であ’ｐｓＲ２がＰ−二トロベンジル基であり
、Ｒ４がエチル基であ４０．Ｒ６がアセチル基であり、
Ｘが硫黄であり、そしてｔが１である式ｖｍの化合物に
ついて実施例５の方法を用いて、相当する％Ｒ５が塩素
でありＲ１が第ｍ表に示した通９である式■の化合物χ
得た。ＩＲスペクトルは、指示された溶媒中の溶液とし
て測定し、ＮＭＲスペクトルはデユーテロクロロホルム
中の溶液として測定した。
、Ｒ４がエチル基であ４０．Ｒ６がアセチル基であり、
Ｘが硫黄であり、そしてｔが１である式ｖｍの化合物に
ついて実施例５の方法を用いて、相当する％Ｒ５が塩素
でありＲ１が第ｍ表に示した通９である式■の化合物χ
得た。ＩＲスペクトルは、指示された溶媒中の溶液とし
て測定し、ＮＭＲスペクトルはデユーテロクロロホルム
中の溶液として測定した。
第 ■
エチル基 ｓ、６ （ＣＨ２
Ｃ１２）３−７ｘ＝ルプｏ ヒル基５．６オｊヒ５．７
７ （Ｃｋ（Ｇ１３）メチル基
５．６および５．７７（（２）２”２Ｊ２−（４−
メチにチ’７ソールー５ ５．６オ！ヒ５．７８（Ｃ
）（２Ｃ１２）−イル〕エチル基 １．３−’）オキソラン−２−イ＋メ５．６オヨＵ５．
７７（ＣＨ２Ｃ１２）チル基 ２−（２−ピロリドゝンー１−イル） ５．６，５
．７７および５．９６エ、ヤ基
（部、Ｃ７０）２−（２−７ラメイルアミノンエ
５．５８． ５．７６および６．０２チル基
（ＯＨ２ＧＡ２）爬 Ｎ）ＪＲ（ＰＰ専） １．３（ｙａ、３Ｈ）；２．１−３．９（Ｃ，７Ｈ）；
５．２（ｍ、２Ｈ）；５．８４−６．４（ｃ、ＩＨ）；
７．６（ｍ、２Ｈ）ｓおよび８．３（ｍ、２Ｈ）１．９
８（７７Ｌ、２Ｈ）；２．２８および２．３２（ｔ、３
Ｈ）；２．５−３．９（ｃ、６Ｈ）；５．３ （ｍ、
２Ｈ） ； ５．９および６．２（ｍ、ＩＨ）；７．２
（Ａ、５Ｈ）；７．５２（ｔ、２Ｈ）；および８．２２
（ｄ、２Ｈ）２．１６，２．２２および２．５ （ＪＰ
、 ６Ｈ） ；２．９−３．９ （ｍ、 ２Ｈ） ；
５．３２（ｄ、２Ｈ）；５．８８および６．２８（ＦＷ
、ＩＨ）；７．６（ｃｌ、２Ｈ）；および８．３（ｄ、
２Ｈ） ２．４（ｍ、６Ｈ）；２．９−３．６６（Ｃ，６Ｈ）；
５．３４（ｍ、２Ｈ）；５．８−６．２６（Ｃ，ｔＨ）
；７．６（ＦＩＬ、２Ｈ）；８．２６（ｍ、２Ｈ）；お
よび８．６６（、？、ＩＨ） ２．０４−４．０８（ｃ、 ＩＩＨ）；５．６６（ｉ
ｌｌ、 ＩＨ）；５．３（ｍ、２Ｈ）；５．７−６．
３ｒ（ｃ、ｘＨ）；７．ｓ４（ｍ、２Ｈ）；および８．
２２（ＦＩＬ、 ２ｌ−１）１．７４−３．９４（ｅ
、１５Ｈ）；５．３４（７７１，２Ｈ）；５．８７−６
．４（Ｃ，ＩＨ）；７．６（ｍ、 ２Ｉ（）；および８
．２（ｍ、２Ｈ）２．２−４．０ （Ｃ，９Ｈ） ；５
．３６ （ｙｘ、 ２Ｈ） ；５．８８−６．３４ （
Ｃ，ＩＨ） ；６．４６ （−＊ Ｉ Ｉ′ｉ） ｐお
よび７．０３−８．４（Ｃ，７Ｈ）ＩＲ（ミクｐン） 拘− ２−（Ｐ−ニトロベンジルオキ ５．６．５．７５お
よび５．８ジカルボニル−アミノ）エチル （ａＨ２
Ｃ１２）基 ２−（２−ピリ：）ル）エチル基 ５，６および５．
７７ （ＣＩ（２Ｃ１２）実施例７ ジクロルメタン１００ｄ中の２−（４−エチルチオ−２
−オキソ−１−アゼチジニル）−３−アセチルチオ−３
−（２−メトキシエチルチオ）アクリル酸１．８９の溶
液を０℃に冷却し、その間に窒素雰囲気下でＮ−クロル
こはく酸イミド″０．４８９’（数回に分けて加えた。
Ｃ１２）３−７ｘ＝ルプｏ ヒル基５．６オｊヒ５．７
７ （Ｃｋ（Ｇ１３）メチル基
５．６および５．７７（（２）２”２Ｊ２−（４−
メチにチ’７ソールー５ ５．６オ！ヒ５．７８（Ｃ
）（２Ｃ１２）−イル〕エチル基 １．３−’）オキソラン−２−イ＋メ５．６オヨＵ５．
７７（ＣＨ２Ｃ１２）チル基 ２−（２−ピロリドゝンー１−イル） ５．６，５
．７７および５．９６エ、ヤ基
（部、Ｃ７０）２−（２−７ラメイルアミノンエ
５．５８． ５．７６および６．０２チル基
（ＯＨ２ＧＡ２）爬 Ｎ）ＪＲ（ＰＰ専） １．３（ｙａ、３Ｈ）；２．１−３．９（Ｃ，７Ｈ）；
５．２（ｍ、２Ｈ）；５．８４−６．４（ｃ、ＩＨ）；
７．６（ｍ、２Ｈ）ｓおよび８．３（ｍ、２Ｈ）１．９
８（７７Ｌ、２Ｈ）；２．２８および２．３２（ｔ、３
Ｈ）；２．５−３．９（ｃ、６Ｈ）；５．３ （ｍ、
２Ｈ） ； ５．９および６．２（ｍ、ＩＨ）；７．２
（Ａ、５Ｈ）；７．５２（ｔ、２Ｈ）；および８．２２
（ｄ、２Ｈ）２．１６，２．２２および２．５ （ＪＰ
、 ６Ｈ） ；２．９−３．９ （ｍ、 ２Ｈ） ；
５．３２（ｄ、２Ｈ）；５．８８および６．２８（ＦＷ
、ＩＨ）；７．６（ｃｌ、２Ｈ）；および８．３（ｄ、
２Ｈ） ２．４（ｍ、６Ｈ）；２．９−３．６６（Ｃ，６Ｈ）；
５．３４（ｍ、２Ｈ）；５．８−６．２６（Ｃ，ｔＨ）
；７．６（ＦＩＬ、２Ｈ）；８．２６（ｍ、２Ｈ）；お
よび８．６６（、？、ＩＨ） ２．０４−４．０８（ｃ、 ＩＩＨ）；５．６６（ｉ
ｌｌ、 ＩＨ）；５．３（ｍ、２Ｈ）；５．７−６．
３ｒ（ｃ、ｘＨ）；７．ｓ４（ｍ、２Ｈ）；および８．
２２（ＦＩＬ、 ２ｌ−１）１．７４−３．９４（ｅ
、１５Ｈ）；５．３４（７７１，２Ｈ）；５．８７−６
．４（Ｃ，ＩＨ）；７．６（ｍ、 ２Ｉ（）；および８
．２（ｍ、２Ｈ）２．２−４．０ （Ｃ，９Ｈ） ；５
．３６ （ｙｘ、 ２Ｈ） ；５．８８−６．３４ （
Ｃ，ＩＨ） ；６．４６ （−＊ Ｉ Ｉ′ｉ） ｐお
よび７．０３−８．４（Ｃ，７Ｈ）ＩＲ（ミクｐン） 拘− ２−（Ｐ−ニトロベンジルオキ ５．６．５．７５お
よび５．８ジカルボニル−アミノ）エチル （ａＨ２
Ｃ１２）基 ２−（２−ピリ：）ル）エチル基 ５，６および５．
７７ （ＣＩ（２Ｃ１２）実施例７ ジクロルメタン１００ｄ中の２−（４−エチルチオ−２
−オキソ−１−アゼチジニル）−３−アセチルチオ−３
−（２−メトキシエチルチオ）アクリル酸１．８９の溶
液を０℃に冷却し、その間に窒素雰囲気下でＮ−クロル
こはく酸イミド″０．４８９’（数回に分けて加えた。
ζうして得られる溶液ＮＭＲ（ｐｐｍ）
１．２２（ｓ、６Ｈ）；２．２８−４．４（Ｃ，１２Ｈ
）；５．２４（ｍ、２Ｈ）；５−５−６．０（Ｃ，ＩＨ
）；７．５（ｍ、２Ｈ）；および８．２（ｍ、２Ｈ）２
．１６−３．８（Ｃ，９Ｈ）；５．２２（ｍ、４Ｈ）；
５．８６，６．０８（ｍ、ＩＨ）；７．５（Ｃ，５Ｈ）
；および８．１６（Ｉｌｌ、 ４Ｈ）２．３６，２．４
６（、ｔ、３Ｈ）；２．９−３．８８（Ｃ，６Ｈ）：５
．３（ｍ、２Ｈ）；５．８−６．２５（ｃ、ＩＨ）；７
．０−７．９（Ｃ，５Ｈ）；８．２（ｄ、２Ｈ）：およ
び８．５４０へ ＩＨ） を０℃で２時間かくはんし、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液２５ｍおよび２５ＷＬｌづつの水２部で続いて洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して油状
の生成物（１，８１り’（ｉ−得た。このものは表題化
合物であって、それ以上精製しないで使用した。デユー
テロクロロホルム中の溶液のＮ−Ｍ Ｒス投りトルは、
２．３６および２．４６（Ｊ’。
）；５．２４（ｍ、２Ｈ）；５−５−６．０（Ｃ，ＩＨ
）；７．５（ｍ、２Ｈ）；および８．２（ｍ、２Ｈ）２
．１６−３．８（Ｃ，９Ｈ）；５．２２（ｍ、４Ｈ）；
５．８６，６．０８（ｍ、ＩＨ）；７．５（Ｃ，５Ｈ）
；および８．１６（Ｉｌｌ、 ４Ｈ）２．３６，２．４
６（、ｔ、３Ｈ）；２．９−３．８８（Ｃ，６Ｈ）：５
．３（ｍ、２Ｈ）；５．８−６．２５（ｃ、ＩＨ）；７
．０−７．９（Ｃ，５Ｈ）；８．２（ｄ、２Ｈ）：およ
び８．５４０へ ＩＨ） を０℃で２時間かくはんし、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液２５ｍおよび２５ＷＬｌづつの水２部で続いて洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して油状
の生成物（１，８１り’（ｉ−得た。このものは表題化
合物であって、それ以上精製しないで使用した。デユー
テロクロロホルム中の溶液のＮ−Ｍ Ｒス投りトルは、
２．３６および２．４６（Ｊ’。
３ Ｈ） ； ３．３６（＆ｌおよび２．９８−４．０
（’、９Ｈ）ｐ５．３６ （ｄ、 ２Ｈ） ； ５．９
４および６．３４（ｍ。
（’、９Ｈ）ｐ５．３６ （ｄ、 ２Ｈ） ； ５．９
４および６．３４（ｍ。
１）（）；７．６（ｒｎ、２Ｈ）；および８．２４（ｍ
。
。
２ Ｈ） ｐｐｒｎ でピーク葡示した。赤外スペク
トルはクロロホルム溶液に対して５．６および５．７８
ミクロンで吸収ピークを有していた。
トルはクロロホルム溶液に対して５．６および５．７８
ミクロンで吸収ピークを有していた。
実施例８
Ｒが水素であり、Ｒ２が１−二トロベンジル基であり、
Ｒ４がエチル基でめ勺、Ｒ６がアセチル基であシ、ｘが
硫黄であってｔが０である式Ｖｍの化合物について実施
例７の方法を用いて、相当する。Ｒ５が塩素であってＲ
１が第■表に示された通りである式■の化合物金得た。
Ｒ４がエチル基でめ勺、Ｒ６がアセチル基であシ、ｘが
硫黄であってｔが０である式Ｖｍの化合物について実施
例７の方法を用いて、相当する。Ｒ５が塩素であってＲ
１が第■表に示された通りである式■の化合物金得た。
ＩＲスペクトルは指示された溶媒中の溶液について測定
し、ＮＭＲスペクトルはデユーテロクロロホルム中の溶
液について測定した。
し、ＮＭＲスペクトルはデユーテロクロロホルム中の溶
液について測定した。
第■表
２−（アセチルアミノ）エチル ５．６． ５．７８
および５．９８基 （
ＣＨ２Ｃ１２）実施例９ 塩化メチレン５０ｒＬｌおよび水３０１１Ａ’中の２−
（４−１０ルー２−オキソ−１−アゼチジニル）−３−
アセチルチオ−３−（２−エトキシエチルチオ）アクリ
ル酸Ｐ−ニトロベンジル１．１ｇの溶液を窒素雰囲気下
２５℃で、水酸化テトラズチルアンモニウムの水溶液で
ｐＨｖｉｏ、！５に調整してＮＭＲ（ＰＰｍ） （ｃ、５Ｈ）；２．３２および２．４６（Ｊ’、３Ｈ）
；２．６２−３．８６（ｃ、 ４Ｈ）；ｓ、ａ（ｍ、２
Ｈ）；５．９および６．２４（ｍ、ＩＨ）；７．５８（
ｍ、２Ｈ）ｙおよびｓ、２２（ｍ、２Ｈ）１．９６（Ｊ
’、３Ｈ）；２．２Ｂ−３，９２（Ｃ，９Ｈ）；５．３
４（ｍ、２Ｈ）；５．９２および６．１２（ｍ、ＩＨ）
；６．８６（Ａ、ＩＨ）；７．６（ｍ、２Ｈ）；および
８．２２ （専、２Ｈ） かくはんした。反応混合物のＰＨ，に６時間１０．５に
保ってから、ＩＮ塩酸水溶液でＦＨｔ５．Ｏに調整した
。塩化メチレン層を分離して、５０ゴの水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空空濃縮した。粗生
成物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、クロロホ
ルム中の１０％酢酸エチルで溶離して精製して、０．３
＃の表題化合物を得た。この表題化合物のデユーテロク
ロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルは、１．１６ （ｔ
、３Ｈ） ｐ２、り８−４．０ （’ −８Ｈ） ｐ
５−３ （ｄ、２ Ｈ） ｓ５．６５（ＦＷ、ＩＨ）；
７．５８（ｄ、２Ｈ）；および８．１７（ｔＬ、２Ｈ）
ＰＰ扉 でピークを有していた。クロロホルム中の溶液
の赤外スペクトルは５．５７ミクロンで吸収帯を有して
いた。
および５．９８基 （
ＣＨ２Ｃ１２）実施例９ 塩化メチレン５０ｒＬｌおよび水３０１１Ａ’中の２−
（４−１０ルー２−オキソ−１−アゼチジニル）−３−
アセチルチオ−３−（２−エトキシエチルチオ）アクリ
ル酸Ｐ−ニトロベンジル１．１ｇの溶液を窒素雰囲気下
２５℃で、水酸化テトラズチルアンモニウムの水溶液で
ｐＨｖｉｏ、！５に調整してＮＭＲ（ＰＰｍ） （ｃ、５Ｈ）；２．３２および２．４６（Ｊ’、３Ｈ）
；２．６２−３．８６（ｃ、 ４Ｈ）；ｓ、ａ（ｍ、２
Ｈ）；５．９および６．２４（ｍ、ＩＨ）；７．５８（
ｍ、２Ｈ）ｙおよびｓ、２２（ｍ、２Ｈ）１．９６（Ｊ
’、３Ｈ）；２．２Ｂ−３，９２（Ｃ，９Ｈ）；５．３
４（ｍ、２Ｈ）；５．９２および６．１２（ｍ、ＩＨ）
；６．８６（Ａ、ＩＨ）；７．６（ｍ、２Ｈ）；および
８．２２ （専、２Ｈ） かくはんした。反応混合物のＰＨ，に６時間１０．５に
保ってから、ＩＮ塩酸水溶液でＦＨｔ５．Ｏに調整した
。塩化メチレン層を分離して、５０ゴの水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空空濃縮した。粗生
成物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、クロロホ
ルム中の１０％酢酸エチルで溶離して精製して、０．３
＃の表題化合物を得た。この表題化合物のデユーテロク
ロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルは、１．１６ （ｔ
、３Ｈ） ｐ２、り８−４．０ （’ −８Ｈ） ｐ
５−３ （ｄ、２ Ｈ） ｓ５．６５（ＦＷ、ＩＨ）；
７．５８（ｄ、２Ｈ）；および８．１７（ｔＬ、２Ｈ）
ＰＰ扉 でピークを有していた。クロロホルム中の溶液
の赤外スペクトルは５．５７ミクロンで吸収帯を有して
いた。
実施例１０
Ｒが水素でありｓＲ２がＰ−二トロベンジル基であり、
Ｒ５が塩素であ９％Ｒ６がアセチル基であり、そしてＸ
が硫黄である式■の化合物について実施例９の方法を用
いて％Ｒ１が第１表に示した通シである相当する式ｌの
化合物を得た。ＩＲＲ，ＩＲ（ミクロン） ２− （４−メチルｆ ７ ：／’−ルー ５ ５．５
８ （Ｃ；ＨＯＩ１３）−イル）エチル基 １．３−ジオキソラン−２−イルメ ５．５７ （ＣＨ
ＧＩ３）チル基 ２−（２−ピロリドン−１−イル）５．５８および５．
９９ （ＯＨＤ１３）エチル基 ２−（２−フラノイルアミノ）工 ５．５８．５．７７
および６．０６チル基 （Ｃ
Ｈ２Ｃ１２）２．２−ジェトキシエチル基 ５．
６ （ＣＨＣ１３）２−ＣＰ−二トロベンジルオキシ
５．５９および５．８ （Ｃ）１２Ｃ／２）カルボニル
−アミノンエチル基 ２−（２−ピリジル）エチル基 ｓ、ｓ ７ （ＧＨ
Ｃ１３）ＮＭＲ（ｐｐｍ） ２．４ （５，３Ｈ） ；２．９−４．１６ （ｃ、
６Ｈ） ；５．３４（ｄ、 ２Ｈ） ；５．７４（専、
ＩＨ）；７．６２（ｄ、２Ｈ）；８．２４（ｄ、２Ｈ）
；および８．６４（５，１）（）２．９−４．２４ （
Ｃ，８Ｈ） ；５．０−５．４ （Ｃ，３Ｈ） ； ５
．６４ （ＷＬ、 ＩＨ） ； ７．６（７７＆、２
Ｈ）；および８．２（７１！、 ２Ｈ）１．７４−２．
６（ｆｆ、４Ｈ）；２．８３−３．９６（Ｃ，８Ｈ）；
５．２（ｄ、２Ｈ）；５．６ （ｍ、 ＩＨ） ；７．
４４ （ｄ、 ２Ｈ） ；および８．０５（ｄ、２Ｈ）
２．７７−４．０（ｍ、６Ｈ）；５．３（ｄ、２Ｈ）；
５．６（ｍ、ＩＩ（）；６．４４（ｎ、ｌＨ）；６．８
−７．７（’、５Ｈ）＊および８．１８（７Ｂ、２Ｈ）
１．２（ｍ、 ６Ｈ）；２．６（ｍ、 ２ｌ−１） ；
２．８−４．３５（Ｃ，７１（） ；５．３２（５，２
ｌ−１）；５．６６（ｍ、 ＩＨ）；７．５６（ｄ、２
Ｈ）；および８．２（ｄ、２Ｈ）２．９−４．１８（Ｃ
，６Ｈ）；５．２（５，２Ｈ）；５．３６（５，２Ｈ）
；５．７３（ｍ、ＩＨ） ｐ ７．７ （Ｃ−５Ｈ）
ｐおよび８．２３（ｄ、４Ｈ）２．９６−４．０（Ｃ，
６Ｈ）；５．３（ｄ、 ２Ｈ）；５．６５（ｍ、
ＩＨ）；７．１２（ｒｎ、 ２Ｈ） ；７．６ （ｃ、
３Ｈ） ；８．２（ｄ、 ２Ｈ） ；および８．５（
ｍ、 ＩＨ，１実施例１１ ５％の炭酸カルシウム上のパラジウム３０’ＯＭＩの、
水２０ｍ１中の懸濁液を、圧力約５５ｐｚｉ（１１水素
雰囲気下で、水素の吸収が終わるまで振盪した。テトラ
ヒト５０フラン２０ＷＬｌ中の２−（２−ニドキシエテ
ルチオ−３−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル）−
２−−？ネム３００１ｖの溶液Ｔｈ＆えて、この混合物
全圧力約５５ ｐｓｉ の水素雰匹気下で１時間振盪
した。追加の５％炭酸カルシウム上のパラジウム０．３
ｇｋ加えてさらに１．５時間水素化を続けた。その後、
触媒會濾過によって膿去し、テトラヒドロ７ランを濾液
から真空蒸発によって除去した。得られる水溶液を酢酸
エチルで洗浄した後、凍結乾燥させて、表題化合物葡無
外形固体として得た（収量１３０ダ）、ＩＲスイクトル
（ＫＢｒ円板）は５．アミノ日ンで吸収を示したベルデ
ユーテロジメチルスルホキシト９中のＮＭＲスにクトル
は１．１ （ｔ、 ３Ｈ） ；２．８２−３．８８（
ｃ、ｆ３Ｈ）；および５．６４（ｍ、 ＩＨ）ＰＰｍで
ピークを示した。
Ｒ５が塩素であ９％Ｒ６がアセチル基であり、そしてＸ
が硫黄である式■の化合物について実施例９の方法を用
いて％Ｒ１が第１表に示した通シである相当する式ｌの
化合物を得た。ＩＲＲ，ＩＲ（ミクロン） ２− （４−メチルｆ ７ ：／’−ルー ５ ５．５
８ （Ｃ；ＨＯＩ１３）−イル）エチル基 １．３−ジオキソラン−２−イルメ ５．５７ （ＣＨ
ＧＩ３）チル基 ２−（２−ピロリドン−１−イル）５．５８および５．
９９ （ＯＨＤ１３）エチル基 ２−（２−フラノイルアミノ）工 ５．５８．５．７７
および６．０６チル基 （Ｃ
Ｈ２Ｃ１２）２．２−ジェトキシエチル基 ５．
６ （ＣＨＣ１３）２−ＣＰ−二トロベンジルオキシ
５．５９および５．８ （Ｃ）１２Ｃ／２）カルボニル
−アミノンエチル基 ２−（２−ピリジル）エチル基 ｓ、ｓ ７ （ＧＨ
Ｃ１３）ＮＭＲ（ｐｐｍ） ２．４ （５，３Ｈ） ；２．９−４．１６ （ｃ、
６Ｈ） ；５．３４（ｄ、 ２Ｈ） ；５．７４（専、
ＩＨ）；７．６２（ｄ、２Ｈ）；８．２４（ｄ、２Ｈ）
；および８．６４（５，１）（）２．９−４．２４ （
Ｃ，８Ｈ） ；５．０−５．４ （Ｃ，３Ｈ） ； ５
．６４ （ＷＬ、 ＩＨ） ； ７．６（７７＆、２
Ｈ）；および８．２（７１！、 ２Ｈ）１．７４−２．
６（ｆｆ、４Ｈ）；２．８３−３．９６（Ｃ，８Ｈ）；
５．２（ｄ、２Ｈ）；５．６ （ｍ、 ＩＨ） ；７．
４４ （ｄ、 ２Ｈ） ；および８．０５（ｄ、２Ｈ）
２．７７−４．０（ｍ、６Ｈ）；５．３（ｄ、２Ｈ）；
５．６（ｍ、ＩＩ（）；６．４４（ｎ、ｌＨ）；６．８
−７．７（’、５Ｈ）＊および８．１８（７Ｂ、２Ｈ）
１．２（ｍ、 ６Ｈ）；２．６（ｍ、 ２ｌ−１） ；
２．８−４．３５（Ｃ，７１（） ；５．３２（５，２
ｌ−１）；５．６６（ｍ、 ＩＨ）；７．５６（ｄ、２
Ｈ）；および８．２（ｄ、２Ｈ）２．９−４．１８（Ｃ
，６Ｈ）；５．２（５，２Ｈ）；５．３６（５，２Ｈ）
；５．７３（ｍ、ＩＨ） ｐ ７．７ （Ｃ−５Ｈ）
ｐおよび８．２３（ｄ、４Ｈ）２．９６−４．０（Ｃ，
６Ｈ）；５．３（ｄ、 ２Ｈ）；５．６５（ｍ、
ＩＨ）；７．１２（ｒｎ、 ２Ｈ） ；７．６ （ｃ、
３Ｈ） ；８．２（ｄ、 ２Ｈ） ；および８．５（
ｍ、 ＩＨ，１実施例１１ ５％の炭酸カルシウム上のパラジウム３０’ＯＭＩの、
水２０ｍ１中の懸濁液を、圧力約５５ｐｚｉ（１１水素
雰囲気下で、水素の吸収が終わるまで振盪した。テトラ
ヒト５０フラン２０ＷＬｌ中の２−（２−ニドキシエテ
ルチオ−３−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル）−
２−−？ネム３００１ｖの溶液Ｔｈ＆えて、この混合物
全圧力約５５ ｐｓｉ の水素雰匹気下で１時間振盪
した。追加の５％炭酸カルシウム上のパラジウム０．３
ｇｋ加えてさらに１．５時間水素化を続けた。その後、
触媒會濾過によって膿去し、テトラヒドロ７ランを濾液
から真空蒸発によって除去した。得られる水溶液を酢酸
エチルで洗浄した後、凍結乾燥させて、表題化合物葡無
外形固体として得た（収量１３０ダ）、ＩＲスイクトル
（ＫＢｒ円板）は５．アミノ日ンで吸収を示したベルデ
ユーテロジメチルスルホキシト９中のＮＭＲスにクトル
は１．１ （ｔ、 ３Ｈ） ；２．８２−３．８８（
ｃ、ｆ３Ｈ）；および５．６４（ｍ、 ＩＨ）ＰＰｍで
ピークを示した。
実施例１２
第７表に挙げた式ｌの化合物を、実施例１１の方法に従
って水添分解して、Ｒが水素であり、Ｒ２がカルクラム
塩であってＲ１が第■表に示された通シである。相当す
る式ｌの生成物を得た。但しＲ１・が２−（ｐ−ニトロ
ベン：）ルオキシカルボニルアミノ）エチル基である式
ｌの化合物の場合には水素添加され、保護的なｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基が失なわれて２−アミノ
エチル誘導体が得られた。ＩＨスはクトルを臭化カリウ
ム円板について測定し、ＮＭＦｉスペクトルをベルデユ
ーテロジメチルスルホキシド中の溶液について測定した
。
って水添分解して、Ｒが水素であり、Ｒ２がカルクラム
塩であってＲ１が第■表に示された通シである。相当す
る式ｌの生成物を得た。但しＲ１・が２−（ｐ−ニトロ
ベン：）ルオキシカルボニルアミノ）エチル基である式
ｌの化合物の場合には水素添加され、保護的なｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基が失なわれて２−アミノ
エチル誘導体が得られた。ＩＨスはクトルを臭化カリウ
ム円板について測定し、ＮＭＦｉスペクトルをベルデユ
ーテロジメチルスルホキシド中の溶液について測定した
。
Ｒ１ＩＲ（ミクロン）
２−アミノエチル基 ５．６２−（２−ビ
リクル）エチル基 ５．７製造例Ａ 塩化メチレン１００ｄ中の、トリチオ炭酸２−エトキシ
エチルカリウム３．５８．９および塩化ベンジルトリエ
チルアンモニウム３．７ｇの溶液を、窒素雰囲気下で０
℃に冷却し、塩化メチレン５ｏゴ中の２−（４−エチル
チオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−クロル酢
酸ｐ−ニトロベンジル５．３ｇの溶液全滴加した。反応
混合物全１時間かくはんした後、５０ｄづつの水３部で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し
てＮＭＲ（ｐｐ隅） １．１４（ｙｘ、６Ｈ）；２．６６（ｍ、２Ｈ）；２．
８６−３．７８（ｃ、７Ｈ）；および５．６（ｍ、ＩＨ
） ２．６−３．９６（Ｃ，６Ｈ）；５．６６（ＦＦＩ＋、
ＩＨ）；および７．１４（Ａ、２Ｈ）２．８６−４．０
（Ｃ，６Ｈ）；５．６５（７！、ＩＨ）；７．２６（ｍ
、２Ｈ）；７．７２（Ｗ、ＩＨ）；および８．５（ｍ、
ＩＨ）油を得た（８．６１、この粗生成物を、シリカ
ゲ＃ 上ｔＤ ｐロマトグラフにかけ、クロロホルム中
の５％酢酸エチルで溶離して、２．３ｇの表題化合物を
油として得た。表題化合物のクロロホルム溶液のＩＲス
イクトルはｓ、６５ミクロンでの吸収を有し；そしてデ
ユーテロクロロホルム中のＮＭＲスペクトルは、１．２
（ｍ、６Ｈ）；２．３４−３．７７（Ｃ，ｌ０Ｈ）；４
．７，４．９８（ＦＫ、ＩＨ）；５．２６（＃、２Ｈ）
；６．６２，６．８６（−？、ＩＨ）；７．４３（展、
２Ｈ）ｓおよび８．１６（ＦＷ、２Ｈ）ｐｐｍ でピ
ークを示した。
リクル）エチル基 ５．７製造例Ａ 塩化メチレン１００ｄ中の、トリチオ炭酸２−エトキシ
エチルカリウム３．５８．９および塩化ベンジルトリエ
チルアンモニウム３．７ｇの溶液を、窒素雰囲気下で０
℃に冷却し、塩化メチレン５ｏゴ中の２−（４−エチル
チオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−クロル酢
酸ｐ−ニトロベンジル５．３ｇの溶液全滴加した。反応
混合物全１時間かくはんした後、５０ｄづつの水３部で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し
てＮＭＲ（ｐｐ隅） １．１４（ｙｘ、６Ｈ）；２．６６（ｍ、２Ｈ）；２．
８６−３．７８（ｃ、７Ｈ）；および５．６（ｍ、ＩＨ
） ２．６−３．９６（Ｃ，６Ｈ）；５．６６（ＦＦＩ＋、
ＩＨ）；および７．１４（Ａ、２Ｈ）２．８６−４．０
（Ｃ，６Ｈ）；５．６５（７！、ＩＨ）；７．２６（ｍ
、２Ｈ）；７．７２（Ｗ、ＩＨ）；および８．５（ｍ、
ＩＨ）油を得た（８．６１、この粗生成物を、シリカ
ゲ＃ 上ｔＤ ｐロマトグラフにかけ、クロロホルム中
の５％酢酸エチルで溶離して、２．３ｇの表題化合物を
油として得た。表題化合物のクロロホルム溶液のＩＲス
イクトルはｓ、６５ミクロンでの吸収を有し；そしてデ
ユーテロクロロホルム中のＮＭＲスペクトルは、１．２
（ｍ、６Ｈ）；２．３４−３．７７（Ｃ，ｌ０Ｈ）；４
．７，４．９８（ＦＫ、ＩＨ）；５．２６（＃、２Ｈ）
；６．６２，６．８６（−？、ＩＨ）；７．４３（展、
２Ｈ）ｓおよび８．１６（ＦＷ、２Ｈ）ｐｐｍ でピ
ークを示した。
製造例日
製造例Ａの方法を用いて、Ｒが水素であｆｉ、Ｒ２がＰ
−二トロベンジル基であＪ１％Ｒ４がエチル基であシ、
Ｒ７が塩素であってｔが０である式Ｖの化合物を、トリ
チオ炭酸Ｒ１カリウムと反応させて、式■の化合物７得
た。生成物を第ｖｎ表に示したが、−緒に示したＩＲ溶
液スペクトルは、他に指示しない限りクロロホルム中で
測定し、ＮＭＲ溶液スはクトルはデユーテロクロロホル
ム中で測Ｒ□ ＩＲ（ミク
ロ／）２−（メチルチアゾール−５−５，６５イ／Ｉ／
）エチル基 プロピル基 ５，６６１．３−ジ
オキソラン−２−イル ５，６４メチル基 ２−（２−ピロリドン−１−イ ５．６４および６．
０２ル）エチル基 ２−（２−フラノイルアミノ） ５．６５および６
．０３（（ト）２０１２）エチル基 ２．２−：）エトキシエテル基 ５．６５２−（
Ｐ−ニトロベンジルオキ ５．６６および５．８ソー
カルボニルアミノ〕エチル ＮＭＲ（ｐｐｍ） ｘ、２６（ｔ、３Ｈ）；２．４２（ε）および２．３−
３．８（Ｃ，１１Ｈ） ；４．７６、 ５．０（ｍ、Ｉ
Ｈ）：５゜３４（Ｊ’、２Ｈ）；６．６７．６．９３（
＃、ＩＨ）；７．５（ｒＬ。
−二トロベンジル基であＪ１％Ｒ４がエチル基であシ、
Ｒ７が塩素であってｔが０である式Ｖの化合物を、トリ
チオ炭酸Ｒ１カリウムと反応させて、式■の化合物７得
た。生成物を第ｖｎ表に示したが、−緒に示したＩＲ溶
液スペクトルは、他に指示しない限りクロロホルム中で
測定し、ＮＭＲ溶液スはクトルはデユーテロクロロホル
ム中で測Ｒ□ ＩＲ（ミク
ロ／）２−（メチルチアゾール−５−５，６５イ／Ｉ／
）エチル基 プロピル基 ５，６６１．３−ジ
オキソラン−２−イル ５，６４メチル基 ２−（２−ピロリドン−１−イ ５．６４および６．
０２ル）エチル基 ２−（２−フラノイルアミノ） ５．６５および６
．０３（（ト）２０１２）エチル基 ２．２−：）エトキシエテル基 ５．６５２−（
Ｐ−ニトロベンジルオキ ５．６６および５．８ソー
カルボニルアミノ〕エチル ＮＭＲ（ｐｐｍ） ｘ、２６（ｔ、３Ｈ）；２．４２（ε）および２．３−
３．８（Ｃ，１１Ｈ） ；４．７６、 ５．０（ｍ、Ｉ
Ｈ）：５゜３４（Ｊ’、２Ｈ）；６．６７．６．９３（
＃、ＩＨ）；７．５（ｒＬ。
２Ｈ）；および８．２（ｄ、２Ｈ）
１．１６（ｍ、６Ｈ）；１．７６（ｆＦＬ、２Ｈ）；２
．６２（７７１，２，８６−３，８６（ｃ。
．６２（７７１，２，８６−３，８６（ｃ。
４Ｉ（）；４．７６および５．０（７Ｘ、ＩＨ）；５．
３２（＃、２Ｈ）；６．７および６．９（−９，１ｌ−
４）；７．４６（ｄ、２Ｈ）；および８．２（ｄ、、２
８）１．２２（町３Ｈ）；２．１７−４．０８（Ｃ，１
０Ｈ）；４．５７−５．４（Ｃ，４Ｈ）；６．６６．６
．９（Ｊ′、 ＩＨ）；７．５（ｍ、２）１）；および
８．２２（ｍ、２Ｈ）１．２４（ｍ、３Ｈ）；１．８２
−３．６８（Ｃ，１４Ｈ）；４．８，５．０５（ｍ、Ｉ
Ｈ）；５．３５（Ｊ’、２Ｈ）；６７．６．９４（−１
−、ＩＨ）；７．５５（ｍ、２Ｈ）；および８．２４（
ｍ、２Ｈ） １．２（ｍ、３Ｈ）；２．２４−３．７８（ｅ、８Ｈ）
；４．５Ｂ−５，０２（Ｃ，ＩＨ）；５．２４（Ｊ’、
２Ｈ）；６．３６（ｍ、１）（）；６．５７，６．８（
、ｔ、ＩＨ）；および６．９８（ｄ、ＩＨ）； １．２２ （ｍ、 ９Ｈ） ；２．４−４．３４ （
ｅ、 １０）１） ；４．５−５．４ （ｅ、 ４Ｈ
） ；６．６６．６．９Ｃｍ、 ＩＨ）；７．５（ｍ
、２Ｈ）；および８．２３（ｍ、２Ｈ）１．２２（Ｃ，
３Ｈ）；２．３Ｂ−３，７４（Ｃ，８Ｈ）；４．６７−
５．４（Ｃ，５Ｈ）；６．６７．６．９２（ｓ、ＩＨ）
；７．５３（ｔ’、５Ｈ）ｚおよび８．２８（ｍ、４Ｈ
）Ｒ１ＩＲ（ミクロン） 製造例Ｃ テトラヒト８０フラ／２０ （ＩＪ中の２−（４−エチ
ルチオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ヒト９
四キシ酢酸Ｐ−ニトロへ／シル６．８ｇ＋７）カくはん
した溶液に、Ｏ−５℃で、２．６−シメチルビリジン２
９８−を加えた。これに、テトラヒト９０フラン２０献
中の塩化チオニ／’１．７３ｍ１の溶液を５分かけて流
加した。０−５℃で、かくはん金１５分間続けてから、
反応混合物全濾過した。濾液全真空で蒸発乾固して、残
留物’（ｒ２００ｄのジクロルメタンに溶解させた。生
ずる溶液金、希塩酸および水で連続して洗浄し、無水硫
酸ナトリウＮＭＲ（ＰＰ”） ｉ、２ （ｍ、 ３Ｈ） ； ２．７４ （ｍ、 ２Ｈ
） ；２．９−３．９４ （Ｃ，６Ｈ） ； ４．６６
゜４．９４（ｍ、ＩＨ）；５．２（Ｚ、２Ｈ）；６．６
，６．８３（ｓ、ＩＨ）；７．０６（ｙｘ、２Ｈ）；７
．４４（Ｃ，３Ｈ）；８．１４（ｍ、２Ｈ）；および８
．４５（ｒｎ、ＩＨ） ムで乾燥させた。真空蒸発させて、表題化合物を黄色の
粘稠な液体として得た（収量： ７．１２ ＩＩ）。
３２（＃、２Ｈ）；６．７および６．９（−９，１ｌ−
４）；７．４６（ｄ、２Ｈ）；および８．２（ｄ、、２
８）１．２２（町３Ｈ）；２．１７−４．０８（Ｃ，１
０Ｈ）；４．５７−５．４（Ｃ，４Ｈ）；６．６６．６
．９（Ｊ′、 ＩＨ）；７．５（ｍ、２）１）；および
８．２２（ｍ、２Ｈ）１．２４（ｍ、３Ｈ）；１．８２
−３．６８（Ｃ，１４Ｈ）；４．８，５．０５（ｍ、Ｉ
Ｈ）；５．３５（Ｊ’、２Ｈ）；６７．６．９４（−１
−、ＩＨ）；７．５５（ｍ、２Ｈ）；および８．２４（
ｍ、２Ｈ） １．２（ｍ、３Ｈ）；２．２４−３．７８（ｅ、８Ｈ）
；４．５Ｂ−５，０２（Ｃ，ＩＨ）；５．２４（Ｊ’、
２Ｈ）；６．３６（ｍ、１）（）；６．５７，６．８（
、ｔ、ＩＨ）；および６．９８（ｄ、ＩＨ）； １．２２ （ｍ、 ９Ｈ） ；２．４−４．３４ （
ｅ、 １０）１） ；４．５−５．４ （ｅ、 ４Ｈ
） ；６．６６．６．９Ｃｍ、 ＩＨ）；７．５（ｍ
、２Ｈ）；および８．２３（ｍ、２Ｈ）１．２２（Ｃ，
３Ｈ）；２．３Ｂ−３，７４（Ｃ，８Ｈ）；４．６７−
５．４（Ｃ，５Ｈ）；６．６７．６．９２（ｓ、ＩＨ）
；７．５３（ｔ’、５Ｈ）ｚおよび８．２８（ｍ、４Ｈ
）Ｒ１ＩＲ（ミクロン） 製造例Ｃ テトラヒト８０フラ／２０ （ＩＪ中の２−（４−エチ
ルチオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ヒト９
四キシ酢酸Ｐ−ニトロへ／シル６．８ｇ＋７）カくはん
した溶液に、Ｏ−５℃で、２．６−シメチルビリジン２
９８−を加えた。これに、テトラヒト９０フラン２０献
中の塩化チオニ／’１．７３ｍ１の溶液を５分かけて流
加した。０−５℃で、かくはん金１５分間続けてから、
反応混合物全濾過した。濾液全真空で蒸発乾固して、残
留物’（ｒ２００ｄのジクロルメタンに溶解させた。生
ずる溶液金、希塩酸および水で連続して洗浄し、無水硫
酸ナトリウＮＭＲ（ＰＰ”） ｉ、２ （ｍ、 ３Ｈ） ； ２．７４ （ｍ、 ２Ｈ
） ；２．９−３．９４ （Ｃ，６Ｈ） ； ４．６６
゜４．９４（ｍ、ＩＨ）；５．２（Ｚ、２Ｈ）；６．６
，６．８３（ｓ、ＩＨ）；７．０６（ｙｘ、２Ｈ）；７
．４４（Ｃ，３Ｈ）；８．１４（ｍ、２Ｈ）；および８
．４５（ｒｎ、ＩＨ） ムで乾燥させた。真空蒸発させて、表題化合物を黄色の
粘稠な液体として得た（収量： ７．１２ ＩＩ）。
生成物のＩＲスイクトＡＩ（０ＨＯＩＩ ３） は、
５．６３ミクロンで吸収を示した。生成物のＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＧ１３）は、１．３ （ｔ、 ３Ｈ）
； ２．４７−３、’ｉ（ｍ、 ４Ｈ）；４．９−ｓ
、３（ｍ、ＩＨ）；５．４（、？、４）１）；６．０６
および６．１８ （Ｊ’Ｊ’。
５．６３ミクロンで吸収を示した。生成物のＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＧ１３）は、１．３ （ｔ、 ３Ｈ）
； ２．４７−３、’ｉ（ｍ、 ４Ｈ）；４．９−ｓ
、３（ｍ、ＩＨ）；５．４（、？、４）１）；６．０６
および６．１８ （Ｊ’Ｊ’。
ＩＨ）；７．５８（ｄ、２Ｈ）；および８．２２（ｄ。
２ Ｈ） ｐｐｍ で吸収を示した。
製造例り
一二一
ベンゼン９００−中の４−エチルチオ−２−オキソ−１
−アゼチジン１２．３ＩＩおよびグリオキサルＨＮ）−
二トロベンジルエチルへミアセタール２５、５ 、Ｖの
溶液會１６時間、還流温度に加熱した。
−アゼチジン１２．３ＩＩおよびグリオキサルＨＮ）−
二トロベンジルエチルへミアセタール２５、５ 、Ｖの
溶液會１６時間、還流温度に加熱した。
１６時間加熱する間に、ディーツースタークトラップ（
ＤｅａｒＬ−８ｔａｒｈ ｔｒａｐ） ’ｅ用いる共沸
蒸留によって水とエタノールとを反応混合物から除去し
た。
ＤｅａｒＬ−８ｔａｒｈ ｔｒａｐ） ’ｅ用いる共沸
蒸留によって水とエタノールとを反応混合物から除去し
た。
この時点で、ベンゼン全真空蒸発によって除去し、残留
物を７ＱＱｄのジクロルメタンに溶解させた。
物を７ＱＱｄのジクロルメタンに溶解させた。
このジクロルメタン溶液を水で３回洗浄してから、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空蒸発によって、表
題化合物を黄色の半固体として得た（収量：３２．５１
゜クロロホルム中の生成物のＩＨスはクトルは、５．６
５ミクロンで吸収を示した。デユーテロクロロホルム中
の生成物のＮＭＲス４クトルは、１．２５（ｔ、３Ｈ）
；２．３５−３．６２（ｒｎ、 ４Ｈ） ｐ ４．３
（’、 ＩＨ） ｐ ４．８５（ｍ、 ＩＨ）；５
．２２および５．５４（Ｊ’Ｊ’、ＩＨ）；５．３ Ｂ
（’、 ２Ｈ） ｐ ７．５ （’、２１（） ｙお
よびＢ、２ （ｔＬ、 ２ Ｈ） ＰＰｒｌＬ で
吸収會示シフ’ｃ。
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空蒸発によって、表
題化合物を黄色の半固体として得た（収量：３２．５１
゜クロロホルム中の生成物のＩＨスはクトルは、５．６
５ミクロンで吸収を示した。デユーテロクロロホルム中
の生成物のＮＭＲス４クトルは、１．２５（ｔ、３Ｈ）
；２．３５−３．６２（ｒｎ、 ４Ｈ） ｐ ４．３
（’、 ＩＨ） ｐ ４．８５（ｍ、 ＩＨ）；５
．２２および５．５４（Ｊ’Ｊ’、ＩＨ）；５．３ Ｂ
（’、 ２Ｈ） ｐ ７．５ （’、２１（） ｙお
よびＢ、２ （ｔＬ、 ２ Ｈ） ＰＰｒｌＬ で
吸収會示シフ’ｃ。
製造例Ｅ
４−エチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジン０−５℃
に冷却した、水２００ｄ中の水酸化ナトリウム８．０ｇ
の溶液に、エタンチオ−／１−１５．５−を加えた。こ
の***液を５分間かくはんした後、ジクロルメタン２０
０１ｄ中の４−アセトキシ−２−オキツーｌ−アゼチジ
ン２５．８１９の溶液′ｔ−１度に加えた。混合物？０
−５℃で９０分間かくはんしてから、６Ｎ塩酸を用いて
ｐＨｆ６に調整した。
に冷却した、水２００ｄ中の水酸化ナトリウム８．０ｇ
の溶液に、エタンチオ−／１−１５．５−を加えた。こ
の***液を５分間かくはんした後、ジクロルメタン２０
０１ｄ中の４−アセトキシ−２−オキツーｌ−アゼチジ
ン２５．８１９の溶液′ｔ−１度に加えた。混合物？０
−５℃で９０分間かくはんしてから、６Ｎ塩酸を用いて
ｐＨｆ６に調整した。
ジクロルメタン層ケ除去し、水性層をさらに多量のジク
ロルメタンで抽出した。合わせたジクロルメタン溶液を
水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄してから、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空蒸発により、
表題化合物全油として得ｆｃ（収量：２３．４．ｌ。
ロルメタンで抽出した。合わせたジクロルメタン溶液を
水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄してから、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空蒸発により、
表題化合物全油として得ｆｃ（収量：２３．４．ｌ。
製造例Ｆ
セタール
テトラヒドロフラン８５０ｄ中の酒石酸のビスＣＰ−二
トロベンジル）エステル３２．０＆の溶液全かくはんし
なから０−５℃に冷却し、過沃素酸２６．０！！を全部
一度に加えた。０−５℃で２時間かくはんを続けた後、
反応混合物を濾過した。この濾液に、１００ｄのエタノ
−／Ｉ／ヲ加え、生じる溶液を真壁蒸発させた。残留物
？ｒ７００＋＋ｔＡ’のクロロホルムに溶解させ、これ
を、濃チオ硫酸ナトリウム水溶液（５回）および水（２
回）で連続的に洗浄した。クロロホルム溶液を、無水硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させてから、真空蒸発させる
と、表題化合物が粘稠な液体として得られた（収量：２
５．５．Ｆ）。
トロベンジル）エステル３２．０＆の溶液全かくはんし
なから０−５℃に冷却し、過沃素酸２６．０！！を全部
一度に加えた。０−５℃で２時間かくはんを続けた後、
反応混合物を濾過した。この濾液に、１００ｄのエタノ
−／Ｉ／ヲ加え、生じる溶液を真壁蒸発させた。残留物
？ｒ７００＋＋ｔＡ’のクロロホルムに溶解させ、これ
を、濃チオ硫酸ナトリウム水溶液（５回）および水（２
回）で連続的に洗浄した。クロロホルム溶液を、無水硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させてから、真空蒸発させる
と、表題化合物が粘稠な液体として得られた（収量：２
５．５．Ｆ）。
製造例Ｇ
トリチオ炭酸２−エトキシエチルカリクム皇素雰囲気下
で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン３００ｄ中の
カリウムーープトキシｒ６．７９１９の溶液に、６．４
；ｌ’の２−メルカプトエチル エチルエーテルを加え
た。得られるスラリーを２５℃で１時間かくはんしてか
ら、０℃で二硫化炭素４．４ｄを流加した。生ずる溶液
を２５℃で３０分間かくはんした後、真空濃縮した。ジ
エチルエーテ／Ｉ／（３００ｍ）を加え、混合物を濾過
し、エーテルで洗浄し、窒素下で乾燥させて。
で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン３００ｄ中の
カリウムーープトキシｒ６．７９１９の溶液に、６．４
；ｌ’の２−メルカプトエチル エチルエーテルを加え
た。得られるスラリーを２５℃で１時間かくはんしてか
ら、０℃で二硫化炭素４．４ｄを流加した。生ずる溶液
を２５℃で３０分間かくはんした後、真空濃縮した。ジ
エチルエーテ／Ｉ／（３００ｍ）を加え、混合物を濾過
し、エーテルで洗浄し、窒素下で乾燥させて。
１２．６．９の表題化合物を黄色固体として得た。
適当なメルカプタン出発物質を用いると、この方法によ
って次のトリチオ炭酸カリクム２１．３−ジオキソラン
−２−イルメチル；２−（ｐ−ニド四ヘンシルオキシー
カルボニルアミノ）エチル；２−（４−メチル−チアゾ
ール−５−イル）エチル：２−（アセチルアミノ）−エ
チル；２−（２−ビリジル）エチル；２．Ｚ−：）エト
キシエチル；２−（２−フラノイルアミノ）エチル；お
よび２−〔２−ピロリドン−１−イル）エテル、が製造
された。
って次のトリチオ炭酸カリクム２１．３−ジオキソラン
−２−イルメチル；２−（ｐ−ニド四ヘンシルオキシー
カルボニルアミノ）エチル；２−（４−メチル−チアゾ
ール−５−イル）エチル：２−（アセチルアミノ）−エ
チル；２−（２−ビリジル）エチル；２．Ｚ−：）エト
キシエチル；２−（２−フラノイルアミノ）エチル；お
よび２−〔２−ピロリドン−１−イル）エテル、が製造
された。
製造例Ｈ
トリチオ炭酸２−メトキシエチルナトリウム窒素雰囲気
下で０℃に冷却した、無水エタノール７５−中のナトリ
ウムメトキシｒ１．６２Ｉ！の溶液に、無水エタノール
２５ＴＩＬｌ中のチオ酢酸２−メトキシエチル４．０２
９の溶液を流加した。この溶液を０℃で１時間かくはん
してから、二硫化炭素２．３６Ｊ１滴加した。こうして
得られる黄色溶液ｒ１２５℃で１時間かくはんした後、
真空濃縮した。残留物をへキサンで研和し、ヘキサ／を
傾国した。残留物をヘキサンで研和し、ヘキサンを傾国
した。次に残留物音エーテルで研和し、濾過して、３．
７ｇの表題化合物を黄色の固体として得九適当なチオ酢
酸エステル出発物質を用いて、この方法により次のトリ
チオ炭酸ナトリウム＝１，３−ジオキンラン−２−イル
メチル； ２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチノ弓２−（４−メチル−チアゾール−５−
イル）エチル；２−（アセチルアミノ）エチル；２−（
２−ピリジル）エチル；２，２−ジェトキシエチル：２
−（２−７ラノイルアミノ）エチル；および２−（２−
ピロリドン−１−イル）エチル、が製造される。
下で０℃に冷却した、無水エタノール７５−中のナトリ
ウムメトキシｒ１．６２Ｉ！の溶液に、無水エタノール
２５ＴＩＬｌ中のチオ酢酸２−メトキシエチル４．０２
９の溶液を流加した。この溶液を０℃で１時間かくはん
してから、二硫化炭素２．３６Ｊ１滴加した。こうして
得られる黄色溶液ｒ１２５℃で１時間かくはんした後、
真空濃縮した。残留物をへキサンで研和し、ヘキサ／を
傾国した。残留物をヘキサンで研和し、ヘキサンを傾国
した。次に残留物音エーテルで研和し、濾過して、３．
７ｇの表題化合物を黄色の固体として得九適当なチオ酢
酸エステル出発物質を用いて、この方法により次のトリ
チオ炭酸ナトリウム＝１，３−ジオキンラン−２−イル
メチル； ２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチノ弓２−（４−メチル−チアゾール−５−
イル）エチル；２−（アセチルアミノ）エチル；２−（
２−ピリジル）エチル；２，２−ジェトキシエチル：２
−（２−７ラノイルアミノ）エチル；および２−（２−
ピロリドン−１−イル）エチル、が製造される。
（外５名）
１、事件の表示
昭和５９年特許 願第１１９７３７ 号６．１正をす
る者 事件との関係 出 願 人 住所 名 称 ファイザー・インコーポレーテット９４、代
理人 ５、補正命令の日付 昭和５９年９ 月２５日（発送
日）６、補正の対象 （別紙） （１）願書発明の名称を別紙の通り補正します。
る者 事件との関係 出 願 人 住所 名 称 ファイザー・インコーポレーテット９４、代
理人 ５、補正命令の日付 昭和５９年９ 月２５日（発送
日）６、補正の対象 （別紙） （１）願書発明の名称を別紙の通り補正します。
（２）明細書の発明の名称を「ペネム誘導体の製法」と
訂正する。
訂正する。
（３）明細書６２頁、３７頁および４０頁の各々の第１
行ないし末行の全記載および明細書２９頁第１行ないし
第４行目までの全記載（図Ａ）を削除する。
行ないし末行の全記載および明細書２９頁第１行ないし
第４行目までの全記載（図Ａ）を削除する。
（４）本願の委任状の訳文を別紙の如く訂正する。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）段階： （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第一ベータラクタムを脱硫し、次いで式Ｒ＿６−Ｗの
求電子試薬を添加して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿４は、炭素原子数１−７のアルキル基また
は置換アルキル基（ここで置換基は炭素原子数１−４の
アルコキシ基、フエニル基、ピリジル基またはベンゾチ
アゾリル基）であり；ｉは、０または１であり； Ｒ＿６は、硫黄保護基であり；そして Ｗは、置換し得る脱離基である〕 の第一オレフインを得ること； （ｂ）上記の第一オレフインをハロゲン化して式▲数式
、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５は塩素、臭素または沃素である）の第二
オレフインを得ること；および （ｃ）第二オレフインを環化すること； により製造される、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、炭素原子１または２個を有する１−
ヒドロキシアルキル基、またはヒドロキシル保護基で置
換されているこの１−ヒドロキシアルキル基であり； Ｒ＿１は（ａｌｋ）−Ｇ、（ａｌｋ）−Ｇ＿１、Ｇ＿１
またはＣＨ（Ｇ＿２）＿２であり （ここで（ａｌｋ）は炭素原子１ないし４個を有するア
ルキル基であり； Ｇは水素、炭素原子１ないし５個を有するアルコキシ基
、炭素原子１ないし５個を有するアルキルチオ基、フェ
ノキシ基、チオフェノキシ基、アジド基、アミノ基、ア
ミン保護基で置換されたアミノ基、アルキル基が炭素原
子１ないし４個を有しているＮ−フェニル−Ｎ−アルキ
ルアミノ基、炭素原子２ないし６個を有するＮ−アルカ
ノイルアミノ基、炭素原子３ないし〜１０個を有するＮ
−（アルコキシアルカノイル）アミノ基、炭素原子４な
いし８個を有する２−（Ｎ−アルカノイルアミノ）エト
キシ基、アミノカルボニル基、アミノカルボニルオキシ
基、炭素原子２ないし５個を有するＮ−アルキルアミノ
カルボニルアミノ基、炭素原子４ないし７個を有するＮ
−アルカノイルアミノアセチルアミノ基、Ｎ−アルキル
アミノカルボニルオキシ基、炭素原子２ないし５個を有
するアミノカルボニルアルコキシ基、炭素原子２ないし
５個を有するＮ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原
子３ないし９個を有するＮ−（アルコキシアルキル）ア
ミノカルボニル基であり； Ｇ＿１はアゼチジニル基または、炭素原子２ないし６個
を有するＮ−アルカノイル基またはアミン保護基で置換
されたアゼチジニル基；炭素環式−または、酸素原子１
または２個、窒素原子１、２、３または４個、硫黄原子
１個、窒素原子１個と酸素原子１個または窒素原子１個
と硫黄原子１個、を有する複素環式−の５−または６−
員環、または、炭素原子１ないし４個を有するアルキル
基、各々炭素原子１ないし４個を有しているジアルキル
基、オキソ基、アミノ基、アミン保護基で置換されたア
ミノ基、炭素原子数２ないし４のアルコキシカルボニル
基、各々炭素原子２ないし５個を有しているジ（アルコ
キシカルボニル）基、炭素原子２ないし５個を有するＮ
−アルキルアミノ−カルボニル基、炭素原子２ないし７
個を有するアルコキシアルキル基、フェニル基、ホルミ
ル基、アミノカルボニル基、炭素原子２ないし５個を有
するＮ−アルキルアミノカルボニルアミノ基、炭素原子
２ないし５個を有するアルカノイルアミノ基、炭素原子
１ないし４個を有するアルコキシ基、フェノキシアセチ
ル基またはアミン保護基で置換された複素環窒素原子で
置換された上記５−または６−員環であり；そして Ｇ＿２は、各々炭素原子３ないし７個を有しているアル
カノイルアミノメチル基または各々炭素原子１ないし４
個を有しているアルコキシ基である）； Ｒ＿２は水素、生体内で加水分解されるエステル基また
はカルボン酸保護基であり；そしてＸは酸素または硫黄
である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩の製造方法。 ２）弗化テトラアルキルアンモニウム（各アルキル基は
１ないし７個の炭素原子を有する）を用いてヒドロキシ
−保護基を除去する付加段階を含む、ヒドロキシ保護基
Ｒがトリアルキルシリル基である特許請求の範囲第１項
に記載の方法。 ３）水素化、亜鉛処理またはテトラキズ（トリフェニル
−ホスフィン）パラジウムを用いる処理によりヒドロキ
シル保護基、カルボキシル保護基またはアミン保護基を
除去する付加段階を含む特許請求の範囲第１項に記載の
方法。 ４）段階（ａ）で、塩基または、塩基と３価の燐化合物
、を使用する、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５）Ｗが塩素、臭素、沃素、炭素原子２−５個を有する
アルカノイルオキシ基、ｐ−トルエンスルホン酸エステ
ルまたは炭素原子１−４個を有するアルキルスルホン酸
エステルである、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６）段階（ｃ）で塩基を用いる、特許請求の範囲第１項
に記載の方法。 ７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、 〔式中、Ｒは水素、炭素原子１または２個を有する１−
ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシル保護基で置換され
ていてもよい）であり； Ｒ＿１は、（ａｌｋ）−Ｇ、（ａｌｋ）−Ｇ＿１、Ｇ＿
１またはＣＨ（Ｇ＿２）＿２ （但し、（ａｌｋ）は炭素原子１ないし４個を有するア
ルキル基）であり、 Ｇは水素、炭素原子１ないし５個を有するアルコキシ基
、炭素原子３ないし７個を有する２−（アルコキシ）エ
トキシ基、炭素原子１ないし５個を有するアルキルチオ
基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、アジド基、アミ
ノ基、アミン保護基で置換されたアミノ基、アルキル基
が炭素原子１ないし４個を有しているＮ−フェニル−Ｎ
−アルキルアミノ基、炭素原子２ないし６個を有するＮ
−アルカノイルアミノ基、炭素原子３ないし１０個を有
するＮ−（アルコキシアルカノイル）アミノ基、炭素原
子４ないし８個を有する２−（Ｎ−アルカノイルアミノ
）エトキシ基、アミノカルボニル基、アミノカルボニル
オキシ基、炭素原子２ないし５個を有するＮ−アルキル
アミノ−カルボニルアミノ基、炭素原子４ないし７個を
有するＮ−アルカノイルアミノアセチルアミノ基、Ｎ−
アルキルアミノカルボニルオキシ基、炭素原子２ないし
５個を有するアミノカルボニルアルコキシ基、炭素原子
２ないし５個を有するＮ−アルキルアミノカルボニル基
、炭素原子３ないし９個を有するＮ一（アルコキシアル
キル）アミノカルボニル基であり； Ｇ＿１はアゼチジニル基または、炭素原子２ないし６個
を有するＮ−アルカノイル基またはアミン保護基で置換
されたアゼチジニル基；炭素環式−または、１または２
個の酸素原子、１、２、３または４個の窒素原子、１個
の硫黄原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子、または
１個の窒素原子と１個の硫黄原子、を有する複素環式−
の５−または６−員環、または、炭素原子１ないし４個
を有するアルキル基、各々が１ないし４個の炭素原子を
有しているジアルキル基、オキソ基、アミノ基、アミン
保護基で置換されたアミノ基、炭素原子２ないし５個を
有するアルコキシカルボニル基、各々が炭素原子２ない
し５個を有しているジ（アルコキシカルボニル）基、炭
素原子２ないし５個を有するＮ−アルキルアミノ−カル
ボニル基、炭素原子２ないし７個を有するアルコキシア
ルキル基、フェニル基、ホルミル基、アミノカルボニル
基、炭素原子２ないし５個を有するＮ−アルキルアミノ
カルボニルアミノ基、炭素原子２ないし５個を有するア
ルカノイルアミノ基、炭素原子１ないし４個を有するア
ルコキシ基、フェノキシアセチル基またはアミノ保護基
で置換された複素環窒素原子、で置換された上記の５−
または６−員環、であり；そして Ｇ＿２は、各々炭素原子３ないし７個を有しているアル
カノイルアミノメチル基または各々炭素原子１ないし４
個を有しているアルコキシ基である）； Ｒ＿２は、水素、生体内で加水分解されるエステル基ま
たはカルボン酸保護基であり； Ｒ＿４は炭素原子１〜７個を有するアルキル基または置
換アルキル基（ここで置換基は炭素原子１−４個を有す
るアルコキシ基、フェニル基、ピリジル基または２−ベ
ンゾチアゾリル基）であり； Ｒ＿６は硫黄保護基であり； Ｘは酸素または硫黄であり；そして ｉは０または１である。〕 ８）Ｒが水素であり、Ｘが硫黄であつて、Ｒ＿１がメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−メトキシエチル
基、２−エトキシエチル基、１−メトキシ−２−プロピ
ル基、２，２−ジエトキシエチル基、３−フェニルプロ
ピル基、２−（アセチルアミノ）エチル基、３−テトラ
ヒドロフラニル基、２−テトラヒドロフラニルメチル基
、２−（２−フラノイルアミノ）エチル基、１，３−ジ
オキソラン−２−イルメチル基、２−（２−ピロリドン
−１−イル）エチル基、２−（４−メテル−テアゾール
−５−イル）エチル基、２−（２−ピリジル）エチル基
、２−アミノエチル基または２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシ−カルボニルアミノ）エチル基である、特許請求
の範囲第７項に記載の化合物。 ９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 〔式中、Ｒは水素、炭素原子１または２個を有する１−
ヒドロキシアルキル基またはヒドロキシル保護基で置換
されたこの１−ヒドロキシアルキル基であり； Ｒ＿１は（ａｌｋ）−Ｇ）（ａｌｋ）−Ｇ＿１、Ｇ＿１
またはＣＨ（Ｇ＿２）＿２ （但し、（ａｌｋ）は炭素原子１ないし４個を有するア
ルキル基）であり； Ｇは水素、炭素原子１ないし５個を有するアルコキシ基
、炭素原子３ないし７個を有する２−（アルコキシ）エ
トキシ基、炭素原子１ないし５個を有するアルキルチオ
基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、アジド基、アミ
ノ基、アミン保護基で置換されたアミノ基、アルキル基
が炭素原子１ないし４個を有するＮ−フェニル−Ｎ−ア
ルキルアミノ基、炭素原子２ないし６個を有するＮ−ア
ルカノイルアミノ基、炭素原子３ないし１０個を有する
Ｎ−（アルコキシアルカノイル）アミノ基、炭素原子４
ないし８個を有する２−（Ｎ−アルカノイルアミノ）エ
トキシ基、アミノカルボニル基、アミノカルボニルオキ
シ基、炭素原子２ないし５個を有するＮ−アルキルアミ
ノカルボニルアミノ基、炭素原子４ないし７個を有する
Ｎ−アルカノイルアミノアセチルアミノ基、Ｎ−アルキ
ルアミノカルボニルオキシ基、炭素原子２ないし５個を
有するアミノカルボニルアルコキシ基、炭素原子２ない
し５個を有するＮ−アルキルアミノカルボニル基、炭素
原子３ないし９個を有するＮ−（アルコキシアルキル）
アミノカルボニル基であり；Ｇ＿１はアゼチジニル基ま
たは、炭素原子２ないし６個を有するＮ−アルカノイル
基またはアミン保護基で置換されたアゼチジニル基；炭
素環式または、１または２個の酸素原子、１、２、３ま
たは４個の窒素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子
と１個の酸素原子、または１個の窒素原子と１個の硫黄
原子、を有する複素環式−の５−または６−員環、また
は、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、各々
が１ないし４個の炭素原子を有しているジアルキル基、
オキソ基、アミノ基、アミン保護基で置換されたアミノ
基、２ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル基、各々が２ないし５個の炭素原子を有するジ（ア
ルコキシカルボニル）基、２ないし５個の炭素原子を有
するＮ−アルキルアミノ−カルボニル基、２ないし７個
の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、フェニル基
、ホルミル基、アミノカルボニル基、２ないし５個の炭
素原子を有するＮ−アルキルアミノカルボニルアミノ基
、２ないし５個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ
基、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基、フ
ェノキシアセチル基またはアミン保護基で置換された複
素環窒素原子、で置換された上記の５−または６−員環
であり；そして Ｇ＿２は各々が３ないし７個の炭素原子を有しているア
ルカノイルアミノメチル基または各々１ないし４個の炭
素原子を有しているアルコキシ基である）； Ｒ＿２は水素、生体内で加水分解されるエスチル基また
はカルボン酸保護基であり； Ｒ＿５は塩素、臭素または沃素であり； Ｒ＿６は硫黄保護基であり； Ｘは酸素または硫黄であり；そして ｉは０または１である。〕 １０）Ｒが水素であり、Ｘが硫黄であつて、Ｒ＿１がメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−メトキシエチ
ル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシ−２−プロ
ピル基、２，２−ジエトキシエチル基、３−フェニルプ
ロピル基、２−（アセチルアミノ）エチル基、３−テト
ラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロフラニルメチル
基、２−（２−フラノイルアミノ）エチル基、１，３−
ジオキソラン−２−イルメチル基、２−（２−ピロリド
ン−１−イル）エチル基、２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）エチル基、２−（２一ピリジル）エチル基
、２−アミノエチル基または２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル基である、特許請求の
範囲第９項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US502894 | 1983-06-10 | ||
| US06/502,894 US4595539A (en) | 1983-06-10 | 1983-06-10 | Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6140257A true JPS6140257A (ja) | 1986-02-26 |
Family
ID=23999845
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59119738A Pending JPS6056954A (ja) | 1983-06-10 | 1984-06-11 | ペネム化合物およびその製造方法 |
| JP11973784A Pending JPS6140257A (ja) | 1983-06-10 | 1984-06-11 | ペネム誘導体の製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59119738A Pending JPS6056954A (ja) | 1983-06-10 | 1984-06-11 | ペネム化合物およびその製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4595539A (ja) |
| EP (1) | EP0128725A1 (ja) |
| JP (2) | JPS6056954A (ja) |
| KR (1) | KR870001066B1 (ja) |
| AU (1) | AU544229B2 (ja) |
| DK (1) | DK281884A (ja) |
| ES (1) | ES8604600A1 (ja) |
| FI (1) | FI842329A (ja) |
| GR (1) | GR82109B (ja) |
| HU (1) | HU192408B (ja) |
| IL (1) | IL72051A0 (ja) |
| PL (1) | PL248114A1 (ja) |
| PT (1) | PT78704A (ja) |
| YU (1) | YU100684A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4614738A (en) * | 1983-03-25 | 1986-09-30 | Schering Corporation | 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems |
| US4772597A (en) * | 1983-10-14 | 1988-09-20 | Pfizer Inc. | 2-azacycloalkylthiopenem derivatives |
| US4751299A (en) * | 1983-11-18 | 1988-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active β-lactams and method of their production |
| GB2164334B (en) * | 1984-09-10 | 1988-08-03 | Hoechst Uk Ltd | Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess |
| US5075439A (en) * | 1990-08-17 | 1991-12-24 | Pfizer Inc. | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor |
| US5288888A (en) * | 1993-04-28 | 1994-02-22 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis of acetic acid, (dimethoxyphosphinyl) [[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-, (4-nitrophenyl) methyl ester |
| SK13897A3 (en) * | 1996-02-06 | 1998-05-06 | Pliva Pharm & Chem Works | 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, method for preparation thereof and their use |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3668201A (en) * | 1970-02-24 | 1972-06-06 | Lilly Co Eli | Cepham compounds |
| US4020077A (en) * | 1972-07-21 | 1977-04-26 | Glaxo Laboratories Limited | Antibiotics |
| GB1476924A (en) * | 1973-08-22 | 1977-06-16 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of d - penicillamine from penicillins |
| US4008229A (en) * | 1974-07-11 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Halo substituted β-lactam antibiotics |
| US4207323A (en) * | 1975-11-21 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof |
| LU77306A1 (ja) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| JPS5439090A (en) * | 1977-07-13 | 1979-03-24 | Glaxo Group Ltd | Betaalactam compound and its preparation |
| JPS5466695A (en) * | 1977-11-08 | 1979-05-29 | Sankyo Co Ltd | Azetidinone derivative and its preparation |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4290948A (en) * | 1978-11-22 | 1981-09-22 | Beecham Group Limited | Process for their preparation of β-lactam antibacterial agents |
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
| JPS56142282A (en) * | 1980-03-10 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| ATE21105T1 (de) * | 1980-11-06 | 1986-08-15 | Hoechst Uk Ltd | 7-oxo-4-thia-1-aza(3.2.0)heptan- und 7-oxo-4-thia-1-aza-(3.2.0)hept-2-en-derivate. |
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
| JPS57176988A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-30 | Sankyo Co Ltd | Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
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| JPS57200392A (en) * | 1981-06-03 | 1982-12-08 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
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