JP2002193790A - Oil-in-water type emulsion containing scarcely water- soluble drug and method of producing the same - Google Patents
Oil-in-water type emulsion containing scarcely water- soluble drug and method of producing the sameInfo
- Publication number
- JP2002193790A JP2002193790A JP2000397512A JP2000397512A JP2002193790A JP 2002193790 A JP2002193790 A JP 2002193790A JP 2000397512 A JP2000397512 A JP 2000397512A JP 2000397512 A JP2000397512 A JP 2000397512A JP 2002193790 A JP2002193790 A JP 2002193790A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- oil
- soluble drug
- poorly water
- emulsifier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、経皮吸収のように
外的に作用させることで効能・効果を発揮できる皮膚外
用薬、目薬、育毛養毛剤などに好適に用いられる水難溶
性薬剤含有水中油型エマルジョン及びその製造方法に関
する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an oil-in-water containing a poorly water-soluble drug which is preferably used for an external preparation for the skin, an eye drop, a hair restorer, etc., which can exert its effects and effects by externally acting like percutaneous absorption. The present invention relates to a type emulsion and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】一般に、水難溶性薬剤は、エタノール
などの有機溶媒に溶解させて製剤化するか、水中油型
エマルジョン形態のクリームとして使用されている。2. Description of the Related Art Generally, poorly water-soluble drugs are formulated by dissolving them in an organic solvent such as ethanol or used as an oil-in-water emulsion cream.
【０００３】しかしながら、上記の有機溶媒を使用し
た場合は、水難溶性薬剤の溶解のために、有機溶媒を大
量に用いる必要があり、有機溶媒による皮膚刺激に弱い
人は使用が困難という課題がある。また、上記の水中
油型エマルジョン形態のクリームに調製すると、乳化粒
子径が１〜１０μｍ程度と大きく、製剤の安定性を確保
するために大量の安定化剤を用いるため、かえって薬剤
の吸収が悪くなることとなり、薬剤を大量に配合するか
患部に塗布する量を多くしなければならないという課題
がある。However, when the above-mentioned organic solvent is used, it is necessary to use a large amount of the organic solvent in order to dissolve the poorly water-soluble drug, and there is a problem that it is difficult for a person who is sensitive to skin irritation by the organic solvent to use the organic solvent. . In addition, when the above oil-in-water emulsion cream is prepared, the emulsion particle size is as large as about 1 to 10 μm, and a large amount of a stabilizing agent is used to ensure the stability of the preparation, so that the absorption of the drug is rather poor. Therefore, there is a problem that a large amount of the drug must be mixed or the amount applied to the affected part must be increased.
【０００４】一方、経皮吸収促進剤の使用に関しては、
例えば、特開２０００−２６３０２号公報には、薬剤
（ビダラビン）の経皮吸収性を高めたクリーム製剤の開
示がなされているが、粒径に関する記載はなく、また、
その評価はベトツキ感、皮膚刺激（ピリピリ感）及び取
り扱い性の使用感のみの評価であり、薬効などの効能に
ついて何等記載も示唆もないものである。また、薬剤エ
マルジョンの用途発明としては、例えば、特表平１０−
５０９６９９号公報に、自然発生的に０．０３μｍ程度
の粒子径を持つ難溶性薬剤のエマルジョンが開示されて
いるが、主に、このエマルジョンは経口投与用であり、
また高エネルギー乳化は使用されていないものである。On the other hand, regarding the use of a transdermal absorption enhancer,
For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-26302 discloses a cream preparation in which the percutaneous absorption of a drug (vidarabin) is enhanced, but there is no description regarding the particle size.
The evaluation is an evaluation of only a feeling of stickiness, skin irritation (a tingling sensation) and a feeling of use in handling, and there is no description or suggestion of any effects such as medicinal effects. Examples of the use invention of the drug emulsion include, for example,
JP 509699 discloses an emulsion of a poorly soluble drug spontaneously having a particle size of about 0.03 μm. This emulsion is mainly used for oral administration,
High energy emulsification is not used.
【０００５】他方、高圧乳化などの高エネルギー乳化の
薬剤分野への使用例としては、例えば、特開平１１−４
７５８０号公報には、０．１μｍ以下のリポソームの製
造や、特開平１０−３１０５１７号公報には、０．００
３〜０．１μｍの脂肪乳剤の製造に使用した開示がなさ
れているが、経皮吸収のように外的に作用させる製剤へ
の例示は全く記載も示唆もなされていないものである。On the other hand, examples of use of high-energy emulsification such as high-pressure emulsification in the pharmaceutical field are described in, for example, JP-A-11-4.
No. 7580 discloses production of liposome of 0.1 μm or less, and JP-A No.
Although disclosure has been made for the production of a fat emulsion having a thickness of 3 to 0.1 μm, there is no description or suggestion of a preparation which acts externally such as transdermal absorption.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来技
術の課題などに鑑み、これを解消しようとするものであ
り、水難溶性薬剤の吸収性を向上させると共に、有機溶
媒をほとんど使用しない低刺激性となる水難溶性薬剤含
有水中油型エマルジョン及びその製造方法を提供するこ
とを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above-mentioned problems in the prior art, and has been made to solve the problem. It is intended to improve the absorbability of poorly water-soluble drugs and to reduce the use of organic solvents. An object of the present invention is to provide an oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug which becomes irritating and a method for producing the same.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記従来
技術の課題等について鋭意検討した結果、水難溶性薬剤
と、経皮吸収促進剤と、乳化剤とを含み、油滴の平均粒
子径を特定することなどにより、上記目的の水難溶性薬
剤含有水中油型エマルジョン及びその製造方法が得られ
ることを見い出し、本発明を完成するに至ったのであ
る。すなわち、本発明は、次の(1)及び(2)に存する。 (1) （ａ）水難溶性薬剤と、（ｂ）経皮吸収促進剤と、
（ｃ）乳化剤とを含み、油滴の平均粒子径が０．１μｍ
以下であることを特徴とする水難溶性薬剤含有水中油型
エマルジョン。 (2) （ａ）水難溶性薬剤と、（ｂ）経皮吸収促進剤と、
（ｃ）乳化剤とを含む水難溶性薬剤含有物を高エネルギ
ー乳化により、油滴の平均粒子径を０．１μｍ以下に調
製することを特徴とする水難溶性薬剤含有水中油型エマ
ルジョンの製造方法。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted intensive studies on the above-mentioned problems of the prior art, and as a result, have found that they contain a poorly water-soluble drug, a transdermal absorption enhancer, and an emulsifier, and have an average particle diameter of oil droplets. Thus, the present inventors have found that an oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug and a method for producing the same can be obtained by specifying the above, and the present invention has been completed. That is, the present invention resides in the following (1) and (2). (1) (a) a poorly water-soluble drug, and (b) a transdermal absorption enhancer,
(C) an emulsifier, and the average particle diameter of the oil droplets is 0.1 μm
An oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug, characterized in that: (2) (a) a poorly water-soluble drug, and (b) a transdermal absorption enhancer.
(C) A method for producing an oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug, which comprises adjusting the average particle diameter of the oil droplets to 0.1 μm or less by high-energy emulsification of the substance containing a poorly water-soluble drug containing an emulsifier.
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】以下に、本発明の実施の形態を詳
しく説明する。本発明の水難溶性薬剤含有水中油型エマ
ルジョンは、（ａ）水難溶性薬剤と、（ｂ）経皮吸収促
進剤と、（ｃ）乳化剤とを含み、油滴の平均粒子径（以
下、単に「平均粒径」という）が０．１μｍ以下である
ことを特徴とするものである。また、本発明の水難溶性
薬剤含有水中油型エマルジョンの製造方法は、（ａ）水
難溶性薬剤と、（ｂ）経皮吸収促進剤と、（ｃ）乳化剤
とを含む水難溶性薬剤含有物を高エネルギー乳化によ
り、平均粒径を０．１μｍ以下に調製することを特徴と
するものである。以下において、「本発明」というとき
は、上記水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョン及びそ
の製造方法の両方を含むものである。Embodiments of the present invention will be described below in detail. The oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug of the present invention contains (a) a poorly water-soluble drug, (b) a transdermal absorption enhancer, and (c) an emulsifier, and has an average particle diameter of oil droplets (hereinafter, simply referred to as “ (Referred to as “average particle size”) is 0.1 μm or less. In addition, the method for producing an oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug according to the present invention comprises: (a) a water-insoluble drug containing (a) a poorly water-soluble drug; (b) a transdermal absorption enhancer; and (c) an emulsifier. The average particle size is adjusted to 0.1 μm or less by energy emulsification. Hereinafter, the “present invention” includes both the oil-in-water emulsion containing the poorly water-soluble drug and the method for producing the same.
【０００９】本発明に用いる（ａ）成分の水難溶性薬剤
は、水に対して難溶性となる薬剤であり、例えば、外用
剤成分、育毛剤成分、ビタミン類などが挙げられる。外
用剤成分としては、例えば、インドメタシン、サリチル
酸メチル、サリチル酸グリコール、メフェナム酸、クロ
タミトン、グリチルレチン酸及びその塩、アクリノー
ル、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾ
ン、ケトプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、ブ
フェキサマク、フェルビナク、ピロキシカム、ナプロキ
セン、ｄｌ−カンフル、ｌ−メントール、ウフェナマー
ト、リドカイン、ジブカイン、ジフェンヒドラミン、サ
リチル酸、ジブカイン、アラントイン、イブプロフェン
ピコノール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビ
ホナゾール、トルナフタート、カプサイシン、ノニル酸
ワニリルアミト゛等のカプサイシン誘導体等が挙げられ
る。育毛剤成分としては、例えば、ペンタデカン酸グリ
セリド、ミノキシジル、酢酸トコフェロール、ピロクト
ンオラミン、グリチルリチン酸、イソプロピルメチルフ
ェノール、ヒノキチオールなどが挙げられる。ビタミン
類としては、例えば、パルミチン酸レチノール（ビタミ
ンＡ）、酢酸-d-α-トコフェロール（ビタミンＥ）、ビ
タミンＢ類などが挙げられる。これらの水難溶性薬剤
は、用途などに応じて、単独で、または２種以上を混合
して使用することができる。The poorly water-soluble drug (a) used in the present invention is a poorly water-soluble drug, and includes, for example, an external preparation component, a hair restorer component, and vitamins. As an external preparation component, for example, indomethacin, methyl salicylate, glycol salicylate, mefenamic acid, crotamiton, glycyrrhetinic acid and its salts, acrinol, hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, ketoprofen, suprofen, piroxicam, bufexamac, felbinac, piroxicam, lproxen, d Capsaicin derivatives such as camphor, l-menthol, ufenamate, lidocaine, dibucaine, diphenhydramine, salicylic acid, dibucaine, allantoin, ibuprofenpiconol, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, tolnaftate, capsaicin, and vanillyl aminate nonylate. Examples of the hair restorer component include glyceride pentadecanoate, minoxidil, tocopherol acetate, pyrocton olamine, glycyrrhizic acid, isopropylmethylphenol, hinokitiol, and the like. Examples of the vitamins include retinol palmitate (vitamin A), acetic acid-d-α-tocopherol (vitamin E), and vitamins B. These poorly water-soluble drugs can be used alone or in combination of two or more, depending on the use and the like.
【００１０】これらの（ａ）成分の水難溶性薬剤の含有
量は、水中油型エマルジョン全量に対して、０．００１
〜３０質量％（以下、単に「％」という）、好ましく
は、０．０１〜１０％とすることが望ましい。この
（ａ）成分の水難溶性薬剤の含有量が０．００１％未満
であると、充分な薬効を発揮することができず、また、
３０％を越えると、ゲル化を生じ、目的のエマルジョン
が調製できないこととなる。なお、上記（ａ）成分の水
難溶性薬剤は、微量で効果が発現されるものもあるの
で、０．００１％程度の含有量でも充分な薬効を発揮す
ることができるものとなる。The content of the poorly water-soluble drug (a) is 0.001 to the total amount of the oil-in-water emulsion.
-30% by mass (hereinafter simply referred to as "%"), preferably 0.01 to 10%. When the content of the poorly water-soluble drug of the component (a) is less than 0.001%, sufficient drug efficacy cannot be exhibited, and
If it exceeds 30%, gelation occurs, and the desired emulsion cannot be prepared. Some of the poorly water-soluble drugs (a) exhibit an effect even in a very small amount, so that a sufficient drug effect can be exhibited even with a content of about 0.001%.
【００１１】本発明に用いる（ｂ）成分の経皮吸収促進
剤は、経皮吸収を促進する成分であれば、特に限定され
ず、例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、アミドなどの油
性成分、親油性界面活性剤などが挙げられる。具体的に
は、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン
酸イソプロピル、メチルアセテート、エチルオレエー
ト、ジメチルオクタミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、ジエタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウ
ムブロマイド、Ｓｐａｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅ
ｅｎ８０、レシチン、オレイルアルコールなどが挙げら
れる。これらの経皮吸収促進剤は、用途などに応じて、
単独で、または２種以上を混合して使用することができ
る。The percutaneous absorption enhancer of the component (b) used in the present invention is not particularly limited as long as it is a component that promotes percutaneous absorption. Examples thereof include oily components such as fatty acids, fatty acid esters and amides, and lipophilic. Surfactants and the like. Specifically, oleic acid, isopropyl myristate, isopropyl adipate, methyl acetate, ethyl oleate, dimethyloctamide, N-methyl-2-pyrrolidone, diethanolamine, cetyltrimethylammonium bromide, Span20, Tween40, Tween
en80, lecithin, oleyl alcohol and the like. These transdermal absorption enhancers, depending on the application,
They can be used alone or in combination of two or more.
【００１２】これらの（ｂ）成分の経皮吸収促進剤の含
有量は、水中油型エマルジョン全量に対して、０．００
１〜３０％、好ましくは、０．０１〜１０％とすること
が望ましい。この（ｂ）成分の経皮吸収促進剤の含有量
が０．００１％未満であると、充分な経皮吸収を発揮す
ることができず、また、３０％を越えて含有させてもそ
の効果は変わらず、コスト等の上昇をもたらすこととな
る。The content of the percutaneous absorption enhancer of component (b) is 0.00% based on the total amount of the oil-in-water emulsion.
It is desirable that the content be 1 to 30%, preferably 0.01 to 10%. If the content of the percutaneous absorption enhancer of the component (b) is less than 0.001%, sufficient percutaneous absorption cannot be exerted, and even if the content exceeds 30%, the effect is not obtained. Does not change, resulting in an increase in cost and the like.
【００１３】本発明に用いる（ｃ）成分の乳化剤は、特
に限定されるものではいが、肌への刺激性低減の観点か
らノニオン系の乳化剤が好ましく、また、ノニオン系乳
化剤とアニオン系やカチオン系の乳化剤との組合せでも
乳化物の調製は可能である。具体的には、ポリエチレン
グリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレング
リセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ
油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エ
ステルなどが挙げられる。これらの乳化剤は、用途など
に応じて、単独で、または２種以上を混合して使用する
ことができる。好ましくは、ポリグリセリン脂肪酸エス
テルなどの液晶形成性のあるものが望ましく、例えば、
デカグリセリルモノイソステアレート、デカグリセリル
モノラウレート、デカグリセリルモノオレエート、デカ
グリセリルジステアレートなどが挙げられる。The emulsifier of the component (c) used in the present invention is not particularly limited, but is preferably a nonionic emulsifier from the viewpoint of reducing skin irritation, and further comprises a nonionic emulsifier and an anionic or cationic emulsifier. It is also possible to prepare emulsions in combination with a system emulsifier. Specifically, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbite fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene castor oil Ethylene hydrogenated castor oil, sucrose fatty acid esters, and the like. These emulsifiers can be used alone or in combination of two or more, depending on the use and the like. Preferably, those having a liquid crystal forming property such as polyglycerin fatty acid ester are desirable.
Decaglyceryl monoisostearate, decaglyceryl monolaurate, decaglyceryl monooleate, decaglyceryl distearate and the like can be mentioned.
【００１４】これらの（ｃ）成分の乳化剤の含有量は、
水中油型エマルジョン全量に対して、０．００１〜３０
％、好ましくは、０．０１〜１０％とすることが望まし
い。この（ｃ）成分の乳化剤の含有量が０．００１％未
満であると、微粒化が困難となり、目的のエマルジョン
を得ることができず、また、３０％を越えて含有させて
もその効果は変わらず、コスト等の上昇をもたらすこと
となる。The content of the emulsifier of component (c) is as follows:
0.001 to 30 based on the total amount of the oil-in-water emulsion
%, Preferably 0.01 to 10%. If the content of the emulsifier of the component (c) is less than 0.001%, it becomes difficult to atomize, and the desired emulsion cannot be obtained. The cost and the like will increase without change.
【００１５】本発明では、上記（ａ）〜（ｃ）成分の他
に、水中油型エマルジョン調製のための水（精製水、滅
菌精製水、イオン交換水、純水など）、更に、用途等に
応じて、その他の成分（任意成分）等を適宜量含有せし
めることができる。その他の成分としては、例えば、尿
素、ヘパリン類似物質、塩化ベンザルコニウム、塩酸ジ
ブカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェ
ンヒドラミン、グリチルリチン酸ジカリウム、アスコル
ビン酸等の水溶性有効成分、薬剤以外のスクワラン、ワ
セリン、パラフィンなどの油性成分、グリセリン、ジプ
ロピレングリコール、プロピレングリコール、１，３−
ブチレングリコールなどの多価アルコール、エタノール
などの低級アルコール、パラベン類、安息香酸などの防
腐剤、水溶性高分子、色素、ｐＨ調整剤などが挙げられ
る。In the present invention, in addition to the above-mentioned components (a) to (c), water (purified water, sterilized purified water, ion-exchanged water, pure water, etc.) for the preparation of an oil-in-water emulsion, and further uses, etc. According to the above, other components (arbitrary components) and the like can be appropriately contained. Other components include, for example, urea, heparin-like substances, benzalkonium chloride, dibucaine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, dipotassium glycyrrhizinate, ascorbic acid, and other water-soluble active ingredients, squalane other than drugs, vaseline , Oily components such as paraffin, glycerin, dipropylene glycol, propylene glycol, 1,3-
Examples include polyhydric alcohols such as butylene glycol, lower alcohols such as ethanol, preservatives such as parabens and benzoic acid, water-soluble polymers, pigments, and pH adjusters.
【００１６】本発明において、上記（ａ）成分の水難溶
性薬剤と、（ｂ）成分の経皮吸収促進剤との配合比は、
質量比で、好ましくは、１０：１〜１：１０、更に好ま
しくは、５：１〜１：５とすることが望ましい。また、
上記（ａ）成分の水難溶性薬剤と、（ｃ）成分の乳化剤
との配合比は、質量比で、好ましくは、１０：１〜１：
１０、更に好ましくは、５：１〜１：５とすることが望
ましい。上記各配合比（１０：１〜１：１０）に調製す
ることにより、更に、水難溶性薬剤の吸収性を向上させ
ると共に、低刺激性とすることができる。In the present invention, the compounding ratio of the poorly water-soluble drug (a) to the transdermal absorption enhancer (b) is as follows:
It is desirable that the mass ratio is preferably 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5. Also,
The mixing ratio of the poorly water-soluble drug of the component (a) and the emulsifier of the component (c) is preferably in a mass ratio of 10: 1 to 1:
10, more preferably 5: 1 to 1: 5. By adjusting the mixing ratio (10: 1 to 1:10), the absorbability of the poorly water-soluble drug can be further improved and the irritation can be reduced.
【００１７】本発明の水難溶性薬剤含有水中油型エマル
ジョンは、上記（ａ）〜（ｃ）成分、水などを用いて高
エネルギー乳化せしめて、平均粒径を０．１μｍ以下に
調製することにより得られる。平均粒径が０．１μｍを
越えるものでは、経皮吸収性能の低下をもたらすと共
に、粒径分布の形にも悪影響を及ぼし、好ましくないも
のとなる。本発明では、平均粒径は細かい方が更に経皮
吸収性能が高い傾向となるため、好ましくは、０．０５
μｍ以下とすることが望ましい。また、平均粒径は、特
に粒径分布の形にも影響を受け、平均粒径と共に、最大
粒径を０．５μｍ以下、好ましくは、０．１μｍ以下と
することが望ましい。なお、平均粒径・粒径分布の測定
方法は、市販のレーザードップラー効果を基にした粒度
分析装置にて行うことができる。例えば、日機装社製の
マイクロトラックＵＰＡ、大塚電子社製のＰＡＲ−II
I、日科機社製のコールターカウンターＮ４などにより
測定することができる。The oil-in-water emulsion containing the poorly water-soluble drug of the present invention is emulsified with high energy using the above-mentioned components (a) to (c), water, etc., so as to adjust the average particle diameter to 0.1 μm or less. can get. If the average particle size exceeds 0.1 μm, the percutaneous absorption performance is reduced, and the shape of the particle size distribution is also adversely affected, which is not preferable. In the present invention, the smaller the average particle size, the higher the percutaneous absorption performance tends to be.
It is desirable that the thickness be not more than μm. In addition, the average particle size is particularly affected by the shape of the particle size distribution, and the maximum particle size together with the average particle size is desirably 0.5 μm or less, preferably 0.1 μm or less. The average particle diameter and particle diameter distribution can be measured by a commercially available particle size analyzer based on the laser Doppler effect. For example, Micro Truck UPA manufactured by Nikkiso Co., Ltd., PAR-II manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.
I, can be measured by a Coulter counter N4 manufactured by Nikkaki Co., Ltd.
【００１８】本発明の平均粒径を０．１μｍ以下とした
水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョンは、その外観が
半透明〜透明となるものである。すなわち、平均粒径を
０．１μｍ以下としたものは、可視光の波長より細かく
なり、液が光を透過しやすくなるため、液の外観は目視
で半透明〜透明となる。また、本発明の水難溶性薬剤含
有水中油型エマルジョンの液粘度は、特に限定されるも
のでないが、皮膚等へ直接塗布する場合は、ローション
からクリーム状の形態となる数ｍＰａ・ｓ〜２００００
ｍＰａ・ｓ程度とすることが好ましい。更に、このエマ
ルジョンを原料として使用して製品化させる場合は、配
合時の分散性を向上させるために、数１０ｍＰａ・ｓ〜
５０００ｍＰａ・ｓ程度にすることが好ましい。この粘
度調整は、原料の組成や濃度によってある程度決定され
るが、水溶性高分子などの増粘剤を配合することで調整
を行っても良い。なお、粘度の測定は、市販のＢ型回転
粘度計で行うことが好ましい。The oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug having an average particle diameter of 0.1 μm or less according to the present invention has a translucent to transparent appearance. That is, those having an average particle diameter of 0.1 μm or less are finer than the wavelength of visible light, and the liquid easily transmits light, so that the appearance of the liquid is translucent to transparent. Further, the liquid viscosity of the oil-in-water emulsion containing the poorly water-soluble drug of the present invention is not particularly limited, but when directly applied to the skin or the like, a few mPa · s to 20,000 from a lotion to a creamy form is obtained.
It is preferable to be about mPa · s. Furthermore, when a product is produced using this emulsion as a raw material, several tens mPa · s to improve dispersibility at the time of blending.
It is preferable to be about 5000 mPa · s. This viscosity adjustment is determined to some extent by the composition and concentration of the raw material, but may be adjusted by adding a thickener such as a water-soluble polymer. The measurement of the viscosity is preferably performed with a commercially available B-type rotational viscometer.
【００１９】本発明の水難溶性薬剤含有水中油型エマル
ジョンの製造方法は、上記（ａ）〜（ｃ）成分、水など
を用いて高エネルギー乳化せしめて、平均粒径を０．１
μｍ以下に調製することにより製造することができ、上
記高エネルギー乳化としては、例えば、高圧乳化、超音
波乳化、高速ホモジナイザー、コロイドミルなどが挙げ
られる。以下に、本発明における上記各高エネルギー乳
化の方法などを詳述する。 (1) 高圧乳化の場合 この高圧乳化を用いる場合は、予め粗乳化を行い、更
に、高圧乳化機で処理することにより行う。 粗乳化は、通常の乳化方法、すなわち、油相を水相に
高剪断下に添加して乳化することが好ましい。装置とし
ては、アジホモミキサー、ディスパーミキサーなどを用
いることができる。乳化条件としては、対象とする水難
溶性薬剤によって最適な条件が異なるが、乳化温度を室
温〜８０℃程度、剪断力：代表として羽根の周速で５〜
１５ｍ／ｓ程度として乳化を行い、乳化後に室温付近ま
で冷却する。 高圧乳化は、ゴーリン（APVラニー社製）、マイクロ
フルイダイザー（マイクロフルイディックス社製）、ア
ルティマイザー（スギノマシン社製）、高圧ジェット
（日本ＢＥＥ社製）、湿式ジェットミル（ジーナス社
製）、Soavi-Niro（Niro社製）、ナノマイザーなどを用
いて行うことができる。高圧乳化の条件としては、処理
圧力：４０〜３００ＭＰａ程度、処理回数：１〜５回程
度である。また、この高圧乳化処理を行うと、液温が上
昇するので、処理前１０〜４０℃程度に温度調整してお
くことと、処理後に冷却することが好ましい。In the method for producing an oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug according to the present invention, the above-mentioned components (a) to (c), water and the like are emulsified with a high energy so that the average particle size is 0.1%.
The high-energy emulsification includes, for example, high-pressure emulsification, ultrasonic emulsification, a high-speed homogenizer, and a colloid mill. Hereinafter, the method of each of the above-mentioned high energy emulsification in the present invention will be described in detail. (1) In the case of high-pressure emulsification When using this high-pressure emulsification, rough emulsification is carried out in advance, and the treatment is performed by a high-pressure emulsifier. Rough emulsification is preferably carried out by a usual emulsification method, that is, emulsification by adding an oil phase to an aqueous phase under high shear. As an apparatus, an azihomomixer, a disper mixer, or the like can be used. As the emulsification conditions, the optimum conditions differ depending on the target poorly water-soluble drug, but the emulsification temperature is from room temperature to about 80 ° C., and the shearing force is typically 5 to about the peripheral speed of the blade.
Emulsification is performed at about 15 m / s, and after emulsification, the mixture is cooled to around room temperature. High pressure emulsification includes Gorin (APV Lanie), Microfluidizer (Microfluidics), Ultimateizer (Sugino Machine), high-pressure jet (Nippon BEE), wet jet mill (Genus), It can be performed using Soavi-Niro (manufactured by Niro), Nanomizer, or the like. The conditions for the high-pressure emulsification are a processing pressure of about 40 to 300 MPa, and the number of times of processing: about 1 to 5 times. In addition, when this high-pressure emulsification treatment is performed, the liquid temperature increases. Therefore, it is preferable to adjust the temperature to about 10 to 40 ° C. before the treatment and to cool after the treatment.
【００２０】(2) 超音波乳化の場合 この超音波乳化は、超音波乳化機を用いて行うことがで
きる。超音波乳化機としては、超音波ホモジナイザー
（日本精機製作所社製）、超音波ホモジナイザー（超音
波工業社製）などが挙げられる。処理方法としては、水
相と油相を合わせて装置に連続して供給し、超音波ユニ
ットを通過させることにより処理する。超音波レベル
は、通常の超音波発信レベルである。(2) In the case of ultrasonic emulsification This ultrasonic emulsification can be performed using an ultrasonic emulsifier. Examples of the ultrasonic emulsifier include an ultrasonic homogenizer (manufactured by Nippon Seiki Seisaku-sho, Ltd.) and an ultrasonic homogenizer (manufactured by Ultrasonic Industry Co., Ltd.). As a processing method, the water phase and the oil phase are combined and continuously supplied to the apparatus, and then processed by passing through an ultrasonic unit. The ultrasonic level is a normal ultrasonic transmission level.
【００２１】(3) 高速ホモジナイザーの場合 この高速ホモジナイザーにより高エネルギー乳化を行う
ことができる。高速ホモジナイザー（ループ式）として
は、マイルダー（エバラ社製）などが挙げられる。この
ループ式高速ホモジナイザーの処理方法としては、槽と
乳化機を接続した水相循環ラインに油相をフィードして
行うことができる。また、周速１５〜３０ｍ／ｓ程度の
剪断力を加えて行う。また、高速ホモジナイザー（投込
み式）としては、クレアミックス（エムテクニック社
製）、ポリトロンなどが挙げられる。この投込み式の高
速ホモジナイザーの処理方法としては、油相を水相に高
剪断下に添加して乳化させる。処理条件は、周速１５〜
３０ｍ／ｓ程度の剪断力を加えて行う。(3) In the case of a high-speed homogenizer A high-energy emulsifier can be performed by this high-speed homogenizer. Examples of the high-speed homogenizer (loop type) include a milder (manufactured by Ebara Corporation). As a processing method of this loop type high-speed homogenizer, an oil phase can be fed to an aqueous phase circulation line connecting a tank and an emulsifier. Further, the shearing is performed at a peripheral speed of about 15 to 30 m / s. In addition, examples of the high-speed homogenizer (injection type) include CLEARMIX (manufactured by M Technique) and Polytron. As a processing method of this injection type high-speed homogenizer, an oil phase is added to an aqueous phase under high shear to emulsify. Processing conditions are:
This is performed by applying a shearing force of about 30 m / s.
【００２２】(4) コロイドミルの場合 このコロイドミルにより高エネルギー乳化を行うことが
できる。コロイドミルとしては、コロイドミル（日本精
機製作所社製）を用いることができる。処理条件として
は、周速１５〜３０ｍ／ｓ程度の剪断力を加えて行う。(4) In the case of a colloid mill High-energy emulsification can be performed by this colloid mill. A colloid mill (manufactured by Nippon Seiki Seisakusho) can be used as the colloid mill. The processing is performed by applying a shearing force at a peripheral speed of about 15 to 30 m / s.
【００２３】このようにして得られる本発明の平均粒径
を０．１μｍ以下とした水難溶性薬剤含有水中油型エマ
ルジョンは、そのまま単独で経皮吸収のように外的に作
用させることで効能・効果を発揮できる製品として用い
ることができる。また、高濃度の水難溶性薬剤を含有す
る水中油型エマルジョンを調製しておき、これを他の成
分と混合・製剤化して、水難溶性薬剤を含む製品を調製
してもよい。この応用例としては、皮膚治療薬、育毛養
毛剤、目薬などが挙げられる。なお、これらの製剤を調
製する際は、予め調製したエマルジョンが破壊されない
ような配合方法・配合装置を用いることが好ましい。ま
た、微量で効果のある水難溶性薬剤を配合する場合、高
濃度品を調製して、製剤化時点で希釈して使用する方が
微粒子の形成効率が良いものとなる。The thus obtained oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug having an average particle size of 0.1 μm or less according to the present invention is effective as it is by acting externally alone as percutaneous absorption. It can be used as a product that can exert its effects. Alternatively, an oil-in-water emulsion containing a high concentration of a poorly water-soluble drug may be prepared, and then mixed and formulated with other components to prepare a product containing the poorly water-soluble drug. Examples of this application include skin remedies, hair restorer, eye drops and the like. In preparing these preparations, it is preferable to use a compounding method and a compounding apparatus that do not destroy the emulsion prepared in advance. In addition, when a small amount of a poorly water-soluble drug that is effective is compounded, it is better to prepare a high-concentration product and dilute it at the time of formulation to use the fine particles, whereby the efficiency of forming fine particles is higher.
【００２４】このように構成される本発明では、水難溶
性薬剤の吸収性を向上させると共に、有機溶媒をほとん
ど使用しない低刺激性となる水難溶性薬剤含有水中油型
エマルジョン及びその製造方法を提供することができる
こととなる。The present invention thus constituted provides an oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug which improves the absorbability of a poorly water-soluble drug, uses little organic solvent, and has low irritation, and a method for producing the same. You can do it.
【００２５】[0025]
【実施例】次に、実施例及び比較例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明は、下記実施例に限定される
ものではない。Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
【００２６】〔実施例１〜３及び比較例１：育毛成分の
水中油型エマルジョン〕下記表１に示す配合組成及び製
造方法により水難溶性薬剤（育毛成分）含有水中油型エ
マルジョンを調製した。実施例１及び３の調製方法は、
組成全量で３００ｇとなる量の水難溶性薬剤及び吸収促
進剤及び乳化剤を７０℃で混合して油相とし、残りの成
分を７０℃で混合した水相中に、この油相を下記表１記
載の高エネルギー乳化機を用いて下記表１記載の条件で
微細化処理を行った。実施例２の調製方法は、組成全量
で３００ｇとなる量の水難溶性薬剤及び吸収促進剤及び
乳化剤を７０℃で混合して油相とし、残りの成分を７０
℃で混合した水相中にこの油相をホモミキサーで粗乳化
して室温まで冷却した後、下記表１記載の高エネルギー
乳化機を用いて表記載の条件で微細化処理を行った。ま
た、比較例１の調製方法は、組成全量で３００ｇとなる
量の下記表１記載の成分をパドル羽根で混合溶解して製
剤とした。[Examples 1 to 3 and Comparative Example 1: Oil-in-water emulsion of hair growth component] An oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug (hair growth component) was prepared according to the composition and production method shown in Table 1 below. The preparation methods of Examples 1 and 3 are as follows:
An oil phase was prepared by mixing a poorly water-soluble drug, an absorption promoter and an emulsifier in an amount of 300 g in total at 70 ° C., and the remaining phase was mixed at 70 ° C. This oil phase was described in Table 1 below. Was subjected to a micronizing treatment under the conditions shown in Table 1 below. In the preparation method of Example 2, an oil phase was prepared by mixing a sparingly water-soluble drug, an absorption enhancer and an emulsifier in an amount of 300 g in total at 70 ° C. to obtain an oil phase, and the remaining components were mixed at 70 ° C.
This oil phase was coarsely emulsified in a water phase mixed at 0 ° C. by a homomixer and cooled to room temperature, and then subjected to a fine treatment using a high energy emulsifier shown in Table 1 under the conditions shown in the table. In addition, in the preparation method of Comparative Example 1, a formulation was prepared by mixing and dissolving the components shown in Table 1 below in an amount of 300 g in total with a paddle blade.
【００２７】上記各調製方法で得られた水中油型エマル
ジョンについて、下記評価法等により性状（平均粒径、
液粘度、外観）、経皮吸収性の評価を行った。これらの
結果を下記表１に示す。The properties of the oil-in-water emulsion obtained by each of the above preparation methods (average particle size,
(Liquid viscosity, appearance) and percutaneous absorbability were evaluated. The results are shown in Table 1 below.
【００２８】〔平均粒径の測定方法〕日機装マイクロト
ラックＵＰＡ粒度分布装置にて測定した。 〔液粘度の測定方法〕ＢＬ型粘度計を用いて２番ロータ
ーで30rpm、20secの値で測定した。 〔外観の評価法〕製造された直後の水中油型エマルジョ
ンをガラス容器に入れて、外観を目視で評価した。[Measurement method of average particle size] The average particle size was measured by a Nikkiso Microtrac UPA particle size distribution analyzer. [Measurement Method of Liquid Viscosity] The viscosity was measured with a No. 2 rotor using a BL type viscometer at a value of 30 rpm and 20 sec. [Appearance evaluation method] The oil-in-water emulsion immediately after production was placed in a glass container, and the appearance was visually evaluated.
【００２９】〔経皮吸収性の評価法〕モルモット（Std.
Hartley系、雄）６匹の背部皮膚を切り取り、これを経
皮吸収試験用セルのドナーとレセプターの間にはさみ、
固定した。次に、レセプター側を滅菌生理食塩水で満た
した後、セルを水槽に入れ、攪拌しながら３２℃にイン
キュベートした。続いてドナー側の皮膚の上に試料を５
０ｍｇ添加した。なお、水難溶性薬剤は、１４Ｃでラベ
ル化した放射性同位元素を１０％均一に混合したものを
用いた。２４時間かけてインキュベートした後、レセプ
ター液１ｍｌをサンプリングし、ピコフロー（パッカー
ドジャパン社製）３ｍｌを加え、液体シンチレーション
カウンターを用いて、その放射性を測定することによ
り、皮膚を透過した水難溶性薬剤の量を測定した。次い
で、薬剤の未吸収部分をよく洗浄した後、直径１ｃｍの
パンチで一定面積の皮膚を採取し、液体シンチレーショ
ン測定用のガラスバイアルに溶解しやすいようにハサミ
で切り刻んで入れ、ソルエン−３５０（パッカードジャ
パン社製）を２ｍｌ加えて６０℃に加温溶解した。八日
以後、ハイオニックフロー（パッカードジャパン社製）
を２０ｍｌ加え、液体シンチレーションカウンターで、
皮膚内の水難溶性薬剤を測定した。そして、皮膚を透過
した量と、皮膚内の量を合計して、各種組成物における
水難溶性薬剤の経皮吸収性を評価した。評価指標は、エ
タノールの水難溶性薬剤を溶解させた比較例１の経皮吸
収量を１００としてその相対値で示し、経皮吸収量の数
値が大きい程、水難溶性薬剤の経皮吸収性に優れている
ことを示す。[Evaluation method of transdermal absorbability] Guinea pig (Std.
Hartley strain, male) Cut back skin of 6 animals, sandwich them between donor and receptor of transdermal absorption test cell,
Fixed. Next, after filling the receptor side with sterile physiological saline, the cell was placed in a water bath and incubated at 32 ° C. with stirring. Then, place 5 samples on the donor skin.
0 mg was added. The poorly water-soluble drug used was a mixture in which radioactive isotopes labeled with 14C were uniformly mixed at 10%. After incubating for 24 hours, 1 ml of the receptor solution was sampled, 3 ml of Picoflow (manufactured by Packard Japan) was added, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter. Was measured. Then, after thoroughly washing the non-absorbed portion of the drug, a predetermined area of skin is collected with a 1 cm diameter punch, cut into glass vials for liquid scintillation measurement with scissors so as to be easily dissolved, and is then cut with Solen-350 (Packard). (Manufactured by Japan Co., Ltd.) was added and dissolved by heating at 60 ° C. Eight days later, HIONIC FLOW (Packard Japan)
And add 20 ml to the liquid scintillation counter,
The poorly water-soluble drug in the skin was measured. Then, the amount of permeation through the skin and the amount in the skin were totaled to evaluate the transdermal absorbability of the poorly water-soluble drug in each composition. The evaluation index is shown as a relative value with the percutaneous absorption amount of Comparative Example 1 in which a poorly water-soluble drug in ethanol is dissolved as 100, and the larger the numerical value of the percutaneous absorption amount, the better the percutaneous absorption of the poorly water-soluble drug. To indicate that
【００３０】[0030]
【表１】 [Table 1]
【００３１】上記表１の結果から明らかなように、エタ
ノールに分子溶解した比較例１に比べて、本発明となる
実施例１〜３記載のものは、高い経皮吸収性を示した。
この理由としては、平均粒径を０．１μｍ以下の微粒子
にすることで、表面の活性が高まり、皮膚に対して強い
親和性を発揮したのではないかと推察される。また、皮
膚が比較的敏感であるパネラー３名に対して、実施例１
〜３のものと比較例１のものを使用して刺激感を評価し
てもらったところ、比較例１に比べて実施例１〜３はい
ずれも刺激を感じなかったとの結果を得た。As is evident from the results shown in Table 1 above, those of Examples 1 to 3 according to the present invention exhibited higher percutaneous absorption than Comparative Example 1 in which the molecules were dissolved in ethanol.
It is presumed that the reason for this is that by using fine particles having an average particle diameter of 0.1 μm or less, the activity of the surface was enhanced and a strong affinity for the skin was exhibited. In addition, for three panelists whose skin is relatively sensitive,
3 and Comparative Example 1 were used to evaluate the feeling of irritation. As a result, Examples 1 to 3 did not feel any irritation compared to Comparative Example 1.
【００３２】〔実施例４〜５及び比較例２：ビタミンの
水中油型エマルジョン〕下記表２に示す配合組成及び製
造方法により水難溶性薬剤（ビタミン）含有水中油型エ
マルジョンを調製した。各調製方法は、総量の仕込み量
が１．６ｋｇとなる量の水難溶性薬剤及び吸収促進剤及
び乳化剤を６０℃で混合して油相とし、残りの成分を６
０℃で混合した水相中に、この油相をホモミキサーを用
いて粗乳化して室温まで冷却した後、下記表２記載の高
エネルギー乳化機を用いて下記表２記載の条件で微細化
処理を行った。上記調製方法で得られた各水中油型エマ
ルジョンについて、上記評価法により性状（平均粒径、
液粘度、外観）の測定及び下記の評価法により、経皮吸
収性の官能評価を行った。これらの結果を下記表２に示
す。[Examples 4 to 5 and Comparative Example 2: Oil-in-water emulsion of vitamin] An oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug (vitamin) was prepared according to the composition and production method shown in Table 2 below. In each preparation method, a poorly water-soluble drug, an absorption promoter and an emulsifier in an amount of 1.6 kg in total were mixed at 60 ° C. to form an oil phase, and the remaining components were mixed in an amount of 6 kg.
This oil phase was coarsely emulsified in a water phase mixed at 0 ° C. using a homomixer, cooled to room temperature, and then refined using a high energy emulsifier shown in Table 2 under the conditions shown in Table 2 below. Processing was performed. About each oil-in-water emulsion obtained by the above-mentioned preparation method, the properties (average particle diameter,
(Liquid viscosity, appearance) and the sensory evaluation of transdermal absorbability by the following evaluation methods. The results are shown in Table 2 below.
【００３３】〔経皮吸収性の官能評価法〕肌荒れを実感
しているパネラー（１０名）に対し、実施例４〜５及び
比較例２のものを１日３回患部に塗布し、３日後の状態
（肌荒れ性）について、下記基準により３段階で評価し
た。 評価基準： 〇：肌荒れが良くなった △：やや肌荒れが良くなった ×：肌荒れが変わらない[Sensory Evaluation Method for Percutaneous Absorption] To panelists (10) who felt rough skin, those of Examples 4 to 5 and Comparative Example 2 were applied to the affected area three times a day, and three days later (Skin roughness) was evaluated in three stages based on the following criteria. Evaluation criteria: 〇: rough skin improved △: slightly rough skin ×: rough skin did not change
【００３４】[0034]
【表２】 [Table 2]
【００３５】上記表２の結果から明らかなように、比較
例２のホモミキサーで粗乳化したものは、平均粒径が
０．２μｍで半透明状態であったが、これを高エネルギ
ー乳化した実施例４では、平均粒径が０．０８μｍと微
粒化され、外観がほぼ透明となった。また、乳化剤をデ
カグリセリルモノステアレートにした実施例５では、高
エネルギー乳化で、更に平均粒径が細かく０．０６μｍ
となった。また、経皮吸収性の官能評価の結果では、実
施例４〜５のものに肌荒れ改善効果が認められた。As is evident from the results in Table 2 above, the emulsion coarsely emulsified by the homomixer of Comparative Example 2 had a mean particle size of 0.2 μm and was in a translucent state. In Example 4, the average particle size was reduced to 0.08 μm, and the appearance became almost transparent. In Example 5 in which the emulsifier was decaglyceryl monostearate, high-energy emulsification was achieved, and the average particle size was further reduced to 0.06 μm.
It became. In addition, as a result of the sensory evaluation of the transdermal absorbability, the skin roughness improving effect was recognized in Examples 4 and 5.
【００３６】〔実施例６〜７及び比較例３：消炎鎮痛成
分の水中油型エマルジョン〕下記表３に示す配合組成及
び製造方法により水難溶性薬剤（消炎鎮痛成分）含有水
中油型エマルジョンを調製した。各調製方法は、総量の
仕込み量が１．６ｋｇとなる量の水難溶性薬剤及び吸収
促進剤及び乳化剤を６０℃で混合して油相とし、残りの
成分を６０℃で混合した水相中にこの油相をホモミキサ
ーを用いて粗乳化して室温まで冷却した後、下記表３記
載の高エネルギー乳化機を用いて下記表３記載の条件で
微細化処理を行った。上記調製方法で得られた各水中油
型エマルジョンについて、上記評価法により性状（平均
粒径、液粘度、外観）の測定及び下記の方法により経皮
吸収性の官能評価を行った。これらの結果を下記表３に
示す。Examples 6 to 7 and Comparative Example 3: Oil-in-water emulsion of anti-inflammatory analgesic component An oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug (anti-inflammatory analgesic component) was prepared according to the composition and production method shown in Table 3 below. . In each preparation method, a poorly water-soluble drug, an absorption promoter and an emulsifier in a total amount of 1.6 kg are mixed at 60 ° C. to form an oil phase, and the remaining components are mixed in an aqueous phase mixed at 60 ° C. The oil phase was coarsely emulsified using a homomixer and cooled to room temperature, and then subjected to a micronization treatment using a high energy emulsifier shown in Table 3 below under the conditions shown in Table 3 below. The properties (average particle size, liquid viscosity, appearance) of each oil-in-water emulsion obtained by the above-mentioned preparation method were measured by the above-described evaluation method, and the sensory evaluation of transdermal absorbability was performed by the following method. The results are shown in Table 3 below.
【００３７】〔経皮吸収性の官能評価法〕肩こり及び筋
肉痛のパネラー（２０名）に対し、実施例６〜９及び比
較例３〜４のものを患部に塗布し、３時間後の状態（鎮
痛）について、下記基準により３段階で評価した。 評価基準： 〇：痛みがなくなった △：やや痛みがある ×：痛みが全くとれない[Sensory Evaluation Method for Percutaneous Absorption] To the panelists (20 persons) of stiff shoulder and muscle pain, those of Examples 6 to 9 and Comparative Examples 3 to 4 were applied to the affected area, and the condition after 3 hours (Analgesia) was evaluated in three stages based on the following criteria. Evaluation criteria: 〇: Pain disappeared △: Slight pain ×: Pain was not taken at all
【００３８】[0038]
【表３】 [Table 3]
【００３９】上記表３の結果から明らかなように、ホモ
ミキサーで粗乳化した比較例３は、平均粒径０．４μｍ
で白濁状態であったが、これを高エネルギー乳化した実
施例６では、平均粒径が０．０７μｍと微粒化され、外
観が半透明となった。また、乳化剤をデカグリセリルモ
ノオレエートにした実施例７では、高エネルギー乳化
で、更に平均粒径が細かく０．０６μｍの半透明液とな
った。また、経皮吸収性の官能評価の結果では、実施例
６〜７のものに消炎鎮痛効果が認められた。As is clear from the results in Table 3, Comparative Example 3, which was roughly emulsified with a homomixer, had an average particle size of 0.4 μm.
However, in Example 6 where this was emulsified with high energy, the average particle size was reduced to 0.07 μm and the appearance became translucent. In Example 7, in which the emulsifier was decaglyceryl monooleate, a translucent liquid having a high average energy particle size and a finer average particle diameter of 0.06 μm was obtained. In addition, as a result of the sensory evaluation of the transdermal absorbability, the anti-inflammatory analgesic effect was observed in those of Examples 6 to 7.
【００４０】〔実施例８〜９及び比較例４：消炎鎮痛成
分の水中油型エマルジョン〕下記表４に示す配合組成及
び製造方法により水難溶性薬剤（消炎鎮痛成分）含有水
中油型エマルジョンを調製した。各調製方法は、総量の
仕込み量が１．６ｋｇとなる量の水難溶性薬剤及び吸収
促進剤及び乳化剤を６０℃で混合して油相とし、残りの
成分を６０℃で混合した水相中にこの油相をホモミキサ
ーを用いて粗乳化して室温まで冷却した後、下記表４記
載の高エネルギー乳化機を用いて下記表４記載の条件で
微細化処理を行った。上記調製方法で得られた各水中油
型エマルジョンについて、上記評価法等により性状（平
均粒径、液粘度、外観）、経皮吸収性の官能評価を行っ
た。これらの結果を下記表４に示す。Examples 8 to 9 and Comparative Example 4: Oil-in-water emulsion of anti-inflammatory analgesic component An oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug (anti-inflammatory analgesic component) was prepared according to the composition and production method shown in Table 4 below. . In each preparation method, a poorly water-soluble drug, an absorption promoter and an emulsifier in a total amount of 1.6 kg are mixed at 60 ° C. to form an oil phase, and the remaining components are mixed in an aqueous phase mixed at 60 ° C. The oil phase was coarsely emulsified using a homomixer and cooled to room temperature, and then subjected to a micronization treatment using a high-energy emulsifier shown in Table 4 below under the conditions shown in Table 4 below. Each of the oil-in-water emulsions obtained by the above-mentioned preparation method was subjected to sensory evaluation of properties (average particle diameter, liquid viscosity, appearance) and transdermal absorbability by the above-mentioned evaluation methods and the like. The results are shown in Table 4 below.
【００４１】[0041]
【表４】 [Table 4]
【００４２】上記表４の結果から明らかなように、ホモ
ミキサーで粗乳化した比較例４は、平均粒径０．１５μ
ｍで白濁状態であったが、これを高エネルギー乳化した
実施例８は、平均粒径が０．０８μｍと微粒化され、外
観が半透明となった。また、乳化剤をデカグリセリルモ
ノオレエートにした実施例９は、高エネルギー乳化で更
に、平均粒径が細かく０．０７μｍの半透明液となっ
た。また、経皮吸収性の官能評価の結果では、実施例８
〜９のものに消炎鎮痛効果が認められた。As is clear from the results shown in Table 4, Comparative Example 4, which was roughly emulsified by a homomixer, had an average particle size of 0.15 μm.
m, the emulsion was emulsified with high energy, but in Example 8, the average particle diameter was reduced to 0.08 μm, and the appearance became translucent. In Example 9 in which the emulsifier was decaglyceryl monooleate, a translucent liquid having a fine average particle diameter of 0.07 μm was obtained by high-energy emulsification. In addition, according to the results of the sensory evaluation of transdermal absorbability, Example 8
The anti-inflammatory and analgesic effects were observed in ~ 9.
【００４３】[0043]
【発明の効果】本発明によれば、水難溶性薬剤を微細な
エマルジョンにすることで、吸収促進剤の効果が相乗さ
れて、有機溶媒に分子溶解させたものよりも皮膚などへ
の吸収性を更に向上させることができると共に、有機溶
媒を用いない水系の安定した製剤を得ることができるた
め、有機溶媒に弱い肌質の人でも安心して薬剤の効果を
享受できる水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョン及び
その製造方法が提供される。According to the present invention, by making a poorly water-soluble drug into a fine emulsion, the effect of the absorption enhancer is synergistically increased, and the absorption to the skin or the like is improved more than that of a molecule dissolved in an organic solvent. An oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug, which can be further improved and can provide an aqueous stable formulation that does not use an organic solvent, so that even people with skin types that are weak to the organic solvent can enjoy the effects of the drug with peace of mind. And a method for manufacturing the same.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 園子 東京都墨田区本所一丁目３番７号 ライオ ン株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB31 CC10 CC18 DD31N DD41N DD45N DD47N DD50N DD52N DD60N DD68F EE23F FF34 GG41 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuing on the front page (72) Inventor Sonoko Miyamoto 1-3-7 Honjo, Sumida-ku, Tokyo F-term in Lion Corporation (reference) 4C076 AA17 BB31 CC10 CC18 DD31N DD41N DD45N DD47N DD50N DD52N DD60N DD68F EE23F FF34 GG41
Claims (2)
促進剤と、（ｃ）乳化剤とを含み、油滴の平均粒子径が
０．１μｍ以下であることを特徴とする水難溶性薬剤含
有水中油型エマルジョン。Claims: 1. A water spill comprising (a) a poorly water-soluble drug, (b) a transdermal absorption enhancer, and (c) an emulsifier, wherein the average particle size of oil droplets is 0.1 μm or less. Oil-in-water emulsion containing soluble drug.
促進剤と、（ｃ）乳化剤とを含む水難溶性薬剤含有物を
高エネルギー乳化により、油滴の平均粒子径を０．１μ
ｍ以下に調製することを特徴とする水難溶性薬剤含有水
中油型エマルジョンの製造方法。2. A high-energy emulsification of a substance containing a poorly water-soluble drug containing (a) a poorly water-soluble drug, (b) a transdermal absorption enhancer, and (c) an emulsifier, to reduce the average particle diameter of oil droplets to 0.1. 1μ
m or less, and a method for producing an oil-in-water emulsion containing a poorly water-soluble drug.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000397512A JP2002193790A (en) | 2000-12-27 | 2000-12-27 | Oil-in-water type emulsion containing scarcely water- soluble drug and method of producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000397512A JP2002193790A (en) | 2000-12-27 | 2000-12-27 | Oil-in-water type emulsion containing scarcely water- soluble drug and method of producing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002193790A true JP2002193790A (en) | 2002-07-10 |
Family
ID=18862628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000397512A Pending JP2002193790A (en) | 2000-12-27 | 2000-12-27 | Oil-in-water type emulsion containing scarcely water- soluble drug and method of producing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002193790A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003097027A1 (en) * | 2002-05-22 | 2003-11-27 | Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. | OIL-IN-WATER EMULSION OF l-MENTHOL |
| JP5109972B2 (en) * | 2006-03-31 | 2012-12-26 | 味の素株式会社 | Method for producing capsinoid-containing food or drink |
| US8771727B2 (en) | 2003-04-04 | 2014-07-08 | Zoetis Llc | Microfluidized oil-in-water emulsions and vaccine compositions |
| WO2014162930A1 (en) * | 2013-04-05 | 2014-10-09 | 富士フイルム株式会社 | Oil-in-water emulsion composition |
| WO2019102992A1 (en) * | 2017-11-21 | 2019-05-31 | 積水化学工業株式会社 | External skin preparation |
Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61291518A (en) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | Shiseido Co Ltd | Micro-emulsion preparation containing tolnaftate |
| JPS6310717A (en) * | 1986-03-07 | 1988-01-18 | Shiseido Co Ltd | Micro-emulsion preparation containing hardly soluble drug |
| JPS6348214A (en) * | 1986-08-18 | 1988-02-29 | Morishita Seiyaku Kk | O/w-type fat emulsion containing 1-(2-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-1-pentenyl)-1h-imidazole |
| JPS63258413A (en) * | 1987-04-15 | 1988-10-25 | Shiseido Co Ltd | Tolnaftate-containing microemulsion preparation |
| JPH03184922A (en) * | 1989-12-14 | 1991-08-12 | Pola Chem Ind Inc | Skin drug for external use |
| JPH03261721A (en) * | 1990-03-12 | 1991-11-21 | Sekisui Chem Co Ltd | Drug preparation for transcutaneous absorption |
| JPH06271421A (en) * | 1993-03-15 | 1994-09-27 | Shiseido Co Ltd | Oil-in-water emulsion composition |
| JPH08508742A (en) * | 1993-04-20 | 1996-09-17 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | Cosmetic composition containing ceramide precursor |
| JPH09301847A (en) * | 1996-03-15 | 1997-11-25 | Shiseido Co Ltd | Low viscosity water in oil-type emulsified composition and dermal agent for external use using the same |
| JPH10509699A (en) * | 1994-10-26 | 1998-09-22 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | Pharmaceutical composition |
| JPH10265379A (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Dopamine derivative-containing percutaneous absorption preparation |
| JPH10310517A (en) * | 1997-03-12 | 1998-11-24 | Nissho Corp | Fat emulsion |
| JPH1147580A (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-23 | Q P Corp | Production of liposome dispersion |
| JP2000026302A (en) * | 1998-07-09 | 2000-01-25 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | Vidarabine cream agent |
| WO2000059470A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Emulsion and process for producing the same |
-
2000
- 2000-12-27 JP JP2000397512A patent/JP2002193790A/en active Pending
Patent Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61291518A (en) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | Shiseido Co Ltd | Micro-emulsion preparation containing tolnaftate |
| JPS6310717A (en) * | 1986-03-07 | 1988-01-18 | Shiseido Co Ltd | Micro-emulsion preparation containing hardly soluble drug |
| JPS6348214A (en) * | 1986-08-18 | 1988-02-29 | Morishita Seiyaku Kk | O/w-type fat emulsion containing 1-(2-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-1-pentenyl)-1h-imidazole |
| JPS63258413A (en) * | 1987-04-15 | 1988-10-25 | Shiseido Co Ltd | Tolnaftate-containing microemulsion preparation |
| JPH03184922A (en) * | 1989-12-14 | 1991-08-12 | Pola Chem Ind Inc | Skin drug for external use |
| JPH03261721A (en) * | 1990-03-12 | 1991-11-21 | Sekisui Chem Co Ltd | Drug preparation for transcutaneous absorption |
| JPH06271421A (en) * | 1993-03-15 | 1994-09-27 | Shiseido Co Ltd | Oil-in-water emulsion composition |
| JPH08508742A (en) * | 1993-04-20 | 1996-09-17 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | Cosmetic composition containing ceramide precursor |
| JPH10509699A (en) * | 1994-10-26 | 1998-09-22 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | Pharmaceutical composition |
| JPH09301847A (en) * | 1996-03-15 | 1997-11-25 | Shiseido Co Ltd | Low viscosity water in oil-type emulsified composition and dermal agent for external use using the same |
| JPH10310517A (en) * | 1997-03-12 | 1998-11-24 | Nissho Corp | Fat emulsion |
| JPH10265379A (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Dopamine derivative-containing percutaneous absorption preparation |
| JPH1147580A (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-23 | Q P Corp | Production of liposome dispersion |
| JP2000026302A (en) * | 1998-07-09 | 2000-01-25 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | Vidarabine cream agent |
| WO2000059470A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Emulsion and process for producing the same |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003097027A1 (en) * | 2002-05-22 | 2003-11-27 | Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. | OIL-IN-WATER EMULSION OF l-MENTHOL |
| US8771727B2 (en) | 2003-04-04 | 2014-07-08 | Zoetis Llc | Microfluidized oil-in-water emulsions and vaccine compositions |
| JP5109972B2 (en) * | 2006-03-31 | 2012-12-26 | 味の素株式会社 | Method for producing capsinoid-containing food or drink |
| WO2014162930A1 (en) * | 2013-04-05 | 2014-10-09 | 富士フイルム株式会社 | Oil-in-water emulsion composition |
| JP2014201558A (en) * | 2013-04-05 | 2014-10-27 | 富士フイルム株式会社 | Oil-in-water emulsion composition |
| WO2019102992A1 (en) * | 2017-11-21 | 2019-05-31 | 積水化学工業株式会社 | External skin preparation |
| US11033506B2 (en) | 2017-11-21 | 2021-06-15 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | External skin preparation comprising a core-shell structure |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7075377B2 (en) | Compositions Containing Polymer Aggregates of Lipids and Surfactants | |
| RU2381023C2 (en) | Method for making microemulsions and submicron emulsions and based composition | |
| US7393548B2 (en) | Nano oil in glycerin emulsion | |
| JP4444149B2 (en) | Skin external preparation composed of ultra fine emulsion | |
| JPH05262641A (en) | Topical preparation containing suspension of solid lipid particle | |
| EP1476032B1 (en) | Coenzyme q10 formulation | |
| EP1938801A1 (en) | Nanoemulsion | |
| JPH07505368A (en) | Local and transdermal administration system using ultra-fine oil spheres | |
| KR100654846B1 (en) | Cosmetic composition comprising nano size liposome and oil in water type emulsion and manufacturing method thereof | |
| JPH0774145B2 (en) | Emulsion composition containing crystalline drug | |
| JP3298867B2 (en) | Transparent composition | |
| KR20190088026A (en) | Nano emulsion composition comprising nano-cellulose and producing method thereof | |
| JP4294885B2 (en) | Composite emulsion and skin external preparation comprising the same | |
| KR100553160B1 (en) | Nano sized phospholipid liposome composition comprising coenzym Q10 and manufacturing method thereof | |
| JP2002193790A (en) | Oil-in-water type emulsion containing scarcely water- soluble drug and method of producing the same | |
| US20030091528A1 (en) | Transparent liquid composition | |
| JP4842553B2 (en) | Method for stabilizing nano-emulsified particles using hydroxycarboxylic acid ester and external preparation for skin containing nano-emulsified particles | |
| JPS597106A (en) | Emulsifiable composition | |
| JP4594661B2 (en) | Emulsified composition containing oil-soluble ascorbic acid derivative | |
| JP2019116452A (en) | Oil-in-water type emulsion composition and aerosol cosmetic | |
| AU2021272476A1 (en) | Compositions for delivery of bioactive agents into hair follicles | |
| JP2003212751A (en) | Gel composition and oil-in-water (o/w) composition | |
| EP3946221B1 (en) | Multiple emulsion comprising an oil continuous nanoemulsion and a method for using the same | |
| JPH06271420A (en) | Water absorption improver for cosmetics and skin external drugs | |
| EP1941859A1 (en) | Topical formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Effective date: 20070727 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Effective date: 20100722 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100727 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20101124 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |