JPS61280492A - 新規なベルバン誘導体類およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベルパン（ｂｅｒｂａｎ）誘導体類、該
誘導体を含有する医薬組成物類、その使用方法および前
記新規化合物類の製造方法に関する。

ラウォルフィア属植物のアルカロイド類およびベルパン
骨格を有するその同族体類は生物学的に活性であり、あ
る場合には、価値ある薬物学的活性を有することが以前
から知られていた。

これらの誘導体類から抗炎症剤［Ａｃｔａ、　Ｃｈｉｎ
。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｈｕｎｇ、　１０ル１（１９７
９））、プロスタグランジン様およびプロスタグランジ
ン拮抗物質類［Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０９．３３９
０　（１９７６））および抗高血圧化合物類（Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２７．　Ｌ４１１（１９８４）］
が発見された。

中枢神経系のノルアドレナリン作動部分はある種の化合
物類の抗うつ作用に重要な役割を果たすことが知られて
いる（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、。

１９ｇ２．３１４）。このような化合物類の作用により
シナプス腔中のノルエピネフリン（ノルアドレナリン）
の濃度が上昇する。ノルエピネフリン放出のフィードバ
ック抑制はＣ２−アドレナリン拮抗薬により一時的に停
止される。その結果、ノルエピネフリンの放出は増加す
る。Ｃ２−拮抗薬類はシナプス後部のα、−アドレナリ
ン仲働性受容体に対してかなり弱い抑制作用しか及ぼさ
ないので、Ｃ２−拮抗薬は極めて重要な治療上の要求を
満たすことができる。即ち、Ｃ２−拮抗薬のＣ２−受容
体に対する選択度が高い。

従って、本発明の目的は以前から知られているＣ２−拮
抗薬よりも一層選択的な、治療学的に有用な新規化合物
類を提供することである。

本発明により、下記の一般式（１）の新規なラセミ化、
または光学的に活性なベルパン誘導体類およびその塩が
提供される。

ＯＲ” （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、ヒドロキ
シル基、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分枝鎖ア
ルコキシ基を示すか、または、Ｒ１とＲ２は一緒になっ
てＣ１−３アルキレンジオキシ基を示す；Ｒ３およびＲ
４は、それぞれ別個に、水素、炭素原子を１〜４個有し
、場合によりヒドロキシル基で置換された直鎖または分
枝鎖アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基また
はシアノ基を示す；Ｒｓは水素、炭素原子を１〜６個有
する直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃニー７脂肪族また
は芳香族アシル基あるいはＣ１−７アルキルスルホニル
またはアリールスルホニル基を示す。） これらの置換基の意味は以下の記載において常に同じな
ので、以後繰り返して説明することはしない。

本発明の別の目的は、一般式（ｎ） ○ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記に定義した
ものと同一である）のラセミ化または光学的に活性なオ
キソ化合物を還元し、そして、得られた一般式（１）の
化合物を公知の方法で、光学的に分割するか、またはア
ルキル化するか、若しくは、アシル化することからなる
一般式（１）の新規化合物およびその塩の製造方法を提
供することである。

一般式（１）の化合物類の酸付加塩を製造する場合、酒
石酸またはクエン酸のような有機酸および塩酸または硫
酸のような無機酸を使用できる。

一般式（ｎ）の化合物の還元は金属水素化物（例えば、
ホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、
トリス（２−ブチル）−ホウ水素化すトリウム）を使用
するか、または触媒の存在下で水素を使用するか、ある
いは、硫黄含有物質類、アルミニウムアルコキシド類、
発生期の水素によるか、若しくは、炭素−酸素二重結合
を飽和するのに有用なその他の化合物類を使用すること
によって実施できる。

一般式（１）の化合物類を製造する過程で、選択された
還元剤の性質は赤道（二カドリアル、ｅｑｕａｔｏｒｉ
ａｌ）位または軸（アクシュアル、ａｘｉａｌ）位にＣ
１４ヒドロキシル基を含有する立体異性体類の比率を左
右する。

例えば、還元に使用される金属水素化物の占積要求量が
高まると、得られた生成物中における、軸位に０１４ヒ
ドロキシ基を含有する異性体の比率が増大する。還元に
ホウ水素化ナトリウムを使用すると、軸位にＣ１４ヒド
ロキシル基を含有する異性体の量は８０％に達する。ト
リス（２−ブチル）−ホウ水素化リチウムを使用すると
、得られた生成物はほとんど、軸位に０１４ヒドロキシ
ル基を含有する立体異性体しか含有していない。アルカ
リ土属とアルコールからなる還元剤、即ち、発生期の水
素で還元を行なう場合、赤道Ｉ４α−位にヒドロキシル
基を含有する熱力学的に有利な誘導体が得られる。

一般式（ｎ）のラセミ化合物または光学的に活性な化合
物類は文献（例えば、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、＋遅胆。

１７２４　（１９７６）　；およびＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ５．２７．１４１１（１９８４）等）に開示され
た公知の方法を用いることによって製造できる。

一般式（１）の化合物類を評価したところ、該化合物類
は、今までに知られている物質（ヨヒンビン、フェント
ラミン、イダゾキサン、イミロキサン）に比べて、α２
−アドレナリン仲働性受容体に対してかなり選択的な拮
抗作用を示すことが発見された（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔ
ｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ、　１０．８４１　（１９８５）お
よび同文献中に引用された参考文献類）。一般式（１）
の化合物類はシナプス前部のα２−アドレナリン仲働性
受容体およびシナプス後部のα□−・アドレナリン仲働
性受容体の各々に対するしゃ所作用に関して極めて高い
選択性を示す。一般式（Ｉ）の化金物類は極めて望まし
い活性スペクトルを有しており、そして、ドーパミン、
セロトニン、ヒスタミン、またはムスカリン受容体類に
対していかなる拮抗作用も及ぼさない。更に、一般式（
１）の化合物類は経口吸収性が非常にすぐれている。実
施例３，２５および２６に記載した化合物類は本発明の
特に好ましい代表的化合物類である。

前記の記載を裏付ける試験結果を下記に示す。

試１し１告 クレブ（Ｋｒｅｂ）氏液がＥ５ｍＱ充てんされた器官槽
に試験組織を３７°Ｃで想濁させた。刺激はフィールド
（Ｆｉｅｌｄ）法により、直角衝動（周波数０．１Ｈｚ
、極大電位および衝撃期間１ｍ５）を用いて行なった。

一般式（１）の化合物類および対照物質類の両方とも。

キシラジン（ラットの精管について）およびエピネフリ
ン（モルモットの回腸から得た縦平滑筋について）に対
して試験した。刺激によって生起された収縮反応の振幅
は、Ｃ２−アドレナリン作動性受容体受容体に対しては
キシラジンまたはノルエピネフリンによって抑制される
。この作用はしゃ断薬によって打ち消される。しゃ断薬
のρＡ２値は。

投与量比が２となるしゃ断薬のモル濃度の負対数の平均
値により算出した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａおよび５
ｃｈｉｌｄ、　Ｂｒ、　、］、　Ｐｈａｒｍａｃｏ１．
．１４．４８（１９５９）参照）、。

競合特性をシールド（Ｓｃｈｉｌｄ）曲線により同様に
調べた。曲線の勾配が１から著しく掛離れた場合、該特
性を統計的に分析した。曲線の勾配が１から著しく掛離
れている場合、拮抗作用は非競合的（ＮＧ）である。曲
線の勾配が１からさほど掛離れていない場合、拮抗作用
は競合的（Ｃ）である。一般式（Ｉ）の化合物類の選択
的なＣ２−阻止作用対ヨヒンビンの阻止作用の比率を相
対強度として表示した。

表　　２ 作動薬トシてフェニレフリンを使用した場合の、ラット
精管およびウサギ肺動脈のα、−受容体類に対する、公
知のα−アドレナリン作動性受容体しゃ断薬および一般
式（Ｉ）の化合物類の作用Ａ２ｐＡｚ Ｅヒンビン７．０５＋Ｏ，Ｌ９　（４）　ＮＣ５，５９
＋０．４　（４）フェントラミン　　８．０２±０．２
５　（４）　Ｃイダゾキサン６．ＯＯ＋０．１６　（４
）　ＮＣイミロキサン　　　７．２８±０．６３（１４
）　ＮＧ下記の実施例番号における一般式（Ｉ）の化合
物（塩酸塩として） １　　　　　６．１８＝ｔ−０，４４（６）　ＮＣ４，
６８±０．２７　（３）６４．６１±０．２　（３） １７　　　　　　　５．５１±０．５７　（４）　ＮＣ
２５４，８５±０．１５　（４）　ＮＣ２６４，９５±
０．１１　（４）　ＮＣ試験方法 α、−アドレナリン作動性受容体に対する作動薬として
フェニレフリンを使用した。該作動薬でラットの精管お
よびウサギの肺動脈の両方を収縮させた。この収縮作用
は拮抗薬により抑制された。

前記のＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａおよび５ｃｈｉｅｌｄ
（１９５９）の方法を用いてｐ＾２値を決定した。競合
特性もあわせて記載した（ＮＣは非競合性を意味し、Ｃ
は競合性を意味する。）。

表　　３ ウサギの肺動脈のα□−受容体における公知のα−アド
レナリン作動性受容体しゃ断薬および一般式％式％（４
） 下記の実施例番号における一般式（ｒ）の化合物（塩酸
塩として） １　　　　　’　　　６．１９＋０．０７　（４）　Ｎ
Ｃ２５４，８３＋０．５２　（４）　ＮＣ２６５，２９
＋０．２０　（８）　ＮＣ試験方法 肺動脈のα、−受容体について、ノルエピネフリンで収
縮を起こさせた。この収縮は拮抗薬により抑制される。

ＰＡｚ値および競合特性は前記のＡｒｕｎｌａｋｓｈａ
ｎａおよび５ｃｈｉｌｄ（１９５９）の方法により決定
した。（ＮＣは非競合的を意味し、Ｃは競合的を意味す
る） 表４ ラットの精管におけるＣ２−受容体に対する、公知のα
−アドレナリン作働性受容体しゃ断薬および一般式（Ｉ
）の化合物類の選択度の研究ヨヒンビン　　　　　　　
４．６７ フエントラミン　　　　　０．５フ イダゾキサン　　　　１１７．５ イミロキサン　　　　　　０．３６ 下記の実施例番号における一般式（１）の化合物（塩酸
塩として） １　　　　　　　　　１０．０ １７　　　　　　　　　７５．８ 八−蝮工巌 選択度の値は表１および表２に示した値に基づいて算出
した。拮抗薬のα□−受容体に関するＰＡ２値を拮抗薬
のα、−受容体に関するＰＡｚ値で割った（α１／α２
）。この値が高ければ高いほど、化合物の選択性も一層
高くなる。選択的拮抗薬と思われているヨヒンビンの値
が低いことは驚ろくべきものである。

試験方法 体重１００ｇの雄のラットにα−メチル−ｐ−チロシン
３２０ｍｇ／ｋｇを復交投与することにより予備処置し
た（経過時間：０分）。対照群のラットおよび一般式（
Ｉ）の化合物類で処置された群のラットのうち、各群か
ら４匹のラットをとり出し、処置から３０分。

６０分、９０分および１２０分経過した時点でそれぞれ
殺した。そして、前頭皮質および線条体の組ｍ標本を調
製し、濃度０６２モル／Ｑの過塩素酸中でホモジナイズ
した。遠心分離した後、強液クロマトグラフー電気化学
検出の方法を用いて、上澄液のノルエピネフリン含量（
前頭皮質）およびドーパミン含量（線条体）をそれぞれ
測定した。Ｂｒｏｄｉｌらの方法（１９６６）により、
カテコールアミン発生の分別速度定数（ｋ、）、カテコ
ールアミン交替度（ＴＲＣ＾）（単位二ナノモル／ｇ−
ｈ−１）およびカテコールアミン交替時間（Ｔｔ）（単
位二時間、ｈ）を測定した。対照群の測定結果に対する
差の有意性レベルも測定した（亀−ｐ　＜　０１０１　
；　＊＊＊Ｐ＜０．００１）。

一般式（Ｉ）の化合物類を含有する医薬組成物は公知の
方法により製造できる。例えば、一般式（Ｉ）の化合物
のうらの代表的なもの１種類以上を、製薬工業で一般的
に使用されている添加剤と共に使用することによって製
造できる。

このようにして製造された医薬組成物は経口、非経口、
静注または筋注などの各投与方法により投与できる。医
薬組成物の好ましい剤形は錠剤、糖剤、カプセル剤、混
合散剤、水性懸濁液、溶液または注射用溶液などである
。医薬組成物の活性成分含量は広範囲（例えばｏ、ｏｏ
ｓ〜９０％）に変化させることができる。

抑うつ症を治療する場合、一般式（Ｉ）の化合物類は好
ましくは、５〜２０ｍｇの日用量を一度にまたは数度に
分けて使用する。この日用量の範囲はあくまでも例示的
なものであり、医者の裁量で変化させることができる。

以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明する。た
だし、本発明は下記の実施例により何らの制限または限
定も受けない。

叉直旌よ １４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバン−１３−カルボン酸メチルの製造７．８−メチレ
ンジオキシ−１４−オキソアロベルパン−１３−カルボ
ン酸メチル（０，１モル）、ジクロロメタン８０ｍＱお
よびメタノール２００ｍＱからなる溶液に、ホウ水素化
ナトリウム１０　ｇ　（０，２６モル）を、攪拌しなが
ら、かつ、氷で冷却しながら１時間かけて少しづつ添加
した。添加終了後、この混合物を更に３０分間攪拌し、
次いで、氷酢酸’１ｍＱを滴加し、そして、乾固するま
で蒸発させた。残留物を水と研和し、５％炭酸ナトリウ
ム水溶液を添加してｐＨ８にまでアルカリ性にし、次い
で、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を蒸
発させ、そして。

残留物をメタノールから再結晶させ標記の生成物を得た
。収率７１％、ｍ、ｐ、１５９〜１６２℃元素分析：　
Ｃｚ　ｏ８２　ｓ　Ｎ０５（分子量３５９．４）として
、計算値：Ｃ％＝６６．８３．　Ｈ％＝７．０１．　Ｎ
％＝３．９０実測値二Ｃ％＝６６．７１．８％ニア、０
７．　Ｎ％＝３．７１１Ｒ（ＫＢｒ）　　：　３５００
（Ｏｆ（）　２７５０−２８００（ボールマン帯）。

１７００ｃｍ−１（ＣＯＯＣＨ，） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　　δ）　：　５．６０，
６−６２（２Ｈ２ｓ、Ｃｓ−Ｈ２Ｃ，−Ｈ）、　　５．
８５（２Ｈ，ｓ、　　０Ｃｔ（□Ｏ）、　　４．２５（
ＬＨ，ｍ。

Ｃ１４−１４）、　　３．８２（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ００Ｃ
Ｈ３）ｘ１目」玄 １４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ−アロ
ベルパン−１５−カルボン酸メチルの製造７．８−メチ
レンジオキシ−１４−オキソアロベルパン−１５−カル
ボン酸メチル０．１モルを実施例１に述べたように還元
し、標記の生成物を得た。収率６９％、ｍ、ｐ、１４Ｂ
−１５０’Ｃ。

元素分析：　ＣｚｏＨｚｓＮＯｓ　（分子量３５９．４
）として、計算値二〇％＝６６．８３．　Ｈ％＝７．ｏ
ｔ、　Ｎ％＝３．９０実測値二〇％＝６６．８１．８％
ニア、２２．　Ｎ％＝３．７２ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　
３４６０（ＯＨ）　、　２７５０−２８００（ボールマ
ン帯）。

１７００ｃｍ−１１Ｉ（ＣＯＯＣＩ（、）１（−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ３．　　δ）　：　６．５０．６．７２（２
Ｈ，Ｓ、　ＣＧ−Ｈ。

Ｃ，−Ｈ）、　５．８４（２１（、ｓ、　０ＣＨ２０）
、　４．２５（ＬＨ，ｍ。

Ｃ１−Ｈ）　、３　、６８　（３Ｈ、ｓ　、ＣＯＯＣＨ
３）　−叉鳳剪１ １４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシーアロ
ベルパンの製造 ７，８−メチレンジオキシ−１４−オキソアロベルパン
０．１モルを実施例１に述べたように還元し、そして、
得られた生成物をメタノール３００ｍΩから再結晶させ
標記の生成物を得た。収率５９．８％、ｍ、ｐ。

１７２〜１７５°Ｃ（エタノールから再結晶させて得た
検体の測定値）。塩酸塩（メタノールから再結晶させて
得た検体）は２３２〜２３６℃で溶融した。

元素分析：Ｃ工８Ｈ２，Ｎｏ、　（分子量３０１．　、
４　）として、計算値二Ｃ％＝７１．７３．　Ｎ％＝７
．６８．　Ｎ％＝４．６１実測値：Ｃ％＝７１．７７、
　Ｎ％＝７．７０．Ｎ％＝４．５８ＭＳ（ｍ／ｅ）　：
　３０１（６）、　３００（１００）、　２９９（４，
２）、　２８４（６）。

２８２（１，９）、　２７２（２，５）、　２７０（５
，６）、　２６０（０，７）。

２５８（１）、　２５６（０，８）、　２４４（１，２
）、　２４２（３）。

２４０（１，２）、　２３０（２，８）、　２２８（９
，６）、　２２６（２，２）。

２１６（５，４）、　２１４（６）、　２０２（３）、
　１８９（２３）、　１７５（２９）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４６０（ＯＨ）２７５０−２８
００ｃｍ−”　（ボールマン帯）’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２．δ）　：　６．５０．６．７２（２Ｈ，ｓ、　
ＣＧ−ｔ（。

Ｃ，−Ｈ）、　５．８５（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２０）、
　４．０５（ＬＨ，ｍ。

Ｃ１，４−Ｈ） メタノール母液を濃縮し、そして、残留物を、ベンゼン
／メタノール（１４：　１）混液しこより１．８気圧の
圧力下で、ＫＧ−ＰＦ２５４吸着剤でフラッシュクロマ
トグラフにかけた。標記の生成物が５％の収率で得られ
た。更に、１４α−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオ
キシアロベルバンが収率１４．８％で得られた。

ｍ、ｐ、２１４〜２１７℃（メタノールから再結晶させ
て得た検体の測定値）。

元素分析：　ｃ、ｓＨ２，Ｎｏ、　（分子量３０１４．
）として、計算値：Ｃ％＝７１７３．　ｌ（％＝７．６
８．　Ｎ％＝４．６１実測値＝Ｃ％＝７１．７０．　）
Ｉ％＝７．６９．　Ｎ％＝４．５２ＭＳ（ｍ／ｅ）　　
：　３０１（６０）、　３００（１００）、　２８４（
６，７）。

２７２（２，２）、　２６０（０，６）、　２４２（２
，７）、　２３０（３，０）。

２２８（１２）、　２１６（７，５）、　２１４（６，
５）、　２０２（３，１）。

１９０（１４）、　１８９．（２９）、　１７６（１，
３）、　１７５（３３）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３４５０（ＯＨ）、　２７５０−
２８５０ｃｍ”’１（ボールマン帯） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ）　：　６．５２，６−
６８（２Ｈ９ｓ、Ｃｓ−Ｈ２Ｃｓ−ｔ（）−５−８６（
２Ｈ１ｓ、０Ｃｔ（ｚＯ）、３．７５（１８２ｍ。

Ｃ工、−ａｘ）！）。

ズ＊５Ｊ４ （＋）−（］、Ｒ，１２Ｓ、　１４Ｓ、　１７Ｒ）−１
４−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベルバ
ンの製造 （＋）−（１Ｒ，１２Ｓ、　１７Ｒ）−７，８−メチレ
ンジオキシ−１４−オキンアロベルバン０．１モルを実
施例１に述べたように還元し、標記化合物を得た。収率
６１％。

〔α〕も’　＝　＋　１７２°（Ｃ＝１、ジクロロメタ
ン）、ｍ、ｐ、］、８５°（エタノールから再結晶させ
て得た検体の測定値） 去五災旦 （−）−（Ｉｓ、　１２Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１４−
ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベルバンの
製造 （−）−（１，Ｒ，１２Ｓ、　１７Ｒ）−７，８−メチ
レンジオキシ−１４−オキソアロベルパンを実施例１に
述べたように還元し標記化合物を得た。収率５７％、ｍ
、ｐ、１８５℃（エタノールから再結晶させて得た検体
の測定値）、〔α〕＾’　＝−１６５℃（Ｃ＝１、ジク
ロロメタン）。

実施例ジ １４α−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシベルバ
ン−１３−カルボン酸メチルの製造 ７．８−メチレンジオキシベルバン−１４−オキソベル
パン−１３−カルボン酸メチル０．１モルを実施例１に
述べたように還元し標記化合物を得た。収率６８％、ｍ
、ｐ、１６０〜１６６℃（メタノールから再結晶させて
得た検体の測定値）。この化合物はＣ１３ａｘ−ＣＯＯ
ＣＩ（、と（１，１３ａｑ、−ＣＯＯＣＲ，の混合物で
ある。

元素分析二０２゜ＨｚｓＮＯｓ（分子量３５９．４）と
して、計算値二Ｃ％＝６６．８３．　Ｎ％＝７．０１．
　Ｎ％＝　３．９０実測値二〇％＝６６．８９．　Ｎ％
＝７．１１．　Ｎ％＝３．９０ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３
４８０（ＯＨ）、　１．７２０（Ｃ２３ａｘ−ＣＯＯＣ
Ｒ３）１６９ｃｍ−１（Ｃ１ａｅ’ｌ−ＣＯＯＣＨａｌ
−Ｃ０ＯＣＨａ）１Ｈ−Ｎ、δ）　：　６．５５．６．
６５（２Ｈ，ｓ、　Ｃ，−Ｈ。

Ｃ，−Ｈ）、　４．８５（２Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ，Ｏ）、
　４．２０（ＩＨ，ｍ。

Ｃ１４−Ｈ）、　３．８１．　３７６（３Ｈ，ｓ、　１
／３　ＣＯＯＣＨ３＋２／３　Ｃ００ＣＨ，）。

実施例７ １４α−ヒドロキシ−７、訃メチレンジオキシベルパン
−１５−カルボン酸メチル及び１４β−ヒドロキシ−７
゜８−メチレンジオキシベルバン−１５−カルボン酸メ
チルの製造 ７，８−メチレンジオキシ−■４−オキソベルパンー１
５−カルボン酸メチル０．１モルを実施例１に述べたよ
うに還元した。得られた生成物をクロロホルム／メタノ
ール（１０：　１）混液で１．８気圧の圧力下でキーゼ
ルゲルーＧ吸着剤によりフラッシュクロマトグラフする
ことにより分離した。最初の標記生成物は収率２１％で
得られた。ｒａ、ｐ、１８５〜１８７℃（メタノールか
ら再結晶させて得た検体の測定値） 元素分析”　Ｃ２ｏＨｚｓＮＯｓ　（分子量３５９．４
）として、計算値＝Ｃ％＝６６．８３．　Ｈ％＝７．０
１．　Ｎ％＝３．９０実測値二〇％＝６６．２２．　Ｈ
％＝７．１７．　Ｎ％＝３゜９７ＩＲ（ＫＢｒ＞　　：
　３３５０（ＯＨ）、　２７５０−２８００（ボールマ
ン帯）。

１７１０ｃｍ−１（ＣＯＯＣＲ，） ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　、δ）　：　６．５０，
６−７０（２Ｈ−ｓ−Ｃｓ−Ｈ２Ｃｓ−Ｈ）、５−８４
（２）１−　ｓ−０ＣＨｚＯＨ）−４−３５（１）１．
ｍ−Ｃ１，−Ｈ）、　３．７０（３Ｈ，ｓ、　Ｃ００Ｃ
Ｈ，）第２の標記生成物は収率２８％で得られた。ｍ、
ｐ。

２０５℃（メタノールから再結晶させて得た検体の測定
値） 元素分析：　Ｃ２０８２ＳＮＯ５（分子量３５９．４）
として、計算値二〇％＝６６．８３．　Ｈ％＝７．０１
．、　Ｎ％＝３．９０実測値＝Ｃ％＝６７．１０．　Ｈ
％＝６．９９．　Ｎ％＝３．６７ＩＲ（ＫＢｒ）　　：
　３４００（ＯＨ）、　２７５０−２８５０（ボールマ
ン帯）。

１７００ｃｍ−１（ＣＯＯＣ）ｌ、　）１Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ３．δ）　：　６．５２．６．７０（２Ｈ，ｓ
、　Ｃ６−Ｈ。

Ｃ５−Ｈ）、５−８５（２Ｈ７ｓ−０−ＣＨ２０）、３
．８５（１８２ｍ。

Ｃ１４−１（）、　３．７１（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ００ＣＨ
，）大蓋班旦 １４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシベルバ
ンの製造 ７．８−メチレンジオキシ−１４−オキソベルパン０．
１モルを実施例１に述べたように還元し、標記化合物を
得た。収率７０％、ｍ、ｐ、　２１７〜２１９℃（メタ
ノールから再結晶させて得た検体あ測定値）元素分析：
　Ｃｘ５ＨｚＪＯ３（分子量３０１４）として、計算値
：Ｃ％＝７１．７３．　Ｈ％＝７．６９．　Ｈ％＝７．
６１実測値二〇％＝７１．１０．　Ｈ％＝７．６０．　
Ｎ％＝４．５７ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３３５０（ＯＨ
）、　２７５０−２８００ｃｍ−１（ボールマンｆ） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　６．５５．　６
．７５（２Ｈ，Ｓ、　　Ｃ６−Ｈ。

Ｃ，−Ｈ）、　　５．８５（２Ｈ，ｓ、　　ＱＣ）１２
０）、　　３．６５（ＬＨ，ｍ。

Ｃ工、−Ｈ） 去１１引彰 １４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ−エピ
アロベルパン−１３−カルボン酸メチルの製造７．８−
メチレンジオキシ−１４−オキソ−エビアロベルパン−
１３−カルボン酸メチル０．１モルを実施例１に述べた
ように還元し標記化合物を得た。クロマトグラフにより
分離させた後の収率３７％、ｍ、ｐ。

２０２〜２０３℃ 元素分析：Ｃ２゜Ｈ２，Ｎ０５（分子量３５９．４）と
して、計算値二Ｃ％＝６ｓ、ｇ３．　Ｈ％＝７．０１．
　Ｎ％＝３．９０実測値二〇％＝ｓ；６．ａｉ、　Ｈ％
＝７．２２．　Ｎ％＝３．９４ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３
４５０（ＯＨ）、　２７５０−２８５０（ボールマン帯
）。

１７３０ｃｍ−１（ＣＯＯＣＨ３） １）１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　、δ）　：　６．５５．
６．６０（２Ｈ，ｓ、　Ｃ，−Ｈ）。

５．８５（２Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ２０）、　４．２（ＩＨ
，ｎｅｔ　Ｃ１４−Ｈ）？３．８０（３Ｈ，ｓ、　Ｃ０
０ＣＨ３）。

ス１皿皿 １４α−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシエピア
ロベルバンの製造 ７．８−メチレンジオキシ−１４−オキソ−エピアロベ
ルパン０．１モルを実施例１に述べたようにして還元し
、標記化合物を得た。収率４９％。メタノールから再結
晶させて得た塩酸塩は２１２〜２１６℃で溶融した。

元素分析：Ｃ１１１Ｈ２４ＣＩＮＯ３（分子量３３７．
８４）として、計算値二〇％＝６３．９９．　Ｈ％＝７
．１６．　Ｎ％＝４．１５実測値：Ｃ％＝６４．２４．
　Ｈ％＝７．０２．Ｎ％＝４．０ＯＩＲ（ＫＢｒ）　　
：　３３５０（ＯＨ）、　２７５０−２８５０（ボール
マン帯）。

２５００−２６００ＣＤＩ−’　（塩）１Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１，、δ）　：　６．５０．６．６５（２Ｈ，ｓ
、　ＣＧ−Ｈ）。

５．８５（ＯＣＨ２０）、　４．１０（ＬＨ，ｍ、　Ｃ
，、−）１）去】口引ユ １４β−ヒドロキシ−７，８−ジエトキシ−アロベルパ
ンの製造 ７．８−ジエトキシ−１４−オキソアロベルパン０，１
モルを実施例１に述べたようにして還元し、標記化合物
を得た。収率６１％、ｍ、ｐ、　１３５〜１３９℃（メ
タノ−ルから再結晶させて得た検体の測定値）。メタノ
ールから再結晶させて得た塩酸塩は１５９〜１６２℃で
溶融した９ 元素分析：　Ｃｚ＋、ＨａｔＮＯｉ　（分子量３４５．
４７）として、計算値：Ｃ％＝７３．ＯＯ，Ｈ％＝９゜
０４．Ｎ％＝４．０６実測値＝Ｃ％＝７２．６９．　Ｈ
％＝９．１５．　Ｎ％＝３．９７ＩＲ（ＫＢｒ）　　：
３３９０（ＯＨ）、　２７５０−２８００ｃｍ””（ボ
ールマン帯） １１（−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　６．７０．６
．６０（２）１．　ｓ、　Ｃ，−Ｈ。

Ｃ，−Ｈ）、　４．０５（２Ｈ，ｑ、　Ｃ００ＣＨ２Ｃ
Ｈ，）、　１４０（３１１，ｔ。

Ｃ００ＣＩ（□Ｃ理） 矢」Ｉ」は １４β−ヒドロキシ−１３−ヒドロキシメチル−７，８
−メチレンジオキシアロベルバンの製造 １３−ヒドロキシメチル−７，８−メチレンジオキシ−
１４−オキソアロベルパン０，１モルをメタノール３０
０ｍＱに溶解し、室温で攪拌した。次いで、この反応混
合物にホウ水素化ナトリウム０゜５２モルを約１時間か
けて少しず゛つ添加した。この混合物を４０℃で更に３
時間攪拌した。その後、氷酢酸１４ｍｆｌを添加し、Ｐ
Ｈ値を中性にあわせた。この混合物を乾固するまで蒸発
させた。

残留物を水で研和し、５％炭酸ナトリウム水溶液を添加
してｐＨ８にまでアルカリ性にした。濾過後、生成物を
メタノール１．ＯｍＱに溶解させ、メタノール性塩化水
素を添加することによってｐＨ値を３にまで酸性化させ
た。かくして得られた生成物を晶出させ、標記化合物の
塩酸塩を得た。収率４７％、ｍ、ｐ、２４３〜２４５℃ 元素分析：　Ｃ１，Ｈ２，ＣｌＮ０．（分子量３６７．
８６）として、計算値：０％：６２．０３．０％ニア、
１２．　Ｃ１％＝９．６４゜Ｎ％＝３．８１ 実測値二〇％＝６２．９０．　Ｈ％、＝７．２７．　Ｃ
１％＝９．０２゜Ｎ％＝３．６２ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３３５０（ＯＨ）、　２７５０
−２８００（ボールマン帯）。

１５００ｃｍ””　（芳香族） 失産皿Ｕ １４β−ヒドロキシ−１５−ヒドロキシメチル−７，８
−メチレンジオキシアロベルバンの製造 １５−ヒドロキシメチル−７，８−メチレンジオキシ−
季 １４−オキソアロベルパン０゜１モル実施例１２に述べ
たように還元し、標記化合物を塩基として得た。収率４
１．５％、ｍ、ｐ、　］、５５２〜１５５°Ｃメタノー
ルから再結晶させて得た検体の測定値）。

元素分析二Ｃよ、１１□５ＮＯ４（分子量３３１４）と
して、計算値二Ｃ％＝６８．８６．　Ｈ％＝７．６０．
　Ｎ％＝４．２３実測値二Ｃ％＝６ａ、ｉｚ、　Ｈ％＝
７．８７．　Ｎ％＝４．０ＯＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４
００（ＯＨ）、　２７５０−２８５０（ボールマン帯）
。

１５００ｃｍ−１（芳香族） 失胤災貝 １４β−ヒドロキシ−１３−ヒドロキシメチル−７，８
−メチレンジオキシベルバンの製造 １３−ヒドロキシメチル−７，８−メチレンジオキシ−
１４−オキソベルパン０．１モル実施例１２に述べたよ
うに還元し、標記化合物の塩酸塩を得た。収率４２％、
ｍ、ｐ、　２４５〜２５０℃ 元素分析：　Ｃ１，）！、６ＣＩＮＯ４（分子量３６７
．８６）として、計算値二Ｃ％＝６２．０３．　Ｈ％＝
７．１．２．　Ｃ１％＝９．６４゜Ｎ％＝３．８１ 実測位二Ｃ％＝６１．５５．　Ｈ％＝７．７０．　Ｃ１
％＝９．０＋、。

Ｎ％＝３．２９ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３３２０．３４００（Ｏ）り、
　２７５０−２８５０（ボールマン帯Ｌ　１４９０ｃｍ
−１（芳香族） 実施例１５ ７．８−ジヒドロキシ−１４β−ヒドロキシアロベルノ
ベンの製造 １４β〜ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバン１．０ミリモルを乾燥ジグロロメタン５０ｍＱに
溶解させ、三臭化ホウ素６ミリモルを前記溶液に添加し
、１日間攪拌した。次いで乾固するまで蒸発させた。残
留物をアセトンで研和し、濾過し、そして、沈殿物をエ
タノールから再結晶させ、標記化合物の臭化水素酸塩を
得た。収率４７％、ｍ、ｐ。

２０２℃（エタノールから再結晶させて得た検体の測定
値） 元素分析：　Ｃ□、Ｈｚ４ＢｒＮＯ３（分子量３７０．
２９）として、計算値＝Ｃ％＝５５．１４．　Ｈ％＝６
．５３．　Ｎ％＝３．７８実測値＝Ｃ％＝５４．８１．
　Ｈ％＝６．８７．　Ｎ％＝３．２７ＩＲ（ＫＢｒ）　
　：　３４００（ＯＨ）、　２７５０−２８５０（ボー
ルマン帯）。

１４８０ｃｍ−１（芳香族） ヌ】１１匹 ７，８−ジエトキシ−１４−オキソアロベルパンの製造
７．８−ジエトキシ−１４−オキソアロベルパン−１３
−カルボン酸メチルＤ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｗ、　２７
．１４１１（１９８４））１０ミリモルおよび１０％塩
酸水溶液ＬｏｏｍΩを一緒に１００℃で５時間加熱した
。冷却後、この反応混合物に水１００ｍ１ｌを添加し、
次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ＰＨ
９までアルカリ性にした。

ジクロロメタンで抽出した。有機相を蒸発させ、そして
、残留物をメタノールから再結晶させ標記化合物を得た
。収率９１％、ｍ、ｐ、　１４８〜１５２℃（メタノー
ルから再結晶させて得た検体の測定値）元素分析：　Ｃ
２□Ｈ２，ＮＯ，（分子量３４３．４５）として。

計算値二Ｃ％＝７３．４３．　Ｈ％＝８．５１．　Ｈ％
＝４．０８実測値二Ｃ％＝７３．１０．　Ｈ％＝８．８
２．　Ｎ％＝３゜７１ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２７５０−
２８００（ボールマン帯）、　１７００ｃｍ−’（ＣＯ
） 失施菫旦 １４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバン−１３−カルボン酸メチルの製造７．８−メチレ
ンジオキシ−１４−オキソアロベルパン−１３−カルボ
ン酸メチル０．１モルを実施例１に述べたように還元し
標記化合物を得た。収率８１％、ｍ、ｐ、　１４９〜１
５２℃（エタノールから再結晶させて得た検体の測定値
） 元素分析：Ｃ２１Ｈ２□Ｎｏ、　（分子量３７３．４４
）として、計算値＝Ｃ％＝６７．５４．　Ｈ％＝７．２
９．　Ｎ％＝３．７５実測値：Ｃ％＝６７．３７．　Ｈ
％＝７．３１．　Ｎ％＝３．７４ＩＲ（ＫＢｒ）　：　
３４５０（ＯＨ）、　２７５０−２８００（ボールマン
帯）。

１７００ｃｍ””（ＣＯＯＣ２Ｈ，） 失態■旦 ３β−（β−シアノエチル）−２β−エトキシカルボニ
ルメチル−１，２，３，４，６，７−へキサヒドロ−９
，１０−メチレンジオキシ−１１ｂ（Ｈ）−ベンゾ（ａ
）キノリジンの製造 ３β−（β−シアノエチル）−２−エトキシカルボニル
メチレン−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−９
，１０−メチレンジオキシ−１１ｂ（Ｈ）−ベンゾ（ａ
）キノリジン［Ｃｈｅｍ。

Ｂｓｒ、、　１０９．１７２４（１９７６）］　２．７
ミリモルおよびメタノール２０ｍ１２からなる溶液をパ
ラジウム／炭素触媒０．５ｇの存在下で水添した。還元
後、触媒を濾去し、濾液を乾固するまで蒸発させ、そし
て、残留物をエタノールから再結晶させて標記化合物を
得た。

収量０．７２ｇ（収率７２％）、ｍ、ｐ、　９７〜９７
．５℃元素分析”ｚ１ＨｚｓＮｚｏ４（分子量３７０．
４４）として、計算値二Ｃ％＝６８．０９．　Ｈ％＝７
．０８．　Ｈ％＝７．５６実測値＝Ｃ％＝６８．２５．
　Ｈ％＝７．０７．　Ｈ％＝７．５２ＩＲ（ＫＢｒ）　
：　２２９０（Ｃ＝Ｎ）、　１７３０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ
）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　、δ）　：　６−６８，
６−５７（２Ｈ２ｓ−Ｃｓ−Ｈ−Ｃ１□−Ｈ）、　５．
８９（２Ｈ，ｓ、　０ＣＲ２）、　４．２１（２Ｈ，ｑ
。

Ｃ００Ｃ且２Ｃ８，）、　１．２１（３）１．　ｔ、　
Ｃ００Ｃ：Ｈ２Ｃ旦３）叉産孤刊 １５−シアノ−７，８−メチレンジオキシ−１４−オキ
ソ−アロベルパンの製造 実施例１８で製造された生成物２．７ミリモルをベンゼ
ン１０ｍＱに溶解させ、カリウム　ｔ−ブトキシド５．
３５ミリモルを添加し、そして、この混合物を還流させ
ながら３０分間煮沸した。次いで、この混合物を室温ま
で放冷し、酢酸を添加して中和し、乾固するまで蒸発さ
せた。残留物を２．５％炭酸ナトリウム水溶液で研和し
、濾過し、そして、沈殿物をメタノールから再結晶させ
、標記化合物を得た。

収量０．７ｇ（収率８０％）、ｍ、ｐ、　２４５〜２４
８℃（メタノールから再結晶させて得た検体の測定値）
元素分析＝Ｃ□１１１２゜Ｎ２０３（分子量３２４．３
７）として、計算値＝Ｃ％ニア０．４２．　Ｈ％＝６．
２２．　Ｎ％＝８．６５実測値：Ｃ％＝７０．１１．８
％：６．２３．　Ｎ％＝８．５２ＩＲ（ＫＢｒ）　：　
２７５０−２８００（ボールマン帯）、　２２３０（Ｃ
＝Ｎ）。

１７００ｃｍ−１（Ｃ＝　Ｏ） 失１■並 １５−シアノ−１４β−ヒドロキシ−７，８−メチレン
ジオキシアロベルバンの製造 １５−シアノ−７，８−メチレンジオキシ−１４−オキ
ソアロベルパン０．０１モルを実施例１に述べたように
還元し、標記化合物を得た。収率８７％、ｍ、ｐ、　２
２５〜２２６℃（メタノールから再結晶させて得た検体
の測定値） 元素分析：Ｃ，、）１２□Ｎ２０３（分子量３２６．３
９）として、計算値＝Ｃ％＝６９．９１．　Ｈ％＝７．
８０．　Ｎ％＝８．５８実測値＝Ｃ％＝６９．７９．　
Ｈ％＝６．９２．　Ｎ％＝８．４１ＩＲ（にＢｒ）　　
：　３４５０（Ｏｆ（）、　２７００−２７５０（ボー
ルマン帯）。

２２３０ｃｍ−１（ＣＥＮ） ズＪ１吐虱 １４β−アセトキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバンの製造 １４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバン１ミリモルおよびジクロロメタン１０ｍ１２から
なる溶液に乳化アセチル６．４ミリモルを滴加し、そし
て、得られた溶液を１日間静置した。次いで、この混合
物を乾固するまで蒸発させた。残留物を２．５％炭酸ナ
トリウム水溶液で研和し、ジクロロメタンで抽出し、そ
して有機相を乾固するまで蒸発させた。残留物をメタノ
ールから再結晶させ標記化合物を得た。収率９２％、ｍ
、ｐ、１５３℃（メタノールから再結晶させて得た検体
の測定値）元素分析：　ＣｚａＨｚｓＮＯ４（分子量３
４３．４１）として、計算値二Ｃ％＝６９．９５．　Ｈ
％＝７．３４．Ｎ％＝４．０８実測値：Ｃ％＝６９．７
１．　Ｈ％＝７．３４．　Ｎ％＝４．０］ＩＲ（ＫＢｒ
）　　：　２７５０−２８５０（ボールマン帯）、　１
．７２０ｃｍ−１（ＣＨ，ＣＯ） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　、δ）　：　６．６９．　
６．５３（２Ｈ，Ｓ、　　ＣＧ−）１゜Ｃ９−Ｈ）、５
．８６（２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２０）、５．０３（ＬＨ，ｍ
。

Ｃ１４−ｅｑＨ）、１．９０（３Ｈ，ｓ、ＣＨ，Ｃｏ）
去−流側２２ １４α−アセトキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバンの製造 １４α−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバン１．０ミリモルを実施例２１に述べたようにアシ
ル化し、標記化合物を得た。収率８９％、ｍ、ｐ。

１５５℃（メタノールから再結晶させて得た検体の測定
値） 元素分析：Ｃ２ｏ１１□、Ｎｏ４（分子量３４３．４１
）として。

計算値二〇％＝６９．９５．８％ニア、３４．　Ｎ％＝
４．０８実測値＝Ｃ％＝７０．０２．　＋（％＝７．３
５．　Ｎ％＝４．０５ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２７５０−
２８５０（ボールマン帯）、　１７２０ｃｍ−１（Ｃ）
Ｉ３Ｃｏ） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　、δ）　：　６．６６、
６．５２（２Ｈ，ｓ、　ＣＧ−Ｈ。

Ｃ，−１１）、　５．８４（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２０）
、　４．８６（ＬＨ，ｍ。

Ｃ１４−ａｘＨ）、　１．９６（３１（、ｓ、　ＣＨ３
Ｃｏ）夫胤災翌 １４α−アセトキシ−７，８−ジメトキシアロベルパン
の製造 １４α−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシアロベルパン
１ミリモルを実施例２１に述べたようにアシル化し、標
記化合物を得た。収率９０％、ｍ、ｐ、　１６５〜１６
７℃（メタノールから再結晶させて得た検体の測定値）
元素分析：Ｃ２□Ｈ２９ＮＯ４（分子量３５９．４５）
として、計算値二〇％＝７０．１６．　Ｈ％＝８．１３
．　Ｎ％＝　３．９０実測値＝Ｃ％＝７０．２１．　Ｈ
％＝８．０９．　Ｎ％＝３．９５ＩＲ（ＫＢｒ）　：　
２７５０−２８５０（ボールマン帯）。

１７０５（ＣＨ，Ｃｏ）、　１．５９０ｃｍ−１（芳香
族）実施例２４ １４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバン−１３−カルボン酸エチルの製造１４β−ヒドロ
キシ−７，８−メチレンジオキシアロベルバン−１３−
カルボン酸メチル１ミリモル、Ｐ−トルエンスルホン酸
３九およびエタノール５＋＋＋Ｑからなる溶液を５時間
沸とうさせ、次いで、容量が１７３になるまで蒸発させ
、そして、沈殿物を濾過した。標記化合物が収率５９％
で得られた。ｍ、ｐ、１４２〜１４６℃（エタノールか
ら再結晶させて得た検体の測定値）元素分析：　Ｃ２□
８２７ＮＯ５（分子１３７３．４）として、計算値二Ｃ
％＝６７．５４．　Ｈ％＝７．２９．　Ｎ％＝３．７５
実測値二Ｃ％＝６７．２７．　Ｈ％＝７．３２．　Ｎ％
＝３．４９ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４８０（ＯＨ）、　
２７５０−２８００（ボールマン帯）。

１７１０ｃｍ−１（ＣＯＯＣＲ，）。

実施例２５ １４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバンの製造 ７．８−メチレンジオキシ−１４−オキソアロベルパン
０．５ｇ（１，ロアミリモル）をメタノール８０ｍＱ、
に溶解させた。ラネーニッケル触媒０．２ｇを添加した
後、この混合物を室温で５時間振とうさせながら水添し
た。

水素が４０ｍＱ吸収された後、触媒を濾去し、濾液を乾
固するまで蒸発させた。残留物をメタノールから再結晶
させ標記化合物を０．４７ｇ（収率９４％）得た。

ｍ、ｐ、１７６〜１７８℃ 尖斑Ｍ並 １４α−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベ
ルバンの製造 金属ナトリウム２ｇ、および無水キシレン４０＋＋＋Ｑ
を容量１００ｎ＋Ｑの丸底フラスコに秤取した。赤外線
ランプを用いてキシレンを沸点まで加熱し、フラスコを
激しく振とうさせることによって溶融ナトリウムを分散
させた。かくして分散されたナトリウムを電磁攪拌機で
キシレン中で攪拌した。０℃にまで冷却し、次いで、７
，８−メチレンジオキシ−１４−オキソアロベルパン０
．５ｇ（１，ロアミリモル）を前記懸濁液に少しずつ添
加した。この溶液に、無水エタノール５ｍ１２を滴下ロ
ートから２時間かけて満願した。次いで、この混合物を
更に１時間攪拌し、そノ後、ロータリーエバポレーター
を用いて乾固するまで蒸発させた。この残留物を水１０
＋＋＋Ｑおよびジクロロメタン１０ｍＱと共に振とうし
、ジクロロメタン相を乾燥させ、そして、乾固するまで
蒸発させた。残留物をメタノールから再結晶させた後、
標記化合物が０．４２ｇ得られた。収率８４％−ｍ、ｐ
、２１４〜２１７℃ 実施例２７ 活性成分を１０ｍｇ含有する錠剤の製造１４α−ヒドロ
キシ−７，８−メチレンジオキシアロベルバン１０ｇを
タルク６ｇ、ステアリン酸マグネシウム６ｇ、ポリビニ
ルピロリドン２０ｇ、トウモロコシデン粉９０ｇおよび
乳糖１６０ｇと混合した。次いで、圧縮打錠することに
よってこの混合物から錠剤１０００錠を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ別個に、ヒド
   ロキシル基、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分枝
   鎖アルコキシ基を示すか、またはＲ＾１とＲ＾２は一緒
   になってＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレンジオキシ基を示す；
   Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ別個に水素、炭素原子を
   １〜４個有し、場合によりヒドロキシル基で置換された
   直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ＿２＿−＿６アルコキ
   シカルボニル基またはシアノ基を示す； Ｒ＾５は水素、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分
   枝鎖アルキル基、Ｃ＿１＿−＿７脂肪族または芳香族ア
   シル基あるいはＣ＿１＿−＿７アルキルスルホニルまた
   はアリールスルホニル基を示す。） で示されるラセミ化合物または光学的に活性な化合物、
   あるいはその塩の製造方法であって、一般式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記に
   定義したとおりの基である）で示されるラセミ化合物ま
   たは光学的に活性な化合物のオキソ基を還元し、次いで
   、所望により、得られた一般式（ I ）（式中、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記に定義したとおり
   の基であり、そして、Ｒ＾５は水素を示す。）の化合物
   をアルキル化またはアシル化して一般式（ I ）（式中
   、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記に定義し
   たとおりの基であり、そして、Ｒ＾５は水素以外の前記
   に定義したとおりの基である。）の化合物を生成し、ま
   た、所望により、得られた一般式（ I ）の化合物類を
   光学的に分割するか、または、該化合物類を対応する塩
   類に変換するか、あるいは、対応する塩類から該化合物
   類を遊離させることを特徴とする前記一般式（ I ）の
   化合物の製造方法。 ２、還元剤として金属水素化物を使用することからなる
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、還元剤として硫黄含有化合物を使用することからな
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、触媒の存在下で水素を用いて還元を行なうことから
   なる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、触媒としてラネーニッケルを使用することからなる
   特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、還元剤として、アルコールおよびアルカリ金属から
   なる系を使用することからなる特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ７、出発物質として一般式（II）の光学的に活性な化合
   物を使用することからなる特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ８、アシル化剤としてハロゲン化アシルを使用すること
   からなる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ別個にヒドロ
   キシル基、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分枝鎖
   アルコキシ基を示すか、またはＲ＾１とＲ＾２は一緒に
   なってＣ＿１＿−＿３アルキレンジオキシ基を示す；Ｒ
   ＾３およびＲ＾４は、それぞれ別個に水素、炭素原子を
   １〜６個有し、場合により、ヒドロキシル基で置換され
   た直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ＿２＿−＿６アルコ
   キシカルボニル基またはシアノ基を示す；Ｒ＾５は水素
   、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分枝鎖アルキル
   基、Ｃ＿１＿−＿７脂肪族または芳香族アシル基あるい
   はＣ＿１＿−＿７アルキルスルホニルまたはアリールス
   ルホニル基を示す。）で示されている化合物またはその
   塩。 １０、１４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   アロベルバン−１３−カルボン酸メチルである特許請求
   の範囲第９項に記載の化合物。 １１、１４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   アロベルバン−１５−カルボン酸である特許請求の範囲
   第９項に記載の化合物。 １２、１４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   アロベルバンである特許請求の範囲第９項に記載の化合
   物。 １３、（＋）−（１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１
   ４−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシアロベルバ
   ンである特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １４、（−）−（１２，１２Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１
   ４−ヒドロキシ７，８−メチレンジオキシアロベルバン
   である特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １５、１４α−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   ベルバン−１３−カルボン酸メチルである特許請求の範
   囲第９項に記載の化合物。 １６、１４α−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   ベルバン−１５−カルボン酸メチルである特許請求の範
   囲第９項に記載の化合物。 １７、１４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   ベルバン−１５−カルボン酸メチルである特許請求の範
   囲第９項に記載の化合物。 １８、１４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   ベルバンである特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １９、１４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   エピアロベルバン−１３−カルボン酸メチルである特許
   請求の範囲第９項に記載の化合物。 ２０、１４α−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   エピアロベルバンである特許請求の範囲第９項に記載の
   化合物。 ２１、７，８−ジエトキシ−１４β−ヒドロキシアロベ
   ルバンである特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 ２２、１４α−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   アロベルバンである特許請求の範囲第９項に記載の化合
   物。 ２３、１４β−ヒドロキシ−１３−ヒドロキシメチル−
   ７，８−メチレンジオキシアロベルバンである特許請求
   の範囲第９項に記載の化合物。 ２４、１４β−ヒドロキシ−１５−ヒドロキシメチル−
   ７，８−メチレンジオキシアロベルバンである特許請求
   の範囲第９項に記載の化合物。 ２５、１４β−ヒドロキシ−１３−ヒドロキシメチル−
   ７，８−メチレンジオキシベルバンである特許請求の範
   囲第９項に記載の化合物。 ２６、７，８−ジヒドロキシ−１４β−ヒドロキシアロ
   ベルバンである特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 ２７、７，８−ジエトキシ−１４β−ヒドロキシアロベ
   ルバン−１３−カルボン酸エチルである特許請求の範囲
   第９項に記載の化合物。 ２８、１５−シアノ−１４β−ヒドロキシ−７，８−メ
   チレンジオキシアロベルバンである特許請求の範囲第９
   項に記載の化合物。 ２９、１４β−アセトキシ−７，８−メチレンジオキシ
   アロベルバンである特許請求の範囲第９項に記載の化合
   物。 ３０、１４α−アセトキシ−７，８−メチレンジオキシ
   アロベルバンである特許請求の範囲第９項に記載の化合
   物。 ３１、１４β−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ
   アロベルバン−１３−カルボン酸エチルである特許請求
   の範囲第９項に記載の化合物。 ３２、活性成分として、一般式（ I ）（式中、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は特許請求の範
   囲第１項で定義したとおりの基である）の化合物を１種
   類以上、または、その医薬的に使用可能な塩を、製薬工
   業で一般的に使用されている担体および／または添加剤
   と混合し、そして、得られた混合物を医薬組成物に成形
   することからなる医薬組成物の製造方法。 ３３、活性成分として、一般式（ I ）（式中、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は特許請求の範
   囲第１項で定義したとおりのものである）の化合物を１
   種類以上、または、その医薬的に使用可能な塩を含有す
   ることからなる医薬組成物。