JPH08511515A

JPH08511515A - アセチルコリンエステラーゼの阻害剤としての１−置換イサチンおよびオキシンドール誘導体

Info

Publication number: JPH08511515A
Application number: JP7501642A
Authority: JP
Inventors: ボーア，バーナード・ロビン; オーシエイ，デニス・マーク; トムリンソン，イーアン・デイビツド
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1993-06-16
Filing date: 1994-05-13
Publication date: 1996-12-03
Also published as: NO955074D0; IS4167A; CA2164119A1; NO955074L; FI956074A; WO1994029272A1; FI956074A0; EP0703901A1; AU7010894A; SE9302080D0

Abstract

(57)【要約】本発明は治療活性を有する一般式(１) 〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり；Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリールである）、-NR₁R₂（ここで、R₁およびR₂は独立して水素または低級アルキルであるか、または一緒になって環を形成する）、または場合によっては、さらに低級アルキルにより置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシクロアルキルから選択される１個以上の置換基であり；Ｙは(ａ)または(ｂ)（ここで、R₃およびR₄は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを形成する）であり；Ｚは低級アルキルであり；そしてＷは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから選択される１個以上の置換基である〕を有する新規化合物；並びに異性体が存在するならば、その立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬上許容しうる酸付加塩およびその溶媒和物；その製造中間体；それらの製造方法；これらの化合物を含有する医薬製剤；並びにこれらの化合物の医学的使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】アセチルコリンエステラーゼの阻害剤としての１−置換イサチンおよびオキシンドール誘導体発明の分野本発明は治療活性を有する新規な化合物、その製造中間体、その製造法、前記化合物を含有する医薬製剤、並びに前記化合物の医薬的使用に関する。発明の背景アルツハイマー病（老年性痴呆症、SDAT）の主な特徴は著しい中枢コリン性機能障害である。このコリン欠乏症は認識力の低下と互いに関連することが報告されている（P.T．FrancisらのNew Engl．J．Med.，313，7(1985年)）。これまで、中枢コリン作動性活性を増大させ、認識力の低下を改善するための試みは限られた成功で終っている。アルカロイドのフィゾスチグミンの使用はある場合において限界に近い利点を有するが、この化合物の臨床上の使用は低い治療率、短い半減期および不良な生物的有効性(bioavailability)により弱められるという証拠が幾つかある。コリンエステラーゼ阻害剤の９−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン（THA）はSDAT患者の小グループの治療において有効であることが報告されている(W.K.S ummersらのNew Engl．J．Med.，315，1241(1986年)）。また、THAの臨床実験は幾分有望な結果をもたらしたが、この薬剤の特定の毒性副作用との関連により制限された。フィゾスチグミンまたはTHAと構造的に関連がある他の化合物は報告されており、また継続している研究の対象である。アルツハイマー病および関連症状の対症療法のための安全で療法上有効な薬剤が緊急に必要とされている。本発明の詳細な説明本発明の主要な目的は、その薬理的性質によりコリン作動性機能を向上し、そして老化またはアルツハイマー病、老化性および関連の痴呆症、パーキンソン病、ダウン症候群、およびハンチントン舞踏病のような症状と関連した認識機能障害の治療において有用である構造的に新規な化合物を提供することである。この有用性は例えば、これらの化合物のアセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害する能力により示される。さらに、本発明の化合物は一般に、非常に強力で選択的であり、改善された作用期間を有し、そして一般にこれまでの公知化合物より毒性が低い。本発明は一般式（１）〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり；Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリールである）、-NR₁R₂（ここで、R₁およびR₂は独立して水素または低級アルキルであるか、または一緒になって環を形成する）、または場合によっては、さらに低級アルキルにより置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシクロアルキルから選択される１個以上の置換基であり；級アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを形成する）であり；Ｚは低級アルキルであり；そしてＷは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから選択される１個以上の置換基である〕を有する化合物に関する。異性体が存在するならば、その立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬上許容しうる酸付加塩およびその溶媒和物も本発明の一部分をなす。本発明の好ましい態様は一般式（２）（式中、ｎ、Ｘ、ＷおよびＺは上記で定義された通りである）を有する化合物、または一般式（３）（式中、ｎ、Ｘ、ＷおよびＺは上記で定義された通りである）を有する化合物に関する。本明細書全体を通して、化学式または化学名は異性体が存在するならばその立体異性体、光学異性体およびラセミ体並びにその医薬上許容しうる酸付加塩、および水和物のようなその溶媒和物のすべてを包含する。次の定義は本明細書全体を通して適用される。特に断りがなければ、「低級アルキル」なる用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。このような低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se c−ブチル、ｔ−ブチル、並びに直鎖または分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルが挙げられる。特に断りがなければ、「シクロアルキル」なる用語は場合によってはさらに低級アルキルにより置換されたC₃〜C₇の環を有する環状アルキル基を示す。このようなシクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。特に断りがなければ、「シクロアルケニル」なる用語は場合によってはさらに低級アルキルにより置換されたC₃〜C₇の環を有する環状アルケニル基を示す。このようなシクロアルケニルの例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチルシクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。特に断りがなければ、「低級アルコキシ」なる用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を示す。このような低級アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、並びに直鎖または分枝鎖状のペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。特に断りがなければ、「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。特に断りがなければ、「アリール」なる用語はその環が場合によってはさらに低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されたフェニル、フリルまたはチエニル基を示す。特に断りがなければ、「ビシクロアルキル」なる用語は場合によってはさらに低級アルキルにより置換されたC₆〜C₉の環を有する二環式アルキル基を示す。このようなビシクロアルキルの例としてはビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチルおよびビシクロ〔2.2.3〕ノニルが挙げられる。特に断りがなければ、「環状アセタール」なる用語はC₅〜C₇の環を有する環状アセタール基を示す。このような環状アセタールの例としては1,3−ジオキソラニルおよび1,3−ジオキサニルが挙げられる。本発明の好ましい化合物は一般式(２)または一般式(３)〔各式中、ｎは４、５または６であり；Ｗは水素またはＦ、特に4-Fであり；Ｘは低級アルキル、特にメチルまたはエチル、低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、シクロアルキル、特にC₅〜C₇シクロアルキル、Ｆ、アリール、特にフェニル、またはNR₁R₂ 、特に１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルである〕の化合物である。本発明のより好ましい化合物は一般式(２)または一般式(３)〔各式中、Ｘ置換基は５−位にある〕の化合物である。本発明の最も好ましい式(１)の化合物には、 1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−2H−インドール−２−オン；５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２−オン；５−シクロヘキシル−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−1H−インドール−2,3−ジオン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ）ペンチル−2H−インドール−２−オン；５−シクロヘキシル−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−1H−インドール−2,3−ジオン；１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−５−フェニル−1H−インドール−2,3−ジオン；１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−（１ −ピペリジニル）−1H−インドール−2,3−ジオン；５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−２Ｈ−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−フェニル−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−メトキシ−2H−インドール−２−オン；およびその医薬上許容しうるその酸付加塩または溶媒和物がある。本発明はまた、式(１)を有する化合物の製造法に関する。これらの化合物は一般式(４) （式中、ＸおよびＹは上記で定義された通りである）の化合物を１,ｎ−ジハロアルカンで処理して一般式(５) （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは上記で定義された通りであり、そしてHalはハロゲンである）の化合物を得、その後式(５)の化合物を一般式(６) （式中、ＷおよびＺは上記で定義された通りである）の化合物と反応させることにより製造することができる。この方法は例えば、構造式(４)の化合物を1,ｎ−ジハロアルカンとトルエン、３−メチル−２−ブタノン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたは無水炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより達成することができる。このような反応は適当な温度、通常０℃〜100℃において、場合によっては不活性雰囲気下で行うべきである。構造式(５)のような化合物は幾つかの文献で知られている。中間体(５)は標準的な方法を用いて単離、精製、そして特性決定することができ、または粗製形態で構造式(６)の化合物と反応させることができる。このような反応は好ましくはジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような適当の溶媒中、トリエチルアミンまたは無水炭酸カリウムのような塩基もしくは過剰の化合物(６)の存在下、場合によっては溶媒量の沃化カリウムを添加して行われる。反応は適当な温度、通常０℃〜100℃において、場合によっては不活性雰囲気下で行われる。所望の生成物(１)は標準的な方法を用いて単離、精製そして特性安定されうる。Ｙがアセタールまたは環状アセタール基である生成物の場合、Ｙに理解される方法で酸接触加水分解によりその後に製造することができる。名1H−インドール−2,3−ジオン）として知られている。構造式(４)のイサチンは置換基Ｘの種類に応じて文献記載の化合物であるか、または公知の方法をそのまま用いて製造されうる化合物である。アニリン、抱水クロラールおよびヒドロキシルアミンを互いに反応させてイソニトロソアセトアニリド中間体を生成し、次いでこれを強酸での処理により環化してイサチンとするSandmeyer法（Organic Syntheses，Coll．第１巻，第327頁）は特に有用な方法である。（系統名1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン）として知られている。構造式(４)のオキシンドールは置換基Ｘの種類に応じて公知化合物であるか、または公知の方法を用いて製造されうる化合物である。Gassman反応（P.G．Gassman らのJ．Amer．Chem．Soc.，96，5508および5512（1974年）はオキシンドールのよく知られた一般的な合成法である。構造式(４)（式中、Ｙはアセタールまたは環状アセタールである）業者に容易に理解されるような公知の方法をそのまま用いて製造されうる。従って、本発明はまた式(５)の幾つかの新規な中間体、すなわち（式中、ｎは５、６または７であり、そしてＸ、ＹおよびHalは上ある場合、ＸはＨではない）の化合物に関する。特定の場合において、その相当するイサチンからオキシンドールを製造することが有利である。この変換は a）接触水素添加／水添分解； b）その相当する３−ヒドラゾンの生成、引き続いて塩基性条件下での還元的除去（Wolff-Kischner法）；または c）その相当する３−ジチオアセタールの生成、引き続いてラネーニッケルまたはホウ化ニッケルを使用する還元のような公知の方法を用いて達成されうる。の好ましい方法である。本発明はまた、請求項１記載の化合物を含有する医薬製剤に関する。本発明の別の目的は治療に使用される請求項１記載の化合物である。本発明のさらに別の目的は、緑内障および重症性筋無力症のような症状の治療、さらに詳しくは老化またはアルツハイマー病、老年性および関連の痴呆症、パーキンソン病、ダウン症候群、およびハンチントン舞踏病のような症状と関連した認識機能障害の予防または治療のための薬剤の製造における一般式(１) 〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり；Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリールである）、-NR₁R₂（ここで、R₁およびR₂は独立して水素または低級アルキルであるか、一緒になって環を形成する）、または場合によってはさらに低級アルキルにより置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシクロアルキルから選択される１個以上の置換基であり；アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを形成する）であり；Ｚは低級アルキルであり；そしてＷは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから選択される１個以上の置換基である〕を有する化合物、異性体が存在するならばその立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬上許容しうる酸付加塩およびその溶媒和物の使用である。さらに、本発明はそのような治療を必要としている患者に薬理学的に有効な量の請求項１記載の化合物が投与される中枢コリン性機能障害の治療法に関する。薬理学本発明の一般式(１)の化合物はアルツハイマー病で起こるもののような種々の認識機能障害の治療において有用である。この有用性はこれらの化合物のアセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害する能力により示される。アセチルコリンエステラーゼ阻害試験本化合物の、ラットの脳ホモジュネートのアセチルコリンエステラーゼ活性を阻害する一般的な能力は、EllmanらのBiochem.Pharmacol.，7，88(1961年)に記載の分光光度法を使用して測定した。結果はIC₅₀ナノモル（すなわち酵素活性を 50％まで阻害するのに必要な供試化合物のナノモル濃度）として表わされる。さらに、本発明の化合物は脳中のコリン作動性機能を増強し、例えばこれらの化合物はげっ歯動物に投与されると、ふるえのようなコリン作動性作用を著しくひき起こす。これらの有用性はさらに、これらの化合物の遅延された不調和サンプリング仕事（adelayednon-matched to sample task）におけるコリン作動的に欠陥のある記憶力を回復させる能力により証明される。遅延された不調和サンプリング試験ラットをMurrayらのPsychopharmacology，105，134〜136(1991年)に記載のものと同様の遅延された不調和サンプリング仕事について訓練した。記憶力の低下をひき起こすことが知られている抗コリン作用剤のスコポラミンは、この仕事の能率を下げる。この低下は本発明の化合物により改善される。医薬製剤本発明の新規な治療法において、投与は好都合には例えば約0.0001〜10mg／kg 、好ましくは約0.001〜1.0mg／kg、特に約0.01〜0.2mg／kgの投与量で、経口的、経腸的または非経口的に行なわれ、そして１日あたり１〜４回の投与または処置からなる養生法で投与されうる。投与量は投与経路に応じて変わり、好ましい経路は経口投与である。病気の程度、患者の年令および主治医が通常考慮に入れる他の要因が特定の患者にとって最も適当な個人の養生法および投与量に影響を及ぼすことは理解されよう。本発明の化合物を含有する医薬製剤は好都合には経口投与用として錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ、散剤または顆粒であり；非経口投与用として滅菌の非経口的溶液または懸濁液；経腸投与用として坐剤；あるいは適当な局所用製剤である。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用的な手順は、例えば“Phar maceuticals-The Sciemce of Dosage Form Desigon”M.E．Aulton，Churchill L ivingstone(1988)に記述されている。経口投与用単位投与形態の本発明の化合物を含有する医薬製剤を製造するために、活性物質を補助剤／担体、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール；ポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチンのようなスターチ；セルロース誘導体；ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンのような潤滑剤などと混合し、次いで圧縮して錠剤とすることができる。糖衣錠が必要な場合、上記のようにして製造された核を例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタンなどを含有しうる濃縮糖溶液で被覆することができる。別法として、錠剤を揮発しやすい有機溶媒または有機溶媒混合物中に溶解された当業者に知られているポリマーで被覆することができる。種々の活性物質または様々な量の活性化合物を含有する錠剤を容易に区別するために、染料をこれらの被覆物に加えることができる。軟質ゼラチンカプセル剤を製造するために、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は錠剤用の上記の賦形剤、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ（例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを使用して活性物質の顆粒を含有することができる。また、液状または半固体状の薬剤を硬質ゼラチンカプセル剤中に充填することができる。経腸的に投与するための投与単位は溶液または懸濁液であってよく、あるいは中性脂肪性基剤と混合して活性物質を含有する坐剤、または植物油もしくはパラフィン油と混合して活性物質を含有する経腸的ゼラチンカプセル剤の形態で製造することができる。経口的に投与するための液状製剤はシロップまたは懸濁液の形態であってよく、例えば約0.02〜約20重量％の上記活性物質を含有し、残りは糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液である。場合によっては、このような液状製剤は着色剤、芳香剤、サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤を含有してもよい。注入により非経口的に投与するための溶液は、好ましくは約0.5〜約10重量％の濃度の活性物質の医薬上許容しうる水溶性塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液はまた、安定化剤および／または緩衝剤を含有してもよく、そして好都合には種々のアンプル投与単位で提供されうる。実施例１５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オンメタノール(100ml)中の５−シクロヘキシル−1H−インドール−2,3−ジオン（ 3.4ｇ）を1,2−エタンジオール（1.5ｇ）および三フッ化ホウ素ジエチルエテラート（２ml）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してその相当するジチオアセタールを得た。エタノール（100ml）中におけるこの物質をラネーニッケル（水中50％スラリー、40ｇ）で処理し、そして混合物を一晩還流加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、そして残留物をエタノールで完全に洗浄した。合一した濾液を蒸発させて標記化合物を白色の固体（2.9ｇ、88％）として得た（融点153〜155℃）。 ¹H Nmr(d₆-DMSO) 1.2-1.5(5H，m)，1.7-2.0(5H，m)，2.5(1H，m)，3.5(2H，s) ，6.8(1H，d)，7.08(1H，dd)および7.15(1H，d)ppm 実施例２１−（５−ブロモペンチル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オンアセトニトリル（200ml）中の1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン(13. 3ｇ)、1,5−ジブロモペンタン（46ｇ）および無水炭酸カリウム（17ｇ）を24時間還流加熱した。混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を油状物として得た。 ¹H Nmr(CDCl₃) 1.51，1.7および1.9(各々2H，m)，3.37(2H，t)，3.5(2H，s)， 3.7(2H，t)，6.82(1H，d)，7.03(1H，t)および7.25(2H，m)ppm ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.3，26.7，32.1，33.0，35.5，39.4，108.0，122.0，124.3 ，124.5，127.6，144.3および174.7ppm 適当な出発物質を使用し、実施例２の一般的方法に従って、実施例３〜５の化合物を製造した。実施例３１−（４−ブロモブチル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン ¹H Nmr(CDCl₃) 1.9(4H，m)，3.42(2H，t)，3.5(2H，s)，3.74(2H，t)，6.83(1 H，d)，7.02(1H，t)および7.25(2H，m)ppm 実施例４１−（６−ブロモヘキシル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.6，26.8，27.3，32.1，33.2，35.2，39.3，107.8，121.6 ，124.0，124.2，127.3，144.0および174.4ppm 実施例５１−（５−ブロモペンチル）−1,3−ジヒドロ−５−シクロヘキシル−2H−インドール−２−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.5，26.1，26.7，26.9，32.3，33.3，34.8，35.9，39.7，4 4.3，107.9，123.2，124.7，125.9，142.4および175.0ppm 実施例６ 5′'−シクロヘキシル−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン乾燥トルエン中の５−シクロヘキシル−1H−インドール−2,3−ジオン(１当量 )、エタン−1,2−ジオール(５当量)およびｐ−トルエンスルホン酸(0.02当量)を水を共沸除去しながら一晩還流加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして通常のように後処理して標記化合物を得た。融点17 8〜180℃ ¹³C Nmr(CDCl₃) 175.8，143.4，139.6，129.9，124.1，123.4，110.5，102.6 ，65.7，44.1，34.5，26.8および26.0ppm 実施例７ 1'−（６−ブロモヘキシル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)オンアセトン（200ml）中のスピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン（5.12ｇ）、1,6−ジブロモヘキサン(12.2ｇ)および無水炭酸カリウム（6.9ｇ）を24時間還流加熱した。混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を油状物として得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.7，26.8，27.5，32.3，33.4，39.2，65.6， 101.9，108.6，122.8，124.0，124.7，131.4，143.8および173.0ppm 適当な出発物質を使用し、実施例７の一般的方法に従って、実施例８〜10の化合物を製造した。実施例８ 1'−（４−ブロモブチル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.4，29.3，32.7，38.2，65.5，101.7，108.5，122.8，123. 9，124.6，131.3，143.5および173.0ppm 実施例９ 1'−（５−ブロモペンチル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.1，26.2，32.0，33.1，39.1，65.6，101.8，108.6，122.9 ，123.9，124.7，131.4，143.7および173.0ppm 実施例 10 1'−（５−ブロモペンチル）−5'−シクロヘキシル−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.2，25.9，26.3，26.7，32.1，33.0，34.4，39.2，44.0，6 5.6，102.2，108.4，123.3，123.8，129.6，141.7，143.2および173.2ppm 実施例 11 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２−オンジクロロメタン（150ml）中の１−（５−ブロモペンチル）−1,3−ジヒドロ− 2H−インドール−２−オン（８ｇ）およびＮ−エチル −Ｎ−フェニルメチルアミン(12.15ｇ) を24時間還流加熱した。混合物を蒸発乾固し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，24.6，26.6，27.2，35.6，39.8，47.2，52.8，58.0，1 08.1，121.9，124.2，124.5，126.5，127.6，127.9，128.6，140.0，144.5および174.7ppm m/z 337（M＋H⁺）対応するフマル酸塩を、メタノール中でフマル酸を使用して製造した。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 9.0，23.4，24.1，26.9，35.7，39.4，45.9，50.8，55.7，10 8.4，122.2，124.4，124.5，127.9，128.9，130.5，131.4，135.3，144.3，170. 4および175.1ppm 適当な出発物質を使用し、実施例11の一般的方法に従って、実施例12〜14の化合物を製造した。実施例 12 1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−2H−インドール−２−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，24.4，25.0，35.5，39.6，47.1，52.5，57.9，108.1， 121.8，124.2，124.4，126.5，127.5，127.9，128.6，139.8，144.4および174.6 ppm m/z 323（M＋H⁺）フマル酸塩、¹³C Nmr(CDCl₃) 9.6，22.1，25.0，35.7，39.3，46.2，51.2，56 .4，108.4，122.3，124.4，124.5，127.9，128.4，128.7，130.1，133.3，135.3 ，144.2，170.4および175.1ppm 実施例 13 1,3−ジヒドロ−１−（６−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ヘキシル）−2H−インドール−２−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，26.8，26.9，27.0，27.4，35.7，39.9，47.2，53.0，5 8.0，108.2，121.9，124.3，124.6，126.5，127.7，128.0，128.7，140.1，144. 6および174.8ppm m/z 351（M＋H⁺）フマル酸塩、¹³C Nmr(CDCl₃) 8.7，23.1，26.3，27.1，29.5，35.7，39.6，45 .7，50.3，55.4，108.3，122.1，124.3，124.5，127.8，128.9，129.1，130.5， 130.6，135.2，144.4，170.3および175.1ppm 実施例 14 ５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.7，26.0，26.7，26.8，27.3，34.7，35.8，39.9，4 4.2，47.2，52.9，58.0，108.0，123.0，124.6，125.8，126.5，128.0，128.7， 140.0，142.1，142.5および174.8ppm m/z 419（M＋H⁺）フマル酸塩、¹³C Nmr(d₆-DMSO) 10.6，23.8，25.1，25.5，26.3，26.7，34.2 ，35.1，43.4，46.5，51.8，56.8，107.9，122.6，124.6，125.4，127.1，128.1 ，128.9，134.2，137.4，141.1，142.2，166.5および174.1ppm 実施例 15 1'−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−スピロ〔1,3 −ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H) −オンアセトニトリル(150ml)中の1'−（４−ブロモブチル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン（６ｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミン（5.13ｇ）および無水炭酸カリウム（10.5ｇ）を24時間還流加熱した。混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.3，24.9，39.5，47.2，52.4，58.0，65.7，102.1， 108.9，122.9，124.1，124.8，126.6，128.0，128.7，131.5，140.0，144.1および173.2ppm 適当な出発物質を使用し、実施例15の一般的方法に従って、実施例16〜18の化合物を製造した。実施例 16 1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−スピロ〔1, 3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.6，26.6，27.1，39.6，47.2，52.9，58.1，65.7，1 02.1，108.8，122.9，124.1，124.8，126.6，128.0，128.7，131.5，140.0，144 .1および173.2ppm 実施例 17 1'−（６−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ヘキシル）−スピロ〔1, 3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，26.6，26.7，26.9，27.0，39.5，47.1，52.9，57.9，6 5.6，102.0，108.7，122.8，124.0，124.7，126.4， 127.9，128.6，131.4，140.0，144.0および173.0ppm 実施例 18 5'−シクロヘキシル−1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H) −オン実施例 19 １−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−1H−インドール−2,3−ジオン濃塩酸（４ml）および水（16ml）を含むテトラヒドロフラン（150ml）中における1'−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−スピロ〔 1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン（5.8ｇ）を一晩還流加熱した。有機溶媒を除去した。残留物に炭酸ナトリウム溶液を添加して塩基性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，24.4，24.8，39.9，47.3，52.3，58.0，110.0，117.4 ，123.4，125.1，126.6，128.0，128.6，138.2，139.7，150.9，158.0および183 .4ppm m/z 337（M＋H⁺）フマル酸塩、¹³C Nmr(CDCl₃) 9.3，22.1，24.8，39.6，46.3，51.1，56.2，11 0.4，117.5，123.8，125.3，128.9，130.3，135.3，138.6，150.6，158.3，170. 4および183.4ppm 適当な出発物質を使用し、実施例19の一般的方法に従って、実施例20〜22の化合物を製造した。実施例 20 １−（５−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−1H−インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.6，26.7，27.1，40.1，47.3，52.8，58.1，110.1， 117.5，123.5，125.3，126.6，128.0，128.7，138.2，140.0，151.0，158.1および183.5ppm m/z 351（M＋H⁺）フマル酸塩、¹³C Nmr(CDCl₃) 9.6，24.2，24.4，26.7，39.8，46.1，51.3，56 .3，110.2，117.4，123.6，125.3，128.2，128.6，130.0，133.9，135.5，138.4 ，150.8，158.1，170.9および183.5ppm 実施例 21 １−（６−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ヘキシル）−1H−インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，26.6，26.7，26.8，27.1，40.0，47.1，52.8，57.9，1 10.0，117.4，123.4，125.1，126.5，127.9，128.6，138.2，140.0，150.9，157 .9および183.4ppm フマル酸塩、¹³C Nmr(d₆-DMSO) 11.0，25.6，26.2，26.5，26.9，46.8，52.1 ，55.0，57.1，110.9，117.6，123.3，124.6，127.4，128.4，129.2，134.6，13 7.8，138.4，151.0，158.2，167.0および183.7ppm 実施例 22 ５−シクロヘキシル−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−1H−インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.7，25.9，26.6，26.7，27.2，34.3， 40.2，43.7，47.4，52.9，58.1，109.9，117.7，123.6，126.7，128.1，128.7， 136.8，140.0，143.8，149.1，158.3および183.9ppm m/z 433（M＋H⁺）実施例 23 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２−オン標記化合物を実施例11の一般的方法により、但しＮ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミンを使用して製造した。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 24.5，26.8，27.1，35.5，39.7，42.0，56.9，62.2，108.0， 121.8，124.2，124.4，126.6，127.5，127.9，128.6，139.1，144.4および174.6 ppm 実施例 24 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２−オン標記化合物を実施例11の一般的方法により、但しＮ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチルアミンを使用して製造した。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.5，24.5，26.5，27.0，35.4，39.6，47.0，52.6，57.1，1 07.8，114.9(d)，121.8，123.5，124.3，127.4，129.8(d)，135.5(d)，144.3，1 59.7および163.5(d)および174.5ppm 実施例 25 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−メチル−2H−インドール−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−メチル−2H−インドール−２−オンおよび 1,5−ジブロモペンタンを実施例２の一般的方法により一緒に反応させた。次いで、得られた粗製の１−（５−ブロモペンチル）−1,3−ジヒドロ−５−メチル −2H−インドール−２−オンをＮ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミンと実施例 11の方法により反応させて標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，20.9，24.7，26.6，27.3，35.7，39.9，47.2，52.9，5 8.0，107.9，124.7，125.2，126.7，127.8，128.0，128.8，131.5，139.6，142. 2および174.8ppm 実施例 26 １−（５−ブロモペンチル）−５−（１−メチルエチル）−1H−インドール−2, 3−ジオン５−（１−メチルエチル）−1H−インドール−2,3−ジオン(3.8ｇ)、1,5−ジブロモペンタン（9.2ｇ）および無水炭酸カリウム(5.5ｇ)をアセトニトリル中で一晩還流加熱した。混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を赤色油状物として得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 23.6，25.3，26.4，32.0，32.9，33.4，39.8，109.9，117.7 ，123.1，136.4，144.7，148.9，158.3および183.5ppm 適当な出発物質を使用し、実施例26の一般的方法に従って、実施例27〜31の化合物を製造した。実施例 27 １−（５−（ブロモペンチル）−５−メトキシ−1H−インドール−2,3-ジオン ¹H Nmr(CDCl₃) 1.45-1.6，1.65-1.8および1.85-2.0(各々2H，m)， 3.4(2H，t) 3.7(2H，t)，3.82(3H，s)，6.85(1H，d)および7.1-7.2(2H，m)ppm 実施例 28 ５−ブロモ−１−（５−ブロモペンチル）−1H-インドール−2,3−ジオン ¹H Nmr(CDCl₃) 1.45-1.6，1.65-1.8および1.85-2.0(各々2H，m)3.42(2H，t) 3 .75(2H，t)，6.84(1H，d)および7.67-7.74(2H，m)ppm 実施例 29 １−（４−ブロモブチル）−５−シクロヘキシル−1H−インドール−2,3−ジオン融点70〜71℃ ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.8，25.9，26.6，29.6，32.7，34.3，39.1，43.7，109.9， 117.7，123.7，136.9，144.1，148.7，158.4および183.5ppm 実施例 30 １−（５−ブロモペンチル）−５−フェニル−1H−インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.4，26.9，32.1，33.0，40.1，110.3，118.1，123.9，126. 5，127.9，129.0，136.7，137.3，139.0，149.9，158.3および183.4ppm 実施例 31 １−（４−ブロモブチル）−５−フェニル−1H−インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.8，29.6，32.6，39.3，110.4，118.0， 123.9，126.5，127.9，129.0，136.8，137.3，138.9，149.7，158.3および183.4 ppm 実施例 32 ５−シクロヘキシル−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−1H−インドール−2,3−ジオン１−（４−ブロモペンチル）−５−シクロヘキシル−1H−インドール−2,3− ジオン（4.6ｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミン（1.9ｇ）およびトリエチルアミン（1.3ｇ）をアセトニトリル中で還流加熱した。混合物を蒸発乾固し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を赤色油状物として得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.6，25.0，25.9，26.6，34.3，40.0，43.7，47.4，5 2.3，58.2，110.0，117.7，123.5，126.7，128.1，128.7，136.8，140.0，143.8 ，149.1，158.3および183.9ppm フマル酸塩：融点116〜120℃ ¹³C Nmr(d₆-DMSO) 12.0，24.2，25.4，26.2，27.0，34.5，39.3，43.6，47.5 ，52.8，58.0，111.4，118.2，123.2，127.6，128.9，129.5，135.0，137.3，13 9.7，143.6，149.7，158.9，167.1および184.5ppm 適当な置換された1H−インドール−2,3−ジオンおよび適当なアミンを使用し、実施例32の一般的方法に従って、実施例33〜38の化合物を製造した。実施例 33 １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−（１− メチルエチル）−1H−インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，23.6，24.5，26.7，27.0，33.3，40.1，47.3，52.8，5 8.1，109.9，117.7，123.0，126.5，127.9，128.6，136.3，140.0，144.4，149. 1，158.2および183.6ppm 実施例 34 １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−メトキシ−1H-インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，24.4，26.6，27.1，39.8，47.2，52.7，55.7，58.0，1 09.5，110.9，117.9，124.2，126.4，127.8，128.2，140.0，144.7，156.2，157 .9および183.6ppm 実施例 35 １−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−５−フェニル −1H-インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，24.4，24.9，40.0，47.3，52.4，58.0，110.5，117.9 ，123.5，126.3，126.6，127.7，128.0，128.6，128.9，136.5，136.8，138.8， 139.8，149.9，158.0および183.5ppm 実施例 36 １−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−1H−インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 24.3，26.6，26.8，39.8，41.8，56.6，62.1，109.9，117.2 ，123.2，124.8，126.5，127.8，128.5，138.0，139.0，150.7，157.8および183 .2ppm フマル酸塩：融点134〜136℃ ¹³C Nmr(d₆-DMSO) 23.8，25.3，26.4，38.7，40.8，55.8，60.6，110.6，117. 3，123.0，124.3，127.3，128.1，129.1，134.1， 136.7，138.1，150.7，157.9，166.3および183.4ppm 実施例 37 １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−フェニル−1H-インドール−2,3-ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.8，24.7，26.8，27.2，40.3，47.5，52.9，58.2，110.4， 117.5，123.7，126.5，126.6，127.8，128.0，128.7，129.0，136.6，137.1，13 9.2，140.5，150.1，158.2および183.6ppm フマル酸塩：元素分析（C₂₈H₃₀N₂O₂・C₄H₄O₂・H₂Oとして）実測値：Ｃ 68.2％Ｈ 6.2％Ｎ 4.9％理論値：Ｃ 68.6％Ｈ 6.5％Ｎ 5.0％実施例 38 ５−ブロモ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル） −1H−インドール−2,3−ジオン ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.6，26.8，26.9，40.3，47.4，52.8，58.2，111.8， 116.2，118.8，126.6，127.8，128.0，128.6，140.1，140.3，149.7，157.3および182.3ppm 実施例 39 5'−（１−ピペリジニル）−スピロ−〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オンジメトキシエタン(20ml)中の５−アミノ−スピロ−〔1,3−ジオキソラン−2,3 '−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン(2.04ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム(1.5ｇ)を冷却し、そしてジメトキシエタン（30ml）、メタノール（20ml）および３Ｍ硫酸（15ml）の混合物中のグルタルジアルデヒド（25％水溶液、６ml）を、温度を−５〜０℃の範囲に維持するように添加した。その後さらに水素化ホウ素ナトリウム(1.5ｇ)を同一温度に維持しなから添加した。混合物を室温に昇温させ、そして２時間後中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。 m/z 275（M＋H⁺） ¹³C Nmr(CDCl₃) 24.1，25.9，51.9，65.7，102.7，110.9，115.0，120.3，124 .9，134.3，149.5および175.5ppm 実施例 40 1'−（５−ブロモペンチル）−5'−（１−ピペリジニル）−スピロ−〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン実施例39の生成物を実施例７の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 23.9，25.1，25.7，26.2，31.9，33.0，39.1，51.5，65.5，1 02.3，108.9，114.8，119.4，124.6，136.1，149.2および172.9ppm 実施例 41 1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−5'−（１− ピペリジニル）−スピロ−〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕 −2'(1'H)−オン実施例40の生成物を実施例15の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，23.9，24.4，25.8，26.5，26.9，39.4， 47.1，51.6，52.8，57.9，65.4，102.3，108.9，114.8，119.4，124.5，126.3， 127.8，128.5，136.4，140.0，149.1および172.9ppm 実施例 42 １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−（１− ピペリジニル）−1H−インドール〕−2,3−ジオン実施例41の生成物を実施例19の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，23.9，24.7，25.7，26.8，27.2，40.1，47.4，51.2，5 2.9，58.2，110.6，113.6，118.1，126.3，126.6.，128.1，128.7，140.1，143. 5，149.3，158.3および183.8ppm 実施例 43 5'−ヨード−スピロ〔1,3−ジオキサン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H) −オン５−ヨード−1H−インドール−2,3−ジオンおよびプロパン−1,3−ジオールを実施例６の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.2，61.2，85.5，93.4，112.1，129.8，133.3，139.6，139 .7および173.3ppm 実施例 44 1'−（５−ブロモペンチル）−5'−ヨード−スピロ〔1,3−ジオキサン−2,3'− 〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン実施例43の生成物および1,5−ジブロモペンタンを実施例７の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.1，25.2，26.2，32.0，33.2，39.0，61.2， 85.3，93.0，110.4，129.3，133.0，139.4，141.9および170.8ppm 実施例 45 1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−5'−ヨード −スピロ〔1,3−ジオキサン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン実施例44の生成物を実施例15の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.4，25.1，26.5，26.8，39.1，47.2，52.7，58.0，6 0.9，85.0，92.9，110.3，126.4，127.9，128.5，129.3，132.8，139.2，140.0 ，142.0および170.6ppm 実施例 46 1'−（５−ブロモペンチル）−5'−ニトロ−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3' −〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン 5'−ニトロ−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'( 1'H)−オンおよび1,5−ジブロモペンタンを実施例７の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 25.1，26.2，31.9，33.0，39.7，66.0，100.7，108.5，120.9 ，125.2，128.2，143.6，149.4および173.2ppm 実施例 47 1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−5'−ニトロ −スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン実施例46生成物を実施例15の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，24.3，26.5，26.8，39.9，47.2，52.6， 58.0，65.9，100.7，108.4，120.7，125.1，126.4，127.8，128.1，128.5，140. 0，143.4，149.6および173.1ppm 実施例 48 5'−アミノ−1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル） −スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オンエタノール中の実施例47の生成物および活性炭上の10％パラジウムを水素雰囲気下、室温で一晩振盪した。触媒を濾去、濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.5，24.5，26.5，27.0，39.5，47.1，52.8，57.9，65.6，1 02.3，109.4，112.6，116.9，125.1，126.5，127.9，128.6，135.5，139.8，142 .7および172.7ppm 実施例 49 5'−アセトアミド−1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)− オンジクロロメタン中の実施例48の生成物（4.9ｇ）、塩化アセチル（1.9ｇ）およびトリエチルアミン（4.8ｇ）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。融点137〜139℃ ¹³C Nmr(d₆-DMSO) 11.5，23.7，23.9，26.0，26.4，38.9，46.5，52.2，57.4 ，65.4，101.3，109.3，116.3，122.0，124.0，126.3， 127.8，128.3，134.8，138.8，139.9，167.9および172.3ppm 実施例 50 ５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−2H−インドール−２−オン実施例32の生成物（2.4ｇ）、1,2−エタンジチオール（0.6ml）およびｐ−トルエンスルホン酸（2.2ｇ）を氷酢酸中、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして残留物をさらに実施例１におけるように処理してジチオアセタール中間体、次いで標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.5，25.1，26.0，27.0，34.8，35.8，40.0，44.3，4 7.2，52.7，58.0，108.1，123.1，124.7，125.9，126.7，128.1，128.8，140.0 ，142.2，142.6および175.0ppm 実施例 51 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−（１−メチルエチル）−2H−インドール−２−オン実施例50の一般的方法を使用して、実施例33の生成物を標記化合物に変換した。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.6，24.1，24.7，26.7，27.3，33.7，35.8，39.9，47.2，5 2.9，58.0，107.9，122.5，124.6，125.3，126.5，127.9，128.6，140.0，142.5 ，142.8および174.8ppm 実施例 52 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチルアミノ）ペンチル）−５−フェニル−2 H−インドール−２−オン第二段階の溶媒としてエタノールよりむしろ第三級ブタノールを使用する以外実施例50の一般的方法を使用して、実施例37の生成物から標記化合物を得た。融点214〜215℃ ¹³C Nmr(d₆-DMSO) 10.8，23.2，25.0，26.4，35.1，41.6，45.9，108.6，122. 7，125.4，125.9，126.1，126.6，128.7，133.9，140.1，143.7および174.2ppm 実施例 53 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−フェニル−2H−インドール−２−オン実施例52の生成物（500mg）、臭化ベンジル（300mg）および無水炭酸カリウム（660mg）を乾燥ジメチルホルムアミド中、室温で撹拌して標記化合物を得た。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.8，24.8，27.1，27.4，35.8，40.1，47.4，53.0，58.2，1 08.4，123.4，125.2，126.5，126.6，126.8，128.0，128.6，128.7，135.6，140 .1，140.9，144.1および174.8ppm 実施例 54 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−メトキシ−2H−インドール−２−オン実施例50の一般的方法を使用して、実施例34の生成物を標記化合物に変換した。 ¹³C Nmr(CDCl₃) 11.7，24.7，26.7，27.3，36.1，40.0，47.3，53.0，55.8，5 8.1，108.4，111.9，112.1，125.9，126.6，128.0，128.7，138.2，140.1，155. 6および174.4ppm 製剤例次の実施例は本発明の方法に使用される適当な医薬組成物を例証するものである。組成１−錠剤実施例14の化合物 2ｇラクトース 98ｇ微結晶セルロース 90ｇポリビニルピロリドン 8ｇステアリン酸マグネシウム 2ｇ実施例14の化合物、ラクトース、セルロースおよびポリビニルピロリドンをふるいにかけ、混合する。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、そして上記混合物に混合する。次いで適当なパンチで圧縮して各々２mgの活性物質を含む10 00個の錠剤を得る。所望により、得られた錠剤はその後にフィルムコートすることができる。組成２−錠剤実施例42の化合物 20ｇラクトース 90ｇ微結晶セルロース 30ｇ馬鈴薯殿粉 50ｇポリビニルピロリドン 8ｇステアリン酸マグネシウム 2ｇ実施例42の化合物、ラクトース、セルロースおよび殿粉の一部を混合し、10％の殿粉のりを用いて顆粒化する。得られる混合物を乾燥し、そして残りの殿粉、ポリビニルピロリドンおよび篩別したステアリン酸マグネシウムと一緒に混和する。得られるブレンドはその後圧縮して各々20mgの活性成分を含む1000個の錠剤を得る。組成３−カプセル実施例53の化合物 10ｇ予め糊化した殿粉 188ｇステアリン酸マグネシウム 2ｇ実施例53の化合物および殿粉をふるいにかけ、一緒に混和し、次いで篩別したステアリン酸マグネシウムを用いて滑性を与える。このブレンドを適当なサイズの1000個の硬質ゼラチンカプセルを充填する。各々のカプセルは10mgの活性成分を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 491/113 9271−4ＣＣ０７Ｄ 491/113 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者トムリンソン，イーアン・デイビツドイギリス国ベツドフオードシヤー州エル・ユー７７エル・イー．レイトンバザード．リンズレイド．ウインゲイツ66

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式(１) 〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり；Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリールである）、-NR₁R₂（ここで、R₁およびR₂は独立して水素または低級アルキルであるか、または一緒になって環を形成する）、または場合によっては、さらに低級アルキルにより置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシクロアルキルから選択される１個以上の置換基であり；低級アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを形成する）であり；Ｚは低級アルキルであり；そしてＷは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから選択される１個以上の置換基である〕を有する化合物；異性体が存在するならば、その立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬上許容しうる酸付加塩およびその溶媒和物。２．一般式(２) （式中、ｎ、Ｘ、ＷおよびＺは請求項１で定義された通りである）を有する請求項１記載の化合物。３．一般式(３) （式中、ｎ、Ｘ、ＷおよびＺは請求項１で定義された通りである）を有する請求項１記載の化合物。４．ｎが４、５または６であり；Ｗは水素またはＦであり；そしてＸが低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、Ｆ、アリールまたは-NR₁R₂（ここで、 R₁およびR₂は独立して水素または低級アルキルであるか、または一緒になって環を形成する）である請求項２または３の何れかの項記載の化合物。５．Ｘがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C₅〜C₇シクロアルキル、Ｆ、アリール、特にフェニルまたは-NR₁R₂、特に１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルである請求項４記載の化合物。６．1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−2H−インドール−２−オン；５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２ −オン；５−シクロヘキシル−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−1H−インドール−2,3−ジオン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ）ペンチル−2H−インドール−２−オン；５−シクロヘキシル−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−1H−インドール−2,3−ジオン；１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−５−フェニル−1H−インドール−2,3−ジオン；１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−（１−ピペリジニル）−1H−インドール−2,3−ジオン；５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−フェニル−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−メトキシ−2H−インドール−２−オン；である請求項１記載の化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩ならびに溶媒和物。７．一般式(４) （式中、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りである）の化合物を1,ｎ−ジハロアルカンで処理して一般式(５) （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１で定義された通りであり、そしてHalはハロゲンである）の化合物を得、そして一般式(５)の化合物を一般式(６) （式中、ＷおよびＺは請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させることによる請求項１記載の化合物を製造する方法。８．一般式(５) （式中、ｎは５、６または７であり、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りであり、そしてHalはハロゲンであり、但しｎが５９．活性成分として請求項１記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。 10．治療に使用される請求項１記載の化合物。 11．コリン性機能の低下を含む症状の治療剤として使用される請求項10記載の化合物。 12．認識機能障害の予防または治療の薬剤として使用される請求項10記載の化合物。 13．コリン性機能の低下を含む症状の治療剤の製造のための一般式(１) 〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり；Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリールである）、-NR₁R₂（ここで、R₁およびR₂は独立して水素または低級アルキルであるか、または一緒になって環を形成する）、または場合によっては、さらに低級アルキルにより置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシクロアルキルから選択される１個以上の置換基であり；級アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを形成する）であり；Ｚは低級アルキルであり；そしてＷは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから選択される１個以上の置換基である〕を有する化合物；異性体が存在するならば、その立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬上許容しうる酸付加塩およびその溶媒和物の使用。 14．認識機能障害の予防または治療の薬剤の製造のための請求項13記載の使用。 15．緑内障または重症性筋無力症のような症状の治療剤の製造のための請求項13 記載の使用。 16．老化と関連した認識機能障害の予防または治療の薬剤の製造のための請求項 14記載の使用。 17．アルツハイマー病、老化性および関連の痴呆症、パーキンソン病、ダウン症候群およびハンチントン舞踏病のような症状と関連した認識機能障害の予防または治療の薬剤の製造のための請求項14記載の使用。 18．コリン性機能の低下の治療を必要としている患者に十分な量の請求項１記載の化合物を投与することによるコリン性機能の低下を予防または治療する方法。 19．認識機能障害の治療を必要としている患者に十分な量の請求項１記載の化合物を投与することによる認識機能障害を予防または治療する方法。