HU192408B - Process for producing 2-substituted-2-peneme-3-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing 2-substituted-2-peneme-3-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU192408B
HU192408B HU842220A HU222084A HU192408B HU 192408 B HU192408 B HU 192408B HU 842220 A HU842220 A HU 842220A HU 222084 A HU222084 A HU 222084A HU 192408 B HU192408 B HU 192408B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ethyl
compound
group
solution
Prior art date
Application number
HU842220A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34201A (en
Inventor
Ernest S Hamanaka
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT34201A publication Critical patent/HUT34201A/hu
Publication of HU192408B publication Critical patent/HU192408B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 2-azetidinon (β-laktám) .szcike/etíi antibakttíiiális szerek előállítására. A találmányban szereplő antibakteriálís hatóanyagok kémiailag 2-es helyzetben szubsztituált 2-penem-3-karboxisavak
A 2-es helyzetben szubsztituált 2-penem-3-karboxisavakkal foglalkozik a 4 155 912. számú amerikai szabadalmi leírás a 866 845. számú belga szabadalmi leírás a 636 számú és 2 210 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés és a Journal of the American Chemical Society, 101, 2210 (1979). A Derwent Publications Ltd. által közölt kivonat szerint a 66694/1979. számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés a 2-es helyzetben szubsztituált 2-penem-3-karboxisavakat ismertet. További ilyen vegyületeket ismertet a 3 000 343 számú NSzK-beli nyilvánosságrahozatalí irat a 2 477 547 számú francia szabadalmi leírás és az 51 813, és 69 377 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű ahol
R, jelentése di(l-4 szénatomos alkoxí)-(14 szénatomos)-alkil-csoport vagy -(alk)-G általános képletű csoport melyen belül alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és G jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkoxicsoport. fenil-esoport, amino-csoport, 1-5 szénatomos alkanoil-amino-, furoil-amino-, (14 szénatomos alkil)- -tiazolil-, dioxolanil-, oxo-pirrolidil vagy piridilcsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására.
A találmány szerint a (VI) általános képletű /3-laktámot deszulfuráljuk, ntájd az R6-W képletű elektrofil reagenst adjuk hozzá, így a (VIII) általános képletű olefinhez jutunk, a hol
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy 2-benzo-tiazolil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport i 0 vagy ly
R6 jelentése kenet védő csoport, és
W jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, majd a (Vili) általános képletű olefint halogénezzük, és így a (IV) általános képletű olefinhez jutunk, ahol
R5 jelentése klór- bróm-vagy jódatom, és a (IV) általános képletű olefint gyűrűbe zárjuk, megkapva a kívánt (I) általános képletű vegyületet, majd kívánt esetben a nitrobenziloxi-csoportot vagy az R, helyén adott esetben jelenlévő nitro-benzil-oxi-karbonil amino-alkil-csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk
A megfelelő védőcsoportok eltávolítását például hidTogénezéssel cinkkel vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiummal reagáltatva távolíthatjuk el.
Az R6 jelentése lehet 2-8 szénatomos alkanoil-csoport, mely adott esetben 14 szénatomos alkoxi-, fenil-, piridil-, vagy 2-be nzotiazolil-csoporttal szubsztituált.
Az első reakciólépésnél egy bázist vagy egy bázist és egy háromértékű foszforvegyületet alkalmazhatunk. A bázis előnyösen nátrium-hidrid. A háromértékű foszforvegyület lehet trialkil-foszfin, triaril-foszftn vagy trialkil-foszfit, előnyösen trífenil-foszfint használunk.
W jelentése klór-, bróm-, jódatom, 2-8 szénatomos alkanoil oxi csoport, ρ-toluolszulfonil-, vagy 14 szénatomos alkil-szulfonil-csoport lehet. Előnyösen a W jelentése klóratom.
A gyűrűzárásnál egy bázist tetraalkil-ammónium-hidroxidot alkalmazunk melyben az alkilcsoportok 1-7 szénatomosak. Előnyösen a tetra(n-butil)-ammónium hidroxidot használjuk.
Előnyös az eljárás, áltól Rjjelentése metil-, etil-, n propik, 2-metoxi-etil-, 2-étoxi-etil-, l-metoxi-2propil , 2,2 dietoxi-etil-, 3-fenil-propil-, 2-(acetilamino)-etil-, 2-(2-furanoií-amino)-etil-, 1,3-dioxolan-2 il metil-, 2 (2-pirrolidon-l -il)-etil-, 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil-, 2-(2-piridil)-etil-, vagy 2-amino-etil-csoport R2 jelentése előnyösen p-nitro-benzil-csoport.
Az (í) általános képletű vegyületek antibakteriálís hatóanyagok, és a (II) általános képletű kétgyűrűs magból származtathatók. A leírásban a (II) képletű szerkezetet ,.2-penem” névvel jelöljük, és a megadott módon számozzuk. A leírásban használt „PNB” rövidítés p nitro-benzil-csoportot jelent.
Amint az várható, különböző optikailag aktív izomerek léteznek. A találmány kiterjed ezekre az optikailag aktív izomerek és ezek keverékeinek az előállítására is.
Az eljárást mellyel az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, az A vázlatban szemléltetjük Az (l) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből kapjuk. A vázlatban az R jelentése azonos az összes fentebb felsorolt csoporttal kivéve azokat, amelyek primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmaznak. Azt a speciális esetet amikor az'Rj ilyen aminocsoportot tartalmaz, a későbbiekben fogjuk tárgyalni.
Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával nyerjük az A vázlaton bemutatottak szerint. A gyűrűzárást általában úgy hajtjuk végre, hogy a IV általános képletű vegyületet bázissal, például tetraalkil ammonium-hidroxiddal — ahol az alkilcsoport 1-7 szénatomos — kezeljük egy kétfázisú, vizet és vízzel nem elegyedő oldószert tartalmazó rendszerben, pH = 10 5 kémhatásnál. A reakciót rendszerint 5—35°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25°C körül hajtjuk végre, és általában néhány óra, például 2—24 óra alatt lesz teljes. A gyűrűzárásos reakció végén a vizes fázist elválasztjuk, és a terméket, például a szerves fázis oldószerének elpárologtatósával kinyerjük.
A IV általános képletű vegyületek előállítását a B vázlat szerint végezzük. A találmány szerint ezeket a vegyületeket a VIII általános képletű vegyületek halogénezésével előnyösen klórozásával,
A VIII általános képletű vegyületek klórozását, ha i = 0, előnyösen N-klór-szukcinimiddel, ha i : 1, oxazolil dikloriddal végezzük. N-klór-szukcinimíd alkalmazásakor a reakciót inért oldószerben, például diklór-metánban hajtjuk végre, -30° és 10°C közötti, előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten.
Amennyiben oxalil-dikloridot használunk, a reak-21 ció ugyancsak inért oldószerben, például diklórmetánban történik - 40°C és 10°C közötti, előnyösen - 20°C hőmérsékleten
A Vili általános képletű vegyületet, amelyben i = könnyen átalakíthatjuk VIII általános képletű vegyületlé melyben i = 1 oxidáló-szerekkel, például perjodáttal így nátrium perjodáttal - vagy előnyösen m-klór-perbenzoesawal, Az m-klór-perbenzoesawal történő oxidációt általában inért oldószerben, például diklór-metánban végezzük -20°C és 10°C közötti előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten.
Más alkalmas klórozószert is használhatunk. Ezenkívül nem szükséges, hogy a IV általános képletű vegyületnek I általános képletű vegyületté való átalakításánál az jelentése klóratom legyen. Más halogéneket, például bróm- vagy jódszármazékokat is használhatunk. Ezeket a vegyületeket a VIII általános képletű köztitermék megfelelő hafogénezésével például brómozásánál N-bróm-szukctnimiddel, állíthatjuk elő. Természetesen az R5 jelentése bármilyen olyan alkalmas kilépő csoport lehet, ami lehető vé teszi a IV általános képletű vegyület gyűrűvé zárolását
A VIII általános képletű vegyületet a VI általános képletű xantát vagy tritio-karbonát deszulfurálásával kapjuk meg. A deszulfárálást általában (VI) általános képletű vegyületnek egy mólegyenértéksúlynyi erős bázissal például nátrium-hidriddel, történő reagáitatásával hajtjuk végre, inért oldószerben, például szén-tetrakloridban -10°C és 5 C közötti, előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten, amit az R6-W képletíí vegyület in situ adagolása követ. Az Re egy kénvédő csoportot jelent, mint amilyen a 2-8 szénatomos alkanoilcsoport, ami adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy 2-benzo-tiazol-csoporttal szubsztituált. Az R6 jelentése előnyösen acetilcsoport. A reakciót körülbelül egy mólegyenértéknyi ecetsav hozzáadásával állítjuk be. A terméket az oldószer lepárolásával nyetjük ki.Noha az így kapott terméket közvetlenül felhasználhatjuk a IV általános képletű vegyület előállítására általában előzetesen tisztítjuk. A tisztításra az ismert eljárásokat használjuk, különösen előnyös a szilikagélen való kromatografálás.
Bizonyos esetekben a VI általános képletű vegyületnek VIII általános képletű vegyületté való átalakításakor előnyös, ha az erős bázis hozzáadása előtt egy mólegyenértéksúlyni háromértékű foszforvegyületet úgy mint trialkil-foszfint (például tributíl-foszfin triciklohexil-foszfin), triaril-foszfint (például trifenil-foszfin) vagy trialkil-foszfitot (például trimetil-foszfit, trietil-foszfit), előnyösen trifenil-foszfint. adunk a reakciókeverékhez.
A W olyan kilépő csoportot jelent, melyet a reakció körülményei között egy X csoport helyettesíthet.
így például, W jelentése lehet klór-, bróm-, jódatom, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, p-toluolszulfonil- metil-szulfonil-csoport, stb. W jelentése előnyösen klóratom.
A VI általános képletű vegyületet úgy kapjuk meg, hogy aj V általános képletű vegyületet M R,-O-(CH5)->s(-). képletű xantálsóval + vagy M*R,-S4C=-S) S tritiokarbonáttal - ahol M+ jelentése fémkation például nátrium- vagy káliunrkation — kapcsoljuk össze. Az R7 jelentése egy, a xantát- vagy tritiokarbonátcsoport által lecserélhető csoport, például halogéncsoport (klór-, bróm-, vagy jódatom). Az összekapcsolást rendszerint úgy hatjuk végre, hogy ekvimorális mennyiségű xantát- vagy tritiokarbonátsó és V képletű vegyületet reagáltatunk kétfázisú, vizes-szerves oldószeres keverékben, például diklór-metán és víz keverékében, mólegyenértéksúlynyi vagy kevesebb mennyiségben levő fázistranszfer katalizátor, például benzíl-trietil-ammóniuin-klorid jelenlétében A reakciót rendszerint 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0°C-on végezzük, és 1-2 óra alatt a reakció teljes. A reakció befejeztekor a termék a szerves fázisban található, és a fázisok elválasztásával és az oldószer lepárlásával kinyerhető, majd a c-laktámok szokásos tisztítási eljárásával, például szilikagélen történő kromatografálással tisztíthatjuk.
Az V általános képletű vegyület előállításának folyamatát a C vázlaton mutatjuk be. Eszerint az V általános képletű vegyületet a megfelelő XIII általános képletű hidroxi-vegyületnek klórozó vagy brómozó reagenssel, például tionil-kloriddal, metánszulfonil-kloriddal vagy metánszulfonil-bromiddal való reagáitatásával állítjuk elő. Tionil-klorid esetében a klórozást úgy hajtjuk végre, hogy tetrahidrofuránban a XIII általános képletíí vegyületet a tionil-klorid kis moláris feleslegével reagáltatjuk gátolt amin, például 2,6-lutidin jelenlétében, 0°C hőmérsékleten A reakció gyorsan lejátszódik, és a terméket kinyerhetjük a leszűrt letrahidrofurános oldat bepárlásávaJ.
A (XIII) általános képletű vegyületet, a (Xll) általános képletű vegyület és a (X) általános képletű vegyület azaz a glikolsav etil-hemiazetál észterének összekapcsolásával állítjuk elő. A kapcsolást a két reagens forró benzolban történő melegítésével hajtjuk végre, miközben a vizet és az etanolt azeotrópos desztillációval folyamatosan eltávolítjuk.
A (XII) általános képletű azetidint a megfelelő, (XI) általános képletű 4-acetoxi-2-oxo-azetidinből állítjuk elő a tiol nátriumsójával reagáltatva, R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-, piridil-, vagy 2 benzo-tiazolil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport. Természetesen más ismert és alkalmas szubsztituenst is használhatunk. R4 jelentése lehet bármilyen olyan csoport, amely a további reakciókban nem vesz részt azokat nem zavarja, de halogénezéssel eltávolítható, vagy más módon lehetővé teszi a gyűrűbe zárást. A glikolsav-etil-hemiacetál (X) általános képletű észterét a megfelelő (IX) általános képletű borkősavészter peijódsavas hasításával állítjuk elő. A (XI) képletű 4-acetoxi-2-oxo-azetidint és a (IX) általános képletű tartarátokat Ismert módon állítjuk elő, A szulfidokat (/XII/ és /XIII/ képletben í = 0= az előzőekben tárgyalt módon oxidáltuk szulfoxidokká (i = 1).
Az M0Ri-°-(C=S)-SU általános képletű xantátsót az Rr0H képletű megfelelő alkoholból és széndiszulfidból állítjuk elő erős bázis jelenlétében. Az Ri-OH képletű alkoholt például ekvimorális mennyiségű nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk, majd kis feleslegben alkalmazott széndiszulfiddal a jóíismert eljárások szerint.
Az M^1R|-S-(C=S)-S' f általános képletű tritio-31 karbonátot az R,-SH általános képletű megfelelő merkaptánból vagy az R2SC(O)CH3 általános képletű tioacetátnak alkálifém-alkoxiddal, majd szén-diszulfiddal történő reagáltatásával állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése nitrobenzil-oxi-csoport, az ismert módon alakítjuk át az (I) általános képletű vegyületté, ahol R2 jelentése hidrogénatom. így például a szokásos hidrogenolízises reakciót használjuk, amit ismert módon hajtunk végre, vagyis az I általános képletű védett vegyület oldatát hidrogén vagy hidrogén és egy közömbös hígítógáz. például nitrogén vagy argon keverékének atmoszférájában kevertetjük vagy rázatjuk katalitikus mennyiségű hidrogénező katalizátor például kalcium-karbonáton levő palládium, jelenlétében A hidrogénezés szokásos oldószerei az alacsony szénatomszámú alkanolok — például metanol éterek — például tetrahidrofurán és dioxán —, kis mólsúlyú észterek — például etil-acetát és butil-acetát —, víz és ezen oldószerek keverékei. Általában olyan körülményeket választunk, melyek között a kiindulási anyag oldódik. A hidrogénezést rendszerint szobahőmérsékleten és 0,5—5 kg/cm2 nyomáson végezzük. A katalizátor mennyisége általában a kiindulási anyag súlya és annak 10 százaléka között van, de lehet több is. A reakció általában egy órát vesz igénybe, miután az I általános képletű terméket, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egyszerűen az oldószerek szűrés utáni csökkentett nyomáson történő lepárlásával nyerhetjük ki. Ha katalizátorként kalcium-karbonáton levő palládiumot használunk, a terméket gyakran kalciumsóként különítjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket a β-laktám vegyületek tisztítására általánosan használt eljárásokkal tisztítjuk például Sephadexen történő gélszűréssel vagy átkristályosítással.
Az (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek, és bázisokkal sókat képeznek. Ezek a sók beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A sókat a szokásos módon állíthatjuk elő, vagyis a savas és bázikus reakciópartnereket rendszerint sztöchiometriai arányban hozzuk össze vizes, nem-vizes vagy részben vizes közegben ahogy az alkalmas. Sóképzésre használhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat, ideértve az ammóniát, szerves aminokat, alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrogén-karbonátokat hidrideket -alkoxidokat, alkálifödfém-hldroxidokat -karbonátokat, -hidrideket és -alkoxidokat. Példaként említhető primer aminok az n-propil-amin n butil amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, és oktil-amin, szekunder aminok a dietíl-amin morfolin, pirrolidin és piperidin, tercier aminok a trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin és l,5-diaza-biciklo(4 3,0)-on-5-arnmónÍum-hidroxid és bárium-hidroxid, alkoxidok a nátrium-etoxid és kálium-etoxid, hidridek a kalcium-hidríd és nátrium-hidrid, karbonátok, a kálium-karbonát és nátrium-karbonát, hidrogén-karbonátok a nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát. hosszú szénláncú zsírsavak alkálifémsói, mint amilyen a nátrium-2-etil-hexanoát.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös sói a nátrium- kálium- és kalciumsók.
Amint azt az előzőekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik antíbakteriális hatásúak.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik in vitro aktivitását az egyes mikroorganizmusokkal szembeni mikrogram/milliliter értékekben kifejezett minimális gátlási koncentrációval (MGK) adhatjuk meg. Az International Collaborative Study on Antibiotic Sensivlty Testing'(Ericsson és Shemis, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B, 64—68 (/1971/) által javasolt eljárást alkalmaztuk ami agy-szív kivonatot (BHJ, brain heart infusion) tartalmazó agart és replika készüléket alkalmaz.
Standard inokulumként az egy éjszakán keresztül növesztett csövek százszoros hígítását használjuk, (0,002 ml-ben 20 000-10 000 sejtet helyezünk az agar felszínére, 20 ml BHJ agar van csészénként). A vizsgálandó vegyületből 12 tagú higitási sorozatot készítünk, mindig kétszeres hígítással kapva a sorozat következő tagját. A kiindulási koncentráció 200 mcg/ml. A lemezek tizennyolcórás, 37°C hőmérsékleten történő kinövesztése utáni kiértékelésénél különálló telepeket nem veszünk figyelembe. A vizsgálati mikroorganizmus érzékenységét a hatóanyag azon legkisebb koncentrációjával jellemezzük melynél szabadszemmeí teljes növekedésgátlás figyelhető meg.
Az alábbiakban felsorolt példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Az infravörös spektrumokat (IR) vagy kálium-bromid korongokban (KBr) vagy kloroformmal (CHCI3), metilén-kloridban (CH2CÍ2) illetve dimetil szulfoxidban (DMSO) oldva vettük fel, és az abszorpciós sávokat mikronban vagy hullámszámban (cm'1) adjuk meg, A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat deuterkloroformban (CDCI3), perdeuterodimetil szulfoxidban (DMSO-d6) vagy ezek elegyében oldva vettük Fel, és a csúcsokat „parts per millión” (ppm)-ban fejeztük ki, tetrametil-szilán aonthoz viszonyítva, A csúcsok alakjára az i rövidítéseket használjuk,'s-szingulett, d-dublett, t-triplett q-kvartett, m-multiplett, sz-széles, k-komplex Az „ss” és „sss” rövidítések azt jelentik, hogy egy adott proton két, illetőleg három szegletként jelenik meg diasztereomerek jelenlétének köszönhetően, A példákban szereplő „PNB” rövidítés p-bitro-benzil-csoportot jelent, példa
A p nitro benzil 2-(4-etil-tio-2-oxo-l -azetidinil)-3-acetil tio 3-(2-etoxi etil tio)-akrilát előállításához 2,3 g p-nitro-benzil-2-(4-etil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-2-(2-etoxi etil-tio/tio-karbonil/-tio)-acetát és 1,19 g trifenilfoszfin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogéngáz alatt 0°C hőmérsékletűre hűtjük 0,22 g nátrium-hidridet adunk hozzá 50%-os olajos diszperzió formájában, és a keveréket egy órán keresztül kevertetjük 0°C hőmérsékleten. 0,32 ml acetil kloridot adunk a keverékhez, és 30 percen át kevertetjük 0°C hőmérsékleten. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot 100 ml kloroform és 50 ml víz között megoszlatjuk. A kloroformos oldatot elválasztjuk, 2x50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson egy félszilárd maradékig pároljuk. A maradékot 10 súlyszázalék formamiddal impregnált szilikagélen kromatografáljuk. 10% etil-acetátot tartalmazó kloro-41
192 408 farmmal eluálva, 1,42 g p-nitro-benzil-2-(4-etil-tio2-oxo-l-azetidinil)-3-acetil-tio-3-(2-etoxi-etil-tio)-akrilátot kapunk. A deuterokloroformban felvett NMR-spektrum csúcsai 1,2 (m, 6H), 2,3-3,76 (k, 13H), 5,07-5,66 (k, 3H), 7,56 (m, 2H) és 8,2 (m, 2H) ppm. A diklór-metánban felvett IR-spektrum elnyelési sávjai 5,65 és 5,78 mikron.
2. példa
Az 1, példában leírt eljárás szerint a különböző Rt csoporttal rendelkező VI általános képletű tio(tio-karbonil)tio-acetátokból előállíthatjuk az I. táblázatban felsorolt, megfelelő VIII általános képletű vegyületeket. Valamennyi esetben R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése p-nitrobenzil-csoport, X jelentése kénatom i = 0 R4 jelentése etilcsoport és R6 jelentése acetilcsoprt. Az IR-spektrumokat a jelzett oldószerekben az NMR-spektrumokat deuterokloroformban vettük fel.
I. táblázat
-il)-etil
2<2-fura- 5,64 5,82 és noil ami- 6 02 (CH?C1?) no)-etil
2,2-dietoxi 5.65 és 5,78 etil (CHC13)
2-(p-nitro 5,64 és 5,8 benzil-oxi- (CH2C12) -karbonil-amino)-etil
2»(2-piridil)- 5,6 és 5,7 7
-etd (CH2C12)
3H). 7,54 (m, 2H), és
8.2 (m, 2H) (m, 3H), 2,2-2,8 (c,llH), 4,7-5,55 (c, 6,44 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26-7,77 (c, 4H), és 8,2 (m, 2H)
1,14 (m, 9H), 2,14-3,8 (c, 13H), 4,37-5,53 (c, 4H), 7,4 (m, 2H), és 8,08 (m, 2H)
1.2 (m, 3H), 2,28-3,7 (c. UH), 5,32 (c 5H), 7,57 (c, 5H), és 8,2 (m, 4H)
1,16 (m, 311),2,3,2,4 (s) és 2 2-3,6 (c, 11H), 5,22 (c, 3H), 7,08 (m, 2H). 7,48 (c, 3H), 8,12 (m, 2H), és 8,44 (m, 1H).
3. példa
R1 etil IR-spektrum (mikron) 5 65 (CHC13)
3-fenil propil 5.66 és 5,77 (chci3)
metil 5,62 és 5,77 (ch2ci2)
2-(acetil- amino)- 5 64 5,78 és 5,98 (CH2C12)
2-(metoxi) 5,66 és 5,78 etil (CHC13) propil 5 66 és 5 78 (CHC13)
2<4 metil- 5 64 (CHC13) tiazol-5-il)
3-dioxoIan- 5,64 és 5,78 il-metil (CH2C12)
2-(2-pirro 5 66 5,77 és lidon-1- 5 97(CHC13)
NMR-spektrum íP^m,6H), 2,18-3,66 (c, 9H), 5,04-5,7 (c,3H), 7,58 (m,2H), és 8,26 (m,2H)
1,18( 3H), 2,0 (m, 2H), 2,25 és 2,36 (s, 3H), 2,4-3,62 (c, 8H), 5,05.56 (c, 3H), 7,24 (m, 5H), 7,54 (m, 2H), és 8,22 (m, 2H)
1,18 (m,3H), 2,24-3,66 (c, 10H), 4,1 és 5,5 (m, 1H), 5,32 (d, 2H), 7 6 (d, 2H), és 8,28 (d, 2H)
1,2 (m, 3H), 1,96 (s,3H) 2,38 és 2,5 (s) és 2,283,7 (c, 11H), 5,08— 5,54 (c, 3H),- 7,06 (b, 1H), 7,6 (ra, 2H), és 8,22 (m. 2H)
1.2 (m, 3H). 2,32, 2,45 3,32 (s) és 2,28-3,7 (c, 14H), 5,12 és 5,54 (m, 1H), 5,4 (d, 2H),
7.56 (in, 2H), és 8,22 (m, 2H)
0,8-1,86 (c, 8H), 2,36 és 2,46 (s) és 2,323 8 (c, 9H) 5,04-5,64 (c, 3H) 7,64 (m, 2H), és
8.3 (m 2H)
2 (m, 3H), 2,26-3,7 (c, 14H), 5,06-5,55 (c, 3H), 7,58 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), és 8,58 (s, 1H) 1,2 (m, 3H), 2,04-4,02 (c, 3H),4,9-5,62 (c, 4H), 7,52 (m, 2H), és 8,18 (m, 2H)
1,2 (m, 3H), 1,66-3,68 (c, 17H), 4,94-5,6 (c,
A p-nitro-benzil-2-(4-etil-szulfinil-2-oxo-l-azetidinc nil)-3-acetil-tio-3 (2-etoxi-etil-tio)-akrilát előállításához 1/4 g p-nitro-benzil-2-(4-etil-tio-2-oxo-1-azetidinil)-3-acetil-tio-3-(2-etoxl-etiI-tio)-akriIát 75 ml metilén-kloridban készült oldatát 0°C hőmérsékletűre hűtjük nitrogéngáz alatt, és 0,551 g m-klór-perbenzoesav 25 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá, majd a reakcíókeveréket 0°C hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük. A metilén-kloridos oldatot 2x25 ml telített, vizes nátrium hidrogén-karbonát oldattal és 2x25 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajos maradékig pá35 roljuk. Az így kapott 1 25 g nyers p-nitro-benzil-2-(4 etil-szulfinil-2-oxo-l-azetidÍnÚ)-3-acetil-tio-3-(2 etoxÍ-etil-tio)-akrilátot további tisztítás nélkül használjuk fel, A deuterokloroformban készült oldat NMR-spektrumának csúcsai: 1,24 (m, 6H), -3,74 (k, 13H), 4,57-5,46 (k, 3H), 7,57 (m, 2H) és 8,23 (m, 2H) ppm. A diklór-metánban készült oldat IR-spektrumában 5,6 és 5,79 mikronnál van elnyelési sáv.
4. példa
A 3. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a VIII általános képletű vegyületekből — ahol R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése p-nitro-benzŰ-csoport R4 jelentése etilcsoport, X jelentése kénatom, R6 jelentése acetilcsoport és i = 0 — azokat a megfelelő VIII általános képletű vegyületeket, ahol i = I ezeket a 2, táblázatban mutatjuk be. Az ÍR spektrumokat a jelzett oldószerekben az NMR-spektrumokat deuterkloroformban vettük fel.
II. táblázat
IR-spektrum NMR-spektrum &McL,) ift. 6H), wz 3.7 (c, 9H), 5,1— 5,6 (c, 3H), 7,62 (m, 2H), és 8,28 (m, 3-fenilpropil 5,6 és 5,78 1,3 (m, 3H), 2,0 (m, (CHCk) 2H), 2,3 és 2,4 (s, J 3H), 2,5-3,9 (c, R1 etil
192 408 metil
5,6 és 5,78 (CH2C12)
2-(4-metiI-tiazol-5-il)
-etil
5,6 és 5,77 (CH2C12)
3-dioxolan -2-il-metil
5,6 és 5,77 (CH2d2)
2-(2-pirroli lidon-l-il)5,6 és 5,8 és 5,99 (CH2C12)
2-(2-furanoil
-amino)-etil
5,6 5,78 és 6,03 (CH2CI2)
2-dietoxl -etil
5,6 és 5,78 (ch2ci2)
2-(p-nitro
-benziloxi-karbonil-ami no)-etil
2-(2-piridil
-etil
5,55 és 5,74 (CH2C12)
5,6 és 5,78 (ch2ci2)
4,7-5,44 (c, 3H), 7,28 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), és 8,22 (m, 2H)
1.26 (m, 3H), 2,23.7 (c, 10H), 4,75.27 (c, 3H), 7,52 (m, 2H), és 8,2 (m, 2H)
1,3 (m, 3H), 2,28 3,92 (c, 14H), 4,785.5 (c, 3H), 7,6 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), és
8.6 (s, 1H)
1,3 (m, 3H), 2,124,0 (c, 13H). 4,66— 5,36 (c,4H), 7,5 (m, 2h), és 8,2 (m, 2H) 1,26 (m, 3H), 1,663,86 (c, 17H), 4,665,43 (c,3H), 7,5 (m, 2H), és 8,2 (m, 2H),
1.3 (m, 3H), 2,23,98 (c, 11H), 4,745.43 (c, 3H), 6,46 (m, 1H), 7,0-7,7 (c, 5H), és 8,2 (m, 2H)
1.2 (m, 9H), 2,223.8 (c. 13H), 4,27—
5.4 (c, 4H), 7,48 (m, 2H) és 8,1 (tn, 2H)
1.3 (m, 3H), 2,28— 3,8 (c, 11H), 4,85.6 (c, 5H), és 8,2 (m,4H)
1,3 (m, 3H), 2,34, 2 46, (s) és 2,25— 3,96 (c, 11H),4,725.44 (c, 3H). 7,14 (rn, 2H), 7,6 (c, 3H), 8,25 (m, 2H). és 8,56 (m, 1H)
6. példa
Az 5 példában leírt eljárás szerint a Vili általános képletű vegyületekből - azol R jelentése hidrogénatom, Rj jelentése p-nitro-benzil-csoport, R4 jelentése etilcsoport, R6 jelentése acetilcsoport, X jelentése kénatom és i - 1 — állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt IV általános képletű vegyületeket, ahol Rs jelentése klóratom. Az IR-spektrumokat a jelzett oldószerekben az NMRspektrumokat deuterokloroformban vettük fel.
etil
3-fenil-propil metil
2-(4-metilazol-5-il)-(etil)
3-dioxolan-2-il-metil
III. Táblázat IR-spektrum NMR-spektrum (mikron)
5,6 (CH2C12)
5,6 és 5,77 (CHC13)
5,6 és 5 77 (ch2ci2)
6 és 5,78 (ch2ci2)
5,6 és 5,77 (ch2ci2) példa
A p-nitro-benzil-2-(4-kíór-2-oxo-l-azetidinil)-3-acetil-tio-3-(2-etoxi-etil-tio)-akrilát előállításához 1,2 gp-nitro benzil-2-(4etil-szulfinil-2-oxo-l-azetidihil)-3-acetil-tio-3-(2-etoxi-etil-tio)-akriIát 50 ml metilén-kloridban készült oldatát nitrogéngáz alatt -50°C hőmérsékletűre hűtjük, 0,196 ml oxalil-kloridot adunk hozzá cseppenként -50°C hőmérsékleten, majd hagyjuk a reakciókeveréket — 15θϋ hőmérsékletűre melegedni. Miután 1 órán át -15°C hőmérsékleten tartottuk, a metilén-kloridos oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajos maradékig pároljuk, melynek súlya 1,2 g. A nyers p-nitro-benzil-2-(4-klór 2-oxo-l -azétidiníl)-3-acetil-tío-3-(2-etoxi-ctil-tio)-akrilátot további tisztítás nélkül használjuk fel, A deuterokloroformban felvett NMR-spektrum csúcsai: 1 23 (m, 3H), 2,3-3,72 (k, 11H), 5,23 (m, 211), 5,7-6,32 (k 1H), 7,52 (m, 2H), és 8,2 (m, 2H) ppm. A kloroformos oldat IR-spektrumának elnyelési sávjai 5,6 és 5,78 mikron.
(2-pírrolidon-l-il)-etil
2-(2-furanoil-amino)-etil
2-dietoxi-etil
2-(p-nitro
-benziloxikarbonil amino)-etil
2-(2-piridil)•etil
5.6,5,77 és 5,96 (ch2ci2)
5,58, 5,76 és 6,02 (ch2ci2)
5,6 és 5,79 (ch2ci2)
5,6,5,75 és 5,8 (CH2C12)
6 és 5,77 (ch2ci2) bf (ín, 3H), 2,13,9 (c, 7H), 5,2 (m, 2H), 5,84-6,4 (c, 1H), 7,6 (m, 2H), és
8.3 (m, 2H)
98 (m, 2H), 2,28 és 2,32 (s, 3H), 2,53,9 (c, 6H), 5,3 (m, 2H), 5,9 és 6,2 (m, 1H), 7,2 (b, 5H),
7,52 (d, 2H), és 8,22 (d, 2H)
2,16, 2,33 és 2,5 (s, 6H), 2,9-3,9 (m, 2H), 5,88 és 6,28 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), és 8,3 (d, 2H)
2.4 (m, 6H), 2,9—
3.66 (c, 6H), 534 (m, 2H), 5,8-6,26 (c, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,26 (m, 2H), és
8.66 (s, 1H) 2,04-4,08 (c, 11H), 5,06 (m, 1H), 5,3 (m,2H), 5,7-6,37 (c, 1H), 7,54 (m, 2H), és 8,22 (m, 2H) 1,74-3,94 (c, 15H), 5,34 (m, 2H), 5,87—
6.4 (c, 1H), 7,6 (m, 2H) és 8,2 (m,2H) 2,2—4,0 (c, 9H),
5,34 (c. 1H),6,46 (m, 1H), és 7,03
8.4 (c, 7H)
1,22 (m, 6H), 2,28
4.4 (c, 12H), 5,24 (m, 2H), 5,5-6,0(c, 1H), 7,5 (m, 2H), és 8,2(m,2H)
2,16-3,8 (c, 9H), 5,22 (m, 4H), 5,86 6,08 (m, 1H), 7,5 (c,5H), és 8,16 (m, 4H)
2,36, 2,46 (s, 3H). 2,9-3,88 (c, ÓH), 53 (m, 2H), 5,86,25 (c, 1H), 7,07,9 (c, 5H), 8,2 (d, 2H), és 8,54 (m, ÍH)
192 408
7. példa
A pnitro-benzil-2-(4-klór-2-oxo-1-azetidinil)-3-acetil-tio 3-(2-metoxi-etiI-tio)-akrilát előállításához
1,8 g 2-(4-etil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-3-acetil-tio-3<2-metoxi etil-tiohakrilát 100 ml diklór-metánban készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük és nitrogéngáz alatt 0,48 g N-klór-szukcinimidet adunk adagonként hozzá. A kapott oldatot 0°C hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük, 25 ml telített, vizes nátrium hidrogén-karbonát oldattal és 2x25 ml vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároliuk, 1,8 g p-nitro-benzil-2-(4-kIór-2-oxo-l-azetidinÍl)-3-acetil-tio-3-(2-metoxi etil-tio)-akrilátot nyerve, amit további tisztítás nélkül használunk fel. A deuterokloroformban felvett NMR-spektrum csúcsai: 2,36 és 2,46 (s 3H), 3 36 (s) és 2,98-4,0 (k, 9H), 5,36 (d, 2H), 5,94 és 6,34 (m, 1H) 7,6 (m, 2H), és 8,24 (m, 2H) ppm. A kloroformos oldat IR-spektrumának elnyelési sávjai. 5 6 és 5,78 mikron.
példa
A 7. példában leírt eljárás szerint a VIII általános képletű vegyületből — ahol R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, R4 jelentése etilcsoport, R6 jelentése acetilcsoport, X jelentése kénatom és í = 0 — állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt IV általános képletű megfelelő vegyületeket, amelyekben R5 jelentése klóratom.
(mikron) 5,6 és 5,78 (ch2cl2) propil
2-(acetil-amino)-etil
5,6, 5,78 és
IV. táblázat IR-spektrum NMR-spektrum (PPm)
0,8—1,86 (c, 5H), 2,32 és 2,46 (s, 3H), 2,623,86 (c, 4H), 5,3 (m, 2H), 5,9 és 6,24 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), és
8,22 (m,2H)
1,96 (s, 3H), 2,28—
5,97 (CH?C19)3,92 (c, 9H), 5,34 (m, 2H), 5,92 és 6,12 (m, 1H), 6,86 .(b, 1H),
7,6 (m, 2H), és 8,22 (m, 2H)
9. példa
A p-nitro-benzil-2-(2-etoxi-etil-tio)-2-penem-3-karboxilát előállításához 1,1 g p-nitro-benzil-2-(4-klór-2-oxo-l-azetjdinil)-3-acetil-tio-3-(2-etoxi-etilíio)-akrilát 50 ml metilén-kloridban és 30 ml vízben készült oldatát 25°C hőmérsékleten kevertetjük nitrogéngáz alatt, miután a kémhatást pH =
10,5 értékre állítottuk tetrabutil-ammónium-hidroxid vizes oldatával. A reakciókeverék kémhatását pH = 10,5 értéken tartjuk 6 órán keresztül, majd 1 N vizes sósavval pH » 5,0-ra állítjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, 10% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal eluálva. 0,3 g p nitro-benzil-2-(2-etoxi-etil-tio)-2-penem-3-karboxilátot nyerünk. A deuterokloroformban felvett NMRspektrum csúcsai 1 16 (t, 3H), 2,98-4,0 (k, 8H),
5,3 (d, 2H), 5 65 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), és 8,17 (d, 2H) ppm. A kloroformban felvett IR-spektrumhan elnyelési sáv van 5,57 mikronnál.
10. példa
A 9 példában leírt eljárás szerint a IV általános képletű vegyületekből - ahol R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, Rs jelentése klóratom, R6 jelentése acetilcsoport és X jelentése kénatom - Elitjük elő a különböző R, csoporttá.' rendelkező V. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. Az IR-spektrumokat a jelzett oldószerben az NMR-spektrumokat deuterokloroformban vettük fel.
Rj IR-spektrum (mikron) etil 5,57(CHC13) fenilpropil 5 68 (CHCl-j) metil 5,57 (CHC13) (acetilamino)- 5,57 és 5 0 -etil) (CHC13)
2-metoxietil
5^8(CHC13) propil
58 (CHC13)
2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil
5,58 (CHC13)
1.3-dioxolan-2 il-metil
5,57 (CHCIj)
2-(2-pirrolidon-1 -il)-etil
5,58 és 5.99 (CHC13)
2-(2-furanoil-amino)-etil
5,58 5,77 és 6,06 (ch2ci2)
2,2-dietoxi5,6 (CHC13)
V. táblázat
NMR-spektrum (ppm)
1,34 (tn, 3H), 2,363,78 (c, 4H), 5,3 (m, 2H), és 5,66 (m, 1H)
2.1 (m, 2H), 2,6-3,02 (c, 4H), 3,1-4,1 (m, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,72 (m, 1H), 7,32 (b, 5H),
7.66 (d, 2H), és 8,26 (d, 2H)
2,57 (5, 3H), 3,224.1 (m, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,78 (m, 1H), 7,64 (d, 2H), és 8,28 (d,2H)
1.96 (s, 3H), 2,97—
4,0 (c, 6H)„ 53 (d, 2H), 5,7 (m, 1H), 6,2 (b, 1H), 7,6 (d, 2H), és 8,22 (d, 2H)
3.28 (s) és 3,0—4,02 (c, 9H), 5,3 (d, 2H),
5.66 (m, 1H), 7-6 (d, 2H), és 8,2 (d, 2H)
1,02 (t, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 4.05 (m, 2H), 5,32 (d, 2H), 5,68 (m, 1H),
7,6 (d, 2H), és 8,24 (d, 2H)
2.4 (5, 3H), 2,9-4,16 (c, 6H), 5,34 (d, 2H), 5,74 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,24 (d, 2H) és 8.64 (s, 1H)
2,9-4,24 (c, 8H), 5,05.4 (c, 3H), 5,64 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), és 8,2 (m,2H)
1,74-2,6 (c,4H), 2,83
3.96 (c,8H), 5,2 (d,
2H), 5,6 (m, 1H),
7,44 (d, 2H), és 8,05 (d, 2H)
2,77-4,0 (m, 6H)
5,3 (d, 2H), 5,6 (m, lH).6,44(m, 1H),
6.8-7,7 (c, 5H), és 8,18 (m,2H)
1,2 (in, 6H), 2,6 (m
192 408
-etil
2-(p-nitro- 5,59 és benzil oxi- 5,8 (CIUCU) -karbonil-amino)-etil
2-(2-piridil)-etil- 5,57 (CHCU)
2Η), 2,8-4,35 (c, 7H) 5,32 (5, 2H), 5,66 (m 1H), 7,56 (d, 2H), és
8.2 (d, 2H)
2.9- 4,18 (c,6H), 5,2
2.9- 4,88 (c,6H),5,2 (5,2H), 5,36(5,2H), 5,73 (m, 1H), 7,7 (c, 5H), és 8,23 (d, 4H)
2,96-4,0 (c, 6H),
5.3 (d, 2H), 5,65(m, 1H), 7,12 (m, 2H),
7,6 (c, 2H), 8,2 (d, 2H), és 8,5 (m, 1H)
11. példa
A 2-(2-etoxi-etil-tio)-2-penem-3-karbonsav-kalciumsójának előállításához 5% palládiumot tartalmazó 300 mg kalcium-karbonát 20 ml vízben készült szuszpenzióját hidrogéngázban rázatjuk 0,33 Mpa nyomáson amíg a hidrogénfelvétel be nem fejeződik, 300 mg 2-(2-etoxi-etil-tio)-3-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-2-penem 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá és ezt a keveréket rázatjuk hidrogéngázban 0,33 MPa nyomás alatt 1 órán keresztül. További 0,3 g palládiumos kalcium-karbonátot adunk a keverékhez és a hídrogénezést még 1,5 órán át folytatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és. a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk a tetrahidrofuránt. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, fagyasztva szárítjuk 130 mg 2-(2-etoxi-etíI-tio)-2-penem-3-karbónsavkalciumsót nyerve amorf szilárd anyagként. Az IR-spektrumban (KBr) 5,7 mikronnál elnyelési sáv van. A perdeutero-dimetil-szulfoxidban felvett NMRspektrum csúcsai 1,1 (t, 3H), 3,82—3,88 (k, 8H), és 5,64 (m, 1H), ppm.
12. példa
Az V. Táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a 11. példában ismertetett eljárás szerint hidrogénezzük a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jutva, ahol R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése kalciumion és Rt a VI. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, kivéve azt az esetet amikor Rj jelentése 2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-etil-csoport volt, aminek hidrogénezésével a 2-amino-etil származékhoz jutunk a p-nitro-benzil-oxi-karbonil-védőcsoport eltávolításával. Az IR-spektrumokat perdeutero-dimetil-szulfoxidban vesszük fel.
VI. táblázat
R1 IR-spektrum NMR-spektrum
(mikron) (ppm)
etil 5,75 1,2 (m, 3H), 2,36-4,02 (c,4H), és 5,66 (m, 1H),
3 fenil-propil 5,65 1,94 (m, 2H), 2,44) 2,96 (c, 3H), 3,1-3,9 (m, 2H) 5,66 (m, 1H) és 7,3 (b, 5H)
metil 5,7 2,52 (5, 3H), 3,243,88 (m, 2H), és 5,66
2-(acetil- j,65 és 6,1 (m, 1H) 1,82 (5, 3H), 1,8—
5 amino) 3,88 (c, 6H), 5,64 (m, 1H), és 8,32 (b, 1H)
2-metoxi- 5,65 3,26 (s) és 2,86-3,86
etil - (c, 9H), és 5,64 (m,
10 propil 5,7 1H), 0,94 (t, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,18-4,0 (m, 2H), és 5,62 (m, 1H)
2-(4-metil-tiazol 5 il)etil 5,7 2,34 (5, 3H), 2,963,92 (c, 6H), 5,68 (m, 1H), és 8,86 (5, 1H)
15 1,3-dioxolan 2 -il-metil - 5 7 2,86-4,0 (c, 8H), 5,1 (m, 1H), és 5,6 (m, 1H)
2-(2-pirrolidon 1-il)-etil 5 64 és 6,05 1,72-3,88 (c, 6H), és 5 64(m, 1H)
2-(2-furanoil- 5 7 és 6,15 2,9-3,92 (c, 6H),
20 -amino)-etil 5,68 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), és 8,78 (m, 1H)
25 2,2-dietöxi-etil 5,7 1,14 (m, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,86-3,78 (c, és 5,6 (m, 1H)
2-aminoetil 5,6 2,6-3,96 (c, 6H), 5,66 (m, 1H), és 7,14 (b, 2H)
30 2-(2-piridil)- -etil 5,7 2,86-4,0 (c, 6H), 5,65 (m, 1H), 7,26 (m, 2H) 7,72 (m, 1H), és 8,5 (m, 1H).
13. példa
A p nitro-benzil-2-(4-etil-tio-2-oxo-l -azetidinil)35 -2-(2-etoxi-etil-tio(tiokarbonil)tio)-acetát előállításához 3,58 g kálium-2-etoxi-etil-tritio-karbonát és 3,7 g benzil-trietil-ammónlum-klorid' 100 ml metilén-kloridban készült oldatát nitrogéngáz alatt 0°C hőmérséletűre hűtjük, és 5,3 g p-nitro-benzil-2-(4-etil tio-2-oxo-l-azetidlnil)-2-klór-acetát 50 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertetjük, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk 8,6 g olajos terméket nyerve.
Λ(. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk 5%. etil-acetátot tartalmazó kloroformmal eluálva, és így 2,3 g p-nitro-benzil-2-(4-etil-tio-2-oxo-1-azetidinil)-2-(2-etoxi-etil-tiö(tiokarbonil)tio)-acetátot nyerünk olaj formájában. A kloroformos oldatban felvett IR-spektrumában elnyelési sáv van 5,65 mikcr ronnál. A deuterokloroformban felvett NMR-spektrum csúcsai: 1 2 (in, 6H), 2,34-3,77 (k, 10H), 4 7, 4,98 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,62, 6,86 (s, 1H),
7,43 (m, 2H), és 8,16 (m, 2H), ppm.
14. példa
A 13 példában leírtak szerint reagáltatjuk az V általános képletű vegyületeket — ahol R jelentése ’iidrogénatom, R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, R jelentése etilcsoport R7 jelentése klóratom és i = 0 · különböző Rj csoportot hordozó kálium-tritiokarbonáttali a VII. táblázatban felsorolt VI általános képletű vegyületeket nyerve. Az IR-spektrumokat
192 408 ha nincs másként jelezve, kloroformos oldatban az NMR-spektrumokat deuterokloroformos oldatban vettük fel.
amino)-etil (CI^C^)
VII. táblázat
R j IR-spektrum (mikron) etil 5,66
2f2-dietoxi- 5,65
3-fenil-propil 5,68 (p-nitro- 5,66 és 5,8 benzil-oxokarbonilamino)etil
2(2-piridil)- 5,66 -etil metil 5,64
NMR-spektrum (ppm)
1,26 (m, 6H), 2,43,62 (c, 6H), 4,7-5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,68, 6,92 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), és 8,2 (m, 2H)
1,2 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,35-3,6 (c, 8H), 4,7 és 4,97 (m, 1H),
5.22 (s, 2H), 6,6 és
6.87 (s, 1H), 7,12 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), és 8,1 (m, 2H).
1.22 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,02)
3.88 (m, 2H), 4,78 és 5,02 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,7 és 6,94 (s, 1H), 7,52 (d, 2H) 1,22 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 3,0-3,72 (c, 6H), 4,85 02 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,36 (b, 1H), 6,7 és 6,9 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), és 8,24 (m, 2H)
1,24 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,25 (s) és 3,03,72 (c, 9H), 4,64 és 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,9 és 7,22 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), és 8,2 (m, 2H)
1,26 (t, 3H), 2,42 (s) és 2,3-3,8 -(c, 11H), 4,76, 5,0 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,67, 6,93 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), és 8,2 (d, 2H) 1,16 (m, 6H), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2,863,86 (c, 4H), 4,76 és 5,0 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,7 és 6,9 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), és 8,2 (d, 2H).
1,22 (m, 311), 2,17— 4,08 (c, 10H), 4,57— 5,4 (c, 4H), 6,66, 6,9 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), és 8,22 (m, 2H)
1,24 (m, 3H), 1,823,68 (c, 14H), 4,8 5,05 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,7, 6,94 (s, 1H),
7,55 (m, 2H), és 8,24 (m, 2H)
1,2 (m,3H), 2,24-3,78 (c, 8H), 4,58-5,02 (c, 1H), 5,24 (s, 2H), 636 (m, 1H), 6,57, 6,8 (s, 1H), és 6,98 (d, 1H)
1,22 (m, H), 2,4-434 (c, 10H), 4,5-5,4 (c, 4H), 6,66, 6,9 (m, 1H),
7,5 (m,2H), és 8,23 (m,2H)
1,22 (c, 3H), 2,383,74 (c, 8H), 4,67—
5,4 (c, 5H), 6,67,
6,92 (s, 1H), 7,53 (c, 5H), és 8,28 (m, 4H)
1.2 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,9-3,94 (c, 6H), 4,66, 4.94 (m, 1H),
5.2 (s, 2H), 6,6, 6,83 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,44 (c, 3H), 8,14 (m, 2H), és 8,45 (m, 1H).
2(acetil amino 5,65 és 5,98 etil
2-metoxletil 5,67 (metiltiazol- 5,65 -5-il)-etil
15. példa
A ”p-nitro-benzil-2-(4-etil-tio-2-oxo-l-azetidinil)__ -2-klór-acetát előállításához 6,8 g p-nítro-benzil-2(4-etil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-2-hidroxi-acetát '00 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0-5°C közötti hőmérsékleten kevertetjük, és 2,98 ml 2,6dimetil-piridint adunk hozzá. Ezt követően 20 ml tetrahidrofuránban 1*73 ml tionil-kloridot adunk
2Q az oldathoz cseppenként 5 perc alatt. A keverést 0— 5°C hőmérsékleten tovább folytatjuk 15 percen keresztül, majd a reakciókeveréket leszűrjük, A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk. A kapott oldatot híg sósavval és vízzel mos35 suk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva 7,12 g p-nitrobenzil-2-(4-etil-tio-2-oxo-l-azetidínil)-2-klór-acetátot nyerünk sárga sűrűn folyó anyagként. Az TR-spektrumnak (CHC13) elnyelési sávja van. 5,63 mikronnál. Az NMR-spektrum (CDCI3) csúcsai:
1,3 (t 3H), 2 47-3.7 (m, 4H), 4,9-5,3 (m, 1H),
5,4 (s, 4H), 6 06 és 6,18 (ss, 1H), 7,58 (d, 2H), és
8,22 (d 2H) ppm.
propil 5,66
3-dioxolan- 5,64 -2-il-metil
2-(2-pirro- 5,64 és 6,02 lidon-1 il)
2(2-furanoil- 5 65 és 6,03
16. példa .f. A p-nitro-benzil-2-(4-etil-tio-2-oxo-l-azetidinil)4-2-hidroxi-acetát előállításához 12,3 g 4-etil-tio-2-oxo*l-azetidin és 25,5 g p-nitro-benzil-glioxilát-etil-hemiacetál 900 ml benzolban készült oldatát forraljuk 16 órán kerresztül, miközben a vizet és az etanolt eltávolítjuk a reakcióelegyből azeotrópos
5Q desztillációval, egy Dean-Stark feltétet használva. Ezután a benzolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a bepárlási maradékot 700 ml diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot háromszor vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárol55 va az oldatot sárga, félfolyékony anyagként 32,5 g p-nitro-benzil-2-(4-etil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-2-hidroxi-acetátot nyerünk. Kloroformos oldatának IR-spektrumában elnyelési sáv van 5,65 mikronnál. A deuterokloroformban felvett NRM-spektrum elnyelési csúcsai 1.25 (t, 3H), 2,35-3,62 (m, 4H),
4 3 (s 1H), 4,85 (m, 1H), 5,22 és 5,54 (ss, 1H),
5.38 (s 211), 7 5 (d, 2H), és 8,2 (d, 2H) ppm.
17. példa
A 4-etil-tio-2-oxo-l-azetidin előállításához 8,0 ( nátrium-hidroxid 200 ml vízben készült oldatát 0 5°C hőmérsékletűre hűtjük, és 15,5 ml etán· tiolt adunk hozzá. A hideg oldatot 5 percen keresztül kevertetjük, majd 25,8 g 4-acetoxi-2-oxo-l-azetidint adunk egy adagban hozzá 200 ml diklór-metánban oldva. A keveréket 0-5°C hőmérsékleten kevertetjük 90 percen keresztül, majd a kémhatást pH - 6-ra állítjuk 6N sósavval. A diklórmetános fázist elválasztjuk, és a vizes fázist további diklór-metán adagokkal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat vízzel, ezt követően nátrium-klorid telített oldatával mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva, olajos termékként 23,4 g 4-etil tio-2-oxo-1 -azetidint nyerünk.
18. példa
A p-nitro-benzil-glioxilát-etil-hemiacetál előállításához 32,0 g bisz(p-nitro-benzil)-borkősavészter 850 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0—5°C hőmérsékletűre hűtjük, és egy adagban 26,0 g perjódsavat adunk hozzá. A keverést 0-5°C hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket leszűrjük. A szüríethez 100 ml etanolt adunk és a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 700 ml kloroformban oldjuk, és nátrium-tioszulfát tömény vizes oldatával ötször, majd vízzel kétszer mossuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 25,5 g p-nitro-benzil-glioxalát-etil-hemiacetált nyerve sűrűnfolyós anyagként.
19. példa
A kálium-2-etoxi-etil-tritio-karbonát előállításához
6,79 g kálium-terc-butoxid 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát 0°C hőmérsékletűre hűtjük nítrogéngáz alatt, és 6,42 g (2-merkapto-etil)-etil-étert adunk hozzá. A kapott sűrű szuszpenziót 25°C hőmérsékleten kevertetjük I· órán át, majd 4,4 ml szén-diszulfídot adunk cseppenként hozzá 0°C hőmérsékleten. A nyert oldatot 25°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, aztán csökkentett nyomáson bepároljuk. 300 ml dietil-étert adunk a keverékhez, szűrjük, éterrel mossuk, nitrogéngáz alatt szárítjuk, 12,6 g kálium(2-etoxi-etil)-tritio-karbonátot kapva sárga szilárd anyagként.
A megfelelő merkaptánt használva kiindulási anyagként, a következő kálium-tritio-karbonátokat állíthatjuk elő ezzel az eljárással: l,3-dioxolán-2-il-metil 2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)etil-,
2<4-metiI-tiazol-5-il)-etil-, 2(acetil-amino)etil-, 2(2piridil)-etíl-, 2,2-dietoxi-etil-, 2-(2-furanoil-anűno)-etil-és 2,(2-pirrolidon-l-il)etil-tritiokarbonát.
példa
A nátrium-2-metoxi-etil-tritio-karbonát előállításához 1,62 g nátrium-metoxid 75 ml vízmentes etanolban készült oldatát 0°C hőmérsékletűre hűtjük nítrogéngáz alatt, és 4,02 g 2-metoxi-etil-tio-acetát 25 ml vízmentes etanolban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az oldatot egy órán át kevertetjók 0'C hőmérsékleten, majd cseppenként 2,36 g szén-digzulfidot adunk hozzá. A kapott sárga oldatot 25°C hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük majd csökkentett nyomáson bekoncentráljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a hexánt leöntjük. A maradékot ezután éterben dörzsöljük el leszűrjük, és Sárga szilárd anyagként 3,7 g nátrium-2-metoxi-etil-tritio-karbonátot nyerünk.
Ezzel az eljárással még az alábbi nátrium-tritio-karhonátokat állíthatjuk elő, a megfelelő tioacetátból kiindulva. l,3-dioxolan-2-il-metiI-, 2(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)etil-, 2(4-metil-tiazol-5-ií'j-etil-, 2(etil-amino)-etil-, 2(2-piridil)-etil-, 2,2-dietoxi-etil-, 2(2-furanoil-amino)-etil-, és 2(2-pirr öli dón -1-il)-e tíl-trí tio-karbonát

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol jelentése di(l-4 szénatomos alkoxi)(14 szénatomos)alkil-csoport vagy (alk)-G általános képierű csoport, melyen belül (a k) jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és G jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenil-csoport, aminocsoport, furoil-amino-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino( 1-4 szénatomos alkil)-tiazolil-, dioxolanil-, oxi-pirrolidilvagy piridilcsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzil-oxi-csoport vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VI) általáros képletű β-laktamot deszulfuráljuk, majd az R6-W képletű elektrofil reagenst adjuk hozzá, így a (Vili) általános képletű olefinhez jutunk, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, pirídilcsoporttal vagy 2-benzo-tiazolil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, i Ovrgy 1
R6 jelentése kenet védő csoport, és
W jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, majd a (VIII) általános képletű olefint halogénezzük és így a (IV) általános képletű olefinhez jutunk anol
R5 jelentése klór- bróm- vagy jódatom és a (IV) általános képletű olefint gyűrűbe zárjuk, megkapva a kívánt (I) általános képletű vegyületet, majd kívánt esetben a nitrobenziloxi-csoportot vagy az Rj helyén adott esetben jelenlévő nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-alkil-csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1léméivé, hogy a karboxilcsoport és aminocsoport védöcsoportját egy további reakciólépésben hidrogén ezéssel távolítjuk el, cinket vagy tetrakisz(trifeníl foszfin)-palládiumot használva.
3 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (V) és R6-W általános képletű vegyületek reakciójánál bázist vagy' bázist és egy háromértékű fcszforvegyületet alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan R6-W általános képletű
-101
192 408 reagenst alkalmazunk, ahol W jelentése klóratom, brómatom, jódatom, 2-5 szénatomos alkanoil-oxo-csoport, p-toluolszulfonil-csoport, vagy 14 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, és R6 az 1. igénypontban megadott.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 5 1 e m e z v e, hogy a .gyűrűzárásnál bázist használunk.
3 db rajz
HU842220A 1983-06-10 1984-06-08 Process for producing 2-substituted-2-peneme-3-carboxylic acid derivatives HU192408B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/502,894 US4595539A (en) 1983-06-10 1983-06-10 Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34201A HUT34201A (en) 1985-02-28
HU192408B true HU192408B (en) 1987-06-29

Family

ID=23999845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842220A HU192408B (en) 1983-06-10 1984-06-08 Process for producing 2-substituted-2-peneme-3-carboxylic acid derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4595539A (hu)
EP (1) EP0128725A1 (hu)
JP (2) JPS6056954A (hu)
KR (1) KR870001066B1 (hu)
AU (1) AU544229B2 (hu)
DK (1) DK281884A (hu)
ES (1) ES8604600A1 (hu)
FI (1) FI842329A (hu)
GR (1) GR82109B (hu)
HU (1) HU192408B (hu)
IL (1) IL72051A0 (hu)
PL (1) PL248114A1 (hu)
PT (1) PT78704A (hu)
YU (1) YU100684A (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4614738A (en) * 1983-03-25 1986-09-30 Schering Corporation 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems
US4772597A (en) * 1983-10-14 1988-09-20 Pfizer Inc. 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
GB2164334B (en) * 1984-09-10 1988-08-03 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess
US5075439A (en) * 1990-08-17 1991-12-24 Pfizer Inc. Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
US5288888A (en) * 1993-04-28 1994-02-22 American Cyanamid Company Process for the synthesis of acetic acid, (dimethoxyphosphinyl) [[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-, (4-nitrophenyl) methyl ester
SK13897A3 (en) * 1996-02-06 1998-05-06 Pliva Pharm & Chem Works 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, method for preparation thereof and their use

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3668201A (en) * 1970-02-24 1972-06-06 Lilly Co Eli Cepham compounds
US4020077A (en) * 1972-07-21 1977-04-26 Glaxo Laboratories Limited Antibiotics
GB1476924A (en) * 1973-08-22 1977-06-16 Glaxo Lab Ltd Preparation of d - penicillamine from penicillins
US4008229A (en) * 1974-07-11 1977-02-15 Eli Lilly And Company Halo substituted β-lactam antibiotics
US4207323A (en) * 1975-11-21 1980-06-10 Merck & Co., Inc. 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof
LU77306A1 (hu) * 1977-05-09 1979-01-18
EP0000636A1 (en) * 1977-07-13 1979-02-07 Glaxo Group Limited Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation
JPS5466695A (en) * 1977-11-08 1979-05-29 Sankyo Co Ltd Azetidinone derivative and its preparation
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4155912A (en) * 1977-12-14 1979-05-22 Bristol-Myers Company 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4290948A (en) * 1978-11-22 1981-09-22 Beecham Group Limited Process for their preparation of β-lactam antibacterial agents
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
JPS56142282A (en) * 1980-03-10 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
DE3175042D1 (en) * 1980-11-06 1986-09-04 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS57176988A (en) * 1981-04-09 1982-10-30 Sankyo Co Ltd Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS57197280A (en) * 1981-05-30 1982-12-03 Sankyo Co Ltd Preparation of 2-thioxopenam derivative
JPS57200392A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS57200394A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 2-penem compound
ES8305366A1 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
EP0180252B1 (en) * 1981-07-15 1989-04-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Process of preparing azetidinone compounds
ATE28648T1 (de) * 1982-03-26 1987-08-15 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptan-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES8604600A1 (es) 1986-02-01
PL248114A1 (en) 1985-04-09
DK281884A (da) 1985-01-25
ES533187A0 (es) 1986-02-01
US4595539A (en) 1986-06-17
AU2922284A (en) 1984-12-13
FI842329A (fi) 1984-12-11
AU544229B2 (en) 1985-05-23
YU100684A (en) 1986-10-31
JPS6140257A (ja) 1986-02-26
KR870001066B1 (ko) 1987-05-27
JPS6056954A (ja) 1985-04-02
EP0128725A1 (en) 1984-12-19
IL72051A0 (en) 1984-10-31
FI842329A0 (fi) 1984-06-08
KR850000448A (ko) 1985-02-27
GR82109B (hu) 1984-12-13
PT78704A (en) 1984-07-01
HUT34201A (en) 1985-02-28
DK281884D0 (da) 1984-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0000636A1 (en) Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation
HU192408B (en) Process for producing 2-substituted-2-peneme-3-carboxylic acid derivatives
CA1276014C (en) 2-heterocyclylthio penems
EP0008514A1 (en) Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation
US5885981A (en) Antibacterial penem esters derivatives
KR870000525B1 (ko) 2-아자사이클로알킬티오페넴 유도체의 제조방법
KR870000325B1 (ko) 치환된 2-페넴-3-카복실산 화합물의 제조방법
US4772597A (en) 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
KR101031143B1 (ko) 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법
US4725678A (en) Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives
FI81584C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror.
AU1439997A (en) Isooxacephem-derivatives
FR2494275A2 (fr) Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation
IE60293B1 (en) 2-(1-oxo-1-imino-1-thiacycloalkyl) - thiopenem derivatives
JPH0656836A (ja) カルバペネム誘導体の製法
GB2131432A (en) Preparation of (5R)-penem derivatives
JPH039115B2 (hu)
HU176476B (en) Process for preparing new 6-ketenimino-penam-3-carboxylic acid derivatives
DE2615621A1 (de) Beta-lactam-antibiotika und -zwischenprodukte sowie ihr herstellungsverfahren
CA2216222A1 (en) 1-carba-(dethia)-cephalosporin derivatives
PL150254B1 (hu)
JPS5832879A (ja) カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JPH0324087A (ja) ７―チアゾリルアセトアミド―３―プロペニルセフェム誘導体
PL145185B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 6alpha-1-hydroxyethylphenemo-2-carboxylic acid
NO842882L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle 2-heterocykloalkyltiopenem-derivater