JPS61291518A - Micro-emulsion preparation containing tolnaftate - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled preparation having excellent stability and transcutaneous absorbaility, by using tolnaftate, a carboxylic acid dialkyl ester, a hydrophilic nonionic surfactant and a specific oil component as essential components. CONSTITUTION:The objective tolnaftate-containing micro-emulsion preparation contains (A) 0.5-5wt% tolnaftate, (B) 2-50wt% one or more kinds of carboxylic acid dialkyl ester such as dialkyl adipate having total carbon number of 12-22, dialkyl pimelate having total carbon number of 13-23, etc., (C) 0.5-20wt% hydrophilic nonionic surfactant (e.g. polyglycerol fatty acid ester, sugar ester, etc., having an HLB of >=12, especially preferably polyglycerol fatty acid ester), (D) an oil component (e.g. olive oil, soybean oil, etc.) having an I.O.B. of 0.10-0.35 (1/50-1pt. per 1pt. of the sum of the components A and B), and (E) an oil component (e.g. liquid paraffin) having an I.O.B. of 0-0.08 (1/50-1pt. per 1pt. of the sum of the components A and B).

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、安定性及び経皮吸収性に優れたトルナフテー
ト含有マイクロエマルション製剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a tolnaftate-containing microemulsion formulation with excellent stability and percutaneous absorption.

理法ｊ１月１ トルナフテートは、正式にはＮ−メチル−Ｎ−（３−ト
リル）チオカルバミン酸−２−ナフチルエステル［分子
式釦Ｈ１７ＮＯＳ　％分子量３０７．４２　］と呼ばれ
る化合物で、抗真菌作用が強力なため、汗庖状白唐、頑
唐、斑状小水庖白廚等に優れた治療効果を有する化合物
として知られている。Riho J January 1 Tolnaftate is a compound officially called N-methyl-N-(3-tolyl)thiocarbamic acid-2-naphthyl ester [molecular formula button H17NOS % molecular weight 307.42], and it has a strong antifungal effect. Therefore, it is known as a compound that has excellent therapeutic effects on sweaty white tang, stubborn tang, patchy small water bald tang, etc.

トルナフテートは、水、エタノールに極めて難溶性で、
通常の油分には混和せず、トルナフテートを溶解しうる
溶媒は、メチルエチルケトン、ア七トン、クロロホルム
、四塩化炭素等に限られている。このため、従来のトル
ナフテート製剤は、液剤や軟膏が主であったが、特公昭
５６−３０３２７号公報や特開昭５５−２４１３０号公
報にみられるように、成る種の二塩基酸のジ低級アルキ
ルエステルを用いると、クリームにすることができるこ
とが知られている。Tolnaftate is extremely poorly soluble in water and ethanol.
Solvents that are immiscible with ordinary oils and can dissolve tolnaftate are limited to methyl ethyl ketone, a7tone, chloroform, carbon tetrachloride, and the like. For this reason, conventional tolnaftate preparations were mainly liquids and ointments, but as shown in Japanese Patent Publication No. 56-30327 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-24130, di-lower dibasic acids such as It is known that alkyl esters can be used to form creams.

発明が解決しようとする問題点 ところが、本発明者らが、従来の方法でトルナフテート
をエマルション製剤化した場合には、安定性に問題があ
り、特に乳液とした場合、経時で分離したり、沈澱等が
生じたりすることは避けられなかった。また、トルナフ
テートの経皮吸収性についても、従来の液剤や軟膏基剤
に比べれば吸収性はあがるものの、未だ十分なものとは
いえなかった。Problems to be Solved by the Invention However, when the present inventors made tolnaftate into an emulsion formulation using the conventional method, there was a problem with stability, and especially when it was made into an emulsion, it separated over time or formed a precipitate. It was inevitable that something like this would occur. In addition, although the percutaneous absorption of tolnaftate is improved compared to conventional solutions and ointment bases, it is still not sufficient.

そこで、本発明者らは、安定性及び経皮吸収性に優れた
トルナフテートを含有するエマルション製剤を開発すべ
く、鋭意研究を重ねた結果、ある特定な条件の下でトル
ナフテートを乳化することにより乳化粒子径が著しく細
かいマイクロエマルションを得ることができることを見
出し、しかも驚くべきことに、このマイクロエマルショ
ンは、著しく経皮吸収性が高く、また、こうして得られ
たマイクロエマルション製剤は、著しく安定であり、長
期的な安定性試験に十分耐えるものであった。Therefore, the present inventors conducted extensive research in order to develop an emulsion formulation containing tolnaftate with excellent stability and transdermal absorbability. We have discovered that it is possible to obtain a microemulsion with an extremely fine particle size, and surprisingly, this microemulsion has extremely high percutaneous absorption, and the microemulsion preparation thus obtained is extremely stable. It satisfactorily withstood long-term stability tests.

問題点を解決するための手段及びその作用すなわち、本
発明に従えば、（ｉ）トルナフテート０．５〜５重量％
、（ｉｉ　）全炭素数が１２〜２２のアジピン酸ジアル
キルエステル、全炭素数が１３〜２３のピメリン酸ジア
ルキルエステル、全炭素数が１４〜２４のスベリン酸ジ
アルキルエステル、全炭素数が１３〜２１のアゼライン
酸ジアルキルエステル、全炭素数が１４〜２２のセバシ
ン酸ジアルキルエステル及び全炭素数が１４〜２４のフ
タル酸ジアルキルエステル（但しアルキル基は直鎮又は
分岐鎖のいずれでもよく、またジアルキルのアルキル基
は同一でも異なっていてもよい）の群から選ばれた少な
くとも一種のカルボン酸ジアルキルエステル２〜５０重
量％、（ｉｉｉ　）親水性非イオン界面活性剤０．５〜
２０重量％、（ｉｖ）成分（ｉ）及び（ｉｉ　）の合計
量の１１５０（ｆＪｉ〜等量のＩ．０．Ｂ、が０゜１０
〜０６３５の油分並びに（ｖ）成分（ｉ）及び（ｉｉ　
）の合計量の１１５０倍量〜等量であって、成分（ｉｖ
）の量の等量以上のＩ．Ｏ，Ｂ、が０〜０．０８の油分
を含んで成るトルナフテート含有マイクロエマルション
製剤が提供され、このマイクロエマルションは、例えば
前記各成分を強攪拌下乳化せしめることによって製造す
ることができる。According to the present invention, (i) 0.5 to 5% by weight of tolnaftate;
, (ii) Adipic acid dialkyl ester having a total carbon number of 12 to 22, a pimelic acid dialkyl ester having a total carbon number of 13 to 23, a suberic acid dialkyl ester having a total carbon number of 14 to 24, and a total carbon number of 13 to 21 azelaic acid dialkyl ester, sebacate dialkyl ester having a total carbon number of 14 to 22, and phthalic acid dialkyl ester having a total carbon number of 14 to 24 (however, the alkyl group may be straight or branched, and the alkyl of dialkyl 2 to 50% by weight of at least one carboxylic acid dialkyl ester selected from the group (the groups may be the same or different); (iii) 0.5 to 50% by weight of a hydrophilic nonionic surfactant;
20% by weight, (iv) 1150 (fJi ~ equivalent amount of I.0.B, of the total amount of components (i) and (ii) is 0°10
~0635 oil and (v) components (i) and (ii)
) is 1150 times to an equivalent amount of the total amount of component (iv
) in an amount equal to or greater than the amount of I. A tolnaftate-containing microemulsion formulation comprising an oil with O and B of 0 to 0.08 is provided, and this microemulsion can be produced, for example, by emulsifying the above-mentioned components under vigorous stirring.

本発明に係るマイクロエマルション製剤におけるトルナ
フテートの配合量は、一般には０．５〜５重量％、好ま
しくは１〜３重量％がよいとされる。The amount of tolnaftate blended in the microemulsion formulation according to the present invention is generally 0.5 to 5% by weight, preferably 1 to 3% by weight.

トルナフテートの含有量が少な過ぎると製剤的には容易
であるが薬理効果が劣るので好ましくなく、逆に多過ぎ
るとトルナフテートを熔解させるためのカルボン酸エス
テルを多く使用する必要があるためマイクロエマルショ
ンの安定性を保ちにくくなるので好ましくない。If the content of tolnaftate is too low, it is easy to formulate the formulation, but the pharmacological effect is poor, so it is undesirable. On the other hand, if the content is too high, it is necessary to use a large amount of carboxylic acid ester to dissolve tolnaftate, which makes the microemulsion stable. This is not desirable because it makes it difficult to maintain sex.

本発明のマイクロエマルション製剤に配合されるカルボ
ン酸ジエステルは前記した通りであるが、これらの中で
も特に好ましい代表例はフタル酸ジブチル、フタル酸ジ
イソブチル、セバシン酸ジエチル、アゼライン酸ジイソ
プロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブ
チル及びアジピン酸ジイソブチルなどであり、これらは
単独又は任意の混合物として使用することができる。こ
れらのカルボン酸エステルはマイクロエマルション製剤
中に２〜５０重量％、好ましくは５〜３０重量％の割合
で配合される。The carboxylic acid diesters to be incorporated into the microemulsion formulation of the present invention are as described above, and among these, particularly preferred representative examples are dibutyl phthalate, diisobutyl phthalate, diethyl sebacate, diisopropyl azelaate, diisopropyl adipate, and adipine. These include dibutyl acid and diisobutyl adipate, and these can be used alone or in any mixture. These carboxylic acid esters are blended into the microemulsion formulation in a proportion of 2 to 50% by weight, preferably 5 to 30% by weight.

前記した特定のカルボン酸ジエステルは、トルナフテー
トの良溶媒でしかも安定なマイクロエマルションをつく
ることのできる適当な極性を持っていなければならない
。例えば、アジピン酸ジエチルやフタル酸ジエチルのよ
うなカルボン酸ジエステルはトルナフテートをよく熔解
させるが非極性油との相溶性が悪いため安定なマイクロ
エマルションをつくることが困難である。一方、かかる
カルボン酸ジエステルの配合量はマイクロエマルション
調製時にトルナフテートを溶解させる量配合することが
必要で、この量が少な過ぎるとトルナフテートが析出し
てしまうので好ましくなく、逆に多過ぎると油相の極性
が高くなり安定なマイクロエマルションをつくることが
できないので好ましくない。The specific carboxylic acid diester mentioned above must be a good solvent for tolnaftate and have appropriate polarity to form a stable microemulsion. For example, carboxylic acid diesters such as diethyl adipate and diethyl phthalate dissolve tolnaftate well, but they have poor compatibility with non-polar oils, making it difficult to create stable microemulsions. On the other hand, the amount of such carboxylic acid diester needs to be blended in an amount that dissolves tolnaftate when preparing a microemulsion. If this amount is too small, tolnaftate will precipitate, which is undesirable. On the other hand, if it is too large, the oil phase This is not preferable because it becomes highly polar and makes it impossible to create a stable microemulsion.

本発明のマイクロエマルション製剤に配合される親水性
非イオン界面活性剤としては、ポリオキシアルキレン系
のものやポリグリセリン脂肪酸エステル、シュガーエス
テル等のＨＬＢが１２以上の親水性非イオン界面活性剤
が用いられるが、エチレンオキサイドが付加されていな
い親水性非イオン界面活性剤の使用がマイクロエマルシ
ョンの安定性の面から好ましい。特に好ましくはポリグ
リセリン脂肪酸エステルがよい。ポリグリセリン脂肪酸
エステルはグリセリンの重合度が６以上、好ましくは６
〜２５のものを使用するのが好ましい。As the hydrophilic nonionic surfactant to be blended into the microemulsion formulation of the present invention, hydrophilic nonionic surfactants with an HLB of 12 or more, such as polyoxyalkylene type, polyglycerin fatty acid ester, and sugar ester, are used. However, from the viewpoint of stability of the microemulsion, it is preferable to use a hydrophilic nonionic surfactant to which ethylene oxide is not added. Particularly preferred are polyglycerin fatty acid esters. The degree of polymerization of glycerin in the polyglycerin fatty acid ester is 6 or more, preferably 6.
It is preferable to use one with a diameter of 25 to 25.

また、脂肪酸エステルの脂肪酸としては、ステアリン酸
、ミリスチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、バルミチン
酸、イソステアリン酸、リノール酸、リルン酸等天然物
から合成のものまで選択でき、エステル化度は、親水性
の高いモノエステル、ジエステルが望ましい。かかる親
水性非イオン界面活性剤の配合量は通常０．５〜２０重
量％の範囲で、特に３〜１５重量％が望ましい。なお、
本発明においては、上記の親水性非イオン界面活性剤は
単独又は任意の混合物として使用することができる。In addition, fatty acids for fatty acid esters can be selected from natural products to synthetic ones, such as stearic acid, myristic acid, oleic acid, lauric acid, valmitic acid, isostearic acid, linoleic acid, and lylunic acid. Monoesters and diesters with high values are desirable. The amount of the hydrophilic nonionic surfactant to be blended is usually in the range of 0.5 to 20% by weight, preferably 3 to 15% by weight. In addition,
In the present invention, the above hydrophilic nonionic surfactants can be used alone or in any mixture.

本発明に従えば、トルナフテート含有マイクロエマルシ
ョン中にＩ．０．Ｂ、が０．１０〜０．３５、好ましく
は０．１５〜０．２０の油分をトルナフテート及び前記
カルボン酸エステルの合計配合量に対し１１５０倍量〜
等量、好ましくは１／２５〜１／３倍量、そして１、Ｏ
，Ｂ、が０〜０．０８、好ましくは０〜０．０５の油分
をトルナフテート及び前記カルボン酸エステルの合計配
合量に対し１１５０倍量〜等量、好ましくは１／１０〜
１７２倍量で、かつ前記Ｉ．Ｏ，Ｂ、が０．１０〜０．
３５の油分の等量以上配合することによって所望のマイ
クロエマルションを安定に得ることに成功した。According to the invention, in the tolnaftate-containing microemulsion, I. 0. B is 0.10 to 0.35, preferably 0.15 to 0.20, in an amount of 1150 times to 1150 times the total amount of tolnaftate and the carboxylic acid ester.
Equal amount, preferably 1/25 to 1/3 times the amount, and 1,0
, B is 0 to 0.08, preferably 0 to 0.05, in an amount of 1150 times to the equivalent, preferably 1/10 to the total amount of tolnaftate and the carboxylic acid ester.
172 times the amount and said I. O, B, are 0.10 to 0.
By blending at least an equal amount of the oil component of No. 35, a desired microemulsion was successfully obtained stably.

本発明のマイクロエマルションに配合される１、０．Ｂ
、が０．１０〜０．３５の油分としては、例えばオリー
ブ油、大豆油、ナタネ油、ヤシ油、牛脂などのトリグリ
セリド、オレイルオレエート、イソプロピルミリステー
トなどの合成エステル油、オレイルアルコール、オクタ
ドデシルアルコールなどの高級アルコール、オレイン酸
、イソステアリン酸などの高級脂肪酸などをあげること
ができる。なお、これらの油では分子量が約２００以上
であるのが好ましく、また取扱上からは常温で液状のも
のが好ましい。かかる油分の配合量は前記した通りであ
るが、その配合量が少な過ぎると油相が２相に分離して
安定なエマルションの生成が困難になるので好ましくな
く、逆に多過ぎるとトルナフテートの結晶が析出するお
それがあるので好ましくない。1,0. B
Examples of oils having a content of 0.10 to 0.35 include triglycerides such as olive oil, soybean oil, rapeseed oil, coconut oil, and beef tallow, synthetic ester oils such as oleyl oleate and isopropyl myristate, oleyl alcohol, and octadodecyl alcohol. Examples include higher alcohols such as oleic acid and higher fatty acids such as isostearic acid. It is preferable that these oils have a molecular weight of about 200 or more, and from the viewpoint of handling, those that are liquid at room temperature are preferable. The blending amount of this oil is as described above, but if the blending amount is too small, the oil phase will separate into two phases, making it difficult to produce a stable emulsion, which is undesirable.On the other hand, if it is too large, crystals of tolnaftate may occur. This is not preferable because there is a risk of precipitation.

本発明のマイクロエマルションに配合される１、０．Ｂ
、が０〜０．０８の油分としては、例えば、流動パラフ
ィン、スクワラン、シリコン油、ワセリンなどをあげる
ことができ、特に分子量が約３００以上の油分を使用す
るのが好ましい。かかる油分の配合量は前記した通りで
あるが、その配合量が少な過ぎると生成したマイクロエ
マルションが不安定にある傾向にあるので好ましくなく
、逆に多過ぎるとトルナフテートの溶解性が悪くなる傾
向にあるので好ましくない。1,0. B
Examples of the oil having a molecular weight of 0 to 0.08 include liquid paraffin, squalane, silicone oil, and vaseline, and it is particularly preferable to use an oil having a molecular weight of about 300 or more. The blending amount of such oil is as described above, but if the blending amount is too small, the resulting microemulsion tends to be unstable, which is undesirable.On the other hand, if it is too large, the solubility of tolnaftate tends to deteriorate. I don't like it because it is.

本発明に従ったトルナフテート含有マイクロエマルショ
ンには、上記必須成分に加えて、湿潤剤、油相に混和す
るような一般油脂、エタノールなどを所望により配合す
ることができる。In addition to the above-mentioned essential components, the tolnaftate-containing microemulsion according to the present invention may optionally contain a wetting agent, a general oil or fat that is miscible with the oil phase, ethanol, and the like.

本発明のマイクロエマルション製剤に任意的に配合され
る湿潤剤は、分子内に２個以上の水酸基を有する水溶性
多価アルコールを使用するのが好ましい。そのような多
価アルコールとしては、具体的には、プロピレングリコ
ール、Ｌ３−ブチレングリコール、１，４−ブチレング
リコール、・ジプロピレングリコール、グリセリン、ジ
グリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、グル
コース、マルトース、マルチトール、蔗糖、フラクトー
ス、キシリトール、ソルビトール、マビット、ソルビッ
ト、マルトトリオース、スレイトール、エリスリトール
、澱粉分解部、澱粉分解糖還元アルコールなどをあげる
ことができ、これらの配合量は０．５〜５０重量％が好
ましい。As the wetting agent optionally added to the microemulsion formulation of the present invention, it is preferable to use a water-soluble polyhydric alcohol having two or more hydroxyl groups in the molecule. Specifically, such polyhydric alcohols include propylene glycol, L3-butylene glycol, 1,4-butylene glycol, dipropylene glycol, glycerin, diglycerin, triglycerin, tetraglycerin, glucose, maltose, and multi-hydrol. Examples include toll, sucrose, fructose, xylitol, sorbitol, mavit, sorbitol, maltotriose, threitol, erythritol, starch decomposition parts, starch decomposition sugar reducing alcohols, and the blending amount of these is 0.5 to 50% by weight. is preferred.

本発明のマイクロエマルション製剤には皮膚への「ぬれ
」をよくしたり、清涼感を与えたりする目的でエタノー
ルを任意的に配合することができ、このエタノールの配
合量は一般には０．５〜１５重量％程度である。Ethanol can be optionally blended into the microemulsion formulation of the present invention for the purpose of improving "wetness" to the skin or providing a refreshing feeling, and the amount of ethanol blended is generally 0.5~ It is about 15% by weight.

さらに、本発明のマイクロエマルション製剤には、ジフ
ェンヒドラミンのような抗ヒスタミン剤、ジプカインの
ような局所麻酔剤、サリチル酸のような角質熔解剤、グ
リチルレチン酸のような消炎剤、木極皮チンキ、塩化デ
カリニウムのような殺菌剤を適宜配合することができる
。本発明のトルナフテート含有マイクロエマルション製
剤の製造に際しては、必要により、等張化剤、緩衝剤、
溶解補助剤、防腐剤、安定化剤等をさらに適宜配合する
ことができる。Additionally, the microemulsion formulations of the present invention include antihistamines such as diphenhydramine, local anesthetics such as zypcaine, keratolytic agents such as salicylic acid, anti-inflammatory agents such as glycyrrhetinic acid, woodpolar bark tincture, and dequalinium chloride. A fungicide can be added as appropriate. When producing the tolnaftate-containing microemulsion preparation of the present invention, isotonizing agents, buffering agents,
A solubilizing agent, a preservative, a stabilizer, etc. may be further added as appropriate.

本発明に従ったマイクロエマルション製剤は前記必須成
分及び任意成分のほかに、必須成分として水を配合する
。水の配合量には特に限定はないが、好ましくは４０〜
９５重量％（乳液の場合）又は２０〜４０重量％（クリ
ームの場合）配合する。The microemulsion formulation according to the present invention contains water as an essential ingredient in addition to the above-mentioned essential ingredients and optional ingredients. There is no particular limitation on the amount of water added, but it is preferably 40~
95% by weight (in the case of emulsion) or 20-40% by weight (in the case of cream).

本発明に係るトルナフテート含有マイクロエマルション
製剤は任意の方法で製造することができる。例えばトル
ナフテートを前記カルボン酸エステルに加温して熔解し
、徐々に室温まで冷却しながら、油分を加えて油相を調
製する。一方、水相の方は、例えば湿潤剤に前記非イオ
ン界面活性剤を加えて加温して溶解し、これに水を加え
て調製する。次に油相を水相に添加しながら、高速攪拌
下で乳化を行なうことにより、トルナフテート含有マイ
クロエマルションを得ることができる。なお、必要に応
じ、水の一部を水相成分に添加して、高速攪拌乳化処理
した後に残りの水を攪拌しながら加えることもできる。The tolnaftate-containing microemulsion formulation according to the present invention can be produced by any method. For example, tolnaftate is heated and melted in the carboxylic acid ester, and while gradually cooling to room temperature, an oil component is added to prepare an oil phase. On the other hand, the aqueous phase is prepared, for example, by adding the nonionic surfactant to a wetting agent, dissolving it by heating, and adding water to this. Next, a tolnaftate-containing microemulsion can be obtained by emulsifying the oil phase under high-speed stirring while adding the oil phase to the water phase. Note that, if necessary, a portion of the water may be added to the aqueous phase component, and after emulsification treatment is performed with high speed stirring, the remaining water may be added while stirring.

本発明において乳化する際には、通常のホモミキサーで
も行なえるが、望ましくは、マントンガラリンホモジナ
イザー（米国マントンガラリン社Ｔｙｐｅ　１５Ｍ　−
８Ｔ八）のような加圧乳化機、ウルトラソニックホモジ
ナイザー（米国ウルトラソニック社製）のような超音波
乳化機、８イユ製ポ１７．。２乳化機（、。ＬＹＴＲＯ
ρＩ．−ｐｅ　ＰＴ　４５／　５０　ＫＩＮＥＭＡＴＩ
ＣＡ　Ｇｎ＋ｂＨ）のような高速回転型乳化機等の乳化
機で、高速攪拌下で乳化処理を行なった方が、より微細
な粒子径のマイクロエマルションを得ることができる。Emulsification in the present invention can be carried out using an ordinary homomixer, but preferably a Manton Galarin homogenizer (Manton Galarin Company Type 15M-
A pressure emulsifier such as 8T8), an ultrasonic emulsifier such as Ultrasonic Homogenizer (manufactured by Ultrasonic Corporation in the United States), and an ultrasonic emulsifier such as 8IU Po17. . 2 Emulsifier (,.LYTRO
ρI. -pe PT 45/ 50 KINEMATI
A microemulsion with a finer particle size can be obtained by carrying out the emulsification treatment under high-speed stirring using an emulsifier such as a high-speed rotating emulsifier such as CA Gn+bH).

また、本発明のトルナフテート含有マイクロエマルショ
ン製剤は、平均１μｍ以下、好ましくは０．５μｍ以下
の直径を持つ微細な乳化粒子から成り、経時的な物理的
安定性に非常に優れているものである。本発明に従った
トルナフテート含有マイクロエマルションは、例えばク
リーム、乳液などの剤型として使用することができるが
、治癒効果の点から粘度３０００　ｃｐｓ　（３０℃）
以下の乳液として使用するのが好ましい。Further, the tolnaftate-containing microemulsion preparation of the present invention is composed of fine emulsified particles having an average diameter of 1 μm or less, preferably 0.5 μm or less, and has excellent physical stability over time. The tolnaftate-containing microemulsion according to the present invention can be used, for example, in the form of a cream, a milky lotion, etc., but the viscosity of the tolnaftate-containing microemulsion at 300° C. is 3000 cps (at 30° C.) in view of the therapeutic effect.
It is preferably used as a milky lotion.

実施例 次に実施例に従って本発明を更に詳しく説明するが、本
発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないこと
はいうまでもない。なお、以下の例において「％」は特
にことわらない限り「重量％」を示す。なお、マイクロ
エマルションの粒径測定はナイコンプ（ＮＩＣＯＭＰ）
モデル２７０（野崎産業製）を用いた。EXAMPLES Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but it goes without saying that the scope of the present invention is not limited to these Examples. In addition, in the following examples, "%" indicates "wt%" unless otherwise specified. The particle size of the microemulsion was measured using NICOMP.
Model 270 (manufactured by Nozaki Sangyo) was used.

実施例１　　（乳液） （処方） ■トルナフテート　　　　　　　　　　　　２　％■ジ
フェンヒドラミン　　　　　　　　　　０．５％■フタ
ル酸ジブチル　　　　　　　　　２０　％■オリーブ油
　　　　　　　　　　　　　　１　％■流動パラフィン
１７２６　　％ ■デカグリセリンモノオレエート　　　　　５　％■グ
リセリン　　　　　　　　　　　　　５　％■エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　　３　％■防腐剤　　　
　　　　　　　　　　　　適量［相］精製水　　　　　
　　　　　　　　　　残余〈製法〉 上記成分■に成分■を加えて加温熔解し、４０℃まで冷
却しながら、これに成分■、■、及び■を順次加えて油
相を調製した。一方成分■の混合物に成分■を加え、加
温して熔解し、４０℃まで冷却しながら、成分［相］、
■、■を順次加えて水相を調製した。上で調製した油相
を水相に添加しながら、予備乳化として、ホモミキサー
Ｍ型（特殊機化工業社製）を用いて１０．０００回転で
２分間乳化を行ない、更にマントンガラリンホモジナイ
ザーを用いて２００ｋｇ／ｃＬａで６回処理して粒径０
．２．１７　ｍの目的とするトルナフテート含有マイク
ロエマルション乳液を得た。Example 1 (Emulsion) (Formulation) ■Tolnaftate 2%■Diphenhydramine 0.5%■Dibutyl phthalate 20%■Olive oil 1%■Liquid paraffin 1726% ■Decaglycerin monooleate 5%■Glycerin 5%■Ethanol 3% ■Preservative
Appropriate amount [phase] Purified water
Residue (Production method) Ingredient (2) was added to the above-mentioned ingredient (1), heated and melted, and while cooling to 40°C, components (1), (2), and (2) were sequentially added thereto to prepare an oil phase. On the other hand, component (2) was added to the mixture of component (2), heated and melted, and while cooling to 40°C, component [phase],
An aqueous phase was prepared by adding (1) and (2) sequentially. While adding the oil phase prepared above to the aqueous phase, emulsification was carried out for 2 minutes at 10,000 rpm using a homomixer M type (manufactured by Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.) for preliminary emulsification, and then a Manton Galarin homogenizer was used. The particle size was reduced to 0 after being treated 6 times at 200 kg/cLa using
．． A target tolnaftate-containing microemulsion emulsion having a thickness of 2.17 m was obtained.

実施例２　（乳液） （処方） ■トルナフテート　　　　　　　　　　　　２．５％■
フタル酸ジブチル　　　　　　　　　３０　％■オリー
ブ油　　　　　　　　　　　　　　２　％■流動パラフ
ィン１７２８　　％ ■デカグリセリンモノステアレート　　１５　％■ポリ
ビニルアルコール　　　　　　　　１　％■グリセリン
　　　　　　　　　　　　　５　％■Ｉ．３−ブチレン
グリコール　　　　　　７　％■エタノール　　　　　
　　　　　　　　１５　％［相］木極皮チンキ　　　　
　　　　　　　　３．５％■防腐剤　　　　　　　　　
　　　　　　通量＠精製水　　　　　　　　　　　　　
　　残余く製法〉 成分■に成分■を加えて加温溶解し、４０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■を順次加えて油相を調製した
。一方成分■、■の混合物に成分■、■を加え、加温溶
解し、４０℃まで冷却しながら、成分＠、■、［相］、
■を順次加えて水相を調製した。Example 2 (Emulsion) (Formulation) ■Tolnaftate 2.5%■
Dibutyl phthalate 30% ■ Olive oil 2% ■ Liquid paraffin 1728% ■ Decaglycerin monostearate 15% ■ Polyvinyl alcohol 1% ■ Glycerin 5% ■ I. 3-Butylene glycol 7%■Ethanol
15% [Phase] Wood bark tincture
3.5% ■Preservative
Volume @ Purified water
Remainder Production Method> Component (2) was added to component (1) and dissolved by heating, and while cooling to 40°C, components (1) and (2) were sequentially added thereto to prepare an oil phase. On the other hand, add components ■ and ■ to the mixture of components ■ and ■, dissolve them by heating, and while cooling to 40°C, components @, ■, [phase],
An aqueous phase was prepared by sequentially adding (1).

次に油相を水相に添加しながら、ウルトラソニックホモ
ジナイザーを用いて１０分間乳化して、粒径０．５μｍ
の目的とするトルナフテート含有マイクロエマルション
乳液を得た。Next, the oil phase was added to the water phase and emulsified for 10 minutes using an ultrasonic homogenizer to obtain a particle size of 0.5 μm.
A desired tolnaftate-containing microemulsion was obtained.

実施例３　　（乳液） （処方） ■トルナフテート　　　　　　　　　　　　１　％■ジ
プカイン　　　　　　　　　　　　　　０．３％■フタ
ル酸ジブチル　　　　　　　　　１０　％■オリーブ油
　　　　　　　　　　　　　°２　％■イソプロピルミ
リステート　　　　　　　１　％■スクワラン　　　　
　　　　　　　　　３　％■デカグリセリンモノラウレ
ート　　　　７　％■レシチン　　　　　　　　　　　
　　　　０．５％■プロピレングリコール　　　　　　
　　３　％［相］グリセリン　　　　　　　　　　　　
　３　％■エタノール　　　　　　　　　　　　　１０
　％［相］防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　通量
０精製水　　　　　　　　　　　　　　　残余く製法〉 成分■を成分■に加えて加温溶解し、４０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■、■、■を順次加えて油相を
調製した。一方、成分■、［相］の混合物に成分■、■
を加え、加温熔解し、４０℃まで冷却しながら、成分０
の一部（３０％）、■、＠を順次加えて水相を調製した
。次に油相を水相に添加しながら、ポリトロン乳化機を
用いて２２．０００回転で１０分間乳化し、更に成分＠
の残部を攪拌しながら加えて、粒径０．１μｍの目的と
するトルナフテート含有マイクロエマルシジン乳液ヲ得
た。Example 3 (Emulsion) (Formulation) ■Tolnaftate 1%■Zipcaine 0.3%■Dibutyl phthalate 10%■Olive oil °2%■Isopropyl myristate 1%■Squalane
3% ■ Decaglycerin monolaurate 7% ■ Lecithin
0.5%■Propylene glycol
3% [phase] glycerin
3% ■Ethanol 10
% [Phase] Preservative Amount 0 Purified water Residue Production method> Add component ■ to component ■, heat and dissolve, and while cooling to 40℃, add components ■, ■, ■, ■ sequentially to the oil. The phase was prepared. On the other hand, components ■ and ■ are added to the mixture of components ■ and [phase].
was added, heated and melted, and while cooling to 40℃, the component 0
A part of (30%), ■, and @ were added sequentially to prepare an aqueous phase. Next, while adding the oil phase to the water phase, emulsify it for 10 minutes at 22,000 rpm using a Polytron emulsifier, and then add the ingredients @
The remainder of the mixture was added with stirring to obtain the target tolnaftate-containing microemulcidin emulsion having a particle size of 0.1 μm.

実施例４　（乳液） （処方） ■トルナフテート　　　　　　　　　　　　２　％■サ
リチル酸　　　　　　　　　　　　　０．１％■アジピ
ン酸ジイソブチル　　　　　　３０　％■オリーブ油　
　　　　　　　　　　　　　３　％■スクワラン　　　
　　　　　　　　　　７　％■ペンタコサングリセリン ジイソステアレート　　　　　　　　　１２　％■ＰＯ
Ｅ（５０モル）硬化ヒマシ油　　　　０．５％■ソルビ
ット　（７０％）　　　　　　　　　　　５　％■グリ
セリン　　　　　　　　　　　　　５　％［相］エタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　０．５％■防腐剤　
　　　　　　　　　　　　　　通量＠精製水　　　　　
　　　　　　　　　　°残余く製法〉 成分■を成分■に加えて加温溶解し、４０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■、■を順次加えて油相を調製
した。一方、成分■、■の混合物に成分■、■を加え、
加温して溶解し、４０℃まで冷却しながら、成分＠、［
相］、■を順次加えて水相を調製した。次に、油相を水
相に添加しながら、ポリトロン乳化機を用いて２２，０
００回転で１０分間乳化して、粒径０．３μｍの目的と
するトルナフテート含有マイクロエマルション乳液を得
た。Example 4 (Emulsion) (Formulation) ■Tolnaftate 2%■Salicylic acid 0.1%■Diisobutyl adipate 30%■Olive oil
3% ■ Squalane
7% ■ Pentacosane glycerin diisostearate 12% ■ PO
E (50 mol) Hydrogenated castor oil 0.5% ■ Sorbit (70%) 5% ■ Glycerin 5% [Phase] Ethanol 0.5% ■ Preservative
Volume @ Purified water
<Remainder Production Method> Component (1) was added to component (2) and dissolved by heating, and while cooling to 40°C, components (1), (2), and (2) were sequentially added thereto to prepare an oil phase. Meanwhile, add ingredients ■ and ■ to the mixture of ingredients ■ and ■,
Dissolve the ingredients by heating and while cooling to 40℃.
Aqueous phase was prepared by sequentially adding phase] and ■. Next, while adding the oil phase to the aqueous phase, 22,0
Emulsification was carried out at 0.00 rpm for 10 minutes to obtain the target tolnaftate-containing microemulsion milk having a particle size of 0.3 μm.

実施例５　　（乳液） （処方） ■トルナフテート　　　　　　　　　　　　　２％■セ
バシン酸ジエチル　　　　　　　　　　１４％■イソプ
ロピルミリステート　　　　　　　　４％■流動パラフ
ィン＃７０　　　　　　　　　６％■ペンタデカグリセ
リンモノオレエート　　５％■ジプロピレングリコール
　　　　　　　　７％■１，３−ブチレングリコール　
　　　　　　５％■エタノール　　　　　　　　　　　
　　　　５％■防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　
　適量［相］精製水　　　　　　　　　　　　　　　　
残余く製法〉 成分■を成分■に加えて加温溶解し、４０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■を順次加えて油相を調製した
。一方、成分■、■の混合物に成分■を加え、加温して
溶解し、４０℃まで冷却しながら、成分［相］、■、■
を順次加えて水相を調製した。Example 5 (Emulsion) (Formulation) ■Tolnaftate 2%■Diethyl sebacate 14%■Isopropyl myristate 4%■Liquid paraffin #70 6%■Pentadecaglycerin monooleate 5%■Dipropylene glycol 7%■1, 3-butylene glycol
5%■Ethanol
5% ■Preservative
Appropriate amount [phase] Purified water
Remainder Production Method> Component (1) was added to component (2) and dissolved by heating, and while cooling to 40° C., components (1) and (2) were sequentially added thereto to prepare an oil phase. Meanwhile, component (2) was added to the mixture of components (1) and (2), heated to dissolve, and while cooling to 40°C, components [phase], (1), (2)
were added sequentially to prepare an aqueous phase.

次に油相を水相に添加しながら、予備乳化として、ホモ
ミキサーを用いて１０．０００回転で２分間乳化を行な
い、更にマントンガラリンホモジナイザーを用いて２０
０　ｋｇ　／　ｃｏｔで８回処理して粒径０．２　ｐ　
ｍの目的とするトルナフテート含有マイクロエマルショ
ン乳液を得た。Next, while adding the oil phase to the aqueous phase, emulsification was carried out for 2 minutes at 10,000 rpm using a homomixer as pre-emulsification, and then for 20 minutes using a Manton Galarin homogenizer.
Particle size 0.2 p after 8 treatments at 0 kg/cot
A tolnaftate-containing microemulsion emulsion was obtained.

実施例６（乳液） ■トルナフテート　　　　　　　　　　　　１　％■ア
ジピン酸ジイソブチル　　　　　　　５　％■オレイル
オレート　　　　　　　　　　　０．５％■流動パラフ
ィン＃　１７２　　　　　　　　Ｉ．５％■ヘキサグリ
セリンモノラウレート　　　３　％■マビット　　　　
　　　　　　　　　　　１０　％■エタノール　　　　
　　　　　　　　　５　％■防腐剤　　　　　　　　　
　　　　　　通量■精製水　　　　　　　　　　　　　
　　残余く製法〉 成分■を成分■に加えて加温溶解し、４０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■を順次加えて油相を調製した
。一方、成分■に成分■を加え、加温溶解し、４０℃ま
で冷却しながら、成分■の一部（２５％）、■、■を順
次加えて水相を調製した。Example 6 (Emulsion) ■Tolnaftate 1%■Diisobutyl adipate 5%■Oleyl oleate 0.5%■Liquid paraffin #172 I. 5%■Hexaglycerin monolaurate 3%■Mavit
10%■Ethanol
5% ■Preservative
Amount ■Purified water
Remainder Production Method> Component (1) was added to component (2) and dissolved by heating, and while cooling to 40° C., components (1) and (2) were sequentially added thereto to prepare an oil phase. On the other hand, component (2) was added to component (2), dissolved by heating, and while cooling to 40°C, a portion (25%) of component (2), (2), and (2) were sequentially added to prepare an aqueous phase.

次に油相を水相に添加しながら、ホモミキサーＭ型を用
いて１０．０００回転で２分間乳化を行ない、更に成分
■の残部を攪拌しながら加えた。これを、マントンガラ
リンホモジナイザーを用いて、１５０に、　／　ｃＪで
５回処理して、粒径０．１μｍの目的とするトルナフテ
ート含有マイクロエマルション乳液を得た。Next, while adding the oil phase to the aqueous phase, emulsification was carried out for 2 minutes at 10,000 rotations using a homomixer type M, and the remainder of component (1) was further added while stirring. This was treated 5 times at 150/cJ using a Manton Galarin homogenizer to obtain the desired tolnaftate-containing microemulsion emulsion with a particle size of 0.1 μm.

、　実施例７　（クリーム） ■トルナフテート　　　　　　　　　　　　　３　％■
フクル酸ジブチル　　　　　　　　　３０　％■大豆油
　　　　　　　　　　　　　　　２　％■ヤシ油　　　
　　　　　　　　　　　　　１　％■スクワラン　　　
　　　　　　　　　　３　％■メチルポリシロキサン　
　　　　　　　０．５％■ＰＯＥ（８０モル）硬化ヒマ
シ油　　　１５　％■シュガーエステル　　　　　　　
　　　２　％（三菱化成食品部ＤＫエステルＳ−１６Ｏ
Ｎ）■グリセリン　　　　　　　　　　　　１２　％［
相］防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　通量■精製
水　　　　　　　　　　　　　　　残余く製法〉 成分■に成分■を加えて加温溶解し、３０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■、■、■を順次加えて油相を
調製した。一方、成分■、■の混合物に成分■、■を加
え、加温溶解し、３０℃まで冷却しながら、成分［相］
を加えて水相を調製した。次に、ウルトラソニックホモ
ジナイザーを用いて１０分間乳化して、粒径０．５μｍ
の目的とするトルナフテート含有マイクロエマルション
クリームを得た。, Example 7 (Cream) ■Tolnaftate 3%■
Dibutyl fucurate 30% ■ Soybean oil 2% ■ Coconut oil
1%■ Squalane
3%■Methylpolysiloxane
0.5%■POE (80mol) Hydrogenated castor oil 15%■Sugar ester
2% (Mitsubishi Kasei Foods Department DK Ester S-16O
N) ■ Glycerin 12% [
Phase] Preservative Volume ■Purified water Residue Manufacturing method> Add ingredient ■ to ingredient ■, heat and dissolve, and while cooling to 30℃, add ingredients ■, ■, ■, ■ sequentially to the oil phase. Prepared. On the other hand, add ingredients ■ and ■ to the mixture of ingredients ■ and ■, dissolve them by heating, and while cooling to 30°C,
was added to prepare an aqueous phase. Next, emulsify for 10 minutes using an ultrasonic homogenizer to obtain particles with a particle size of 0.5 μm.
A desired tolnaftate-containing microemulsion cream was obtained.

発明の効果 本発明に係るトルナフテート含有マイクロエマルション
製剤は、経時的な物理的安定性に優れるばかりでなく、
著しく経皮吸収性がよいという利点を有している。Effects of the Invention The tolnaftate-containing microemulsion formulation according to the present invention not only has excellent physical stability over time, but also
It has the advantage of being extremely absorbable through the skin.

先ず本発明に従った上記実施例１〜５のトルナフテート
含有マイクロエマルション製剤は調製後６ケ月経過した
後でも極めて安定で偏光顕微鏡による観察によってもト
ルナフテートの結晶はまったく認められなかった。また
苛酷条件（５０℃、４０℃、５℃、０℃、−５℃）下、
２ケ月間経過したマイクロエマルション製剤でも同様に
トルナフテートの結晶はみられず、きわめて安定であっ
た。First, the tolnaftate-containing microemulsion preparations of Examples 1 to 5 according to the present invention were extremely stable even after 6 months had passed since their preparation, and no tolnaftate crystals were observed even when observed using a polarizing microscope. In addition, under severe conditions (50℃, 40℃, 5℃, 0℃, -5℃),
Similarly, no tolnaftate crystals were observed in the microemulsion formulation after 2 months, and it was extremely stable.

次に、モルモットを用いた　ｉｎ　ｖｉｖｏ抗白層菌剤
のスクリーニング試験から、基剤の相違により、経皮吸
収性に著しく違いのあることを認めた。Next, in an in vivo antifungal screening test using guinea pigs, it was found that there were significant differences in transdermal absorbability depending on the base material.

この試験では、モルモットを感染動物として、体重４５
０〜５００ｇの雄、雌各１５匹ずつ計３０匹を使用した
。接種菌としては、ヒト由来の新鮮分離菌株より逆培養
したトリコフィトン　メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈ
ｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）を用
い−０、１％ツイーン８〇−生理食塩水にて分生子数２
×１０８個／ｍｌに調製した。モルモットは背部を毛刈
り後、脱毛ワックスで脱毛し、さらにガムテープで２回
角層の剥離を行なった。そして各モルモットの背部に４
ケ所づつ、直径が２ｃｍの円形状に調製した菌溶液を０
．０２５−それぞれ接種した。（分生子数７Ｉ．５９Ｘ
　１０’個／ｃｄ）各モルモットを１０匹づつ３群に分
け、１群をトルナフテートを含まない以外は本発明に従
ったマイクロエマルションと同一の組成の液剤塗布群（
コントロール群）とし、残り２群をそれぞれ表−１に示
すＡ及びＢの２処方群とした。薬剤塗布は、菌接種後５
日目から２週間、１日１回、１部位に０．２５−づつ行
なった。病変部の判定は、紅斑の広がり、鱗屑、癲皮の
形成等により毎日行ない、その判定基準は表−２に示す
ようなワインスタイン（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ　）の方法
に従った。In this test, guinea pigs were used as infected animals, and the weight was 45.
A total of 30 mice, 15 each of males and females weighing 0 to 500 g, were used. The inoculum was Trichophyton mentagrophytes (Trich), which was reverse cultured from a freshly isolated human strain.
ophyton mentagrophytes) - 0, 1% Tween 80 - 2 conidia in physiological saline
The concentration was adjusted to 108 cells/ml. After the hair on the back of the guinea pigs was shaved, the hair was removed using hair removal wax, and the stratum corneum was peeled off twice using duct tape. and 4 on the back of each guinea pig.
Place the bacterial solution prepared in a circular shape with a diameter of 2 cm at each location.
．． 025-inoculated respectively. (Number of conidia 7I.59X
10'/cd) Each guinea pig was divided into 3 groups of 10 animals each, and one group was coated with a solution having the same composition as the microemulsion according to the present invention except that it did not contain tolnaftate (
The remaining two groups were defined as the two prescription groups A and B shown in Table 1, respectively. Chemical application is done 5 days after bacterial inoculation.
For two weeks from day 1, a dose of 0.25 was applied to each site once a day. The lesion area was judged daily based on the spread of erythema, scale, formation of epithelium, etc., and the judgment criteria were according to Weinstein's method as shown in Table 2.

以上の方法で行なった、各処方の経時的な治療効果を第
１図に示す。コントロール群は、菌接種９日でプラトー
に達し、１８日目まで病巣部の改善はみられず、以後自
然治癒へ向かった。また、トルナフテートを含有した処
方は、それぞれコントロール群と比べて有意に治療効果
が認められた。Fig. 1 shows the therapeutic effects of each prescription over time using the above method. In the control group, the plateau was reached 9 days after inoculation with the bacteria, and no improvement in the lesions was observed until the 18th day, after which time the lesions began to heal naturally. Furthermore, each formulation containing tolnaftate had a significant therapeutic effect compared to the control group.

薬剤塗布５日目以降の経過は、それぞれ基剤によって明
らかに治療効果が異なっており、本発明に従ったトルナ
フテート含有マイクロエマルション製剤（処方Ｂ）は、
従来の乳化基剤（処方Ａ）よりも、経皮吸収性において
はるかに優れるために、治療効果が、どの時点において
も、有意水準０、１％で、明らかに効果が高かったこと
を示した。The course of treatment after the 5th day of drug application clearly differs in therapeutic effect depending on the base, and the tolnaftate-containing microemulsion preparation (formulation B) according to the present invention
Because it has much better transdermal absorption than the conventional emulsifying base (Formulation A), the therapeutic effect was clearly high at any time point with a significance level of 0.1%. .

表−２ 判定値　　　　　備　　　　　　　　考Ｏ病変が認めら
れない １　　少数個の小さい紅斑性丘疹が認めらるか、あるい
は病変が治癒に向かい新しい体毛が生長してくる ２　　紅斑が島状に散在し、あるいは治癒に向かってわ
ずかに発毛が認められるが周辺に発赤を認める ３　　紅斑が菌接種部全面に広がり豊富な鱗屑を伴ない
、あるいは厚い癲皮の形成がみられる ４　　病変が極期に達して出血をきたすTable-2 Judgment value Notes O No lesions are observed 1 A few small erythematous papules are observed, or the lesions are healing and new body hair is growing 2 Erythema is scattered in islands, or Slight hair growth is observed toward healing, but redness is observed around the area 3. Erythema spreads over the entire area of bacterial inoculation, accompanied by abundant scales, or formation of a thick crust 4. Lesion has reached its peak stage cause bleeding

【図面の簡単な説明】 第１図は本発明に従ったトルナフテート含有マイクロエ
マルション製剤及びそのコントロール製剤の経時的治療
効果と従来のトルナフテート含有製剤の経時的治療効果
とを示すグラフ図である。BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a graph showing the therapeutic effect over time of a tolnaftate-containing microemulsion formulation according to the present invention and its control formulation, and the therapeutic effect over time of a conventional tolnaftate-containing formulation.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] １、（ｉ）トルナフテート０．５〜５重量％、（ｉｉ）
全炭素数が１２〜２２のアジピン酸ジアルキルエステル
、全炭素数が１３〜２３のピメリン酸ジアルキルエステ
ル、全炭素数が１４〜２４のスベリン酸ジアルキルエス
テル、全炭素数が１３〜２１のアゼライン酸ジアルキル
エステル、全炭素数が１４〜２２のセバシン酸ジアルキ
ルエステル及び全炭素数が１４〜２４のフタル酸ジアル
キルエステル（但しアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいず
れでもよく、またジアルキルのアルキル基は同一でも異
なっていてもよい）の群から選ばれた少なくとも一種の
カルボン酸ジアルキルエステル２〜５０重量％、（ｉｉ
ｉ）親水性非イオン界面活性剤０．５〜２０重量％、（
ｉｖ）成分（ｉ）及び（ｉｉ）の合計量の１／５０倍量
〜等量のＩ．Ｏ．Ｂ．が０．１０〜０．３５の油分並び
に（ｖ）成分（ｉ）及び（ｉｉ）の合計量の１／５０倍
量〜等量であって成分（ｉｖ）の量の等量以上のＩ．Ｏ
．Ｂ．が０〜０．０８の油分を含んで成るトルナフテー
ト含有マイクロエマルション製剤。1, (i) 0.5-5% by weight of tolnaftate, (ii)
Adipic acid dialkyl ester having a total carbon number of 12 to 22, pimelic acid dialkyl ester having a total carbon number of 13 to 23, suberic acid dialkyl ester having a total carbon number of 14 to 24, and azelaic acid dialkyl ester having a total carbon number of 13 to 21. Esters, sebacic acid dialkyl esters having a total carbon number of 14 to 22, and phthalic acid dialkyl esters having a total carbon number of 14 to 24 (however, the alkyl group may be either straight chain or branched, and the alkyl groups of dialkyl may be the same) 2 to 50% by weight of at least one carboxylic acid dialkyl ester selected from the group (which may be different);
i) 0.5 to 20% by weight of a hydrophilic nonionic surfactant, (
iv) 1/50 times the total amount of components (i) and (ii) to an equivalent amount of I.P. O. B. of 0.10 to 0.35, and (v) an I.P. of 1/50 to 1/50 times the total amount of components (i) and (ii) to an equivalent amount and equal to or more than the amount of component (iv). O
．． B. A tolnaftate-containing microemulsion preparation comprising an oil content of 0 to 0.08.