Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4a,9b-trans-szesciowodoro- -lH-pirydoindolu# uzytecznych jako srodki neuroleptyczne.Pomyslne leczenie stanów schizofrenicznych za pomoce antypsychotycznych trankwilizerów, takich jak chlorpromazyna, spowodowalo wzmozenie poszukiwan innych srodków neuroleptycznych o lepszych wlasciwosciach biologicznych. Oedne z takich klas zwiezków se 2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-lH-pirydo /4,3-b7 indole oraz 2,3,4,5-czterowodoro-lH-pirydo /4,3-b/ indole, o podsta¬ wowych strukturach okreslonych wzorem 1 i wzorem 2.Konfiguracja w pozycji 4a i 9b zwiezków szesciowodorowych moze byc cis lub trans, przy czym kazda z odmian moze wystepowac w postaci /+/ racematu albo /+ lub -/©nancjomerów. Przykla¬ dowe szesciowodoro- i czterowodoro-pirydoindole uzyteczne jako trankwilizery, srodki neurolep¬ tyczne, srodki przeciwbólowe, uspakajajece, rozluzniajece miesnie oraz srodki obnizajace cis¬ nienie, zostaly opisane w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3 687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263, 4 141 980 i 4 224 329.Stwierdzono silne aktywnosc neuroleptyczne nowych 2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans- -lH-pirydo /4,4-by -indoli i 2,3,4,5-czterowodoro-lH-pirydo [A,3-bz indoli, podstawionych w po¬ zycji 5 grupe arylowe i w pozycji 2 grupe aminoalkilowe lub grupe karbonyloaminoalkilowe, przy czym grupa karbonylowa moze byc ewentualnie dalej podstawiona takimi podstawnikami jak atom wo¬ doru, grupa alkilowa, arylowa, aralkilowa lub alkoksylowa, albo poleczona z grupe aminowe most¬ kiem dwuwartosciowego rodnika, takiego jak alkilen /-/CH^-, gdzie i oznacza 3-5^ lub lancuch o 3-6 atomach zawierajecy rozmaite kombinacje grupy karbonylowej, alkilenowej, alkenylowej /CH=CH-_7 9 o-fenylenowej o wzorze 3, iminowej, atomu siarki lub tlenu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne 4a,9b-trans-szesciowodoro-lH-pirydo- indolu w postaci /+/enancjomeru lub /-/ racematu o ogólnym wzorze R^/CH^ -G, w którym n ozna¬ cza 2-6, R*oznacza grupe o wzorze 4, w którym k oznacza 1 lub 2, X i Y oznaczaje atomy fluoru.2 138 924 4 a G oznacza grupe o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe benzylowe, oraz farma¬ kologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Te nowe zwiezki o dzialaniu neuroleptycznym mozna tez okreslic ogólnym wzorem 6, w którym k, n, R , X i Y maje wyzej podane znaczenie. Korzystne se zwiezki o wzorze 6, w którym X oznacza atom fluoru, k oznacza 1, Y oznacza atom fluoru /w pozycji para/, a n oznacza 3-6. Korzystne se zwlaszcza /+/ enancjomery.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4a,9b-trans-szesciowodoro-lH-pirydoindolu w postaci /+/ enancjomeru lub /i/ racematu o ogólnym wzorze R*-/CH_/ -G, w którym R*, n i G maje wyzej podane znaczenie, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiezków, polega wedlug wyna¬ lazku na tyra, ze zwiezek o wzorze 7, zwiezek o wzorze 8 lub zwiezek o wzorze 9, w których to # 4 wzorach R i n maje wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe benzylowe, poddaje sie redukcji wodorkiem, po czym powstaly zwiezek o wzorze R*-/CH-/ -G, w którym R'i n maje wyzej podane zna¬ czenie, a G oznacza grupe o wzorze 5, w którym R oznacza grupe benzylowe, ewentualnie poddaje 4 sie odbenzylowaniu wytwarzajec odpowiedni zwiezek, w którym R oznacza atom wodoru i otrzymany zwiezek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem.Redukcje wodorkiem korzystnie prowadzi sie stosujec nadmiar wodorku litowoglinowego /dwa równowazniki se wymagane dla kazdej grupy amidowej/ w eterze, np. eterze etylowym, czterowodo- rofuranie lub dioksanie, w temperaturze 0-50 C. Alternatywnie, amidy mozna redukowac dwuboro- szesciowodorem lub wodorkiem glinowym w takim samym rozpuszczalniku, lub poddawac reakcji z fluoroboranem trójetylooksoniowym, np. w chlorku metylenu w temperaturze 20-30 C, i nastepnie redukowac borowodorkiem sodowym w nizszym alkanolu, np. etanolu, w temperaturze 0-25 C.Zwiezki o wzorze R*-/CH-/ -G, w którym R*i n maje wyzej podane znaczenie, a G oznacza grupe o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru, mozna acylowac otrzymujec odpowiednie zwiez- 4 ki, w których R oznacza grupe C.-Cg-alkanoilowe, C1-CQ-alkoksykarbonylowe, benzoilowe lub fenyloacetylowe.Farmakologicznie dopuszczalne sole nowych zwiezków mozna wytwarzac w reakcji z 1 lub 2 równowaznikami molowymi nieorganicznego lub organicznego kwasu w roztworze wodnym lub niewod- nym. Poniewaz zwiezki te se z reguly dwuzasadowe, wiec w zaleznosci od ilosci równowazników kwasu otrzymuje sie jedno- lub dwusole. Oczywiscie, zwiezki trójzasadowe raoge tworzyc sole potrójne i w tym przypadku trzeba stosowac trzy równowazniki molowe kwasu. Odpowiednimi kwa¬ sami tworzecymi sole se kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, male¬ inowy i glukonowy. Sole mozna wyodrebniac usuwajec rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem lub w odpowiednich przypadkach za pomoce wytrecania.Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku se przydatne w leczeniu chorób umyslowych i nerwic u pacjentów wymagajecych uspokojenia. Leczenie polega na podawaniu doustnie lub poza- jelitowo /dozylnie, domiesniowo lub podskórnie/ skutecznej ilosci jednego z nowych zwiazków, samego lub jako skladnika preparatu farmaceutycznego. Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku se uzyteczne jako srodki neuroleptyczne w leczeniu zaburzen i chorób umyslowych, takich jak schizofrenia # psychozy i nerwice. Objawami wymagajecymi takiego leczenia se lek, agresyw¬ nosc, wzmozona ruchliwosc, depresja, halucynacje, napiecie oraz wyobcowanie emocjonalne lub spoleczne. Na ogól, zwiezki wykazuje wieksze dzialanie trankwilizujece i mniejsze dzialanie uboczne niz stosowane obecnie leki.Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do sporzedzania róznych prepa¬ ratów farmaceutycznych zawierajecych zwiezek czynny sam lub w poleczeniu z farmaceutycznymi nosnikami, takimi jak obojetne stale rozcienczalniki, wodne roztwory lub rózne nietoksyczne organiczne rozpuszczalniki. Preparaty moge miec postac kapsulek zelatynowych, tabletek, proszków, tabletek romboidalnych, syropów, roztworów do iniekcji i podobnych. Dako nosniki mozna stosowac wode, etanol, zelatyny, laktoze, skrobie, oleje roslinne, zele pochodzenia naftowego, gumy, glikole, talk, alkohole benzoilowe i inne znane nosniki. Takie preparaty farmaceutyczne moge takze zawierac w razie potrzeby dodatkowe substancje, takie jak srodki konserwujece, zwilzajece, stabilizujece, poslizgowe, absorbujece, buforujece i izotoniczne.138 924 3 Zwiazki podaje sie leczonym pacjentom róznymi zwyklymi sposobami, takimi jak doustny, dozylny, domiesniowy lub podskórny. Na ogól, poczatkowo nalezy podawac male dawki i 9topniowo je zwiekszac az do osiagniecia optymalnego poziomu. Dokladna Jednak wielkosc dawki, podobnie jak w przypadku kazdego leku, zalezy od wieku, ciezaru ciala i reakcji indywidualnego pacjenta i jest ustalana przez lekarza. W normalnych warunkach dawka wynoszaca od 0,1 do 100 mg dzien¬ nie zapewnia skuteczne leczenie ludzi. Oesli zwiazek wykazuje przedluzone dzialanie,mozna go podawac rzadziej, np. raz na dzien lub w 1-2 podzielonych dawkach w ciagu tygodnia.Aktywnosc trankwilizujaca zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna oznaczac stosujac dobrze znane postepowanie oparte na wykorzystaniu antagonizmu u szczurów traktowanych amfetamina. Metoda ta wykazuje doskonala korelacje u ludzi i zostala opisana przez A. Weissmana i wsp. w Pharmacol. Exp. Ther., 151, 339 /1966/ i przez Quintona i wsp. w Nature, 200, 178 /1963/ oraz bardziej szczególowo przez Harberta i wsp. w Molecular Pharmacology, 17, 38-41 /1980/t Dzialanie neuroptyczne in vivo oznaczano za pomoca blokowania wywolywanej podawaniem amfetaminy stereotypii. Szczury umieszczano pojedynczo w przykrytych plastykiem klatkach. Po krótkim okresie aklimatyzacji w klatkach grupy po 5 zwierzat traktowano dootrzewnowo testowa¬ nym zwiazkiem w dawkach wzrastajacych w skali póllogarytmicznej /1; 3; 2; 10; 32... mg/kg/.Naste¬ pnie zwierzetom podawano dootrzewnowo po uplywie 1, 5 i 24 godzin 5mg/kg siarczanu d-amfetarniny.Kazdy szczur byl oceniany pod wzgledem najbardziej charakterystycznego zachowania rucho¬ wego w klatce z zastosowaniem 6-punktowej skali /Weissman i wsp., J. Pharmacol.Exp.Ther., 151, 339-352 /1966/. Poszczególne wartosci skali reprezentuja wzrastajacy stopien dzialania leku /Quinton i Halliwell, Nature, 200, 178-179 /2963/ i czas zgodny ze szczytowym dzialaniem amfetaminy /Weissman,Psychopharmacologia, 12, 142-157/1968/, Odczyty dzielono /Weissman i wsp., cytowana praca/ i oznaczano przyblizona wartosc ND--, na podstawie danych ilosciowych. Dawki podawano dla chlorowodorku. Jak wynika z danych zestawionych w tablicy powyzsza metoda wskazu¬ je, ze nowe zwiazki posiadaja doskonala aktywnosc trankwilizujaca w porównaniu ze standardowym testowym lekiem, chlorpromazyne.Tak zwana HwewnetrznaN aktywnosc neuroleptyczna testowanych zwiazków oznaczono stosujac badanie wiazania H-spiroperidolu do receptora depaminy, zgodnie z metoda podana przez Leysena i wsp. w Biochem.Pharmacol., 27, 307 /1978/ i przystosowana nastepnie przez Burta i wsp., Nol.Pharmacol., 12, 800-812/1976/.Szczurom plci meskiej Spraque-Dawley CD o wadze 250-300 g / Charles River Laboratories, Wilmington. Mass/ ucieto glowy i natychmiast wypreparowywano mózg w celu wyodrebnienia prezko- wia, które homogenizowano za pomoca homogenizatora Brinkmann Polytron PT-10 w 40 objetosciach lodowato zimnego 50 milimolowego buforu Tris-HCl /tzn. chlorowodorku /'tris/hydroksymetylo/ami- nometany/o pH 7,7. Homogenizat dwukrotnie wirowano przy 50.000 g w ciagu 10 minut, w tempera¬ turze O - 4°C, powtórnie homogenizujac powstale granulki w takiej samej objetosci buforu Tris.HC1. Otrzymane granulki ostroznie zawieszono w 90 objetosciach zimnego 50 milimolowego buforu Tris.HCl O pH 7,6, zawierajacego 120 milimoli NaCl, 5 milimoli KC1, 2 milimole CaCl2, 1 mili- mol MgCl2, 0,1% kwasu askorbinowego i 10 mikromoli pargyliny. Zawiesine tkanek umieszczono w lazni wodnej o temperaturze 37°C na okres 5 minut i nastepnie do czasu uzycia przetrzymywano w lodowato zimnej kapieli. Inkubowana mieszanina zawierala 0,02 ml roztworu inhibitora lub nosnika 1,0 ml preparatu tkankowego, 0,10 ml H-spiroperidolu /New England Nuclear. 23,6 Ci/ milimol/ i byla sporzadzona tak, by stezenie koncowe wynosilo 0,5 nanomoli. Probówki inkubo- wano kolejno w temperaturze 37 C w ciagu 10 minut w grupach po trzy, a nastepnie 0,9 ml za¬ wartosci z kazdej probówki saczono przez saczek Whetman GF/B pod zmniejszonym cisnieniem.Saczek przemywano dwukrotnie 5 ml zimnego buforu Tris.HCl o pH 7,7,po czym kazdy saczek umieszczono w fiolce scyntylacyjnej z 10 ml Aquasolu-2 /New England Nuclear/ i kazda fiolke wirowano.Próbki przetrzymywano w pokojowej temperaturze w ciagu nocy przed oznaczeniem radioak¬ tywnosci za pomoca cieklego licznika scyntylacyjnego. Stopien wiazania obliczano jako ilosc femtomoli H-spiroperidolu zwiazanego z jednym miligramem bialka. Równoczesnie oznaczano próbke4 138 924 kontrolne /nosnik lub 10" mola 1-butaklamolu/, próbe slepe /10" mola d-butaklamolu/ i roztwór inhibitora w czterech stezeniach. Stezenie hamujece wiezanie w 50% /ICBO/ obliczano na papierze póllogarytmicznym. Wartosci IC^ w tablicy reprezentuja wyniki z 2 lub 3 oznaczen. Nierozpusz¬ czalne leki rozpuszczano w etanolu /l - 2% etanolu w koncowej mieszaninie/. Jak wynika z danych w tablicy, powyzsze oznaczenia wykazuje, ze zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posia¬ daja doskonale aktywnosc neuroleptyczne.Tablica Aktywnosc neuroleptyczna lH-pirydo / 4,3-b/ indoli o wzorze 10 R1 I 1 wzór 11 wzór 12 wzór 13 Chloropromazyne n 2 4 2 4 2/V 4 Aktywnosc amfetaminy ' /przyblizona wartosc ED50, g/kg, podawanie dootrzewnowe/. 1 godzina 3 10 0,18 1-3,2 0,04 3,2-10 5.3 5 godzin 4 1-3,2 0,06 0,32-1,0 0,02 3,2 8,5 24 godziny 5 10 0,57 0,32-1,0 0,23 3,2-10 32 Hamowanie wiazania H- J spiroperidolu ' IC5Q/nM/ 6 1 15 25 17 23 32 51 a/ Jesli nie podano inaczej, za pomoce symbolu /+/ lub /-/, testowany zwiezek byl racema- tem /-/; b/ Podano wartoscia od których zaczyna sie spadek ND_fl dla blokowania nadczynnosci i stereotypii wywolywanych amfetamine. Szczególy podano w opisie; c/ Wartosci IC^ wyznaczano graficznie stosujec na ogól cztery stezenia leku wzrastajece w skali póllogarytmicznej. Podane wartosci se na ogól srednimi z 2 lub 3 oznaczen. Szczególy podano w opisie.Wynalazek ilustruje nastepujece przyklady.Przyklad I. l-benzylo-4-/4-chlorobutyrylo/piperazyna. Do roztworu 1,0 g /5,7 milimoli/ N-benzopiperazyny i 1,17 ml /8,5 milimoli/ trójetyloaminy w 20 ml chlorku metylenu wkroplono w ciegu 20 minut 0,945 ml/8,5 milimoli/ chlorku 4-chlorowalerylu w 10 ml chlorku metylenu i calosc mieszano w ciegu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodano 20 ml wody i oddzielone warstwe organiczne osuszono- nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Zywiczne pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu i kontrolujac proces za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Polaczone frakcje zawierajece czysty produkt odparowano, otrzymujec 920 mg zywicznego tytulowego produktu o Rp»0,5 /octan etylu.Przyklad II. Dwuchlorowodorek /-/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/" 3-/4-benzylopipe- razynokarbonylo/-l-propyloJ -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-lH-pirydo /"4,3-b ) indolu. 625 mg /2,2 milimoli /-/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans- -lH-pirydo /4,3-b/ indolu poddano reakcji z l-benzylo-4-/4-chlorobutyrylo/piperazyne, otrzymu¬ jec po chromatografii wolne zasade tytulowego zwiezku. Zasade te rozpuszczono w acetonie i przeksztalcono w dwuchlorowodorek dodajec nadmiar eterowego roztworu chlorowodoru. Po odparo¬ waniu do sucha i rozprowadzeniu w eterze etylowym otrzymano 0,485 g tytulowego zwiezku o jonie masowym m/e 530. Analiza elementarna: dla C JH 0N4F .2HC1.2,25H20: obliczono: C 59,67, H 6,52, N 8,69; znaleziono: C 59,55, H 6,53, N 8,68.138 924 5 Przyklad III. Trójchlorowodorek /-/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2- /4-/4-benzy- lopiperazyno/-l-butylo7 -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-lH-pirydo /4,3-b / indolu.Do roztworu 1 g dwuchlorowodorku /-/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2- [ 3-/4-benzylopiperazyno- karbonylo/-l-propyloJ -2,3,4,4a,5,9b-trans-lH-pirydo [4,Z-bJ indolu w 30 ml czterowodorofu- ranu dodano proporcjami okolo 9 równowazników wodorku litowoglinowego, obserwujec przez wiekszosc okresu dodawania wydzielanie sie wodoru. Calosc mieszano w ciegu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, dodano nadmiar dziesieciowodzianu siarczanu sodowego i calosc miesza¬ no dodatkowo w ciegu 10 minut. Mieszanine przeseczono, przemyto seczek czterowodorofuranem i poleczone roztwory organiczne odparowano do sucha. Otrzymany zywiczny produkt rozpuszczono w acetonie i przeksztalcono w chlorowodorek dodajec eterowy roztwór chlorowodoru. Otrzymane zawiesine odparowano do sucha, rozprowadzono w mieszanienie 30 ml acetonu i 10 ml acetonu i przeseczono. Otrzymano 120 mg tytulowego zwiazku o R_=0,2 /metanol/ i jonie masowym m/e 516. Analiza elementarna: dla C_2H_gN4F2.3HC1: obliczono: C 61,39, H 6,59, N 8,95; znaleziono: C 61,26, H 6,68, N 8,78%.Przyklad IV. Trójchlorowodorek /-/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/4-piperazyno- -l-butylo/-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-lH-pirydo /~4,3-b7 indolu. Otrzymany w po¬ przednim przykladzie trójchlorowodorek /-/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2- [ 4-/4-benzylopipe- razyno/-l-butylo7 -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-lH-pirydo/4,3-b/ -indolu rozpusz¬ czono w 10 ml etanolu zawierajecego 3 krople stezonego kwasu solnego* Do roztworu dodano 250 mg 10% palladu na weglu /katalizator uwodornienia/ i mieszanine uwodorniano w ciagu 6 godzin pod cisnieniem okolo 0,34 MPa i w temperaturze 40°C. Katalizator odseczono i przemyto go eta¬ nolem. Poleczone przesecze odparowano. Otrzymany zywiczny produkt rozpuszczono w minimalnej ilosci metanolu i krystalizowano, dodajec 100 ml acetonu i mieszajec w ciegu 30 minut. Otrzy¬ mano 0,3 g trójwodzianu tytulowego zwiezku o temperaturze topnienia 229-232°C.Przyklad V. Dwu chlorowodorek /i/3-fluoro-5-/^-fluorofenylo/-2-/'4-/4-acetylo-piperazyno/-1-butylo/ -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-1H-pirydo-/4,3-'b/ indolu. Do roztworu 377mg /0,06^ milimola/ trójwodzianu trójchlorowodorku /-/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/4-piperazyno-l- butylo/-2,3f4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-lH-pirydo /"4,3-b7 indolu i 0,68 ml/4,92 milimoli/ trójetyloaminy w 8 ml chlorku metylenu wkroplono w ciegu 20 minut 0,055 ml /O,77 milimola/ chlorku acetylu w 4 ml chlorku metylenu. Calosc mieszano w ciegu nocy w tempera¬ turze pokojowej, po czym dodano 12 ml wody, oddzielono warstwe organiczne, osuszono je nad bezwodnym siarczanem magnezu, przeseczono i odparowano. Zywiczne pozostalosc rozpuszczono w eterze etylowym i przeprowadzono w chlorowodorek dodajec eterowy roztwór chlorowodoru.Mieszanine odparowano do sucha,a pozostalosc rozprowadzono w acetonie. Otrzymano 150 mg hig- roskopijnego tytulowego zwiezku. Analiza elementarna: dla C_.J-I_.NJDF .2HC 1.21^" : obliczono: C 56,15 H 6,92, N 9,69; znaleziono: C 56,31, H 7,24, N 9,75%.Przyklad VI. Dwuchlorowodorek /-/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/3-piperazyno- karbonyl -l-propylo/-2f3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-iH-pirydo /"4,3-b7 indolu. 1 g dwuchlorowodorku /i/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2- [ 3-/4-benzylopiperazynokarbonylo/-l-pro- pylo7 -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-lH-plrydo/"4,3-by indolu z przykladu II uwodor¬ niono w 20 ml etanolu zawierajecego 6 kropli stezonego kwasu solnego, w obecnosci 300 mg 10% palladu na weglu, pod cisnieniem okolo 0,31 MPa, w temperaturze 40°C i w ciegu 16 godzin.Katalizator odseczono i przesecz odparowano. Zywiczne pozostalosc krystalizowano przez rozpro¬ wadzenie w acetonie, otrzymujec 0,640 g produktu. Widmo IR /KBr/: 1470, 1508, 1639, 1733, 3390 cm . Widmo masowe m/e 440. Analiza elementarna: dla C25H30N40F2-2HC1»3H20: obliczon0! c 52,91, H 6,69, N 9,87; znaleziono: C 52,61, H 6,53, N 9,93%.Przyklad VII. Chlorowodorek /i/-8-fluoro-5-/4-fluorofenylo/-2-/ 3-/4-acetylopipe- razynokarbonylo/-l-propylo7 -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-4a,9b-trans-lH-pirydo ^4,3-b/ indolu. 500 mg /l,14 milimola/ zwiezku piperazynokarbonylowego z poprzedniego przykladu poddano reakcji z 0,089 ml /l, 25 milimola/ chlorku acetylu i 0,628 ml /4,5 milimoli/ trójetyloaminy w 15 ml6 138 924 chlorku metylenu, postepujec w sposób opisany w przykladzie V. Surowy produkt, wyodrebniony z chlorku metylenu po zalaniu woda, poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, eluujec mie¬ szanine 1:1 metanolu i octanu etylu i kontrolujec proces za pomoce chromatografii cienkowarst¬ wowej /Rp»0,2, 1:1 metanol i octan etylu/. Frakcje zawierajece czysty produkt poleczono i od¬ parowano do sucha. Zywiczne pozostalosc przeprowadzono w chlorowodorek, dodajec eterowy roztwór chlorowodoru i odparowujec mieszanine do sucha. Pozostalosc rozprowadzono w acetonie i po odse- czeniu otrzymano 50 mg tytulowego zwiezku o temperaturze topnienia 220-223 C. Analiza elemen¬ tarna: dla C27H32N402F.HCL.0,75H20: obliczono: C 60,90, H 6,54, N 10,52; znaleziono: C 60,96, H 6,44, N 10,32*.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4a, 9b-tran8-szesciowodoro-lH-pirydoindolu w postaci /+/ enancjomeru lub /-/ racematu o ogólnym wzorze R^/CH^ -G, w którym n oznacza n-6, R' oznacza grupe o wzorze 4, w którym k oznacza 1 lub 2, X i Y oznaczaje atomy fluoru, a G ozna- cza grupe o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe benzylowe, albo farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli tych zwiezków, znamienny tym, ze zwiezek o wzorze 7, zwie- zek o wzorze 8 lub zwiezek o wzorze 9, w których to wzorach R'i n maje wyzej podane znaczenie, 4 a R oznacza grupe benzylowe, poddaje sie redukcji wodorkiem, po czym powstaly zwiezek o wzo¬ rze RVCHV G# w którym R#i n maj3 wyzej podane znaczenie, a G oznacza grupe o wzorze 5, w którym R oznacza grupe benzylowe, ewentualnie poddaje sie odbenzylowaniu wytwarzajec zwiezek, 4 w którym R oznacza atom wodoru i otrzymany zwiezek ewentualnie przeprowadza sie w farmako¬ logicznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem. 8^ % * 7^ 6 NkfS Wzórl trjtf Wiór 2 hJ Nl-R4 Wzór 5 Wzór 4 XlfVf(CH2)n-0-R4 7V^ (Y).YlzórG O R'-C-(CH2)n_rN N-R< n-rC R - £h2; o Wzór 7 -I^N-R4 Wzór 8 , - , 9 ^ R'-C-(CH2)n_2-c-h(_JJ-R4 Wzór 9 XKXy Wzór 10 Oh- "flJSCOC^ -^LJJ-CH^Hs Wzór 11 jfiiór 12 Wzór 13 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL