JPS61268681A - Condensed cyclic pyridinylpiperazine derivative for anti-psychological agent - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に薬物および生物作用特性を有する複素環
炭素化合物並びにその製造および使用に関する。詳しく
は、本発明は１つの置換基がフロー、ピロロ−、シクロ
ペンタジェノ−１およびチェノ−ピリジン環系を含む二
環縮合環複素環系であり、他の置換基が末端に環状イミ
ド環またはベンジリックカルビノール部分をもつアルキ
レン鎖、好ましくはブチレン鎖である、１．４−二置換
ピペラジン誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION This invention relates generally to heterocyclic carbon compounds with drug and biological properties and their preparation and uses. Specifically, the present invention provides that one substituent is a bicyclic fused heterocyclic ring system including fluoro, pyrrolo-, cyclopentageno-1, and cheno-pyridine ring systems, and the other substituent is a terminal cyclic imide ring or It relates to 1,4-disubstituted piperazine derivatives which are alkylene chains, preferably butylene chains, with a benzylic carbinol moiety.

これらの末端部分は次の： で表わされる。These terminal parts are: It is expressed as

かなり多くの関連技術が過去１５年にわたって生じ、そ
の多くはブリストルーマイヤーズ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−
Ｍｙｅｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ）の研究グループから生じ
た。ＣＮＳ活性を有する化合物を含む適切な関連技術は
次の一般構造式（１） （式中、ａｆＫはピペラジン環と環状イミド基とを連結
するアルキレン鎖であり、Ｂは、場合により置換基を有
する複素環である） とみなすことができる。A considerable amount of related technology has emerged over the past 15 years, much of it developed by Bristol-Myers.
Myers Company) research group. Suitable related art involving compounds with CNS activity have the following general structure (1), where afK is an alkylene chain linking the piperazine ring and the cyclic imide group, and B optionally has a substituent. It can be considered as a heterocycle).

ウー（Ｗｕ　）ほかの米国特許第肌７１７．６３４号お
よび第３．９０７．８０１号、並びに相当するウー（ｖ
４ｕ　）ほかの発表、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１５
．４４７−４７９　（１９７２）にはＢが種々の単環複
素環例えばピリジン、ピリミジンまたはトリアジン（す
べての場合により置換基を有する）である種々のアザス
ピロ（４，５）デカンジオン向精神性化合物が記載され
ている。U.S. Pat. Nos. 717.634 and 3.907.801 to Wu et al.
4u) and other publications, Journal of Medicinal Chemistry (J, Med, Chem,), 15
．． 447-479 (1972) describes various azaspiro(4,5)decanedione psychoactive compounds in which B is various monocyclic heterocycles such as pyridine, pyrimidine or triazine (all optionally bearing substituents). ing.

テンプルほか（Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｙｅｖｉｃｈ　ａｎｄ
　Ｌｏｂｅｃｋ）は米国特許第４．３０５．９４４号に
Ｂが３−シアノピリジン−２−イルまたは３−メトキシ
ピリジン−２−イル部分であるアザスピロ（４，５］デ
力ンジオン鎮静性化合物を開示している。Temple, Yevich and
Lobeck, in U.S. Pat. No. 4,305,944, discloses azaspiro(4,5]derindione sedative compounds in which B is a 3-cyanopyridin-2-yl or 3-methoxypyridin-2-yl moiety. ing.

テンプルほか（Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｙｅｖｉｃｈ　ａｎｄ
　Ｌｏｂｅｃｋ）は米国特許第４．３６１，５６５号に
Ｂが第２の任意の置換基をもつことができる３−シアノ
ピリジン−２−イル環であるジアルキルグルタルイミド
鎮静性化合物を報告している。Temple, Yevich and
Lobeck, in U.S. Pat. No. 4,361,565, reports dialkylglutarimide sedative compounds in which B is a 3-cyanopyridin-2-yl ring which can carry a second optional substituent.

テンプルはか（Ｔｅｍｐｌｅ　ａｎｄ　Ｙｅａｇｅｒ）
は米国特許第４．３６７．３３５号および第４．４５６
．７５６号に、Ｂが非置換またはシアノ置換基をもつ２
−ピリジニル環である抗精神病性チアゾリジンジオン類
およびスピロチアゾリジンジオン類を開示している。Temple and Yearer
No. 4.367.335 and U.S. Pat. No. 4.456
．． No. 756, 2 in which B is unsubstituted or has a cyano substituent
- pyridinyl ring antipsychotic thiazolidinediones and spirothiazolidinediones are disclosed.

テンプルほか（Ｔｅｍｐｌｅ　ａｎｄ　Ｙｅｖｉｃｈ）
は米国特許第４，４１１．９０１号および第４．４５２
，７９９号に、Ｂがベンゾイソチアゾールまたはベンゾ
イソオキサゾール環系であった種々の環状イミドおよび
ベンジリックカルビノール部分を有する抗精神病性化合
物を開示している。Temple and Yevich
No. 4,411.901 and U.S. Pat. No. 4.452
, 799 discloses antipsychotic compounds having various cyclic imide and benzylic carbinol moieties where B was a benzisothiazole or benzisoxazole ring system.

また次の係属出願が指摘されている。The following pending applications are also pointed out.

１９８３年９月１２日に提出され現在許可されている米
国特許出願第５３１，５１９号に二ニーほか（Ｎｅｗ　
ａｎｄ　Ｙｅｖｉｃｈ）は、Ｂが２−ピリミジニル環で
ある向精神性スクシンイミドおよびフタルイミド型化合
物を開示し請求している。これらの化合物は抗不安活性
を示す。No. 531,519, filed September 12, 1983 and now allowed, by Niney et al.
and Yevich) disclose and claim psychoactive succinimide and phthalimide-type compounds in which B is a 2-pyrimidinyl ring. These compounds exhibit anxiolytic activity.

一連の抗精神病性の１−フルオロフェニルカルボニル−
１−力）レビノール、−ケタール、プロピル−４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン類がイエビッチほか（Ｙｅ
ｖｉｃｈ　ａｎｄ　Ｌｏｂｅｃｋ）により米国特許出願
第５８３．３０９号（１９８４年１２月１８日提出）に
開示されている。A series of antipsychotic 1-fluorophenylcarbonyl-
1-force) levinol, -ketal, propyl-4-(2
-pyrimidinyl) piperazines are Yevic et al.
Vich and Lobeck) in U.S. Patent Application No. 583.309, filed December 18, 1984.

最後に、ニューほか（Ｎｅｗ、　Ｙｅｖｉｃｈ　ａｎｄ
　Ｌｏｂｅｃｋ）は米国特許出願第６９１，９５２号（
１９８５年１月１６日提出）に、種々の環状イミド部分
を含み、Ｂが一置換または二置換ピリジン理系である一
連の抗精神病性化合物を開示し請求している。Finally, New, Yevich and
Lobeck) in U.S. Patent Application No. 691,952 (
(filed January 16, 1985) discloses and claims a series of antipsychotic compounds containing various cyclic imide moieties, where B is a mono- or disubstituted pyridine system.

上にあげた向精神性化合物は一般的に本発明の化合物に
関連するけれども、それらは構造式１０Ｂ部分に基いて
区別することができる。本質的に従来技術の化合物にお
いてＢは通常単環へテロアリール環であり、二環式系の
唯一の例は縮合ベンゾｉ＊素環、すなわちベンゾイソチ
アゾニルまたはベンゾイソオキサゾール理系である。こ
れらがそれらの化合物を、Ｂが異なる種類の縮合複素環
、すなわちフロー、ピロロ−、シクロペンタジェノ−１
またはチェノ−ピリジン環系からなる本発明の化合物と
区別する。本化合物はまた向精神特性および副作用のプ
ロフィルに基いて薬理学的に従来技術の化合物と区別す
ることができる。この点に関して本発明の化合物はセロ
トニン拮抗作用を有する選択的な抗精神病（神経弛緩）
活性を有し、意外にもドーパミン受容体に対する低い親
和力を有し、それは記載した従来技術の抗精神病薬（前
掲）とは対照的である。この点に関し本化合物は異型の
標準的神経弛緩薬、クロザピン（２）、ザ・メルク・イ
ンデックｘ　（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）第１
０版（１９８３）ｐ、３４４およびその中の参照文献参
照、に若干類似している。Although the psychoactive compounds listed above are generally related to the compounds of the present invention, they can be distinguished based on the structural formula 10B moiety. In essentially prior art compounds B is usually a monocyclic heteroaryl ring, the only example of a bicyclic system being a fused benzoi* ring, ie the benzisothiazonyl or benzisoxazole system. These define those compounds in which B is a different type of fused heterocycle, i.e., fluoro, pyrrolo-, cyclopentageno-1
or a compound of the present invention consisting of a cheno-pyridine ring system. The compounds can also be pharmacologically distinguished from prior art compounds on the basis of their psychoactive properties and side effect profile. In this regard, the compounds of the invention are selective antipsychotic (neuroleptic) agents with serotonin antagonism.
active and surprisingly has a low affinity for dopamine receptors, in contrast to the prior art antipsychotics described (supra). In this regard, the present compound is a variant of the standard neuroleptic drug, clozapine (2), The Merck Index No. 1.
0 edition (1983) p. 344 and references therein.

知見できるように、クロザピンはジベンゾジアゼピン類
の向精神薬に属し、それは本系列の化合物と構造的関連
が少ない。さらに本化合物は現在使用されている抗精神
病薬の慢性投与に関連する不利な錐体外路症候を生ずる
可能性がないと思われる。さらに、本系列から選ばれる
化合物は動物モデルにおいて標準的神経弛緩薬、トリフ
ロペラジン、の投与から生ずるカタレプシーを反転する
能力を示した。As can be seen, clozapine belongs to the dibenzodiazepine class of psychotropic drugs, which has little structural relationship with this series of compounds. Furthermore, the present compounds do not appear to be likely to produce the adverse extrapyramidal symptoms associated with chronic administration of currently used antipsychotics. Furthermore, compounds selected from this series have shown the ability to reverse catalepsy resulting from administration of a standard neuroleptic, trifloperazine, in animal models.

発明の概要および詳細な説明 本発明はその最も広い観点において、式Ｉの化合物およ
びその製剤に許容される酸付加塩を特徴とする精神弛緩
（抗精神病）特性を有するピペラジニル誘導体に関する
。SUMMARY AND DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention, in its broadest aspects, relates to piperazinyl derivatives with psycholeptic (antipsychotic) properties characterized by compounds of formula I and their formulation-acceptable acid addition salts.

式Ｉにおいて、Ｚは次の基、 （ａ）”　　　　　　　　（ｂ）　　　　　　　　　（
ｃ）（［ （ｄ）　　　　　　　　　　　　　（ｅ）を示す。In formula I, Z is the following group, (a)" (b) (
c) ([ (d) (e) shown.

基（ａ）中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、（１１〜
４アルキルから選ばれるか、またはＲ３およびＲ４は一
緒にしてＣ３〜Ｃ６アルキレン鎖である。In group (a), R3 and R4 are independently hydrogen, (11-
4 alkyl or R3 and R4 together are a C3-C6 alkylene chain.

基（ｂ）中、Ｒ’　およびＲ６は独立に、水素、（１１
〜４　フルキルおよびＡ置換フェニル（たゾしＡは水素
またはハロゲンである）であるか、またはＲ５およびＲ
６は一緒にしてブチレン鎖であり、ＷはＳ（硫黄原子）
またはＣＨ２（メチレン基）であることができる。基（
ｃ）中、■は酸素または硫黄原子である。基（６）中、
Ｇは水素、０１〜４アルキル、（１１〜、アルコキシま
たはハロゲンから選ばれ、ｍは１〜４であり、ＵはＣ＝
０またはＳＯ２である。In group (b), R' and R6 are independently hydrogen, (11
~4 Furkyl and A-substituted phenyl (where A is hydrogen or halogen), or R5 and R
6 together are butylene chains, W is S (sulfur atom)
Or it can be CH2 (methylene group). Group (
In c), ■ is an oxygen or sulfur atom. Group (6),
G is selected from hydrogen, 01-4 alkyl, (11-4, alkoxy or halogen, m is 1-4, and U is C=
0 or SO2.

さらに式■において、ｎは２〜４であって、Ｚが（ｅ）
であるときにはｎは３であり、Ｒ１は水素または０１〜
４アルキルから選ばれ、ＸまたはＹのどちらかは独立に
、ＣＨ２、ＯｌＳまたはＮＲ’から選ばれ、他方のＸま
たはＹは常に＝ＣＨ−でなければならず、Ｒ２は水素、
Ｃ８〜４アルキル、Ｃ＋〜４アルコキシ、Ｃ＋〜４アル
キルチオ びヒドロキシルから選ばれ、Ｒ７は水素または（１１〜
４アルキルである。（１１〜，という示称はまた「低級
」という用語により規定することができる。Furthermore, in formula (■), n is 2 to 4, and Z is (e)
, n is 3 and R1 is hydrogen or 01~
4 alkyl, either X or Y is independently selected from CH2, OlS or NR', the other X or Y must always be =CH-, R2 is hydrogen,
selected from C8-4 alkyl, C+-4 alkoxy, C+-4 alkylthio and hydroxyl, and R7 is hydrogen or (11-4
4 alkyl. (11~, the designation can also be defined by the term "lower".

好ましい種類の化合物は、Ｚが、基（ａ）　；　Ｒ　’
およびＲ６が一緒にしてブチレン鎮であり、Ｗが硫黄原
子である基（ｂ）　：　Ｖが酸素原子である基（ｃ）；
および基（ｅ）であることができる式１の化合物からな
る。これらの好ましい種類に対してはＹは酸素または硫
黄原子であってＸはメチニル（＝ＣＨ−）であり、ｎは
４であるがＺが基（ｅ）であるときにはｎは３であり、
Ｒ２は水素である。A preferred class of compounds is that Z is a group (a); R'
A group (b) in which and R6 together represent butylene and W is a sulfur atom; a group (c) in which V is an oxygen atom;
and a compound of formula 1 which can be group (e). For these preferred types, Y is an oxygen or sulfur atom, X is metynyl (=CH-), n is 4, but when Z is a group (e), n is 3;
R2 is hydrogen.

２種類の最も好ましい化合物が存在する。Ｙが酸素原子
である種類の化合物に対してはＺは基（ａ）、■が酸素
原子である基（ｃ）、および基（ｅ）である。Ｙが硫黄
原子である種類の化合物に対してはＺは基（ａ）、基（
ｂ）または基（ｅ）である。There are two most preferred types of compounds. For compounds of the type where Y is an oxygen atom, Z is a group (a), a group (c) where ■ is an oxygen atom, and a group (e). For compounds in which Y is a sulfur atom, Z is a group (a), a group (
b) or group (e).

本発明の製剤に許容される酸付加塩は陰イオンが毒性ま
たは塩の薬理学的活性の有意な原因とならないものであ
り、従ってそれらは式Ｉの化合物の塩基と薬理学的に等
価である。それらは一般に医療用に好ましい。若干の例
において、それらは製剤配合物として一層好ましくする
物理的性質を有する。そのような性質は溶解度、吸湿性
を欠くこと、錠剤配合物に関する圧縮性および物質を一
緒に製剤目的に用いることができる他の成分との相客性
であることができる。塩は通常、式■の塩基と選んだ酸
とめ混合により、好ましくはエーテル、ベンゼン、エタ
ノール、酢酸エチル、アセトニトリルおよび水のような
通常使用される不活性溶媒を過剰に用いて溶液を接触さ
せることにより製造される。塩の形態はまた文献に記載
され、当業者が利用できる任意の他の標準的方法により
製゛　　造することができる。有用な有機酸の若干の例
はカルボン酸例えばマレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピ
オン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、バム酸、
サイクラミン酸、ピバリン酸などであり、有用な無機酸
はハロゲン化水素酸例えばＨ（１。Acid addition salts that are acceptable for the formulations of the invention are those in which the anion does not contribute significantly to the toxicity or pharmacological activity of the salt, and therefore they are pharmacologically equivalent to the base of the compound of Formula I. . They are generally preferred for medical use. In some instances, they have physical properties that make them more desirable as pharmaceutical formulations. Such properties can be solubility, lack of hygroscopicity, compressibility for tablet formulations and compatibility with other ingredients with which the material can be used for formulation purposes. The salt is usually prepared by contacting the solution with a base of formula ■ by mixing with a selected acid stopper, preferably using an excess of commonly used inert solvents such as ether, benzene, ethanol, ethyl acetate, acetonitrile and water. Manufactured by. Salt forms are also described in the literature and can be prepared by any other standard method available to those skilled in the art. Some examples of useful organic acids are carboxylic acids such as maleic acid, acetic acid, tartaric acid, propionic acid, fumaric acid, isethionic acid, succinic acid, bamic acid,
cyclamic acid, pivalic acid, etc., and useful inorganic acids are hydrohalic acids such as H(1).

）（３ｒ，　Ｈ　Ｔ　；硫酸類；リン酸類などである。) (3r, HT; sulfuric acids; phosphoric acids, etc.

本発明は例えばＺが不斉炭素を含むとき（例えば基（ｅ
）中および基（社）中に可能である）に生ずることがで
きる立体異性体を含むと思われることを理解すべきであ
る。個々の立体異性体の分離は当業者によく知られた種
々の方法の適用により達成することができる。The present invention applies, for example, when Z contains an asymmetric carbon (for example, a group (e
It is to be understood that this is intended to include stereoisomers that can occur in ) and in radicals. Separation of individual stereoisomers can be achieved by application of various methods familiar to those skilled in the art.

本発明の化合物は向精神性を有する有用な薬理学的薬剤
である。この点に関して、それらは非毒性用量で選択的
中枢神経系活性を表わし、抗精神病（神経弛緩）薬とし
て殊に関心がある。他の公知抗精神病薬のように、式■
の化合物は人における急性および慢性の精神病症状の軽
減によく相関することが知られている標準的生体内およ
び生体外薬理試験系で試験したときに一定の反応を生ず
る。The compounds of the invention are useful pharmacological agents with psychoactive properties. In this regard, they exhibit selective central nervous system activity at non-toxic doses and are of particular interest as antipsychotic (neuroleptic) drugs. Like other known antipsychotics, the formula ■
The compounds produce certain responses when tested in standard in vivo and in vitro pharmacological test systems that are known to correlate well with alleviation of acute and chronic psychotic symptoms in humans.

本化合物の向精神活性および特異性の細分類のために従
来技術の生体外中枢神経系受容器結合方法論を用いるこ
とができる。向精神活性または副作用に対する潜在力を
扱う脳細胞中の特異的高親和力部位に優先的に結合する
一定化合物（通常配位子として示される）が確認された
。そのような特異的高親和力部位に対する放射性標識配
位子の結合の抑制は相当する中枢神経系機能に使用する
かまたは生体内で副作用を起す化合物の能力の尺度と思
われる。この原理は、例えば顕著なドーパミン受容器結
合活性を示す〔３Ｈ〕スピペロン結合の抑制を測定する
ような試験に用いられる〔バー　）　（Ｂｕｒｔ）　ホ
か、モレキュラル・ファルマコロジ−（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ′Ｐｈａｒｍａｃｏ１ｏｇｙ）、１２、８００（１
９７６）；サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９６、３
２６　（１９７７）；クリ−ｘ　（ｃｒｅａｓｅ）ほか
、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９２．４８１　　
（１９７６）参照〕。Conventional in vitro central nervous system receptor binding methodologies can be used to subclassify the psychoactive activity and specificity of the compounds. Certain compounds (usually designated as ligands) have been identified that bind preferentially to specific high affinity sites in brain cells, dealing with the potential for psychoactive activity or side effects. Inhibition of the binding of radiolabeled ligands to such specific high affinity sites appears to be a measure of a compound's ability to serve a corresponding central nervous system function or to cause side effects in vivo. This principle is used, for example, in tests that measure the inhibition of [3H]spiperone binding, which exhibits significant dopamine receptor binding activity [Burt et al.
ar'Pharmacology), 12, 800 (1
976); Science, 196, 3
26 (1977); Crease et al., Science, 192.481
(1976)].

用いたより重要な結合試験の若干が表１に示される。Some of the more important binding tests used are shown in Table 1.

表１ ２５２Ａ　　ドーパミン／ス　〔３Ｈ〕スピ　Ｄ（＋）
−ブピペロン／神経　ベロン　　　タクラモール弛緩薬 ２５２Ｂ　　アルファー１　　　　（３Ｈ）　Ｗｅ−フ
ェントラミ４１０１ン ２５２Ｅ　　セロトニンＩ型　（’Ｈ〕５−）ＩＴ　　
５−　ＨＴ（５−ＨＴ、） ２５２Ｉ　　セロトニン２型　（’Ｈ）スビ　Ｄ−リセ
ルギ（５−ＨＴ２）　　　ベロン　　　ド 参照文献： ２５２Ａ−前掲 ２５２Ｂ−クルーズ（ｃｒｅｗｓ）ほか、サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０２　：３２２．１９７８゜ロゼ
ンブラット（Ｒｏｓｅｎｂｌｏｔｔ　）ほか、プレイン
・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　）、１６０：１８
６．１９７９゜ ウプリチャード（口’　Ｐｒ１ｃｈａｒｄ）　　ほか、
サイｘ　７ス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９：１９７．１
９７８；モレキュラル・ファルマコロジー（Ｍｏ１ｅｃ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１３：４５４．１９７７゜ ２５２Ｅ−ペンネットほか（Ｂｅｎｎｅｔｔ　ａｎｄ　
５ｎｙｄｅｒ）、モレキニラル・ファルマコロジー （Ｍｏｌｅｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１２：３７
３．１９７６゜ ２５２Ｔ−ペローフカほか（Ｐｅｒｏｕｔｋａ　ａｎｄ
　５ｎｙｄｅｒ）、モレキニラル・ファルマコロジー （Ｍｏｌｅｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１６：６８
７．１９７９゜ 上記結合試験から得られたデータは本発明の化合物がド
ーパミツ作用性受容体に対し穏当ないし低い親和力を有
するが、セロトニンＳ、および８２部位に対し非常に大
きい親和力を有することを示す。これらの結合性は本発
明の化合物を前記従来技術の化合物および現在使用され
ている臨床的に有用な抗精神病薬の大部分と識別させる
。この点で本化合物は異型の標準的神経弛緩薬、クロヂ
ビン、ジペンゾジアゼピン化合物、と同様の若干の薬理
学的性質を有する。主題化合物のドーパミン作用性結合
親和力の欠如は一般に使用される抗精神病薬に共通の好
ましくない錐体外路副作用を生ずる傾向を低下すること
に関連すると思われる。Table 1 252A Dopamine/S [3H] Spi D(+)
-Bupiperone/Nerve Veron Taclamol Relaxant 252B Alpha 1 (3H) We-Fentrami 4101-252E Serotonin Type I ('H]5-)IT
5-HT (5-HT, ) 252I Serotonin type 2 ('H) Subi D-Lysergi (5-HT2) Berronde References: 252A-Ibid. 252B-Crews et al., Science (
Science), 202:322.1978 Rosenblatt et al., Brain Res, ), 160:18
6.1979゜Uprichard (mouth' Pr1chard) and others,
Science, 199:197.1
978; Molecular Pharmacology (Mo1ec)
, Pharmacol, ), 13:454.1977°252E-Bennett and et al.
Molec, Pharmacol, 12:37
3.1976°252T-Peroutka and et al.
Molec, Pharmacol, 16:68
7.1979° The data obtained from the above binding studies show that the compounds of the invention have moderate to low affinity for dopamitergic receptors, but very high affinity for serotonin S and 82 sites. . These binding properties distinguish the compounds of the present invention from the prior art compounds and most of the clinically useful antipsychotic drugs currently in use. In this respect, the present compounds have some pharmacological properties similar to a variant of the standard neuroleptic drug, clodivine, a dipenzodiazepine compound. The lack of dopaminergic binding affinity of the subject compounds is believed to be associated with a reduced tendency to produce undesirable extrapyramidal side effects common to commonly used antipsychotic drugs.

アルファー１受容器における結合活性（試験２５２Ｂ）
は本発明の化合物が、おそらく精神病患者のサブグルー
プの治療にしばしば望ましい活性の鎮静性成分を有する
であろうことを示す。Binding activity at alpha 1 receptor (Test 252B)
indicates that the compounds of the present invention likely have an active sedative component that is often desirable for the treatment of subgroups of psychotic patients.

次の生体内試験系は非特異性ＣＮＳ抑制薬から向精神薬
を分類し、弁別し、またカタレプシー活性のような潜在
性副作用を決定するために普通に使用される。The following in vivo test systems are commonly used to classify and differentiate psychotropic from non-specific CNS depressants and to determine potential side effects such as catalepsy activity.

表２ 式Ｉの化合物の評価に用いる生体内試験１、条件回避反
応（ｃＡＲ） 訓練した絶食ラットにおけるその電気ショックに対する
回避反応のアテ二二エーションにより決定した薬物の精
神安定化活性の測定。アルバー）　（Ａｌｂｅｒｔ）　
、ファルマコロジスト（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ
　）、４．１５２　（１９６２）；ウー（Ｗｕ　）ほか
、ジャーナル・オブ・メディシナ７Ｌ、−ケミストリー
（ＪｌＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１２．８７６〜８８１
　（１９６９）参照。Table 2 In Vivo Test 1 Used to Evaluate Compounds of Formula I, Conditioned Avoidance Response (cAR) Measurement of the psycholeptic activity of the drug as determined by attenuation of its avoidance response to electric shock in trained fasted rats. (Albert)
, Pharmacologist
), 4.152 (1962); Wu et al., Journal of Medicina 7L, - Chemistry (JlMed, Chem), 12.876-881
(1969).

２、　アポモルヒネ誘発（ＡＰＯ）常開症の抑制ドーパ
ミン作用薬、アポモルヒネ、により誘発される行動症候
群のアテ二二エーションにより測定したラットにおける
ドーパミン作用活性の遮断の評価。ヤンセン（Ｊａｎｓ
ｓｅｎ）ほか、アルツエナイミッテル・フオルシニング （Ａｒｚｅｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　　Ｆｏｒｓｃｈ）　　
、　　１７、８４１（１９６６）参照。2. Suppression of apomorphine-induced (APO) apomorphosis Evaluation of the blockade of dopaminergic activity in rats as measured by attenuation of the behavioral syndrome induced by the dopamine agonist, apomorphine. Janssen
sen) and others, Arzeneimittel Forsch
, 17, 841 (1966).

３、カタレプシー ラットにおける薬物誘発カタレプシーは人における潜在
性錐体外路症候（ＥＰＳ）の予報である。コメタル（ｃ
ｏｓｔａｌｌ）ほか、サイコファルマコロジア（Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）、３４．２３３〜
２４１　（１９７４）；バークソン（Ｂｅｒｋｓｏｎ）
　、ジャーナル・オブ・アメリカン・スタチステイカル
・アソシエーション（Ｊ、Ａｍｅｒ。3. Catalepsy Drug-induced catalepsy in rats is predictive of subclinical extrapyramidal symptoms (EPS) in humans. Cometal (c
ostall) and others, psychopharmacology (Psy
chopharmacologia), 34.233~
241 (1974); Berkson
, Journal of the American Statistical Association (J, Amer.

５ｔａｔｉｓｔ、Ａｓ５ｏｃ、）、４８．５６５〜５９
９（１９５３）参照。5tatist, As5oc,), 48.565-59
9 (1953).

４、カタレプシー反転 ラットにおける神経弛緩薬誘発カタレプシーを反転する
薬物の能力の測定。4. Determination of the ability of drugs to reverse neuroleptic drug-induced catalepsy in catalepsy reversal rats.

これらの生体内試験により確証された薬理学的プロフィ
ルによれば、これらの式Ｉの化合物は、それらがＣＡＲ
試験で比較的有効であって、＜　１００ｍｇ／ｋｇ一体
重の経口ＥＤｓｏ値を有し、それらがアポモルヒネ誘発
常開症を有効に遮断する点で有望な抗精神病薬の可能性
を有する。ｑのアポモルヒネ誘発常開症の遮断はドーパ
ミン拮抗薬活性を表わし、神経弛緩活性に対する全く特
異的なスクリーニングとして容認される。この群の化合
物は、抗精神病活性がカタレプシーを生じない用量で認
められる限り選択的抗精神病活性を有すると考えること
ができる。これらの化合物はカタレプシーの生成に比較
的不活性であるだけでなく、より重要なことは本発明の
好ましい化合物が経口的に与えた＜　２０ｍｇ／ｋｇの
ＥＤｓ。値で神経弛緩誘発カタレプシーを反転する能力
を表わす。本発明のこれらの化合物のカタレプシー誘発
および反転に対する効果の重要性は抗精神病薬が錐体外
路反応を生ずる種類として知られていることを考えると
きに一層よく理解される。これらの好ましくない錐体外
路反応は重大な治療副作用であり、急性の捻転シストニ
ー、静坐不能症、パーキンソン症および連発性運動異常
症が含まれる。若干の生体内生物学的データは表６（後
記）に示される。According to the pharmacological profile established by these in vivo studies, these compounds of formula I show that they are CAR
They are relatively efficacious in trials, have oral EDso values of <100 mg/kg body weight, and have promising antipsychotic potential in that they effectively block apomorphine-induced hyperstasis. Blockage of apomorphine-induced openness of q is indicative of dopamine antagonist activity and is accepted as a highly specific screen for neuroleptic activity. This group of compounds can be considered to have selective antipsychotic activity as long as antipsychotic activity is observed at doses that do not produce catalepsy. Not only are these compounds relatively inactive in producing catalepsy, but more importantly, preferred compounds of the invention gave <20 mg/kg EDs orally. The value represents the ability to reverse neuroleptic-induced catalepsy. The importance of the effects of these compounds of the invention on catalepsy induction and reversal is better understood when considering that antipsychotic drugs are known to produce extrapyramidal responses. These unfavorable extrapyramidal responses are important therapeutic side effects and include acute torsion cystonia, akathisia, parkinsonism, and dyskinesia. Some in vivo biological data are shown in Table 6 (below).

上記論議を要約すると本化合物は運動疾患副作用の可能
性が少なく選択的な抗精神病（精神弛緩）薬として使用
するのに殊に適する向精神特性を有する。従って本発明
の他の観点は式Ｉの化合物またはその製剤に許容される
酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対する全身性投与を含
む治療の必要な哺乳動物における精神病状態を改善する
方法に関する。To summarize the above discussion, the present compounds have psychoactive properties that make them particularly suitable for use as selective antipsychotic (psycho-relaxing) agents with a low potential for movement disorder side effects. Accordingly, another aspect of the present invention relates to a method of ameliorating a psychotic condition in a mammal in need of treatment comprising systemic administration to the mammal of an effective dose of an acceptable acid addition salt of a compound of Formula I or a formulation thereof.

式Ｉの化合物の投与および投与計画は対照化合物、クロ
ザピン、と同様に行なうべきものと思われる、ザ・メル
ク・インデックス（Ｔｈｅ　ＭｅｒｃｋＩｎｄｔｘ）、
第１０版（１９８３）１．ｐ、３４４およびその中の参
照文献参照。投薬および投与計画は個々の場合に確実な
専門家の判断を用い、受容体の年令、体重および状態、
投与経路並びに病気の性質および症状を考慮して慎重に
調整すべきであるけれども、一般に１日量は、非経口的
に投与するときに約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、経ロ的に投与するときに
約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２〜３０ｍｇ／ｋ
ｇであろう。ある場合には十分な治療効果をより低い用
量で得ることができ、また他の場合にはより多くの用量
が必要であろう。用いた「全身性投与」という用語は経
口、直腸、および非経口（すなわち筋肉内、静脈内およ
び皮下）経路の投与を示す。一般に本発明の化合物を、
好ましい経路である経口的に投与するときには非経口的
に与える一層少い量と同様の効果を生ずるのに多量の活
性薬物が必要であることが認められよう。良好な臨床試
験によれば、本化合物を有害または不適当な副作用を起
さないで有効な抗精神病（精神弛緩）効果を生ずる濃度
水準で投与することが好ましい。It is believed that the dosing and dosing regimen for the compound of formula I should be similar to the reference compound, clozapine, according to The MerckIndtx,
10th edition (1983) 1. See p. 344 and references therein. Dosing and administration regimens should be determined on a case-by-case basis using sound professional judgment and depending on the age, weight and condition of the recipient;
Generally the daily dose will be about 0.05 to about 10 mg/kg, preferably 0.1 mg/kg when administered parenterally, although it should be carefully adjusted taking into account the route of administration and the nature and symptoms of the disease. ~2 mg/kg, about 1 to about 50 mg/kg, preferably 2 to 30 mg/kg when administered orally
It would be g. In some cases a sufficient therapeutic effect may be obtained with lower doses, while in other cases higher doses may be necessary. The term "systemic administration" as used refers to oral, rectal, and parenteral (ie, intramuscular, intravenous and subcutaneous) routes of administration. Generally, the compounds of the invention are
It will be appreciated that when administered orally, which is the preferred route, a larger amount of active drug is required to produce the same effect as a smaller amount given parenterally. Based on good clinical studies, it is preferred that the compounds be administered at concentration levels that produce effective antipsychotic (mental relaxation) effects without causing harmful or undesirable side effects.

治療には、本化合物は一般に式Ｉの化合物またはその製
剤に許容される酸付加塩の有効抗精神病量および製剤に
許容される担体を含む製剤組成物として与えられる。そ
のような処置を行うための製剤組成物は多量または少量
、例えば９５〜０．５％の少くとも１種の本発明の化合
物を製剤担体と組合せて含み、担体には無毒性、不活性
かつ製剤に許容される１種またはより多くの固体、半固
体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤が含
まれる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬単位形
態、すなわち所望の治療反応を生ずるように計算した用
量の分数または倍数に相当する予め定めた量の薬物を含
有する物理的に分離された単位、である。投薬単位は、
１．２．３．４またはより以上の１回量あるいは１回量
の１／２．１／３または１／４を含むことができる。１
回量は好ましくは予定投与計画による１またはより以上
の投薬単位を１適用で投与したときに所望の治療効果を
生ずる十分な量、通常１日に１回、２回、３回または４
回投与する１日量の全量、半量、１／３量または１／４
量を含む。他の治療薬もまた存在することができる。単
位用量当り約１〜５００ｍｇの活性成分を与える製剤組
成物が好ましく、便宜には錠剤、トローチ剤、カプセル
、粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシル
および水溶液として製造される。好ましい経口組成物は
錠剤またはカプセルの形態であり、結合剤（例えばシロ
ップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カントゴムまたはポリビニルピロリドン）、充てん剤（
例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプ
ン）および潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の
ような通常の賦形剤を含むことができる。式Ｉの化合物
の常用製剤ビヒクルとの溶液または懸濁液は静脈注射用
の水溶液または筋肉自注入用の油性懸濁液のような非経
口組成物に使用される。非経口的に使用する所望の静澄
性、安定性および適用性を有するそのような組成物は活
性化合物０．１〜１０重量％を水、あるいは多価脂肪族
アルコール例えばグリセリン、プロピレングリコールお
よびポリエチレングリコールまたはそれらの混合物から
なるビヒクル中に溶解することにより得られる。ポリエ
チレングリコールは水および有機液体の両方に可溶性で
あり、約２００〜１．５００の分子量を有する不揮発性
の通常液体のポリエチレングリコールの混合物からなる
。For treatment, the compounds are generally presented as a pharmaceutical composition comprising an effective antipsychotic amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions for carrying out such treatments contain a large or small amount, e.g. 95-0.5%, of at least one compound of the invention in combination with a pharmaceutical carrier, the carrier being non-toxic, inert and Included are one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation aids that are acceptable to the formulation. Such pharmaceutical compositions are preferably in dosage unit form, i.e., physically discrete units containing predetermined amounts of drug corresponding to fractions or multiples of the dose calculated to produce the desired therapeutic response. be. The dosage unit is
1.2.3.4 or more single doses or 1/2.1/3 or 1/4 of a single dose. 1
The dosage is preferably an amount sufficient to produce the desired therapeutic effect when administered in one application of one or more dosage units according to the scheduled dosage regimen, usually once, twice, three or four times a day.
Full, half, 1/3 or 1/4 of the daily dose administered twice
Including quantity. Other therapeutic agents may also be present. Pharmaceutical compositions providing from about 1 to 500 mg of active ingredient per unit dose are preferred and are conveniently prepared as tablets, lozenges, capsules, powders, aqueous or oily suspensions, syrups, elixirs and aqueous solutions. Preferred oral compositions are in the form of tablets or capsules and contain binders such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone, fillers (
lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrants (e.g. starch) and lubricants (e.g. sodium lauryl sulfate). excipients. Solutions or suspensions of compounds of Formula I with conventional pharmaceutical vehicles are employed in parenteral compositions, such as aqueous solutions for intravenous injection or oily suspensions for intramuscular injection. Such compositions having the desired stability, stability and applicability for parenteral use contain from 0.1 to 10% by weight of the active compound in water or polyhydric aliphatic alcohols such as glycerin, propylene glycol and polyethylene. Obtained by dissolving in a vehicle consisting of glycols or mixtures thereof. Polyethylene glycols are soluble in both water and organic liquids and consist of a mixture of non-volatile, normally liquid polyethylene glycols having a molecular weight of about 200 to 1.500.

本発明の、Ｚが基（ａ　−ｅ　）である式■の化合物は
ウーほか（前掲特許）またはテンプルほか（前掲特許）
により記載された方法に類似するピペラジニルまたは「
イミド」中間体のアルキル化を含む手順により得られ、
それらの特許はすべて参照により本明細書に完全に加入
される。これらの方法は式Ｉの化合物の製造に使用され
るユニタリプロセスに加えることができる。それらの方
法は本発明に包含されるがしかし特に開示されていない
他の化合物を製造するために変形して適応させることが
できる。さらに同じ化合物を製造する方法を多少異なる
状態に変更することもまた当業者に明らかであろう。一
定の例が特定例示のために示される。The compound of the formula (1) in which Z is a group (a - e ) of the present invention is disclosed by Wu et al. (see above patent) or Temple et al. (see above patent).
piperazinyl or “
imide” by a procedure involving alkylation of the intermediate,
All such patents are fully incorporated herein by reference. These methods can be added to the unitary process used to make compounds of Formula I. These methods can be modified and adapted to make other compounds encompassed by this invention but not specifically disclosed. Furthermore, it will also be apparent to those skilled in the art that the same compounds may be modified in somewhat different ways. Certain examples are shown for specific illustration.

ユニタリプロセス （ｎ）　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）この図式にお
いて、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前に式１においてそれ
らを帰属させたと同じ意味を有する。記号りは下記の部
分構造（ａ′〜ｄ’）に示されるように基（ａ−ｄ）に
関連する二価構造体であるか、またはＤは次に示す基（
ｅ′）である。Unitary Process (n) (III) In this scheme, R1, R2, X and Y have the same meaning as previously assigned to them in Formula 1. The symbol R is a divalent structure related to groups (a-d) as shown in substructures (a'-d') below, or D is a group (a'-d') shown below.
e').

（ａ’）　　　　　　　　（ｂ’）　　　　　（ｃ’）
（ｄ′）　　　　　　　　　（ｅ’） 基（ａ′〜ｅ　／　）において、全記号は前に帰属させ
たと同じ意味を有する。上記図式中の記号ｒＥＪは０、
Ｎ−Ｈ，または°Ｎ−（ｃＨ２）ｈ−〇ｍｂ’ （ＩＩＩｂ’はｎが４に固定される特定の場合である）
方法Ｃ（好ましい方法） １ｎｃ　　　　　　　　　　　　ｌｌＩＣ方法Ａ方法け
る縮合は乾燥不活性反応媒質例えばピリジンまたはキシ
レン中の反応物の還流により行なわれる。方法Ｂおよび
Ｃに対しては工程は第二級アミンのアルキル化による第
三級アミンの製造に適する反応条件下に行なわれる。反
応物は適当な有機液体中、約６０〜約１００℃の温度で
酸結合剤の存在下に加熱される。ベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、エタノーノペアセトニトリル、トルエンお
よびｎ−ブチルアルコールは有機液体反応媒質の好まし
い例である。好ましい酸結合剤は炭酸カリウムであるが
、しかし他のアルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩、
炭酸水素塩または水素化物、並びに第三級アミンを含め
て、他の無機塩基および第巨級有機塩基を使用すること
ができる。３方法はすべて、参照により全く本明細書に
加入された前記特許文献に適切に記載されている。本発
明の化合物に対して方法Ｃは好ましい合成法である。所
要中間体’ｆｌ　ｃは加入された参照特許に示された方
法により合成された。(a') (b') (c')
(d') (e') In the radicals (a' to e/) all symbols have the same meanings as previously assigned. The symbol rEJ in the above diagram is 0,
N-H, or °N-(cH2)h-〇mb'(IIIb' is the particular case where n is fixed at 4)
Method C (Preferred Method) The condensation in Method A is carried out by refluxing the reactants in a dry inert reaction medium such as pyridine or xylene. For methods B and C, the steps are carried out under reaction conditions suitable for the production of tertiary amines by alkylation of secondary amines. The reactants are heated in a suitable organic liquid at a temperature of about 60 DEG to about 100 DEG C. in the presence of an acid binder. Benzene, dimethylformamide, ethanolacetonitrile, toluene and n-butyl alcohol are preferred examples of organic liquid reaction media. The preferred acid binder is potassium carbonate, but other alkali and alkaline earth metal carbonates,
Other inorganic and macroorganic bases can be used, including bicarbonates or hydrides, as well as tertiary amines. All three methods are suitably described in the aforementioned patent documents, which are hereby incorporated by reference in their entirety. Method C is the preferred method of synthesis for compounds of the invention. The required intermediate 'fl c was synthesized by the method set forth in the incorporated reference patent.

Ｚが基（ｅ）である式Ｉの化合物の製造には方法Ｃを次
のように適応させて用いる。For the preparation of compounds of formula I in which Z is group (e), method C is adapted as follows.

式■の化合物の若干具なる方法で製造する変形法の例と
して、Ｚ置換アルキルピペラジン（ＴＶ）を適当な縮合
二環式ピリジン系、（■）と反応させて式■の化合物を
生成させることができる。例えば、 ＴＶ　　　　　　　　　　　Ｖ である。An example of a variant method for preparing compounds of formula (■) in some specific ways is to react a Z-substituted alkylpiperazine (TV) with a suitable fused bicyclic pyridine system, (■) to form a compound of formula (■). I can do it. For example, TVV.

前記記載を要約すると、式Ｉの化合物を製造する方法が
記載され、この方法には、 （ａ）　　式［ａ。Summarizing the foregoing description, a method is described for making a compound of formula I, which method includes: (a) a compound of formula [a.

Ｉａ （式中、記号ｒＤＪは式（ａ′）〜式（ｄ′）（ａ’）
　　　　　　　　（ｂ’）　　　　　（ｃ’）（ｄ′） の二価構造体である） の中間体と式１１１ａ。Ia (wherein, the symbol rDJ represents formula (a') to formula (d') (a')
(b') (c') (d') which is a divalent structure) and the intermediate of formula 111a.

−ｅ） ｆｌａ （式中、Ｒ’　、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは前記のとおり
である〉 の中間体とを反応させて式■の化合物を生成させる、 （６）式■ｂ。-e) reacting with an intermediate of fla (wherein R', R2, n, X and Y are as described above) to produce a compound of formula (6) formula (6) b.

ｂ の化合物と式ｌｌＩｂ１ ］、 ｂ （式中、Ｑは適当な置換基例えばクロリド、プロミド、
ヨ゛−シト、スルフアート、ホスフＩ−ト、トシラート
またはメジラードであり、ＤＳＲ’　、Ｒ２、ｎ、Ｘお
よびＹは前記のとおりである） の中間体化合物とを反応させて式■の化合物を生成させ
る、 （ｃ）　　式ｎｂの化合物と弐■ｂ′、ｌ１Ｉｂ′ （式中、Ｑ、Ｒ’　ＳＲ２、ＸおよびＹは前記のとおり
である） の中間体化合物とを反応させ、ｎが整数４に固定された
式Ｉの生成物を生成させる、 （６）式Ｕ　ｃ　ｓ Ｉｃ の化合物と式１１ｉｃ、 ［Ｃ （式中、ＤＳｎＳＱ％　Ｒ’　％　Ｒ２、ＸおよびＹは
前記のとおりである） の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、 （ｅ）　　式■、 ■ の化合物と式■、 ！ ■ （式中、ＺＳｎＳＲ’　、Ｒ’　、Ｑ、ＸおよびＹは前
記のとおりである） の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、 （ｆ）（１）　　式ＩＩｄ。b and a compound of formula llIb1 ], b (wherein Q is a suitable substituent such as chloride, bromide,
io-site, sulfate, phosphate, tosylate or mezilad, and DSR', R2, n, (c) reacting a compound of formula nb with an intermediate compound of 2b', 11Ib' (in the formula, Q, R' SR2, X and Y are as described above), where n is an integer 4; (6) a compound of formula UcsIc and formula 11ic, [C, where DSnSQ%R'%R2, X and Y are as defined above] to produce a product of formula I fixed at react with an intermediate compound of formula I to produce a compound of formula I, (e) compound of formula ■, ■ and formula ■, ! (f)(1) Formula IId by reacting with an intermediate compound of the formula (ZSnSR', R', Q, X and Y are as defined above) to form a compound of formula I.

Ｉｄ の化合物と式Ｉ［Ｉｃの中間体化合物とを反応させて式
Ｉｆ。Reaction of a compound of Id with an intermediate compound of formula I[Ic to form a compound of formula If.

ｆ の化合物を得、 （２）化合物Ｉｆを酸媒質中で加水分解して式の化合物
を得、 （３）式Ｉｇの化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元
して式Ｉｅ、 ｅ の生成物を生成させる、 ことからなるプロセス群から選ばれるプロセスが含まれ
る。(2) hydrolysis of compound If in acid medium to obtain a compound of formula; (3) reduction of compound of formula Ig with sodium borohydride to obtain a product of formula Ie, e. Contains processes selected from a group of processes that are generated.

式■または式■の中間体化合物は本明細書に加入した前
記特許およびその中の参照文献に適切に記載され、また
若干の式■の化合物は市販されている。式■の二環式ピ
リジニルピペラジン中間体化合物および出発二環式複素
環化合物（Ｖ）自体は市販され、化学文献に認められて
いるか、またはそれに記載されている。式■の中間体の
合成に用いる方法は図式Ｉに例示される。Formula (1) or intermediate compounds of formula (2) are suitably described in the above-incorporated patents and references therein, and some compounds of formula (2) are commercially available. The bicyclic pyridinylpiperazine intermediate compounds of formula (1) and the starting bicyclic heterocycle (V) themselves are commercially available and recognized or described in the chemical literature. The method used to synthesize intermediates of formula (1) is illustrated in Scheme I.

０　　　　　　　　　　　　　１ＪＩ χ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　α＝
　　　　　　　　　　　　　　　　　＝　　　　　１１
べＨ １ＬｔＩにおいて、フルオロ−、ピロロ−、シクロペン
タジェノ−またはチェノ−ピリジン環系は式Ｘのカルボ
キサアルデヒド中間体で出発して行われる。２−カルボ
キサアルデヒド中間体は図式Ｉに示され、図式Ｉに示さ
れるように最終的に中間体ｌｌＩＣを生ずる。３−カル
ボキサアルデヒド中間体Ｘ′を図式Ｉ゛に使用すれば生
ずる生成物は「逆」異性体１　ｃ　／である。0 1JI χ α=
= 11
In BeH1LtI, a fluoro-, pyrrolo-, cyclopentageno- or cheno-pyridine ring system is carried out starting with a carboxaldehyde intermediate of formula X. The 2-carboxaldehyde intermediate is shown in Scheme I and ultimately yields intermediate IIIC as shown in Scheme I. If the 3-carboxaldehyde intermediate X' is used in Scheme I', the resulting product is the "reverse" isomer 1 c /.

（Ｘ’）　　　　　　　　　　　　　　　（ｌｃ’）前
掲ユニタリプロセスの一般構造■（式中、Ｊ＝Ｈ）は一
般に両中間体ｆｆ１ｃおよび■ｃ′の構造を示す。(X') (lc') General structure of the above unitary process (wherein J=H) generally represents the structure of both intermediates ff1c and c'.

図式Ｉにおいて、必要な出発カルボキサアルデヒドは商
業的に、または簡単な合成法、例えば化学文献中で容易
に利用できる当業者に良く知られた方法を用いてＮ−ア
ルキルピロールのビルスフイヤー１１ハーク（Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）ホルミル化により得ることが
できる。中間体Ｘとマロン酸とを１００℃で通常溶媒と
してピリジン中、ピペリジンを触媒として約１２時間縮
合させ、次いで短時間還流して脱炭酸を増進させる構造
■の相当するアクリル酸中間体が生成される。式■の酸
をクロロホルムおよび触媒量のジメチルホルムアルデヒ
ド中で塩化チオニルで塩素化すると構造■の酸塩化物誘
導体が生成し、それを精製しないで、粗形態で式■の酸
アジドの製造に用いることができる。In Scheme I, the required starting carboxaldehyde can be obtained commercially or by facile synthetic methods such as N-alkylpyrrole Bilsfeuer 11 Haak ( Virs
meier-Haack) formylation. Intermediate X and malonic acid are condensed at 100° C. in pyridine, usually as a solvent, with piperidine as a catalyst for about 12 hours, followed by brief reflux to enhance decarboxylation to produce the corresponding acrylic acid intermediate of structure Ru. Chlorination of the acid of formula ■ with thionyl chloride in chloroform and a catalytic amount of dimethyl formaldehyde produces an acid chloride derivative of structure ■, which can be used in crude form without purification for the preparation of acid azides of formula ■. I can do it.

これらの酸アジドはアセトンの水中二相混合物中でアジ
化ナトリウムの作用により５°で、または還流ベンゼン
中でトリメチルシリルアジドで製造される。式■の酸ア
ジドの未精製調製物の塩化メチレン中の溶液をジフェニ
ルエーテルまたはジフェニルメタンに少しずつ加え、２
３０℃に加熱してイソシアナートを経由するクルチウス
（ｃｕｒｔｉｕｓ）型転位を促進し、直接式■の縮合６
−５員二環式中間体を環化する。中間体■の塩素化は塩
化ホスホリルまたは五酸化リン−塩化ホスホリル混合物
を用いて行なわれ、式■の塩素置換複素環を生成させる
。中間体■と過剰の適当なピペラジンとをボンベ中、１
２０〜１４０．ｔで種々の時間反応させると所望のピペ
ラジン中間体［［Ｃが生ずる。式［［Ｃの中間体のこの
一般合成法は前に報告された〔二ロイ（Ｂｌｏｙ　）ほ
か、ビュレチン・デス・ソシエテス・シミク・ヘルゲＸ
　（Ｂｕｌｌ、Ｓａｃ、Ｃｈｉｍ。These acid azides are prepared with trimethylsilyl azide in a two-phase mixture of acetone in water at 5° by the action of sodium azide or in refluxing benzene. A solution of a crude preparation of the acid azide of formula ■ in methylene chloride is added portionwise to diphenyl ether or diphenylmethane, and 2
Heating to 30°C promotes Curtius-type rearrangement via isocyanate, direct condensation of formula 6
- cyclize the 5-membered bicyclic intermediate. Chlorination of intermediate (1) is carried out using phosphoryl chloride or a phosphorus pentoxide-phosphoryl chloride mixture to produce a chlorine-substituted heterocycle of formula (1). Intermediate ■ and an excess of the appropriate piperazine in a bomb, 1
20-140. Reaction at t for various times yields the desired piperazine intermediate [[C. This general synthesis of intermediates of formula [[C] has been previously reported [Bloy et al.
(Bull, Sac, Chim.

８ｅ１ｇｅｓ）、７９．３０１　（１９７６）；ジャー
ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）、Ｎ（Ｌ　８
．５７　（１９７１）；ヘルベチ力・シミ力・アクタ（
Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）、５３．６４５　
（１９７０）参照〕。置換基Ｒ２の導入はその出発化合
物Ｘ内への導入により、または図式中のもっと後に導入
することにより行なうことができ、例えば、ｔ−ブチル
リチウムにより中間体Ｖ　（Ｘ＝Ｓ、Ｒ”工Ｈ）をメタ
レーションし、次いで二硫化メチルと反応させるとＲ２
＝ＳＣＨ３である式■の中間体が生ずる。8e1ges), 79.301 (1976); Journal of Heterocyclic Chemistry (J,
Heterocyclic Chem, ), N(L 8
．． 57 (1971); Helveti force, stain force, acta (
Helv, Chim, Acta), 53.645
(1970)]. The introduction of the substituent R2 can be carried out by its introduction into the starting compound ) and then reacting with methyl disulfide gives R2
An intermediate of formula (1) is formed where =SCH3.

前記ユニクリプロセス中および方法Ａ−Ｃ，好ましくは
方法Ｃを用いる式■の中間体化合物の利用により式Ｉの
抗精神病性化合物が合成される。Antipsychotic compounds of formula I are synthesized by utilizing intermediate compounds of formula (1) in the Unicri process and using methods A-C, preferably method C.

特定態様の説明 本発明を構成する化合物およびその製造方法は次の実施
例の考察から一層完全に明らかになろう。DESCRIPTION OF SPECIFIC EMBODIMENTS The compounds that constitute the invention and the methods for their preparation will become more fully apparent from a consideration of the following examples.

それらの実施例は単に例示のために示され、発明の領域
または範囲を限定すると解すべきではない。These examples are presented merely by way of example and should not be construed as limiting the scope or scope of the invention.

特定しないときには温度はすべて℃である。核磁気共鳴
＜ＮＭＲ）スペクトル特性は参照基準としたテトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）に対する百方分率（ｐｐｍ　）で表
わした化学シフト（δ）で示す。All temperatures are in °C unless otherwise specified. Nuclear Magnetic Resonance <NMR) Spectral characteristics are expressed as chemical shifts (δ) in percent per million (ppm) relative to tetramethylsilane (TMS) as a reference standard.

プロトン（ＰＭＲ）スペクトルデータ中の種々のシフト
について報告した相対面積は分子中の特定官能型の水素
原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質はブ
ロード−重線（ｂｓ）、−重線（Ｓ）、多重線（ｍ）、
二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）
、または四重線（ｑ）として報告される。用いた略語は
ＤＭＳＯｄａ　　（ベルシュウテロジメチルスルホキシ
ド→、ＣＤ（１３（ジニウテロクロロホルム）であり、
その他は慣用のものである。赤外（ＩＲ）スペクトルの
説明には官能基同定値を有する吸収波数（ａｍ−’）の
みが示される。ＩＲ測測定は希釈剤として臭化カリウム
（ＫＢｒ）を使用した。化合物はすべて満足な元素分析
値を示した。The relative areas reported for various shifts in proton (PMR) spectral data correspond to the number of hydrogen atoms of a particular functional type in the molecule. The properties of the shifts regarding multiplicity are broad-multiplet (bs), -multiplet (S), multiplet (m),
double line (d), double line of double line (dd), triple line (t)
, or reported as a quartet (q). The abbreviations used are DMSOda (versuuterodimethylsulfoxide→, CD(13(diniuterochloroform)),
Others are conventional. In the description of the infrared (IR) spectra, only absorption wavenumbers (am-') with functional group identification values are shown. Potassium bromide (KBr) was used as a diluent in the IR measurement. All compounds showed satisfactory elemental analysis values.

式Ｉ［［ｃの中間体の合成 式■〜Ｘの化学中間体は次の典型的な実施例は前記特許
におけるように知られた反応を用いて他の合成中間体例
えばｍａまたはｍｂに転化できる牟−中間体Ｉ［ｃの合
成の例示である。Synthesis of Intermediates of Formula I This is an illustration of the synthesis of the possible intermediate I[c.

実施例Ｉ Ｎ−メチルピロール−２−カルボキサアルデヒド（Ｘ） Ｎ−メチルピロール（Ｌｏｇ、０．１２モル）のジクロ
ロメタン（８０ｍｊｌりおよびジメチルホルムアミド（
１１，３ｇ、０．１５モル）中のかくはん混合物に５°
において塩化ホスホリル（２３，６ｇ。Example I N-methylpyrrole-2-carboxaldehyde (X) N-methylpyrrole (Log, 0.12 mol) in dichloromethane (80 mjl) and dimethylformamide (
11.3 g, 0.15 mol) into the stirred mixture at 5°
phosphoryl chloride (23.6 g.

０．１５モル）を滴加すると発熱反応が起り沈殿が生じ
た。さらに１５分間かくはんを続け、沈殿を濾過により
捕集し、３Ｎ−ＮａＯＨ溶液（３００ｍ　１　）中に懸
濁させクロロホルム（３Ｘ１００ｍｆ）で抽出した。ク
ロロホルム部分を合せて乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過し
て減圧下に濃縮すると暗色油状物質６．１　ｇ　（４９
％）　、ｂｐ８７〜９０’　／２２トル、が得られ、そ
のＮＭＲは帰属構造を支持した。この中間体は一般に未
精製で図式Ｉの次の段階に使用した。When 0.15 mol) was added dropwise, an exothermic reaction occurred and a precipitate formed. Stirring was continued for a further 15 minutes and the precipitate was collected by filtration, suspended in 3N NaOH solution (300ml) and extracted with chloroform (3X100mf). The combined chloroform portions were dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure to give 6.1 g (49
%), bp 87-90'/22 Torr, and the NMR supported the assigned structure. This intermediate was generally used crude in the next step of Scheme I.

実施例２ ３−（２−チェノ）アクリル酸（ＩＸ）２−チオフェン
カルボキサアルデヒド（１００ｇ、０．８９モル）マロ
ン酸（１８２，５ｇ、１．７０モル）、ピリジン（４４
６ｍＩり、およびピペリジ／（８，９ｍ１）の混合物を
１００°で１２時間加熱した。次いで反応溶液を２０分
間還流し、冷却し、それを水（１０００，ｍｌ）に注加
し、生じた水性混合物を濃Ｈ（１１で酸性にした。生じ
た灰白色沈殿を濾過により捕集し、エタノール−水（１
：１）から再結晶すると生成物１０９ｇ（８０％）が得
られた、ｍｐ１４５〜１４８°。Example 2 3-(2-cheno)acrylic acid (IX) 2-thiophenecarboxaldehyde (100 g, 0.89 mol) Malonic acid (182.5 g, 1.70 mol), Pyridine (44
A mixture of 6 ml and piperidine/(8,9 ml) was heated at 100° for 12 hours. The reaction solution was then refluxed for 20 min, cooled, poured into water (1000, ml), and the resulting aqueous mixture was acidified with concentrated H (11). The resulting off-white precipitate was collected by filtration and Ethanol-water (1
Recrystallization from :1) gave 109 g (80%) of product, mp 145-148°.

実施例３ ３−（２−チェノ）アクリロイルクロリド（■）３−（
２−チェノ）アクリル酸（１１８，９ｇ。Example 3 3-(2-cheno)acryloyl chloride (■) 3-(
2-cheno)acrylic acid (118.9 g.

０．７７モル）およびジメチルホルムアミド（１２ｍｌ
）のクロロホルム（６００ｍ″ｌ）中のかくはん懸濁液
に塩化チオニル（１１０，１ｇ、０．９３モル）を室温
で滴加した。次いで反応混合物を２時間還流し、冷却し
、減圧下に濃縮すると褐色油状物質が残り、それをさら
に放置すると固化し、低融点固体１３１ｇ（９９％）が
得られ、それをさらに精製することなく使用した。0.77 mol) and dimethylformamide (12 ml
) was added dropwise at room temperature to a stirred suspension of thionyl chloride (110.1 g, 0.93 mol) in chloroform (600 mL). The reaction mixture was then refluxed for 2 hours, cooled, and concentrated under reduced pressure. This left a brown oil that solidified on further standing to yield 131 g (99%) of a low melting solid, which was used without further purification.

実施例４ アジ化ナトリウム（１６８，６ｇ、２．６モル）の　・
ｐ−ジオキサン（４００ｍｆ）と水（４００ｍ１）との
混合物中のかくはん懸濁液に３−（２−チェノ）アクリ
ロイルクロリド（２２３，９ｇ、１．３モル）のジオキ
サン層の溶液を５°に右いて滴加した。この二相混合物
から生じたジオキサン層を分離し、減圧下に濃縮し、塩
化メチレン（５００ｍｆ）に溶解して乾燥（Ｍｇ　Ｓ　
Ｏ，）　Ｌ、濾過した。この塩化メチレン濾液を、２空
冷コンデンサーを備えたミロフラスコ中の還流ジフェニ
ルエーテル（４００ｍＩｌ）に滴加した。溶液をさらに
１時間還流して冷却し、減圧下に濃縮すると薄黒いシロ
ップ状物質が得られ、それをアセトニトリル中で結晶化
すると褐色固体が生じ、それを濾過により捕集した。Example 4 Sodium azide (168.6 g, 2.6 mol)
Add a solution of the dioxane layer of 3-(2-cheno)acryloyl chloride (223.9 g, 1.3 mol) to a stirred suspension in a mixture of p-dioxane (400 mf) and water (400 ml) at 5°C. I added it dropwise. The dioxane layer resulting from this biphasic mixture was separated, concentrated under reduced pressure, dissolved in methylene chloride (500 mf) and dried (MgS
O, ) L, filtered. The methylene chloride filtrate was added dropwise to refluxing diphenyl ether (400 ml) in a Mirofask equipped with two air-cooled condensers. The solution was refluxed for an additional hour, cooled, and concentrated under reduced pressure to give a dark syrup that crystallized in acetonitrile to give a brown solid that was collected by filtration.

水（６５Ｑｍｆ）から固体を再結晶すると淡黄色固体１
０６ｇ（５４％）が得られた。ｍｐ、２１３〜２１４： 実施例５ ４−クロロチェノＣ３，２−Ｃ〕ピリジン（Ｖ）微粉砕
した４−オキソ−４，５−ジヒドロチェノ（３，２−ｃ
〕ピリジン（１０５，６ｇ、　０．６９モル）を、塩化
ホスホリル（３２１，５ｇ、２．１モル）を０１で滴加
しながらかくはんした。次いで反応混合物を２．５時間
還流し、冷却し、砕氷（１０００ｍＪ）に注意深く注加
した。生じた溶液を３０分間かくはんし、ジクロロメタ
ン（３Ｘ４００ｍｌで抽出した。有機部分を合せて乾燥
（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、減圧下に濃縮すると
固体が得られ、それをアセトニトリル（４００ｍ！りか
ら再結晶すると淡黄色固体１０１ｇ（８５％）が得られ
た、ｍｐ９１”。When the solid is recrystallized from water (65Qmf), a pale yellow solid 1
06g (54%) was obtained. mp, 213-214: Example 5 4-chlorochenoC3,2-C]pyridine (V) Finely ground 4-oxo-4,5-dihydrocheno(3,2-c
] Pyridine (105.6 g, 0.69 mol) was stirred while phosphoryl chloride (321.5 g, 2.1 mol) was added dropwise. The reaction mixture was then refluxed for 2.5 hours, cooled and carefully poured onto crushed ice (1000 mJ). The resulting solution was stirred for 30 min and extracted with dichloromethane (3 x 400 ml). The combined organic portions were dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure to give a solid, which was extracted with acetonitrile (400 ml). Recrystallization gave 101 g (85%) of a pale yellow solid, mp91''.

実施例６ ４−クロロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン（２２，７ｇ
、０．１３モル）とピペラジン（５７，７ｇ、０．６７
モル）との混合物をボンベ中で最少量のエタノール（５
０ｍｌ）とともに１２０°で２４時間加熱した。反応物
を冷却し、ジクロロメタンと水との間に分配し、有機層
を分離して乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４）　Ｌ、濾過し、軸圧
下に濃縮すると油状物質が得られた。この物質をフラッ
シニクロマトグラフ（塩化メチレン−１０％メタノール
１％水酸化アンモニウム）にかけると金色油状物質１６
ｇ（５４％）が得られた。油状物質のエタノール溶液に
エタノール性ＨＣＩを加え、エタノールから再結晶する
と塩酸塩が灰白色結晶として得られた、ｍｐ２７５〜２
８３°。Example 6 4-chlorothieno[3,2-c]pyridine (22,7g
, 0.13 mol) and piperazine (57.7 g, 0.67
mol) and a minimum amount of ethanol (5 mol) in a bomb.
0 ml) at 120° for 24 hours. The reaction was cooled, partitioned between dichloromethane and water, and the organic layer was separated, dried (MgSO4), filtered, and concentrated under axial pressure to give an oil. When this substance is subjected to flashnichromatography (methylene chloride - 10% methanol 1% ammonium hydroxide), a golden oily substance 16
g (54%) was obtained. Ethanolic HCI was added to an ethanol solution of the oily substance and recrystallized from ethanol to obtain the hydrochloride as off-white crystals, mp275-2
83°.

実施例７ ７−（１−ピペラジニル）チェノ　（２，３−ｃ〕ピリ
ジン（ＩＩ［ｃ’）の合成 この化合物の合成は■Ｃの製造に用いたと同系列の反応
で行なわれたが出発物質（Ｘ）は３−チオフェンカルボ
キサアルデヒドであった。しかし、位置異性体■Ｃ′の
多段階製造は、この反応の主生成物がインシアナート中
間体の三量化から生ずるｓｙｍ　−）　！Ｊアジン副生
物であったので、クルチウス型転位反応（実施例４）が
所望の中間体化合物■を低収率で生ずる点で複雑であっ
た。しかし図式■に示した反応を適用すると生成物■Ｃ
′が生成され、それは褐色ゴム状物質であり、さらに精
製することなく使用された。Example 7 Synthesis of 7-(1-piperazinyl)cheno(2,3-c)pyridine (II[c') The synthesis of this compound was carried out by the same reaction series as used for the production of ■C, but the starting material (X) was 3-thiophenecarboxaldehyde. However, the multistep preparation of regioisomer ■C' shows that the main product of this reaction results from the trimerization of the incyanate intermediate (sym -)! Since J azine was a by-product, the Curtius-type rearrangement reaction (Example 4) was complicated in that it yielded the desired intermediate compound (2) in low yield. However, when the reaction shown in scheme ■ is applied, the product ■C
' was produced, which was a brown gummy material and was used without further purification.

図式Ｉの反応列右よび前記種々の合成反応の適当な変形
によりざらにｍｃ化合物を合成することができる。若干
の追加の典型的なｌ［ｃ化合物が表３に示される。mc compounds can be roughly synthesized by the reaction sequence in Scheme I and appropriate modifications of the various synthetic reactions described above. Some additional typical l[c compounds are shown in Table 3.

ロ　　〜 へ− １＋ 強 ｆ３− ロー Ｊ ＝ Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　偶ｘｘ　　＋　　
　　：ｅ＝：ｃ　　ｘ ｕｕｎｚｏｃ／）　　　　ｕｕｕｃｎｕｃ。Lo ~ To - 1 + Strong f3 - Low J = Q Even xx +
:e=:c x uunzoc/) uuucnuc.

＝ １　　”Ｘ：：Ｘ：＝Ｚ　　　　：！：：ｅ　　：Ｉ：
ｚｏｕｕｕｕ　　　　　ｏ　　Ｃ／）　ｕｕｃ／）　ｕ
Ｏｎ＃１ ＝＝＝ 工：ｌ：Ｕ−Ｌ）：Ｉ：　　Ｕ：ｅ＝：ｅ＝：Ｃ−Ｎｃ
””＋寸すＱ　トψ■ローＮ −一一一一一一一一■ｃＳ５ｅ％Ｊ 式Ｉの化合物の合成 実施例２３ 一般的合成 式ｌの生成物化合物の合成は適当なハロ置換イミド誘導
体（■）〔たゾしＤは式（ａ　／〜ｄ’）であり、Ｅは
Ｎ−（ｃＨ，）ｈ−Ｑであり、Ｑはハロゲンである〕ま
たはフルオロフェニルブチロフェノン誘導体（ＩＩｄ）
を、還流アセトニトリル中で３当量の炭酸カリウムの存
在下に適当な中間体化合物１］Ｊｃでアルキル化するこ
とにより行なわれた。カルビノール誘導体は相当するブ
チロフェノンの水素化ホウ素ナトリウム還元により生成
させた。アルキル化のための反応時間は５時間から７２
時間まで変動し、生じた生成物は通常精製のためにエタ
ノール−クロロホルム混合物中でフラッシュクロマトグ
ラフを行なった。式Ｉの生成物は通常試験のために塩酸
塩として調製した。= 1 ”X::X:=Z:!::e:I:
zouuuu o C/) uuc/) u
On #1 === Eng: l: U-L): I: U: e=: e=: C-Nc
"" + Dimension Q Toψ ■ Low N - 1111111 ■ cS5e%J Synthesis of Compound of Formula I Example 23 General Synthesis Synthesis of the product compound of Formula I is carried out using an appropriate halo-substituted imide. Derivative (■) [Tazoshi D is the formula (a / ~ d'), E is N-(cH,)h-Q, and Q is halogen] or fluorophenylbutyrophenone derivative (IId)
was carried out by alkylation with the appropriate intermediate compound 1]Jc in the presence of 3 equivalents of potassium carbonate in refluxing acetonitrile. Carbinol derivatives were produced by sodium borohydride reduction of the corresponding butyrophenones. Reaction time for alkylation ranges from 5 hours to 72 hours.
The resulting product was usually flash chromatographed in an ethanol-chloroform mixture for purification. The product of Formula I was usually prepared as the hydrochloride salt for testing.

実施例２４ ４．４−ジメチル−１−（４−Ｃ４−（チエノ〔３，２
−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニルコブチ
ル）−２，６−ビペリジンジオン４−（１−ピペラジニ
ル）チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（ＩＩＩＣ；２．７
９ｇ、０．０１２モル）、Ｎ−４−ブロモブチル）−３
−ジメチルグルタルイミド（３，３ｇ、　０．０１２モ
ル）および炭酸カリウム（３，３ｇ、　０．０２４モル
）の混合物をアセトニトリル（１５０ｍｌ中で２４時間
還流した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ジク
ロロメタンと水との間に分配した。有機層を分離し、乾
燥（Ｍｇ　Ｓ　０４）　Ｌ、減圧下に濃縮すると金色油
状物質が得られ、それをフラッシュクロマトグラフにか
けた（５％エタノールクロロホルム）。クロマトグラフ
を行なった物質をアセトニトリルに溶解し、エタノール
性ＨＣＩを加えて処理すると塩酸塩１．３ｇ（収率２４
％）が得られた、ｍｐ１９５〜１９７°。Example 24 4.4-dimethyl-1-(4-C4-(thieno[3,2
-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinylcobutyl)-2,6-biperidinedione 4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-C]pyridine (IIIC; 2.7
9g, 0.012 mol), N-4-bromobutyl)-3
- A mixture of dimethylglutarimide (3.3 g, 0.012 mol) and potassium carbonate (3.3 g, 0.024 mol) was refluxed in acetonitrile (150 ml) for 24 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. and partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was separated, dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure to give a golden oil, which was flash chromatographed (5% ethanol chloroform). ).The chromatographed material was dissolved in acetonitrile and treated with ethanolic HCI to give 1.3 g of the hydrochloride salt (yield 24
%) was obtained, mp 195-197°.

元素分析：計算値（ｃ２ＺＨ３ＱＮ４０２Ｓ、Ｈｃ〕）
：（１１５８，５９；　　Ｈ，６，９３；　　Ｎ、１２
．４２゜測定値　Ｃ，５８，６４；　　Ｈ，？、０２；
　Ｎ、　１２．７２゜ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　’
　　１．０８（６，ｓ）；　　１．７１（４，ｒＲ）；
２、６０　（４，ｓ）　；　　３．４０　（１０，ｍ）
　；　　４．００　（２，ｍ）　；　　７．６５　（２
゜ｍ）；　　　７．８７（１，ｍ）；　　　　８．０８
（１，ｄ　　　（５，ＯＨｚ〕　）；１１、７５　（１
，ｂｓ）。Elemental analysis: Calculated value (c2ZH3QN402S, Hc])
:(1158,59; H,6,93; N,12
．． 42° measurement value C, 58, 64; H,? ,02;
N, 12.72゜PMR (DMSO-ds)'
1.08 (6, s); 1.71 (4, rR);
2,60 (4,s); 3.40 (10,m)
; 4.00 (2, m) ; 7.65 (2
7.87 (1, m); 8.08
(1, d (5, OHz)); 11, 75 (1
, bs).

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　７１５．　９６５．　１４２５
．　１５３５．　１６７０．　１７２０゜２５８０、　
２９６０ｃｍ−’。IR (KBr): 715. 965. 1425
．． 1535. 1670. 1720°2580,
2960cm-'.

実施例２５ ４−　Ｃ４−（４−（４−フロ［３，２−ｃ〕ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕フチル）−３，５−モルホリ
ンジオン ４−（１−ピペラジニル）フロＣ３，２−ｃ〕ピリジン
（４，５ｇ、０．０２２モル）、４−（４−ブロモブチ
ル）−３，５−モルホリンジオン（５，５ｇ、０．０２
２モル）および炭酸カリウム（９，１ｇ。Example 25 4-C4-(4-(4-furo[3,2-c]pyridinyl)-1-piperazinyl]phthyl)-3,5-morpholinedione 4-(1-piperazinyl)furoC3,2-c ] Pyridine (4.5 g, 0.022 mol), 4-(4-bromobutyl)-3,5-morpholinedione (5.5 g, 0.02 mol)
2 mol) and potassium carbonate (9.1 g.

０．０６６モル）の混合物をアセトニトリル中で２４時
間還流した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ジ
クロロメタンと水との間に分配した。有機層を分離し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に濃縮すると黄色油状物
質が得られ、それをフラッシュクロマトグラフにかけた
。適当なりロマトグラフ画分を合せて減圧下に濃縮し、
イソプロパツールから結晶化すると遊離塩基６．２ｇ（
６９％）が得られた、ｍｐ１０９〜１１０°。0.066 mol) was refluxed in acetonitrile for 24 hours. The reaction mixture was filtered, concentrated under reduced pressure and partitioned between dichloromethane and water. Separate the organic layer;
Drying (MgSO4) and concentration under reduced pressure gave a yellow oil that was flash chromatographed. Combine appropriate romatograph fractions and concentrate under reduced pressure.
Crystallization from isopropanol yields 6.2 g of free base (
69%) was obtained, mp 109-110°.

元素分析：計算値（ｃＩ　９８２４　Ｎ　４０４　）　
：Ｃ，６１，２８；　　Ｈ，６，５０；　Ｎ、　１５．
０４゜測定値　Ｃ，６０，９８；　　Ｈ，６，６０；　
Ｎ、１５．１９゜ＰＭＲ（ｃＤｃ〕２．）　：　１．６
０（４，ｍ）；　　２．４０（２，ｍ）；２．５７（４
，ｍ）；　　３．７４（６，ｍ）；　　４．３Ｈ４，ｓ
）；　　６．７８（１，ｄＣ２，ＯＨｚ）　）；　　６
．８９（１，ｄ　［５，８Ｈｚｌ　）；　　７．４９（
１，ｄＣ２，０１（ｚ〕）；　　８．ＯＨ１，ｄ　〔５
，８Ｈｚ：］　）。Elemental analysis: Calculated value (cI 9824 N 404)
:C, 61,28; H, 6,50; N, 15.
04° Measured value C, 60,98; H, 6,60;
N, 15.19°PMR (cDc]2.): 1.6
0 (4, m); 2.40 (2, m); 2.57 (4
,m); 3.74(6,m); 4.3H4,s
); 6.78 (1, dC2, OHz) ); 6
．． 89(1,d[5,8Hzl); 7.49(
1, dC2,01(z); 8. OH1,d [5
, 8Hz:] ).

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　７６０．７８０．１２５０．１２
８５．１４４０．１４６０゜１５７０、１５９５．１６
９０．１？３５．２８３０ｃｎｒ’。IR(KBr): 760.780.1250.12
85.1440.1460°1570, 1595.16
90.1?35.2830cnr'.

上記方法論を用い、または参照して加入した特許に開示
された他の合成法を用いて広範な種類の式Ｉの生成物を
得ることができる。表４および表５に追加の典型的に式
Ｉの生成物が含まれる。表６に式Ｉの典型的な化合物に
対する生体内生物学的データが含まれる。A wide variety of products of Formula I can be obtained using the methodology described above, or using other synthetic methods disclosed in the patents incorporated by reference. Tables 4 and 5 include additional exemplary products of Formula I. Table 6 contains in vivo biological data for exemplary compounds of Formula I.

＝ ○　　　　ｃｌ　　　　　　リ　　　　　　のの　　　
　　　　　　　　の　　　　　　　　　　　　　　の−
−Ｏ Ｃり　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａコ＝＝− ！　　　　　　　　　　　　　寸　　　　　　　　　　
　　　　　　！田■口 四　　　　　　　　　　　　　　四　　　　　　　　　
　　　　　　　　の＞Ｉ　Ｃ／）　（１）　ｃｎ ；ｌ　　　＋ｐ　　　　　　＝ −＝ ＝ｌ　　ｘ　　　　　　ｘ　　　　　：ｅ−１！　　　
　　　　　　！　　　　　　　　　！０　　　　　　　
　　　　０　　　　　　　　　　。= ○ cl ri nono
of of -
-O Cri a co==-! size
! Ta■guchi 4 4
>I C/) (1) cn ;l +p = -= =l x x :e-1!
! ! 0
0.

−＝＝ 一＝＝ 寸　　　　　　　　　　　　　　　！　　　　　　　　
　　　　　寸ロ　　　　　　　　　　　　　　　　　ト
　　　　　　　　　　　　　　ψの　　　　　　　　　
　　　　　　　の　　　　　　　　　　　　　　の＞ｌ
　ｏ　　　　　　ｏ　　　　　　　　　ｏ　　　　　　
　　　。−== One== Sun!
Dimensions of ψ
of >l
o o o
.

＝＝＝ ｘｌ　Ｑ　　　　　Ｕ　　　　　　　　　Ｕ　　　　　
　　　　○Ｊ　＝：ｅ：　　　　　：！：　　　　　：
ｉ：ｅｌ　ｅｑ　　　　　　ｗ　　　　　　　　　’Ｑ
　　　　　　　　　　Ｗ讐 ０ｃ／）　　　　　　　　　　　ω　　　　　　　　　
　ω＝ Ｑ＋１＋＝＝ ＝＝！＝ の　　　　　臂　　　　　　　　　　　　！　　　　　
　　　　　　　！の　　　　　！Ｖ３　　　　　　　　
　　　　　　　Ｃ０啼　　　　　　岬　　　　　　　　
　　　　　　啼　　　　　　　　　　　　　　！実施例
　　　Ｚ　　　　　　　　。　ＲＩ　　Ｒ２（ａ） ａ）ＣＳＨおよびＮ元素分析値はすべて示！Ｘ　ヱ　　
　　化学式ａ）　　　　ｍ、ｐ、（−ｔ）うた式に対す
る理論値の±０．４％であった。=== xl Q U U
○J =:e: :! : :
i:el eq w 'Q
W enemy0c/) ω
ω= Q+1+== ==! ='s arm!
! of ! V3
C0 Cape
Cry! Example Z. RI R2(a) a) All CSH and N elemental analysis values are shown! X ヱ
Chemical formula a) m, p, (-t) It was ±0.4% of the theoretical value for the formula.

＞ｌ　　　　（１）　　　　　　　Ｃ／）＝　　　　　
　　　　　　　　　　１ ２　　　　　　　ω　　　　　　　　ｏ　　　　　　　
　ＯＬ）　　　　　　　　　　　ｘ　　　　　　　　　
　　　−ｌ−＋Ｉ＋！　　　　　　　　　！　　　　　
　　　　　！　　　　　　　　　　マ一 ロ　　　　　　　　−　　　　　　　　　〜　　　　　
　　　　曽Ｖ３　　　　　　　　　り　　　　　　　　
　リ　　　　　　　　　り実施例　　　Ｚ ｎＲ”Ｒ”　　　　　Ｘ　　　　　Ｙ ４　　　ＨＳＣＨ，ＣＨＳ ＜　　＜＜＜＜＜＜　　物 −１−一一一一−ミ ＄ ！ ヰ 碗 一１寸１１１１１　　Ｃ’Ｊ昏 △句 ｐ （５）る 唖−へエ　−ロロ　、Ｊ ！へｃｏ１０ロロ　ｊ■ 伽（ ｃ’＋”＋　００　？ローロロト　茸ミ△　　　　　　
　　！！　ｉト く＝ ■ローへωト■■　６６ ■　！　マ　マ　！　で　寸　マ　　　゛　　閃　、Ω
昭和　　年　　月　　日 １、事件の表示　　　昭和６１年特許願第１０３７２６
号３、　？ｉｌｉ正をする者 名称フリストルーマイアーズ　コムパニー・、どイ多理
人>l (1) C/)=
1 2 ω o
OL) x
-l-+I+! !
! Marichiro - ~
So V3 Ri
RI Example Z nR”R” 11111 C'J ko△phrase (5) ru mute hee rolo, J! He co10 Roro j■ 伽( c'＋”＋ 00 ?Rororoto Mushroom Mi△
! ! i toku = ■to low ωto■■ 66 ■! Mama! De size ma ゛ flash, Ω
Date 1, Month, Day 1, 1988, Incident Indication: Patent Application No. 103726, 1986
No.3, ? Name of the person who corrects the situation

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｚは次の基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は独立に、水素、低級アル
キルから選ばれるか、または一緒にしてＣ３〜Ｃ６アル
キレン鎖であることができる）、▲数式、化学式、表等
があります▼（ｂ） 〔式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立に、水素、低級アル
キルおよびＡ置換フェニル（たゞしＡは水素またはハロ
ゲンである）から選ばれるか、またはＲ＾５およびＲ＾
６は一緒にしてブチレン鎖であり、ＷはＳまたはＣＨ＿
２であることができる〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） （式中、ＶはＯまたはＳである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） （式中、Ｇは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンから選ばれ、ｍは整 数１〜４であり、ＵはＣ＝ＯまたはＳＯ＿２である）、 および ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） から選ばれ、 ｎは整数２〜４であって、Ｚが基（ｅ）であるときには
ｎは３であり、 ＸまたはＹのどちらかは独立に、ＣＨ＿２、Ｏ、Ｓまた
はＮＲ＾７から選ばれ、他方のＸまたはＹは常に＝ＣＨ
−でなければならず、 Ｒ＾１およびＲ＾７は独立に、水素または低級アルキル
から選ばれ、 Ｒ＾２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれる
〕 の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩。 （２）Ｚが基（ａ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 （３）Ｚが基（ｂ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 （４）Ｚが基（ｃ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 （５）Ｚが基（ｄ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 （６）Ｚが基（ｅ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 （７）Ｙが酸素原子である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 （８）Ｙが硫黄原子である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 （９）Ｒ＾５およびＲ＾６が一緒にしてブチレン鎖であ
り、Ｗが硫黄である、特許請求の範囲第（３）項記載の
化合物。 （１０）Ｖが酸素原子である、特許請求の範囲第（４）
項記載の化合物。 （１１）Ｚが基（ａ）、基（ｃ）または基（ｅ）である
、特許請求の範囲第（７）項記載の化合物。 （１２）Ｚが基（ａ）、基（ｂ）または基（ｅ）である
、特許請求の範囲第（８）項記載の化合物。 （１３）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、１−
〔４−〔４−（フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕４，４−ジメチル−
２，６−ピペリジンジオン。 （１４）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（２−メチルフロ〔３
，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジル〕ブ
チル〕−２，６−ピペリジンジオン。 （１５）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ
〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕
−２，６−ピペリジンジオン。 （１６）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（１−メチル−１Ｈ−
ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−１−ピペリジンジオン。 （１７）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（２−ブロモチエノ〔
３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル
〕ブチル〕−２，６−ピペリジンジオン。 （１８）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、１−
〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，６−ピペリジン
ジオン。 （１９）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４−
メチル−１−〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリ
ジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，
６−ピペリジンジオン。 （２０）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル
）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザ
スピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン。 （２１）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（２−メチルフロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア
−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン。 （２２）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−ア
ザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン。 （２３）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（１−メチルピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン
。 （２４）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（２−ブロモチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン
。 （２５）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（２−メチルチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン
。 （２６）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−ア
ザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン。 （２７）特許請求の範囲第（４）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−３，５−モルホリンジオ
ン。 （２８）特許請求の範囲第（４）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ−〔３，２−
ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル
〕−３，５−モルホリンジオン。 （２９）特許請求の範囲第（４）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−３，５−チオモルホリ
ンジオン。 （３０）特許請求の範囲第４項記載の化合物、４−〔４
−〔４−（４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル−３，５−モルホリンジオン。 （３１）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、２−
〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３−（２Ｈ）−ジオン。 （３２）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、２−
〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
。 （３３）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、１−
（４−フルオロフェニル）−４−（フロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンブタノール。 （３４）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、１−
（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルフロ〔３
，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンブタ
ノール。 （３５）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、１−
（４−フルオロフェニル）−４−（２−チエノ〔３，２
−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンブタノー
ル。 （３６）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の有効
抗精神病量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物
における好ましくない精神病状態を改善する方法。 （３７）特許請求の範囲第（１５）項記載の化合物を投
与することを含む、特許請求の範囲第（３６）項記載の
方法。 （３８）特許請求の範囲第（２３）項記載の化合物を投
与することを含む、特許請求の範囲第（３６）項記載の
方法。 （３９）製剤担体と特許請求の範囲第（１）項記載の化
合物から選ばれる活性化合物約１〜５００ｍｇとを含む
哺乳動物受容体に対する全身性投与に適する投薬単位形
態の製剤組成物。 （４０）活性化合物が特許請求の範囲第（１５）項記載
の化合物である、特許請求の範囲第（３９）項記載の製
剤組成物。 （４１）活性化合物が特許請求の範囲第（２３）項記載
の化合物である、特許請求の範囲第（３９）項記載の製
剤組成物。 （４２）式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｚは次の基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は独立に、水素、低級アル
キルから選ばれるか、または一緒にしてＣ＿３〜Ｃ＿６
アルキレン鎖であることができる）▲数式、化学式、表
等があります▼（ｂ） 〔式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立に、水素、低級アル
キルおよびＡ置換フェニル（たゞしＡは水素またはハロ
ゲンである）から選ばれるか、またはＲ＾５およびＲ＾
６は一緒にしてブチレン鎖であり、ＷはＳまたはＣＨ＿
２であることができる〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） （式中、ＶはＯまたはＳである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） （式中、Ｇは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンから選ばれ、ｍは整 数１〜４であり、ＵはＣ＝ＯまたはＳＯ＿２である）、 および ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） から選ばれ、 ｎは整数２〜４であって、Ｚが基（ｅ）であるときには
ｎは３であり、 ＸまたはＹのどちらかは独立に、ＣＨ＿２、Ｏ、Ｓまた
はＮＲ＾７から選ばれ、他方のＸまたはＹは常に＝ＣＨ
−でなければならず、 Ｒ＾１およびＲ＾７は独立に、水素または低級アルキル
から選ばれ、 Ｒ＾２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれる
〕 の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩の製造方
法であって、 （ａ）式IIａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中、記号「Ｄ」は式（ａ′）〜式（ｄ′）▲数式、
化学式、表等があります▼（ａ′）▲数式、化学式、表
等があります▼（ｂ′）▲数式、化学式、表等がありま
す▼（ｃ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ′
） の二価構造体である） と式IIIａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎ、ＸおよびＹは前記のとお
りである） の中間体とを反応させて式 I の化合物を生成させる、 （ｂ）式IIｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ の化合物と式IIIｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ （式中、Ｑは適当な置換基例えばクロリド、ブロミド、
ヨージド、スルファート、ホス ファート、トシラートまたはメシラートで あり、Ｄ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎ、ＸおよびＹは前記のと
おりである） の中間体化合物とを反応させて式 I の化合物を生成さ
せる、 （ｃ）式IIｂの化合物と式IIIｂ′、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ′ （式中、Ｑ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＹは前記のとお
りである） の中間体化合物とを反応させて、ｎが整数４に固定され
た式 I の生成物を生成させる、 （ｄ）式IIｃ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｃ の化合物と式IIIｃ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｃ （式中、Ｄ、ｎ、Ｑ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＹは前
記のとおりである） の中間体化合物とを反応させて式 I の化合物を生成さ
せる、 （ｅ）式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物と式Ｖ、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｚ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｑ、ＸおよびＹは前
記のとおりである） の中間体化合物とを反応させて式 I の化合物を生成さ
せる、 および、 （ｆ）（１）式IIｄ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｄ の化合物と式IIIｃの中間体化合物とを反応 させて式 I ｆ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｆ の化合物を生成させ、 （２）化合物 I ｆを酸媒質中で加水分解して式 I ｇ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｇ の化合物を得、 （３）式 I ｇの化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還
元して式 I ｅ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｅ の生成物を生成させる、 ことからなるプロセス群から選ばれるプロセスを含む方
法。[Claims] (1) Formula I, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ I [In the formula, Z is the following group, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(a) (In the formula, [ where R^5 and R^6 are independently selected from hydrogen, lower alkyl and A-substituted phenyl (where A is hydrogen or halogen), or R^5 and R^
6 together are butylene chains and W is S or CH_
2], ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(c) (In the formula, V is O or S), ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(d) (In the formula , G is selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, or halogen, m is an integer from 1 to 4, and U is C=O or SO_2), and ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (e) and n is an integer from 2 to 4, and when Z is a group (e), n is 3, and either X or Y is independently selected from CH_2, O, S or NR^7. and the other X or Y is always =CH
-, R^1 and R^7 are independently selected from hydrogen or lower alkyl, and R^2 is selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, halogen and hydroxyl] and acceptable acid addition salts for its formulation. (2) The compound according to claim (1), wherein Z is group (a). (3) The compound according to claim (1), wherein Z is group (b). (4) The compound according to claim (1), wherein Z is a group (c). (5) The compound according to claim (1), wherein Z is a group (d). (6) The compound according to claim (1), wherein Z is a group (e). (7) The compound according to claim (1), wherein Y is an oxygen atom. (8) The compound according to claim (1), wherein Y is a sulfur atom. (9) The compound according to claim (3), wherein R^5 and R^6 are together a butylene chain and W is sulfur. (10) Claim No. (4) in which V is an oxygen atom
Compounds described in Section. (11) The compound according to claim (7), wherein Z is a group (a), a group (c), or a group (e). (12) The compound according to claim (8), wherein Z is a group (a), a group (b), or a group (e). (13) Compound according to claim (2), 1-
[4-[4-(furo-[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]4,4-dimethyl-
2,6-piperidinedione. (14) Compound according to claim (2), 4,
4-dimethyl-1-[4-[4-(2-methylfuro[3
,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazyl]butyl]-2,6-piperidinedione. (15) Compound according to claim (2), 4,
4-dimethyl-1-[4-[4-(thieno[3,2-c
[pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]
-2,6-piperidinedione. (16) Compound according to claim (2), 4,
4-dimethyl-1-[4-[4-(1-methyl-1H-
Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-piperidinedione. (17) Compound according to claim (2), 4,
4-dimethyl-1-[4-[4-(2-bromothieno[
3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedione. (18) Compound according to claim (2), 1-
[4-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedione. (19) Compound according to claim (2) , 4-
Methyl-1-[4-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,
6-piperidinedione. (20) Compound according to claim (3), 3-
[4-[4-(furo[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonane-2,4-dione. (21) Compound according to claim (3), 3-
[4-[4-(2-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonane-2,4-dione . (22) Compound according to claim (3), 3-
[4-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonane-2,4-dione. (23) Compound according to claim (3), 3-
[4-[4-(1-methylpyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonane-2,4-dione . (24) Compound according to claim (3), 3-
[4-[4-(2-bromothieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonane-2,4-dione . (25) Compound according to claim (3), 3-
[4-[4-(2-methylthieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonane-2,4-dione . (26) Compound according to claim (1), 3-
[4-[4-(thieno[2,3-c]pyridin-7-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonane-2,4-dione. (27) Compound according to claim (4), 4-
[4-[4-(4-furo[3,2-c]pyridinyl)-
1-Piperazinyl]butyl]-3,5-morpholinedione. (28) Compound according to claim (4), 4-
[4-[4-(1-methyl-1H-pyrrolo-[3,2-
c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-3,5-morpholinedione. (29) Compound according to claim (4), 4-
[4-[4-(4-thieno[3,2-c]pyridinyl)
-1-piperazinyl]butyl]-3,5-thiomorpholinedione. (30) Compound according to claim 4, 4-[4
-[4-(4-thieno[3,2-c]pyridinyl)-1
-piperazinyl]butyl-3,5-morpholinedione. (31) Compound according to claim (5), 2-
[4-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl]butyl]-1H-isoindole-1,3-(2H)-dione. (32) Scope of Claims Compound described in item (5), 2-
[4-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benziisothiazol-3(2H)-one-1,1-dioxide. (33) Compound according to claim (6), 1-
(4-fluorophenyl)-4-(furo[3,2-c]
pyridin-4-yl)-1-piperazinebutanol. (34) Compound according to claim (6), 1-
(4-fluorophenyl)-4-(2-methylfuro[3
,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinebutanol. (35) Compound according to claim (6), 1-
(4-fluorophenyl)-4-(2-thieno[3,2
-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinebutanol. (36) A method for ameliorating an undesirable psychotic state in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective antipsychotic amount of the compound according to claim (1). (37) The method according to claim (36), which comprises administering the compound according to claim (15). (38) The method according to claim (36), which comprises administering the compound according to claim (23). (39) A pharmaceutical composition in dosage unit form suitable for systemic administration to mammalian receptors, comprising a pharmaceutical carrier and about 1 to 500 mg of an active compound selected from the compounds described in claim (1). (40) The pharmaceutical composition according to claim (39), wherein the active compound is a compound according to claim (15). (41) The pharmaceutical composition according to claim (39), wherein the active compound is a compound according to claim (23). (42) Formula I, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, Z is the following group, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(a) (In the formula, R^3 and R^4 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, or together C_3 to C_6
(can be an alkylene chain) ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (b) [In the formula, R^5 and R^6 are independently hydrogen, lower alkyl, and A-substituted phenyl (where A is hydrogen or halogen) or R^5 and R^
6 together are butylene chains and W is S or CH_
2], ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(c) (In the formula, V is O or S), ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(d) (In the formula , G is selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, or halogen, m is an integer from 1 to 4, and U is C=O or SO_2), and ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (e) and n is an integer from 2 to 4, and when Z is a group (e), n is 3, and either X or Y is independently selected from CH_2, O, S or NR^7. and the other X or Y is always =CH
-, R^1 and R^7 are independently selected from hydrogen or lower alkyl, and R^2 is selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, halogen and hydroxyl] (a) Formula IIa, ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼IIa (In the formula, the symbol "D" represents formula (a') to formula (d')▲mathematical formula,
There are chemical formulas, tables, etc. ▼ (a') ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (b') ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (c') d′
) and formula IIIa, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼IIIa (where R^1, R^2, n, X and Y are as above) (b) Formula IIb, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ The compound of IIb and formula IIIb, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ IIIb (Formula where Q is a suitable substituent such as chloride, bromide,
iodide, sulfate, phosphate, tosylate or mesylate, where D, R^1, R^2, n, X and Y are as defined above) to form a compound of formula I. , (c) Compound of formula IIb and formula IIIb', ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼IIIb' (in the formula, Q, R^1, R^2, X and Y are as above). (d) Formula IIc, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ Compound of IIc and formula IIIc, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼IIIc (in the formula, D, n, Q, R^1, R^2, X and Y are as above) is reacted with an intermediate compound of formula I. Generate a compound, (e) Formula IV, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ Compound of IV and formula V, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ V (In the formula, Z, n, R^1 , R^2, Q, X, and Y are as described above) to produce a compound of formula I, and (f) (1) formula IId, ▲ mathematical formula, chemical formula, There are tables, etc. ▼ React the compound of IId with the intermediate compound of formula IIIc to produce the compound of formula I f, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. Hydrolyze in a medium to obtain a compound of formula I g, ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ I g, (3) Reduce the compound of formula I g with sodium borohydride to obtain formula I e, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ A method that involves a process selected from a process group consisting of , which produces a product of I e .