NL8601146A - ANTIPSYCHOTIC PYRIDINYLPIPERAZINE DERIVATIVES, METHODS OF PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS. - Google Patents

Description

£ -i VO 8096£ -i VO 8096

Antipsychotische pyridinylpiperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die zulke verbindingen bevatten.Antipsychotic pyridinylpiperazine derivatives, methods of preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing such compounds.

De uitvinding heeft in het algemeen betrekking op heterocyclische koolstofverbindingen met farmaceutische en bio-actieve eigenschappen, alsmede op hun bereiding en toepassing. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op 1,4-digesubstitueerde piperazinederivaten, waar-5 in één substituent een bicyclisch gecondenseerd heterocyclisch systeem, omvattende furo-, pyrrolo-, cyclopentadiëno- en thiënopyridinering-systernen, en waarin de andere substituent een alkyleenketen is, bij voorkeur een butyleenketen, die aan zijn uiteinde een cyclische imidering of een benzylisch carbinolgedeelte draagt. Voorbeelden van typen van 10 deze eindstandige molecuulgedeelten zijn het azaspiro-alkaandiontype met de op het formuleblad afgeheelde formule 1, het dialkylglutar-imidetype met formule 2, het thiazolidinediontype met formule 3, het succinimidetype met formule 4, het morfolinediontype met formule 5 (waarin V * O of S), het ftaalimidetype met formule 6 (waarin ü is C=0 15 of SO^) en het benzylische carbinoltype met formule 7.The invention generally relates to heterocyclic carbon compounds with pharmaceutical and bioactive properties, as well as to their preparation and application. The invention particularly relates to 1,4-disubstituted piperazine derivatives, wherein in one substituent a bicyclic condensed heterocyclic system, comprising furo, pyrrolo, cyclopentadieno and thienopyridine ring systems, and wherein the other substituent is an alkylene chain, preferably a butylene chain which carries a cyclic imidation or a benzyl carbinol portion at its end. Examples of types of these terminal molecular moieties are the azaspiro-alkanedione type with formula 1-derived formula sheet, the dialkylglutarimide type with formula 2, the thiazolidinedione type with formula 3, the succinimide type with formula 4, the morpholinedione type with formula 5 (wherein V * O or S), the phthalimide type of formula 6 (wherein ü is C = O 15 or SO ^) and the benzyl carbinol type of formula 7.

De relevante stand van de techniek betreffende verbindingen met activiteit op het centrale zenuwstelsel kan worden beschouwd in het licht van de algemene structuurformule 8, waarin alk een alkyleenketen is, die de piperazinering verbindt met de cyclische imidegroep en waarin 20 B een heterocyclische ring voorstelt met facultatieve substituenten.The relevant prior art regarding compounds with central nervous system activity can be considered in light of the general structural formula 8, wherein alk is an alkylene chain, which links the piperazine ring to the cyclic imide group and wherein 20B represents a heterocyclic ring with optional substituents.

Uit de Amerikaanse octrooischriften 3.717.634 en 3.907.801 en een corresponderende publicatie in J. Med. Chem. 15 (1972) 447-479 zijn verscheidene psychotrope azaspiro-C4.5]-decaandionverbindingen bekend, waarin B diverse monocyclische heterocyclische ringen, zoals pyridine, 25 pyrimidine, of triazine, alle desgewenst met substituenten, voorstelt.From U.S. Pat. Nos. 3,717,634 and 3,907,801 and a corresponding publication in J. Med. Chem. 15 (1972) 447-479 disclose several psychotropic azaspiro-C4.5] decanedione compounds, wherein B represents various monocyclic heterocyclic rings, such as pyridine, pyrimidine, or triazine, all optionally with substituents.

Uit het Amerikaanse octrooischrift 4.305.944 zijn kalmerende azaspiroC4.5]-decaandionverbindingen bekend, waarin B een 3-cyanopyridin-2-yl of 3-methoxypyridin-2-yl molecuulgedeelte voorstelt.Calming azaspiroC4.5] decanedione compounds are known from U.S. Pat. No. 4,305,944, wherein B represents a 3-cyanopyridin-2-yl or 3-methoxypyridin-2-yl molecular moiety.

In het Amerikaanse octrooischrift 4.361.565 worden kalmerende 30 dialkylglutarimide-verbindingen beschreven, waarin B een 3-cyanopyridin-2-ylring voorstelt, die desgewenst een tweede substituent kan dragen.US Patent 4,361,565 describes calming dialkylglutarimide compounds, wherein B represents a 3-cyanopyridin-2-yl ring which may optionally carry a second substituent.

In de Amerikaanse octrooischriften 4.367.335 en 4.456.756 worden antipsychotische thiazolidinedionen en spirothiazolidinedionen beschre- * · «i: a -2- ven, waarin B een 2-pyridinylring voorstelt, die hetzij ongesubstitueerd is, hetzij een cyanosubstituent draagt.U.S. Pat. Nos. 4,367,335 and 4,456,756 disclose antipsychotic thiazolidinediones and spirothiazolidinediones, in which B represents a 2-pyridinyl ring which is either unsubstituted or carries a cyano substituent.

Uit de Amerikaanse octrooischriften 4.411.901 en 4.452.799 zijn antipsychotische verbindingen met een variëteit van cyclische imide- en 5 benzylische carbinolmolecuulgedeelten bekend, waarin B een benzisothia-zool- of benzisoxazoolringsysteem voorstelt.U.S. Pat. Nos. 4,411,901 and 4,452,799 disclose antipsychotic compounds having a variety of cyclic imide and benzyl carbinol molecule portions, wherein B represents a benzisothiazole or benzisoxazole ring system.

In de op 12 september 1983 ingediende Amerikaanse octrooiaanvrage 531.519 worden psychotrope verbindingen van het succinimide- en ftaal-imidetype voorgesteld, waarin B een 2-pyrimidinylring voorstelt. Deze 10 verbindingen vertonen werkzaamheid tegen angsttoestanden.U.S. Patent Application No. 531,519, filed September 12, 1983, proposes succotimic compounds of the succinimide and phthalimide type, wherein B represents a 2-pyrimidinyl ring. These 10 compounds exhibit efficacy against anxiety states.

In de op 18 december 1984 ingediende Amerikaanse octrooiaanvrage 583.309 wordt een reeks antipsychotische 1-fluorfenylcarbonyl-, -carby-nol-, -ketal-, propyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazinen voorgesteld.U.S. Patent Application No. 583,309, filed December 18, 1984, proposes a series of antipsychotic 1-fluorophenylcarbonyl, -carbynol, -ketal, propyl-4- (2-pyrimidinyl) piperazines.

In de op 16 januari 1985 ingediende Amerikaanse octrooiaanvrage 15 691.952 wordt een reeks antipsychotische verbindingen voorgesteld, die een variëteit van cyclische imide-molecuulgedeelten bevatten en waarin B een mono- of di-gesubstitueerd pyridineringsysteem voorstelt.U.S. Patent Application No. 15,691,952, filed January 16, 1985, proposes a series of antipsychotic compounds containing a variety of cyclic imide molecular moieties and wherein B represents a mono- or di-substituted pyridine ring system.

Hoewel de hierboven genoemde psychotrope verbindingen in het algemeen verwant zijn aan de verbindingen volgens de uitvinding, kunnen zij 20 daarvan structureel worden onderscheiden op basis van het molecuulge- deelte B van de structuurformule 8. Bij de bekende of eerder voorgestelde verbindingen is B gewoonlijk een monocyclische hetero-arylring, met als enige voorbeelden van bicyclische systemen heterocyclische verbindingen met een gecondenseerde benzoring, met name benzisothiazool- of benzisoxa-25 zool-ringsystemen. Dit onderscheidt deze verbindingen van de verbindingen volgens de uitvinding, waarin B tot verschillende klassen van gecondenseerde heterocyclische ringen kan behoren, met name furo-, pyrrolo-, cyclopentadiëno- of thiëno-pyridineringsysternen. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook farmacologisch van de bekende of eerder voorge-30 stelde verbindingen worden onderscheiden op basis van hun psychotrope eigenschappen en bijwerkingsprofielen. In dit opzicht bezitten de verbindingen volgens de uitvinding selectieve antipsychotische (neurolepti-sche) activiteit met serotonine-antagonisme en hebben verrassenderwijze een geringe affiniteit voor dopamine-receptors, zulks in tegenstelling 35 tot de bovengenoemde antipsychotische middelen van de stand van de techniek. De verbindingen volgens de uitvinding vertonen farmacologisch enige ' .! * > ; . —« 1 "4 » » -3- gelijkenis met het atypische standaard neuroleptische middel clozapine met formule 9 (zie The Merck Index, 10e editie (1983) blz. 344 en de daar genoemde referenties. Clozapine behoort tot de dibenzodiazepine-klasse van psychotrope verbindingen, die weinig structurele verwantschap 5 vertonen met de onderhavige verbindingen. Verder blijken de verbindingen volgens de uitvinding het vermogen te missen om de ongunstige extrapyra-midale symptomatologie te veroorzaken, die verbonden is met de chronische toediening van de thans gangbare antipsychotische middelen. Bepaalde verbindingen uit de onderhavige reeks hebben bij dierproeven het ver-10 mogen getoond tot opheffing van catalepsie, die het gevolg was van de toediening van trifluoperazine, een standaard neuroleptisch middel.Although the above-mentioned psychotropic compounds are generally related to the compounds of the invention, they can be structurally distinguished based on the molecular portion B of the structural formula 8. In the known or previously proposed compounds, B is usually a monocyclic heteroaryl ring, the only examples of bicyclic systems being heterocycles with a condensed benzo ring, in particular benzisothiazole or benzisoxa-sole ring systems. This distinguishes these compounds from the compounds of the invention, wherein B may belong to different classes of fused heterocyclic rings, in particular furo, pyrrolo, cyclopentadieno or thieno-pyridination rings. The compounds of the invention can also be distinguished pharmacologically from the known or previously proposed compounds on the basis of their psychotropic properties and side effect profiles. In this regard, the compounds of the invention have selective antipsychotic (neuroleptic) activity with serotonin antagonism and surprisingly have low affinity for dopamine receptors, as opposed to the aforementioned prior art antipsychotic agents. The compounds according to the invention show some pharmacological properties. *>; . - «1" 4 »» -3- similarity to the atypical standard neuroleptic agent clozapine of formula 9 (see The Merck Index, 10th edition (1983) p. 344 and the references cited there. Clozapine belongs to the dibenzodiazepine class of psychotropic compounds which show little structural relationship to the present compounds Furthermore, the compounds of the invention appear to lack the ability to cause the adverse extrapyramidal symptomatology associated with the chronic administration of the currently used antipsychotic agents. from the present series, animal studies have shown the potential to relieve catalepsy resulting from the administration of trifluoperazine, a standard neuroleptic agent.

In de ruimste zin heeft de uitvinding betrekking op piperazinyl-derivaten met neuroleptische (antipsychotische) eigenschappen, gekenmerkt door een verbinding met formule 10 en de farmaceutisch aanvaard-15 bare zuuradditiezouten daarvan. In formule 10 stelt Z een groep met for- - mule 5, 7, 11, 12 of 13 voor. In de groep met formule 5 is V een zuur- 3 4 stof- of zwavelatoom. In de groep met formule 11 worden R en R onaf- 3 4In the broadest sense, the invention relates to piperazinyl derivatives with neuroleptic (antipsychotic) properties, characterized by a compound of formula 10 and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. In formula 10, Z represents a group of formula 5, 7, 11, 12, or 13. In the group of formula 5, V is an oxygen, 3, or sulfur atom. In the group of formula 11, R and R become independent 3 4

hankelijk van elkaar gekozen uit waterstof en C. -C -alkyl of vormen R en Rselected independently from hydrogen and C 1 -C 4 alkyl or R and R

14 5 samen een C,-C -alkyleenketen. In de groep met formule 12 worden R en 6 J 6 20 R onafhankelijk van elkaar gekozen uit waterstof, C^-C^-alkyl en A-ge- substitueerd fenyl, waarin A waterstof of halogeen voorstelt, of vormen 5 6 R en R samen een butyleenketen, en stelt W een zwavelatoom of een methyleengroep voor. In de groep met formule 13 wordt G gekozen uit waterstof, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy of halogeen, heeft m een waarde 25 van 1-4 en staat U voor C=Q of SO^. Verder heeft in formule 10 n een waarde van 2-4, met dien verstande, dat wanneer Z een groep met formule 7 is, n is 3, wordt R1 gekozen uit waterstof en C^-C^-alkyl, wordt één van de groepen X en Y gekozen uit CH., 0, S en NR met dien verstande 2 2 dat de andere van de groepen X en Y altijd -CH- is, wordt R gekozen uit 30 waterstof, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkylthio, halogeen en hydroxyl en stelt R7 waterstof of C^C^alkyl voor.Together a C 1 -C alkylene chain. In the group of formula 12, R and 6 J 6 20 R are independently selected from hydrogen, C 1 -C 2 -alkyl and A-substituted phenyl, wherein A represents hydrogen or halogen, or 5 6 R and R together a butylene chain, and W represents a sulfur atom or a methylene group. In the group of formula 13, G is selected from hydrogen, C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy or halogen, m has a value of 1-4 and U represents C = Q or SO 2. Furthermore, in formula 10 n has a value of 2-4, provided that when Z is a group of formula 7, n is 3, R 1 is selected from hydrogen and C 1 -C 2 -alkyl, one of the groups X and Y selected from CH, 0, S and NR with the proviso that the other of the groups X and Y is always -CH-, R is selected from hydrogen, C 1 -C 2 -alkyl, C 2 -C 1 -alkoxy, C 1 -C 2 -alkylthio, halogen and hydroxyl and R 7 represents hydrogen or C 1 -C 2 alkyl.

Verbindingen volgens de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn verbindingen met formule 10, waarin Z een groep is met formule 5, waarin V een zuurstofatoom voorstelt, een groep met formule 7, een groep 5 6 35 met formule 11, een groep met formule 12, waarin R en R samen een butyleenketen vormen en w een zwavelatoom voorstelt, en met formule 13, % • # -4- waarin V een zuurstofatoom voorstelt. In deze verbindingen is Y een zuurstof- of zwavelatoom en X methinyl (=CH-), heeft n een waarde van 4, behalve wanneer Z een groep met formule 7 voorstelt, in welk geval n = 3, 2 en stelt R waterstof'voor.Preferred compounds of the invention are compounds of formula 10, wherein Z is a group of formula 5, wherein V represents an oxygen atom, a group of formula 7, a group 5 6 of formula 11, a group of formula 12, wherein R and R together form a butylene chain and w represents a sulfur atom, and of formula 13,% • # -4- wherein V represents an oxygen atom. In these compounds, Y is an oxygen or sulfur atom and X is methinyl (= CH-), n has a value of 4, except when Z represents a group of formula 7, in which case n = 3.2 and R represents hydrogen .

5 Er zijn twee klassen van verbindingen, die de meeste voorkeur verdienen. Voor de klasse van verbindingen waarin Y een zuurstofatoom is, stelt Z een groep voor met formule 5, waarin V een zuurstofatoom is, of een groep met formule 7 of 11. Voor de klasse van verbindingen waarin Y een zwavelatoom is, stelt Z een groep voor met formule 7, 11 of 12.There are two most preferred classes of compounds. For the class of compounds in which Y is an oxygen atom, Z represents a group of formula 5, wherein V is an oxygen atom, or a group of formula 7 or 11. For the class of compounds in which Y is a sulfur atom, Z represents a group for with formula 7, 11 or 12.

10 De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten volgens de uit vinding zijn die, waarin het anion niet significant bijdraagt aan de toxiciteit of farmacologische activiteit van het zout en zijn als zodanig de farmacologische equivalenten van de verbindingen met formule 10. Zij verdienen voor medische toepassing in het algemeen de voorkeur. In 15 sommige gevallen bezitten zij fysische eigenschappen, die ze beter geschikt maken voor farmaceutische preparaten. Zulke eigenschappen zijn bijvoorbeeld de oplosbaarheid, afwezigheid van hygroscopiciteit, samendrukbaarheid (voor tabletvorming) en verenigbaarheid met andere bestanddelen, waarmede de stof voor farmaceutische doeleinden wordt gebruikt.The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the invention are those in which the anion does not contribute significantly to the toxicity or pharmacological activity of the salt and as such are the pharmacological equivalents of the compounds of formula 10. For medical use, they generally deserve the preference. In some cases they have physical properties which make them more suitable for pharmaceutical preparations. Such properties include, for example, solubility, absence of hygroscopicity, compressibility (for tabletting) and compatibility with other ingredients with which the substance is used for pharmaceutical purposes.

20 De zouten worden bereid door menging van een base met formule 10 met een gekozen zuur, bij voorkeur door menging van oplossingen onder toepassing van een overmaat van gewoonlijk gebruikte inerte oplosmiddelen, zoals ether, benzeen, ethanol, ethylacetaat, acetonitrile en water.The salts are prepared by mixing a base of formula 10 with a selected acid, preferably by mixing solutions using an excess of commonly used inert solvents such as ether, benzene, ethanol, ethyl acetate, acetonitrile and water.

Het zout kan echter ook volgens andere in de literatuur beschreven en 25' de deskundige ter beschikking staande standaardmethoden worden bereid. Voorbeelden van geschikte organische zuren zijn de carbonzuren, zoals maleinezuur, azijnzuur, wijnsteenzuur, propionzuur, fumaarzuur, isethion-zuur, barnsteenzuur, pamoïnezuur, cyclaminezuur, pivalinezuur en dergelijke; gechikte anorganische zuren zijn de waterstofhalogenidezuren, zoals 30 HC1, HBr, Hl, en verder zwavelzuren, fosforzuren en dergelijke.However, the salt can also be prepared according to other standard methods described in the literature and available to the skilled worker. Examples of suitable organic acids are the carboxylic acids, such as maleic, acetic, tartaric, propionic, fumaric, isethionic, succinic, pamoic, cyclamic, pivalic, and the like; suitable inorganic acids are the hydrogen halide acids, such as HCl, HBr, Hl, and further sulfuric, phosphoric and the like.

De uitvinding omvat mede stereoisomeren, die zich kunnen voordoen als bijvoorbeeld Z een asymmetrisch koolstofatoom bevat, zoals in de groep met formule 7 en mogelijk in de groep met formule 12. Scheiding van de individuele stereoisomeren kan op bekende wijze geschieden.The invention also includes stereoisomers, which may arise if, for example, Z contains an asymmetric carbon atom, such as in the group of formula 7 and possibly in the group of formula 12. Separation of the individual stereoisomers can be effected in known manner.

35 De verbindingen volgens de uitvinding zijn nuttige farmacolo gische middelen met psychotrope eigenschappen. Zij vertonen bij niet- ' ; - 1 4 Λ " - -5- toxische doses een selectieve activiteit op het centrale zenuwstelsel en zijn van bijzonder belang als antipsychotische (neuroleptische) middelen. zoals ook tij de bekende antipsychotische middelen het geval is roepen de verbindingen met formule 10 bij bestudering in standaard famacolo-5 gische proefsystemen in vivo en in vitro bepaalde reacties op, waarvan bekend is dat zij een goede correlatie vertonen met verlichting van symptomen van acute en chronische psychose bij de mens.The compounds of the invention are useful pharmacological agents with psychotropic properties. They show when not '; - 1 4 Λ "- -5- toxic doses have a selective activity on the central nervous system and are of particular importance as antipsychotic (neuroleptic) agents. As is also the case with the known antipsychotic agents, the compounds of formula 10 when studied call standard Pharmacological test systems in vivo and in vitro certain responses to which are known to correlate well with relief of symptoms of acute and chronic human psychosis.

Voor de subklassificatie van de psychotrope activiteit en de specificiteit van de verbindingen volgens de uitvinding wordt de bekende 10 in vitro-methodiek van binding aan receptor van het centrale zenuwstelsel toegepast. Er zijn bepaalde verbindingen (gewoonlijk aangeduid als liganden) geïdentificeerd, die zich preferentieel binden aan specifieke, zeer verwante plaatsen in het hersenweefsel, die betrekking hebben op psychotrope activiteiten of een· potentieel voor neveneffecten. Inhibi-15 tering van de binding van radio-actief gemerkte liganden aan dergelijke specifieke, sterk verwante plaatsen wordt beschouwd als een maat voor het vermogen vein de verbinding om in vivo een corresponderende functie van het centrale zenuwstelsel te vervullen of neveneffecten te veroorzaken. Dit principe wordt toegepast bij beproevingen, zoals bijvoorbeeld 20 de meting van de inhibitering van de binding [ HÜspiperon, welke duidt op een significante dopamine-receptorbindingsactiviteit (zie Molecular Pharmacology 12 (1976) 800; Science 196 (1977) 326; Science 192 (1976) 481).For the subclassification of the psychotropic activity and the specificity of the compounds of the invention, the known in vitro method of binding to receptor of the central nervous system is used. Certain compounds (commonly referred to as ligands) have been identified which preferentially bind to specific, very related sites in the brain tissue, which are related to psychotropic activities or a potential for side effects. Inhibition of the binding of radiolabeled ligands to such specific, closely related sites is considered a measure of the compound's ability to perform a corresponding function of the central nervous system or cause side effects in vivo. This principle is applied in tests such as, for example, the measurement of binding inhibition [Hüspiperon, which indicates significant dopamine receptor binding activity (see Molecular Pharmacology 12 (1976) 800; Science 196 (1977) 326; Science 192 (1976). 481).

Enige belangrijke, toegepaste bindingsproeven zijn vermeld in 25 tabel A.Some important binding tests used are listed in Table A.

30 1 35 . ·* ' » 9 -6-30 1 35. * * »» 9 -6-

TABEL ATABLE A

ReceptorbindingsproevenReceptor binding assays

Proef Veronderstelde Gebruikte Specifieke bindende _ receptorplaats ligande verbinding_ _ 3 5 252A Dopamine/spiperone/ [ HJspiperon D(+)butaclamol neuroleptisch 252B Alfa-1 [^H]WB-4101 FentolamineExperiment Assumed Used Specific Binding Receptor Site Ligand Compound 3 252A Dopamine / Spiperone / [HJspiperon D (+) Butaclamol Neuroleptic 252B Alpha-1 [^ H] WB-4101 Phentolamine

252E Serotonine Type 1 [^H]5-HT 5-HT252E Serotonin Type 1 [^ H] 5-HT 5-HT

(5-HT ) ^ 3 10 2521 Serotonine Type 2 [ H]spiperon D-lysergide (5-HT2)(5-HT) ^ 3 10 2521 Serotonin Type 2 [H] spiperone D-lysergide (5-HT2)

Referenties: 252A - Zie boven 252B - Science 202 (1978) 322 15 Brain Res"., 160 (1979) 186References: 252A - See above 252B - Science 202 (1978) 322 15 Brain Res ", 160 (1979) 186

Science 199 (1978) 197 Molec. Pharmacol. 13^ (1977) 454 252E - Molec. Pharmacol. 12 (1976) 373 2521 - Molec. Pharmacol. 1£ (1979) 687 20 Uit gegevens, die bij deze proeven zijn verkregen, blijkt dat de familie van verbindingen volgens de uitvinding een bescheiden tot geringe affiniteit vertoont ten opzichte van dopaminergische receptors, maar veel grotere affiniteiten bezit voor serotonine S^* en S2-plaatsen. Deze bindingseigenschappen onderscheiden de verbindingen volgens de uit-25 vinding van die van de stand van de techniek, alsmede van de meeste thans toegepaste, klinisch bruikbare antipsychotische middelen. In dit verband valt op te merken dat de onderhavige verbindingen met het atypische standaard neuroleptische middel clozapine, een dibenzodiazepineverbinding is. Verondersteld wordt dat het gebrek aan dominergische bin-30 dingsaffiniteit van de onderhavige verbindingen verband houdt met hun verminderde geschiktheid om de ongewenste extra pyramidale neveneffecten te induceren, die de meeste momenteel toegepaste antipsychotische middelen vertonen.Science 199 (1978) 197 Molec. Pharmacol. 13 ^ (1977) 454 252E - Molec. Pharmacol. 12 (1976) 373 2521 - Molec. Pharmacol. (£) (1979) 687 20 From data obtained in these experiments, it appears that the family of compounds of the invention exhibits modest to low affinity to dopaminergic receptors, but has much greater affinities for serotonin S ^ and S2 -place. These binding properties distinguish the compounds of the invention from those of the prior art, as well as from most currently used clinically useful antipsychotic agents. In this regard, it should be noted that the present compounds with the atypical standard neuroleptic agent clozapine is a dibenzodiazepine compound. The lack of dominergic binding affinity of the subject compounds is believed to be related to their reduced ability to induce the undesired additional pyramidal side effects exhibited by most antipsychotic agents currently used.

De bindingsactiviteit aan de alfa-l-receptor (Proef 252B) toont, 35 dat de verbindingen volgens de uitvinding waarschijnlijk een kalmerende * * -7- component van activiteit bezitten, die dikwijls gewenst is bij de behandeling van subgroepen van psychotische patenten.The binding activity to the alpha-1 receptor (Test 252B) shows that the compounds of the invention are likely to possess a calming * -7 component of activity, which is often desired in the treatment of subgroups of psychotic patents.

De volgende in vivo-proefsystemen worden gewoonlijk toegepast om een psychotropisch middel te klassificeren en te differentiëren van 5 een niet-specifiek CZS-kalmeringsmiddel en ter bepaling van mogelijke neveneffecten, zoals cataleptische activiteit.The following in vivo test systems are commonly used to classify and differentiate a psychotropic agent from a nonspecific CNS sedative and to determine possible side effects, such as cataleptic activity.

TABEL BTABLE B

In vivo-proeven, toegepast voor de evaluatie van verbindingen met formule 10___ 10 1. Geconditioneerde vermijdingsreactie (CVR) — een maat voor de rust gevende activiteit van een medicijn, bepaald door de verzwakking van de vermijdingsreactie op elektrische schokken bij gedresseerde uitgehonderde ratten (zie Pharmacologist 4 (1962) 152; J. Med. Chem.In Vivo Tests, Used to Evaluate Compounds of Formula 10_10 1. Conditioned Avoidance Response (CVR) - a measure of a drug's quiescent activity, determined by the attenuation of the electrical shock avoidance response in stressed, deprived rats (see Pharmacologist 4 (1962) 152; J. Med Chem.

12 (1969) 876-881).12 (1969) 876-881).

15 2. Inhibitering van door apomorfine geïnduceerde (APO) stereotypie — bepaling van blokkade van dopaminergische activiteit bij ratten, gemeten door verzwakking van het gedragssyndroom, veroorzaakt door de dopamine antagonist apomorfine (zie Arzneimittel Forsch. 17 (1966) 841).2. Inhibition of apomorphine-induced (APO) stereotype - determination of blockade of dopaminergic activity in rats, measured by attenuation of the behavioral syndrome caused by the dopamine antagonist apomorphine (see Arzneimittel Forsch. 17 (1966) 841).

20 3. Catalepsie — door medicijn geïnduceerde catalepsie bij ratten heeft voorspellende waarde voor mogelijke extrapyramidale symptomen (EPS) bij de mens (zie Psychopharmacologia 34 (1974) 233-241; J. Amer.3. Catalepsy - drug-induced catalepsy in rats has predictive value for potential extrapyramidal symptoms (EPS) in humans (see Psychopharmacologia 34 (1974) 233-241; J. Amer.

Statist. Assoc. 48 (1953) 565-599.Statist. Assoc. 48 (1953) 565-599.

4. Opheffing van catalepsie — een maat voor het vermogen van een 25 medicijn om neuroleptisch geïnduceerde catalepsie bij de rat op te heffen.4. Catalepsy Relief - A measure of the ability of a drug to relieve neuroleptically induced catalepsy in the rat.

Blijkens het farmacologische profiel, dat op deze in vivo-proeven is gebaseerd, vertonen de verbindingen met formule 10 veelbelovende anti-psychotische mogelijkheden, daar zij bij de CVR-proef vrij krachtig wer-30 ken, orale ED50-waarden van minder dan 100 mg/kg lichaamsgewicht vertonen en de door apomorfine geïnduceerde stereotypie effectief blokkeren.According to the pharmacological profile based on these in vivo tests, the compounds of formula 10 show promising anti-psychotic potential, as they act quite potent in the CVR test, oral ED50 values of less than 100 mg / kg body weight and effectively block apomorphine-induced stereotype.

Deze blokkade van door apomorfine geïnduceerde stereotypie kan wijzen op dopamine-antagonistactiviteit en wordt aanvaard als een redelijk specifieke beoordeling op neuroleptische activiteit. De onderhavige familie 35 van verbindingen kan worden geacht selectieve antipsychotische activi-* ^ -8- teit te bezitten, voorzover antipsychotische activiteit wordt beschouwd bij doses, die geen catalepsie veroorzaken. Niet alleen zijn de onderhavige verbindingen betrekkelijk inactief in het veroorzaken van catalepsie, maar belangrijker is dat voorkeursverbindingen volgens de uitvinding 5 zelfs het vermogen vertonen om neuroleptisch-geïnduceerde catalepsie op te heffen bij orale ED_ -waarden van minder dan 20 mg/kg. De betekenis van de effecten van deze verbindingen volgens de uitvinding op de inductie en opheffing van catalepsie worden duidelijker, als men bedenkt dat bekend is dat antipsychotische middelen als groep extra-pyramidale reac-10 ties veroorzaken. Deze ongewenste extrapyramidale reacties zijn bijvoorbeeld acute torsiedystonie, akathesie, ziekte van Parkinson en tardieve dyskinesie, en betekenen een ernstig nadeel. Enige representatieve in vivo verkregen biologische gegevens zijn vermeld in tabel F.This blockade of apomorphine-induced stereotype may indicate dopamine antagonist activity and is accepted as a fairly specific assessment of neuroleptic activity. The present family of compounds can be considered to have selective antipsychotic activity, insofar as antipsychotic activity is considered at doses that do not cause catalepsy. Not only are the present compounds relatively inactive in causing catalepsy, but more importantly, preferred compounds of the invention even exhibit the ability to relieve neuroleptic-induced catalepsy at oral ED values of less than 20 mg / kg. The significance of the effects of these compounds of the invention on the induction and elimination of catalepsy becomes clearer when it is remembered that antipsychotic agents as a group are known to cause extrapyramidal reactions. These unwanted extrapyramidal reactions are, for example, acute torsion dystonia, akathesia, Parkinson's disease and tardive dyskinesia, and represent a serious drawback. Some representative biological data obtained in vivo are listed in Table F.

Samenvattend kan worden vastgesteld dat de verbindingen volgens 15 de uitvinding psychotrope eigenschappen bezitten, die hen bijzonder geschikt maken voor toepassing als selectieve antipsychotische (neurolep-tische) middelen met weinig kans op bewegingsstoornissen als neveneffecten. In een andere belichaming heeft de uitvinding derhalve betrekking op een werkwijze voor het verbeteren van een psychotische toestand in 20 een zoogdier, dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, door toediening van een effectieve dosis van een verbinding met formule 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.In summary, it can be established that the compounds according to the invention have psychotropic properties, which make them particularly suitable for use as selective antipsychotic (neuroleptic) agents with little chance of movement disorders as side effects. In another embodiment, the invention therefore relates to a method of improving a psychotic state in a mammal in need of such treatment by administering an effective dose of a compound of formula 10 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof .

De toediening en dosering van verbindingen met formule 10 worden geacht op dezelfde wijze te geschieden als voor clozapine (zie The 25 Merck Index, 10e editie (1983) blz. 344, en de daarin vermelde referenties) . Hoewel de dosering en het doseringsregime in elk geval zorgvuldig moet worden aangepast onder toepassing van een gezond professioneel inzicht en rekening houdende met de leeftijd, het gewicht en de toestand van de recipient, de wijze van toediening en de aard en ernst van de 30 ziekte, zal de dagelijkse dosis gewoonlijk gelegen zijn tussen 0,05 en 10 mg/kg, bij voorkeur_tussen 0,1 en 2 mg/kg bij parenterale toediening, en tussen 1 en 50 mg/kg, bij voorkeur tussen 2 en 30 mg/kg bij orale toediening. In sommige gevallen kan een genoegzaam therapeutisch effect worden verkregen bij lagere doses, terwijl in andere gevallen grotere 35 doses nodig kunnen zijn. Onder "toediening" wordt verstaan orale, rek-tale, en parenterale, d.w.z. intramusculaire, intraveneuze en subcutane -9- toediening. In het algemeen zal blijken dat bij orale toediening, die de voorkeur verdient, van een verbinding volgens de uitvinding een grotere hoeveelheid van de actieve stof nodig is voor het verkrijgen van hetzelfde effect als een kleinere, parenteraal toegediende hoeveelheid.The administration and dosage of compounds of formula 10 are considered to be in the same manner as for clozapine (see The 25 Merck Index, 10th Edition (1983) p. 344, and references cited therein). Although the dosage and dosing regimen should in any case be carefully adjusted using sound professional judgment taking into account the age, weight and condition of the container, the route of administration and the nature and severity of the disease, the daily dose will usually be between 0.05 and 10 mg / kg, preferably between 0.1 and 2 mg / kg for parenteral administration, and between 1 and 50 mg / kg, preferably between 2 and 30 mg / kg for oral administration. In some cases, a sufficient therapeutic effect may be obtained at lower doses, while in others larger doses may be required. By "administration" is meant oral, stretch, and parenteral, i.e., intramuscular, intravenous and subcutaneous administration. In general, it will be found that, when administered orally, a compound of the invention requires a greater amount of the active ingredient to achieve the same effect as a smaller amount administered parenterally.

5 Volgens goede klinische praktijk verdient het de voorkeur de onderhavige verbindingen toe te dienen in een concentratie, die effectieve anti-psychotische (neuroleptische) effecten oplevert zonder schadelijke of nadelige neveneffecten te veroorzaken.In accordance with good clinical practice, it is preferable to administer the present compounds in a concentration which provides effective anti-psychotic (neuroleptic) effects without causing harmful or adverse side effects.

Therepeutisch worden de onderhavige verbindingen in het alge-10 meen toegediend als farmaceutische preparaten, omvattende een effectieve antipsychotische hoeveelheid van een verbinding met formule 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Dergelijke farmaceutische preparaten bevatten een overwegende of ondergeschikte hoeveelheid, bijvoorbeeld 95-0,5%, van 15 ten minste één verbinding volgens de uitvinding in combinatie met een farmaceutische drager, die kan bestaan uit één of meer vaste, half-vaste of vloeibare verdunningsmiddelen, vulmiddelen en hulpstoffen, die niet-toxisch, inert en farmaceutisch aanvaardbaar zijn. Dergelijke farmaceutische preparaten hebben bij voorkeur de vorm van doseereenheden, 20 dat wil zeggen afzonderlijke eenheden, die een gekozen hoeveelheid van de actieve stof bevatten, welke hoeveelheid overeenkomt met een fractie of een veelvoud van de dosis, die berekend is om het gewenste therapeutische effect op te leveren. De doseereenheden kunnen één, twee, drie, vier of meer enkele doses of ook 1/2, 1/3 of 1/4 van een enkele dosis 25 bevatten. Een enkele dosis bevat bij voorkeur een hoeveelheid, die voldoende is om het gewenste therapeutische effect op te leveren bij toediening bij één toepassing van één of meer doseereenheden volgens het gekozen doseringsregime, gewoonlijk 1/1, 1/2, 1/3 of 1/4 van een dagelijkse dosis, één-, twee-, drie- of viermaal daags toegediend. Ook kunnen 30 andere therapeutische middelen aanwezig zijn. Farmaceutische preparaten, die 1-500 mg actieve stof per eenheid bevatten, verdienen de voorkeur en worden gewoonlijk bereid in de vorm van tabletten, dragees, capsules, poeders, suspensies in olie of water, siropen, elixers en waterige oplossingen. Orale preparaten hebben bij voorkeur de vorm van tabletten of 35 capsules en kunnen conventionele excipiëntia bevatten, zoals bindmiddelen (b.v. siroop, acaciagom, gelatine, sorbitol, tragacant of polyvinylpyrro- 1 •J.Therepeutically, the subject compounds are generally administered as pharmaceutical compositions comprising an effective antipsychotic amount of a compound of formula 10 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Such pharmaceutical preparations contain a predominant or minor amount, for example 95-0.5%, of at least one compound according to the invention in combination with a pharmaceutical carrier, which may consist of one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and excipients, which are non-toxic, inert and pharmaceutically acceptable. Such pharmaceutical preparations are preferably in the form of dosage units, ie individual units, containing a selected amount of the active substance, which amount corresponds to a fraction or a multiple of the dose calculated to provide the desired therapeutic effect on to deliver. The dosage units can contain one, two, three, four or more single doses or also 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose. A single dose preferably contains an amount sufficient to provide the desired therapeutic effect when administered in one application of one or more dosage units according to the chosen dosage regimen, usually 1/1, 1/2, 1/3 or 1/3. 4 of a daily dose administered once, twice, three or four times a day. Other therapeutic agents may also be present. Pharmaceutical preparations containing 1-500 mg of active substance per unit are preferred and are usually prepared in the form of tablets, dragees, capsules, powders, oil or water suspensions, syrups, elixirs and aqueous solutions. Preferably oral preparations are in the form of tablets or 35 capsules and may contain conventional excipients, such as binders (eg syrup, acacia gum, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrrole).

-10- lidon), vulstoffen (b.v. lactose/ suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (b.v. magnesiumstearaat, talk, poly-ethyleenglycol of silica), desintegreermiddelen (b.v. zetmeel) en bevoch-tigingsmiddelen (b.v. natriumlaurylsulfaat). Voor parenterale toediening 5 worden oplossingen of suspensies van een verbinding met formule 10 met conventionele farmaceutische dragers toegepast, bijvoorbeeld een waterige oplossing voor intraveneuze injectie of een suspensie in olie voor intramusculaire injectie. Dergelijke preparaten met de gewenste helderheid, stabiliteit en geschiktheid voor parenterale toepassing worden 10 verkregen door oplossen van 0,1-10 gew.% van de actieve verbinding in water of een drager, bestaande uit een meerwaardige alifatische alcohol, zoals glycerine, propyleenglycol en polyethyleenglycolen of mengsels daarvan. De polyethyleenglycolen bestaan uit een mengsel van niet-vluch-tige, gewoonlijk vloeibare polyêthyleenglycolen, die zowel in water als 15 in organische vloeistoffen oplosbaar zijn en molecuulgewichten van 200-1500 vertonen.-10-lidon), fillers (e.g. lactose / sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrants (e.g. starch) and wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). For parenteral administration, solutions or suspensions of a compound of formula 10 with conventional pharmaceutical carriers are used, for example, an aqueous solution for intravenous injection or an oil suspension for intramuscular injection. Such formulations with the desired clarity, stability and suitability for parenteral use are obtained by dissolving 0.1-10% by weight of the active compound in water or a carrier consisting of a polyvalent aliphatic alcohol such as glycerine, propylene glycol and polyethylene glycols or mixtures thereof. The polyethylene glycols consist of a mixture of non-volatile, usually liquid polyethylene glycols, which are soluble in both water and organic liquids and have molecular weights of 200-1500.

De verbindingen met formule 10, waarin Z een groep met formule 5, 7, 11, 12 of 13 voorstelt, worden verkregen door procedures, waarbij piperazinyl- of ,,imide"-tussenprodukten worden gealkyleerd volgens metho- 20 den, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.717.634, 3.907.801, 4.305.944, 4.361.565, 4.367.335, 4.456.756, 4.411.901 en 4.452.799. Deze methoden kunnen worden opgenomen in een unitair proces, dat voor de bereiding van de verbindingen met formule 10 wordt toegepast.The compounds of formula 10, wherein Z represents a group of formula 5, 7, 11, 12 or 13, are obtained by procedures in which piperazinyl or "imide" intermediates are alkylated according to methods as described in the U.S. Pat. Nos. 3,717,634, 3,907,801, 4,305,944, 4,361,565, 4,367,335, 4,456,756, 4,411,901, and 4,452,799. These methods may be incorporated into a unitary process used to prepare the compounds of formula 10 are used.

De methoden kunnen worden aangepast voor de bereiding van andere ver- 25 bindingen volgens de uitvinding, die niet specifiek worden genoemd.The methods can be adapted for the preparation of other compounds of the invention, which are not specifically mentioned.

Variaties van deze methoden ter bereiding van dezelfde verbindingen op een wat andere wijze zullen de deskundige duidelijk zijn. Een voorbeeld 1 2 is schema I (zie formuleblad), waarin R , R , X en Y dezelfde betekenis ’ hebben als in formule 10 en waarin D een tweewaardige groep met formule 30 16, 17, 18, 19 of 20 voorstelt, waarin alle symbolen de eerdergenoemdeVariations of these methods to prepare the same compounds in a slightly different manner will be apparent to those skilled in the art. An example 1 2 is scheme I (see formula sheet), in which R, R, X and Y have the same meaning as in formula 10 and in which D represents a divalent group of formula 30 16, 17, 18, 19 or 20, in which all symbols the aforementioned

betekenis hebben. Het symbool E in formule 14 kan 0, N-H of N-(CH^)^-Qhave meaning. The symbol E in formula 14 can be 0, N-H or N- (CH ^) ^ - Q

voorstellen, in welke laatstgenoemde groep n de eerdergenoemde betekenis heeft en Q een geschikte verdringingsgroep voorstelt, zoals chloride,to suggest in which latter group n has the aforementioned meaning and Q represents a suitable displacement group, such as chloride,

bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat, of mesylaat. Het symbool Jbromide, iodide, sulfate, phosphate, tosylate, or mesylate. The symbol J

35 in formule 15 kan H_N-(CH.) -, Q-(CH.) -, een groep met formule 21 of 2 2 n 2 n H- voorstellen. Het verband tussen E en J is als volgt: 500:145 -11-In formula 15, H_N- (CH.) -, Q- (CH.) -, may represent a group of formula 21 or 2 2 n 2 n H-. The relationship between E and J is as follows: 500: 145 -11-

Methode A B CMethod A B C

Als E is: y> (14) _>H (24) ✓N“{CH2)n"0 (27) dan is J: H0N-(CH,) - X-(CH_) - of H- 2 2 n 2 n (23) (25) (23) groep met formule 21 (26)If E is: y> (14) _> H (24) ✓N “{CH2) n" 0 (27) then J: H0N- (CH,) - X- (CH_) - or H- 2 2 n 2 n (23) (25) (23) group of formula 21 (26)

De methoden A, B en C zijn afgeheeld op het formuleblad.Methods A, B and C are listed on the formula sheet.

De verbinding met formule 26 is een bijzonder geval van de verbinding met formule 25, waarin n is gefixeerd op 4. De methode C verdient de voorkeur.The compound of formula 26 is a special case of the compound of formula 25, wherein n is fixed at 4. The method C is preferred.

5 De condensatie in de methode A wordt uitgevoerd door refluxen van de reactiecomponenten in een droog inert reactiemedium, zoals pyridine of xyleen. Voor de methoden B en C wordt de werkwijze uitgevoerd onder reactiecondities, die geschikt zijn voor de bereiding van tertiaire aminen door alkylering van secundaire aminen. De reactiecom-10 ponenten worden in een geschikte organische vloeistof verwarmd op temperaturen van 60-100°C in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel. Voorbeelden van organische vloeibare reactiemedia, die de voorkeur verdienen, zijn benzeen, dimethylformamide, ethanol, acetonitrile, tolueen en n-butylalcohol. Als zuurbindend middel wordt bij voorkeur kalium-15 carbonaat gebruikt, maar ook kunnen andere anorganische en tertiaire organische basen worden_toegepast, zoals andere alkali- en aardalkali-metaalcarbonaten, -bicarbonaten of -hydriden en de tertaire aminen.The condensation in the method A is carried out by refluxing the reactants in a dry inert reaction medium, such as pyridine or xylene. For Methods B and C, the process is conducted under reaction conditions suitable for the preparation of tertiary amines by alkylation of secondary amines. The reaction components are heated in a suitable organic liquid at temperatures of 60-100 ° C in the presence of an acid binding agent. Preferred examples of organic liquid reaction media are benzene, dimethylformamide, ethanol, acetonitrile, toluene and n-butyl alcohol. As the acid-binding agent, potassium-15 carbonate is preferably used, but other inorganic and tertiary organic bases can also be used, such as other alkali and alkaline earth metal carbonates, bicarbonates or hydrides and the tertiary amines.

Alle drie deze methoden zijn adequaat beschreven in de genoemde octrooi-schriften. Voor de verbindingen volgens de uitvinding verdient de berei-20 dingsmethode C de voorkeur. De tussenprodukten met formule 27 kunnen volgens de methoden, beschreven in de genoemde octrooischriften, worden bereid.All three of these methods are adequately described in the said patents. Preparation method C is preferred for the compounds according to the invention. The intermediates of formula 27 can be prepared according to the methods described in the said patents.

, 1 '\, 1 '\

’ 'JJ

-12--12-

Voor de bereiding van verbindingen met formule 10, waarin Z een groep met formule 7 voorstelt, wordt eenaangepaste methode toegepast, die als Methode C' op het formuleblad is afgeheeld.For the preparation of compounds of formula 10, wherein Z represents a group of formula 7, an adapted method is used, which is deduced as Method C 'on the formula sheet.

Volgens een voorbeeld van een werkwijzevariant kan een Z-gesub-5 stitueerd alkylpiperazine met formule 30 tot reactie worden gebracht met een geschikt gecondenseerd bicyclisch pyridinesysteem met formule 31 onder vorming van een produkt met formule 10.In an example of a process variant, a Z-substituted alkylpiperazine of formula 30 can be reacted with a suitable condensed bicyclic pyridine system of formula 31 to form a product of formula 10.

Samenvattend kan worden vastgesteld dat de uitvinding betrekking heeft op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 10 10, gekenmerkt door (a) reactie van een tussenprodukt met formule 22, waarin D een tweewaardige groep met formule 16, 17, 18, 19 of 20 voor- 1 2In summary, it can be established that the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula 10, characterized by (a) reaction of an intermediate of formula 22, wherein D is a divalent group of formula 16, 17, 18, 19 or 20 for 1 2

stelt, met een tussenprodukt met formule 23, waarin R , R , η, X en Ywith an intermediate of formula 23, wherein R, R, η, X and Y

de eerdergenoemde betekenis hebben, onder vorming van een produkt met formule 10, of (b) reactie van een verbinding met formule 24 met een 15 tussenprodukt met formule 25, waarin Q een geschikte verdringingsgroep voorstelt, zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat 1 2 of mesylaat, en D, R , R , η, X en Y de eerdergenoemde betekenis hebben onder vorming van een produkt met formule 10, of (c) reactie van een verbinding met formule 24 met een tussenprodukt met formule 26, waarin 1 2 20 Q, R , R , X en Y de eerdergenoemde betekenis hebben, onder vorming van een produkt met formule 10, waarin n is gefixeerd op 4, of (d) reactie van een verbinding met formule 27 met een tussenprodukt met formule 28, 1 2 waarin D, n, Q, R , R , X en Y de eerdergenoemde betekenis hebben, onder vorming van een produkt met formule 10, of (e) reactie van een verbinding 25 met formule 30 met een tussenprodukt met formule 31, waarin Z, n, r\ 2 R , Q, X en Y de eerdergenoemde betekenis hebben, onder vorming van een verbinding met formule 10, of (f) reactie van een verbinding met formule 32 met een tussenprodukt met formule 28 onder vorming van een verbinding met formule 33, hydrolyse van de aldus verkregen verbinding in een zuur 30 medium onder vorming van een verbinding met formule 34, gevolgd door reductie van het verkregen produkt met natriumboorhydride onder vorming van een verbinding met formule 35.have the aforementioned meaning, to form a product of formula 10, or (b) reaction of a compound of formula 24 with an intermediate of formula 25, wherein Q represents a suitable displacement group such as chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate , tosylate 1 2 or mesylate, and D, R, R, η, X and Y have the aforementioned meaning to form a product of formula 10, or (c) reaction of a compound of formula 24 with an intermediate of formula 26, wherein 1 2 20 Q, R, R, X and Y have the aforementioned meaning, to form a product of formula 10, wherein n is fixed at 4, or (d) reaction of a compound of formula 27 with an intermediate of formula 28, 12 wherein D, n, Q, R, R, X and Y have the aforementioned meaning, to form a product of formula 10, or (e) reacting a compound 25 of formula 30 with an intermediate of formula 31 wherein Z, n, r \ 2 R, Q, X and Y have the aforementioned meanings there is formation of a compound of formula 10, or (f) reaction of a compound of formula 32 with an intermediate of formula 28 to form a compound of formula 33, hydrolysis of the compound thus obtained in an acid medium to form a compound of formula 34, followed by reduction of the obtained product with sodium borohydride to form a compound of formula 35.

De tussenprodukten met formule 14 en formule 30 zijn adequaat beschreven in de bovengenoemde octrooischriften. Ook zijn diverse ver-35 bindingen met formule 14 in de handel verkrijgbaar. De bicyclische pyri-dinylpiperazine-tussenprodukten met formule 15 en de bicyclische hetero- Λ "5. ' 1 1 * . j -13- cyclische verbindingen met formule 31 zijn in de handel verkrijgbaar of worden in de chemische literatuur genoemd of beschreven. Reactieschema A op het formuleblad toont de bereiding van verbindingen met formule 15.The intermediates of formula 14 and formula 30 are adequately described in the above patents. Various compounds of formula 14 are also commercially available. The bicyclic pyridinylpiperazine intermediates of formula 15 and the bicyclic heterocyclic compounds of formula 31 are commercially available or mentioned or described in the chemical literature. on the formula sheet shows the preparation of compounds of formula 15.

In reactieschema A wordt bij de bereiding van de furo-, pyrrolo-, 5 cyclopentadiëno- of thiëno-pyridineringsystemen uitgegaan van een car-boxaldehydetussenprodukt met formule 36. Het schema toont het 2-carboxal-dehyde, dat uiteindelijk de verbinding met formule 28 oplevert. Indien in reactieschema A het 3-carboxaldehyde met formule 36A wordt gebruikt, is het uiteindelijke produkt het "omgekeerde" isomeer met formule 28A.In reaction scheme A the preparation of the furo, pyrrolo, cyclopentadieno or thieno-pyridination systems is based on a carboxaldehyde intermediate product of formula 36. The scheme shows the 2-carboxaldehyde, which ultimately yields the compound of formula 28 . If in reaction scheme A the 3-carboxaldehyde of formula 36A is used, the final product is the "reverse" isomer of formula 28A.

10 De generieke formule 15 omvat de beide formules 28 en 28A.The generic formula 15 includes both formulas 28 and 28A.

In reactieschema A kan het als uitgangsmateriaal te gebruiken carboxaldehyde in de handel worden verkregen of op eenvoudige wijze worden bereid, bijvoorbeeld door een Vilsmeier-Haack Formylering van een N-alkylpyrrool onder toepassing van methoden, die in de chemische litera-15 tuur zijn beschreven en de deskundige bekend zijn. Condensatie van de verbinding met formule 36 met malonzuur bij ongeveer 100°C, gewoonlijk in pyridine als oplosmiddel en met piperidine als katalysator gedurende ongeveer 12 uur, gevolgd door een korte refluxperiode ter bevordering van decarboxylering, levert het corresponderende acrylzuurprodukt met 20 formule 37. Chlorering van de zuren met formule 37 met thionylchloride in chloroform en een katalytische hoeveelheid dimethylformamide levert de zuurchloridederivaten met formule 38, die niet worden gezuiverd, maar zo in ruwe vorm kunnen worden gebruikt voor de bereiding van de zuuraziden met formule 39. Deze zuuraziden worden bereid hetzij in een 25 twee-fasenmengsel van aceton'in water bij 5°C door de inwerking van natriumazide, hetzij met trimethylsilylazide in refluxende benzeen. Ongezuiverde zuuraziden met formule 39 worden als oplossingen in methy-leenchloride portiegewijze toegevoegd aan hetzij difenylether, hetzij difenylmethaan en verhit tot 230°C, waardoor een Curtius-omlegging tot 30 stand komt via isocyanaten, die onmiddellijk cycliseren tot de gecondenseerde 6-5-bicyclische tussenprodukten met formule 40. De produkten met formule 40 worden gechloreerd met fosforoxychloride of een mengsel van fosforpentachloride en fosforoxychloride onder vorming van de chloor-gesubstitueerde heterocyclische verbinding met formule 41. Reactie van 35 deze verbinding met een overmaat van een geschikt piperazine in een bombe bij 120-140°C gedurende variërende tijdsperioden levert het ge- < i ·] 1 -- I ; · .' > -14- wenste piperazineprodukt met formule 28. Deze algemene bereiding van verbindingen met formule 28 is beschreven in Buil. Soc. Ghim. Beiges.In reaction scheme A, the carboxaldehyde to be used as the starting material can be obtained commercially or prepared in a simple manner, for example, by a Vilsmeier-Haack Formylation of an N-alkylpyrrole using methods described in the chemical literature and be known to the expert. Condensation of the compound of formula 36 with malonic acid at about 100 ° C, usually in pyridine as solvent and with piperidine as catalyst for about 12 hours, followed by a short reflux period to promote decarboxylation, yields the corresponding acrylic acid product of formula 37. Chlorination of the acids of formula 37 with thionyl chloride in chloroform and a catalytic amount of dimethylformamide yields the acid chloride derivatives of formula 38, which are not purified, but can thus be used in crude form for the preparation of the acid azides of formula 39. These acid azides are prepared either in a two-phase mixture of acetone in water at 5 ° C by the action of sodium azide, or with trimethylsilylazide in refluxing benzene. Crude acid azides of formula 39 are added portionwise as solutions in methylene chloride to either diphenyl ether or diphenylmethane and heated to 230 ° C, thereby achieving Curtius rearrangement via isocyanates, which immediately cyclize to the condensed 6-5 bicyclic intermediates of formula 40. The products of formula 40 are chlorinated with phosphorus oxychloride or a mixture of phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride to form the chlorine-substituted heterocyclic compound of formula 41. Reaction of this compound with an excess of a suitable piperazine in a bomb at 120-140 ° C for varying time periods gives the <1 · 1 - I; ·. " > -14- desired piperazine product of formula 28. This general preparation of compounds of formula 28 is described in Bull. Soc. Ghim. Beiges.

79 (1967) 301; J. Heterocyclic Chem. No. 8 (1971) 57; Helv. Chim. Acta.79 301 (1967); J. Heterocyclic Chem. No. 8 (1971) 57; Helv. Chim. Acta.

2 53 (1970) 645. De introductie van de substituent R kan geschieden het- 5 zij door opname daarvan in het uitgangsmateriaal met formule 36, hetzij door introductie later in het proces, bijvoorbeeld door reactie van de 2 verbinding met formule 41 (X=S, R =H) met tertiair butyllithium en daaropvolgende reactie met methyldisulfide onder vorming van een verbinding 2 met formule 41, waarin R =SCH^.2 53 (1970) 645. The introduction of the substituent R can be effected either by incorporation thereof into the starting material of formula 36, or by introduction later in the process, for example by reaction of the 2 compound of formula 41 (X = S, R = H) with tertiary butyl lithium and subsequent reaction with methyl disulfide to form a compound 2 of formula 41, wherein R = SCH 2.

10 Het gebruik van verbindingen met formule 15 volgens het op het formuleblad afgeheelde schema I onder toepassing van de methoden A-C, bij voorkeur methode C, leidt tot de vorming van de antipsychotische verbindingen met formule 10.The use of compounds of formula 15 according to scheme I drawn up on the formula sheet using methods A-C, preferably method C, leads to the formation of the antipsychotic compounds of formula 10.

De uitvinding wordt toegelicht aan de hand van de volgende 15 voorbeelden, die de omvang van de uitvinding niet beperken. De nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectraalkarakteristieken· hebben betrekking op chemische verschuivingen (<$), uitgedrukt in delen per miljoen (dpm) ten opzichte van tetramethylsilaan (TMS) als referentiestandaard. De gegevens, vermeld voor de diverse verschuivingen in de proton (PMR) 20 spectraalgegevens, corresponderen met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuiving wordt opgegeven als breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet van doubletten (dd), triplet (t) of quartet (q).The invention is illustrated by the following examples, which do not limit the scope of the invention. The nuclear magnetic resonance (NMR) spectral characteristics refer to chemical shifts (<$) expressed in parts per million (ppm) relative to tetramethylsilane (TMS) as the reference standard. The data reported for the various shifts in the proton (PMR) spectral data correspond to the number of hydrogen atoms of a given functional type in the molecule. The nature of the shift is specified as broad singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet of doublets (dd), triplet (t), or quartet (q).

Gebruikte afkortingen zijn DMSO-d- (perdeuterodimethylsulfoxyde), CDC1 o 3 25 (deuterochloroform) en zijn verder conventioneel. De infrarood (IR) spectraalgegevens omvatten alleen absorptiegolfgetallen (cm ^) met identificatiewaarde van functionele groepen. De IR-bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide als verdunningsmiddel. Alle verbindingen gaven een bevredigende elementairanalyse.Abbreviations used are DMSO-d- (perdeuterodimethylsulfoxide), CDC1 o 3 25 (deuterochloroform) and are further conventional. The infrared (IR) spectral data includes only absorption wave numbers (cm ^) with functional group identification value. IR measurements were made using potassium bromide as a diluent. All compounds provided satisfactory elemental analysis.

30 De volgende voorbeelden tonen de bereiding van de sleutelverbin ding met formule 28, die onder toepassing van bekende reacties, zoals in de aangehaalde octrooischriften beschreven, verder kan worden omgezet in andere synthetische tussenprodukten, zoals verbindingen met formule 23 of 25.The following examples show the preparation of the key compound of formula 28, which can be further converted to other synthetic intermediates, such as compounds of formula 23 or 25, using known reactions, such as described in the cited patents.

'5 Λ : .'5 Λ:.

-15--15-

VOORBEELD IEXAMPLE I

N-methylpyrrool-2-carboxaldehyde.N-methylpyrrole-2-carboxaldehyde.

Een geroerd mengsel van N-methylpyrrool (10 g, 0,12 mol) in dichloorethaan (80 ml) en dimethylformamide (11,3 g, 0,15 mol) werd bij 5 5°C druppelsgewijze behandeld met fosforoxychloride 23,6 g, 0,15 mol), waarbij een exotherme reactie plaatsvond met vorming van een precipitaat. Het roeren werd nog 15 minuten voortgezet, waarna het precipitaat werd verzameld door filtratie, gesuspendeerd in 3 N NaOH-oplossing (300 ml) en geëxtraheerd met chloroform (3 x 100 ml). De chloroformgedeelten wer-10 den samengevoegd, gedroogd (MgSC>4), gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij 6,1 g (49%) van een donkere olie, kookpunt 87-90°C bij 22 torr, werd verkregen, waarvan de NMR consistent was met de toegekende structuur. Het produkt werd in het algemeen ongezuiverd gebruikt voor de volgende trap van reactieschèma A.A stirred mixture of N-methylpyrrole (10 g, 0.12 mol) in dichloroethane (80 ml) and dimethylformamide (11.3 g, 0.15 mol) was treated dropwise with phosphorus oxychloride 23.6 g at 5 ° C, 0.15 mol), an exothermic reaction taking place to form a precipitate. Stirring was continued for an additional 15 minutes, after which the precipitate was collected by filtration, suspended in 3 N NaOH solution (300 ml) and extracted with chloroform (3 x 100 ml). The chloroform portions were combined, dried (MgSC> 4), filtered and concentrated in vacuo to yield 6.1 g (49%) of a dark oil, boiling point 87-90 ° C at 22 torr, of which the NMR was consistent with the assigned structure. The product was generally used crude for the next step of Reaction Scheme A.

15 VOORBEELD IIEXAMPLE II

3-(2-thiëno)acrylzuur.3- (2-thieno) acrylic acid.

Een mengsel van 2-thiofeencarboxaldehyde (100 g, 0,89 mol), malonzuur (182,5 g, 1,70 mol), pyridine (446 ml) en piperidine (8,9 ml) werd 12 uur op 100°C verhit. Vervolgens werd de reactie-oplossing ge-20 durende 20 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling werd de oplossing uitgegoten in water (1000 ml), waarna het verkregen waterige mengsel werd aangezuurd met geconcentreerd HC1. Het gevormde vuilwitte precipitaat werd verzameld door filtratie en herkristalliseerd in ethanol-water (1:1), waarbij 109 g (80%) produkt werd verkregen, smelt-25 punt 145-148°C.A mixture of 2-thiophene carboxaldehyde (100 g, 0.89 mol), malonic acid (182.5 g, 1.70 mol), pyridine (446 ml) and piperidine (8.9 ml) was heated at 100 ° C for 12 hours . The reaction solution was then refluxed for 20 minutes. After cooling, the solution was poured into water (1000 ml) and the resulting aqueous mixture was acidified with concentrated HCl. The off-white precipitate formed was collected by filtration and recrystallized from ethanol-water (1: 1) to give 109 g (80%) of product, mp 145-148 ° C.

VOORBEELD IIIEXAMPLE III

3-(2-thiëno)acryloylchloride.3- (2-thieno) acryloyl chloride.

Een geroerde suspensie van 3-(2-thiëno)acrylzuur (118,9 g, 0,77 mol) en dimethylformamide (12 ml) in chloroform (600 ml) werd drup-30 pelsgewijze behandeld met thionylchloride (110,1 g, 0,93 mol) bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt, daarna afgekoeld en in vacuo geconcentreerd tot een bruine olie, die bij verder staan vast werd tot 131 g (99%) van een laag smeltende vaste stof, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.A stirred suspension of 3- (2-thieno) acrylic acid (118.9 g, 0.77 mol) and dimethylformamide (12 ml) in chloroform (600 ml) was treated dropwise with thionyl chloride (110.1 g, 0 .93 mol) at room temperature. The mixture was refluxed for 2 hours, then cooled and concentrated in vacuo to a brown oil which solidified further to 131 g (99%) of a low melting solid which was used without further purification.

-16--16-

VOORBEELD IVEXAMPLE IV

4-OXO-4,5-dihydrothiënoC3,2-c]pyridine.4-OXO-4,5-dihydrothienoC3,2-c] pyridine.

Een geroerde suspensie van natriumazide (168,6 g, 2,6 mol) in een mengsel van p-dioxan (400 ml) en water (400 ml) werd druppelsgewijze 5 behandeld met een oplossing van 3-(2-thiëno)acryloylchloride (223,9 g, 1,3 mol) in dioxan bij 5°C. De uit dit twee-fasenmengsel gevormde dioxan-laag werd geïsoleerd, in vacuo geconcentreerd, opgelost in methyleen-chloride (500 ml), gedroogd (MgSC>4) en gefiltreerd. Dit methyleenchlo-ridefiltraat werd druppelsgewijze toegevoegd aan refluxende difenyl-10 ether (400 ml) in een 3-halskolf, die was voorzien van twee luchtcondensors. De oplossing werd nog een uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens afgekoeld en in vacuo geconcentreerd tot een donkere siroop, die in acetonitrile werd gekristalliseerd, waarbij een bruine vaste stof werd verkregen, die door filtratie werd verzameld. Herkristallisatie van 15 de vaste stof in water (650 ml) leverde 106 g (54%) van een lichtgele vaste stof, smeltpunt 213-214°C.A stirred suspension of sodium azide (168.6 g, 2.6 mol) in a mixture of p-dioxane (400 ml) and water (400 ml) was treated dropwise with a solution of 3- (2-thieno) acryloyl chloride ( 223.9 g, 1.3 mol) in dioxane at 5 ° C. The dioxane layer formed from this two-phase mixture was isolated, concentrated in vacuo, dissolved in methylene chloride (500 ml), dried (MgSC> 4) and filtered. This methylene chloride filtrate was added dropwise to refluxing diphenyl-10 ether (400 ml) in a 3-necked flask equipped with two air condensers. The solution was refluxed for an additional hour then cooled and concentrated in vacuo to a dark syrup which was crystallized in acetonitrile to give a brown solid which was collected by filtration. Recrystallization of the solid in water (650 ml) gave 106 g (54%) of a light yellow solid, mp 213-214 ° C.

VOORBEELD VEXAMPLE V

4-chloorthiëno[3,2-c]pyridine.4-chlorothieno [3,2-c] pyridine.

Fijn verdeeld 4-oxo-4,5-dihydrothiëno[3,2-c]pyridine (105,6 g, 20 0,69 mol) werd geroerd terwijl het druppelsgewijze bij 0°C werd behan deld met fosforoxychloride (321,5 g, 2,1 mol). Het reactiemengsel werd gedurende 2,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens afgekoeld en voorzichtig op vergruisd ijs (1000 ml) gegoten. De verkregen oplossing werd gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens met dichloor-25 methaan (3 x 400 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden gecombineerd, gedroogd (MgSC>4) , gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een vaste stof, die in acetonitrile (400 ml) werd herkristalliseerd, waarbij 101 g (85%) van een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 91°C werd verkregen.Finely divided 4-oxo-4,5-dihydrothieno [3,2-c] pyridine (105.6 g, 20 0.69 mol) was stirred while treated dropwise at 0 ° C with phosphorus oxychloride (321.5 g , 2.1 mol). The reaction mixture was refluxed for 2.5 hours and then cooled and poured carefully onto crushed ice (1000 ml). The resulting solution was stirred for 30 minutes and then extracted with dichloro-methane (3 x 400 ml). The organic extracts were combined, dried (MgSC> 4), filtered and concentrated in vacuo to a solid, which was recrystallized from acetonitrile (400ml) to give 101g (85%) of a pale yellow solid, mp 91 ° C was obtained.

30 VOORBEELD VIEXAMPLE VI

4-(1-piperazinyl)thiëno[3,2-c]pyridine.4- (1-piperazinyl) thieno [3,2-c] pyridine.

Een mengsel van 4-chloorthiëno[3,2-c]pyridine (22,7 g, 0,13 mol) en piperazine (57,7 g, 0,67 mol) werd gedurende 24 uur met een minimale hoeveelheid ethanol (50 ml) in een bombe op 120°C verhit. Het verkregen 35 reactiemengsel werd afgekoeld, verdeeld tussen dichloormethaan en water, τ Π * ’ \ $A mixture of 4-chlorothieno [3,2-c] pyridine (22.7 g, 0.13 mol) and piperazine (57.7 g, 0.67 mol) was run for 24 hours with a minimal amount of ethanol (50 ml ) heated in a bomb at 120 ° C. The resulting reaction mixture was cooled, partitioned between dichloromethane and water, τ Π * ’\ $

Λ . ’VΛ. V.

-17- waarna de organische laag werd geïsoleerd, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een olie. Flash-chromatografie (methyleen-chloride-10% methanol-1% ammoniumhydroxyde) van dit materiaal leverde 16 g (54%) van een goudkleurige olie. Behandeling van een ethanolische 5 oplossing van de olie met ethanolische HC1, gevolgd door herkristallisa-tie in ethanol, leverde het hydrochloridezout als vuil-witte kristallen met een smeltpunt van 275-283°C.-17- after which the organic layer was isolated, dried (MgSO 4), filtered and concentrated in vacuo to an oil. Flash chromatography (methylene chloride-10% methanol-1% ammonium hydroxide) of this material gave 16 g (54%) of a gold-colored oil. Treatment of an ethanolic solution of the oil with ethanolic HCl followed by recrystallization in ethanol gave the hydrochloride salt as off-white crystals, m.p. 275-283 ° C.

VOORBEELD VIIEXAMPLE VII

7-(1-piperazinyl)thiënoC2,3-c]pyridine.7- (1-piperazinyl) thienoC2,3-c] pyridine.

10 De bereiding van deze verbinding geschiedde volgens dezelfde reactietrappen als voor de bereiding van de verbinding met formule 28 werd toegepast, met dit verschil dat als uitgangsmateriaal 3-thiofeen-carboxaldehyde werd gebruikt. Deze meertrapsbereiding van het positionele isomeer met formule 28A werd echter gecompliceerd door het feit 15 dat de Curtius-omlegging (voorbeeld IV) de gewenste verbinding met formule 40 slechts in geringe opbrengst opleverde, daar het reactieprodukt overwegend bestond uit een sym-triazine-bijprodukt, gevormd door trimerisa-tie van het isocyanaattussenprodukt. Niettemin resulteerde de uitvoering van de reacties, getoond in reactieschema A, in de vorming van de ver-20 binding met formule 28A, bestaande uit een bruine gom, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.The preparation of this compound was carried out according to the same reaction steps as were used for the preparation of the compound of formula 28, with the exception that 3-thiophene carboxaldehyde was used as starting material. However, this multistage preparation of the positional isomer of Formula 28A was complicated by the fact that the Curtius rearrangement (Example IV) yielded the desired compound of Formula 40 only in low yield, since the reaction product consisted predominantly of a symtrazine by-product, formed by trimerization of the intermediate isocyanate. Nevertheless, the performance of the reactions shown in Reaction Scheme A resulted in the formation of the compound of Formula 28A, consisting of a brown gum, which was used without further purification.

Door geschikte modificatie van de opeenvolgende reacties van reactieschema A kunnen verdere verbindingen met formule 28 worden bereid. Tabel C toont enige verdere representatieve verbindingen met 25 formule 28.By suitable modification of the subsequent reactions of reaction scheme A, further compounds of formula 28 can be prepared. Table C shows some further representative compounds of formula 28.

** **· ; *** ** ·; *

-18-TABEL C-18-TABLE C

Verdere verbindingen met formule 28 1 2Further compounds of formula 28 1 2

Voorbeeld R_ R_ X Y Smeltpunt VIII Η H CH N-CH3 5 IX Η H CH 0 >250 X Η H CH CH2Example R_ R_ X Y Melting point VIII Η H CH N-CH3 5 IX Η H CH 0> 250 X Η H CH CH2

XI Η H N-CH3 CHXI Η H N-CH3 CH

XII ' Η H O CHXII 'Η HO CH

XIII CH3 H CH SXIII CH3 H CH S

10 XIV H CH3 CH N_CH3XIV H CH3 CH N_CH3

XV CH3 0CH3 CH OXV CH3 OCH3 CHO

KVÏ H SCH3 CH S (?HCl?H-0) mKVÏ H SCH3 CH S (? HCl? H-0) m

XVII CH3 Cl O CHXVII CH3 Cl O CH

XVIII H Br S CHXVIII H Br S CH

15 XIX H OH CH CH215 XIX H OH CH CH2

XX H C2H5 CH SXX H C2H5 CH S

XXI Η H S CHXXI Η H S CH

XXII H SCH3 CH SXXII H SCH3 CH S

Bereiding van verbindingen met formule 10 20 VOORBEELD XXIIIPreparation of compounds of formula 10 EXAMPLE XXIII

Algemene bereidingGeneral preparation

De bereiding van verbindingen met formule 10 geschiedde door alkylering van geschikte halogeen-gesubstitueerde imidederivaten met formule 27, waarin D een groep met formule 16, 17, 18 of 19, E een 25 groep met de formule N-(CH2)n«Q, en Q halogeen voorstellen, of het fluor-_ fenylbutyrofenonderivaat met formule 29 met een geschikte verbinding met formule 28 in refluxend acetonitrile bij aanwezigheid van drie equivalenten kaliumcarbonaat. De carbinolderivaten werden gevormd door reductie van het overeenkomstige butyrofenon met natriumboorhydride. De reac-30 tieduur van de alkylering varieerde van 5 tot 72 uur en de verkregen produkten werden gewoonlijk gezuiverd door flash-chromatografie in een mengsel van ethanol en chloroform. De produkten met formule 10 werden voor beproeving gewoonlijk toegepast als het hydrochloridezout.The preparation of compounds of formula 10 was effected by alkylation of suitable halogen-substituted imide derivatives of formula 27, wherein D is a group of formula 16, 17, 18 or 19, E is a group of formula N- (CH 2) n «Q, and Q represent halogen, or the fluoro-phenylbutyrophenone derivative of formula 29 with a suitable compound of formula 28 in refluxing acetonitrile in the presence of three equivalents of potassium carbonate. The carbinol derivatives were formed by reduction of the corresponding butyrophenone with sodium borohydride. The reaction time of the alkylation ranged from 5 to 72 hours and the products obtained were usually purified by flash chromatography in a mixture of ethanol and chloroform. The products of formula 10 were usually used as the hydrochloride salt for testing.

u "i > -19-u "i> -19-

VOORBEELD XXIVEXAMPLE XXIV

4,4-dimethyl-l-{4-[(thiënoC3,2-c]pyridin-4-yl)-l-pipera2inyl]butyl}-2,6-piperidinedion.4,4-dimethyl-1- {4 - [(thienoC3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperinyl] butyl} -2,6-piperidinedione.

Een mengsel van 4-(l-piperazinyl)thiênoC3,2-c]pyridine (2,79 g, 5 0,012 mol), N-4-broombutyl-3-dimethylglutarimide (3,3 g, 0,012 mol) en kaliumcarbonaat (3,3 g, 0,024 mol) werd gedurende 24 uur in acetonitrile (150 ml) onder terugvloeikoeling gekookt- Het reactiemengsel werd gefiltreerd, geconcentreerd in vacuo en verdeeld tussen dichloormethaan en water. De organische laag werd geïsoleerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuo 10 geconcentreerd tot een goudkleurige olie, die werd onderworpen aan flash-chromatografie (5% ethanol-chloroform). Het gechromatrografeerde materiaal werd opgelost in acetonitrile en behandeld met ethanolische HCl, waarbij 1,3 g (24% opbrengst) van het hydrochloridezout met een smeltpunt van 195-197°C werd verkregen.A mixture of 4- (1-piperazinyl) thienoC3,2-c] pyridine (2.79 g, 0.012 mol), N-4-bromobutyl-3-dimethylglutarimide (3.3 g, 0.012 mol) and potassium carbonate (3 .3 g, 0.024 mol) was refluxed in acetonitrile (150 ml) for 24 hours. The reaction mixture was filtered, concentrated in vacuo and partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was isolated, dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to a gold oil, which was subjected to flash chromatography (5% ethanol-chloroform). The chromatographed material was dissolved in acetonitrile and treated with ethanolic HCl to give 1.3 g (24% yield) of the hydrochloride salt, mp 195-197 ° C.

15 Anal. Berekend voor C^H^N^C^S.HCl: C, 58,59; H, 6,93; N, 12,42. Gevonden: C, 58,64; H, 7,02; N, 12,72.15 Anal. Calcd for C 1 H N N C C S. HCl: C, 58.59; H, 6.93; N, 12.42. Found: C, 58.64; H, 7.02; N, 12.72.

PMR (DMSO-dg): 1,08 (6,s); 1,71 (4,m); 2,60 (4,s); 3,40 (10,m); 4,00 (2,m); 7,65 (2,m); 7,87 (l,m); 8,08 (l,d[5,0 Hz]); 11,75 (l,bs) .PMR (DMSO-dg): 1.08 (6, s); 1.71 (4, m); 2.60 (4, s); 3.40 (10, m); 4.00 (2. m); 7.65 (2.0 m); 7.87 (1.1m); 8.08 (1.1 d [5.0 Hz]); 11.75 (l, bs).

IR (KBr): 715, 965, 1425, 1535, 1670, 1720, 2580, 2960 cm"1.IR (KBr): 715, 965, 1425, 1535, 1670, 1720, 2580, 2960 cm -1.

20 VOORBEELD XXV20 EXAMPLE XXV

4-{4-[4-(4-furo[3,2-c]pyridinyl) l-piperazinyl]butyl } -3,5-morfolinedion.4- {4- [4- (4-furo [3,2-c] pyridinyl) 1-piperazinyl] butyl} -3,5-morpholinedione.

Een mengsel van 4-(l-piperazinyl)furo[3,2-c]pyridine (4,5 g, O, 022 mol), 4-(4-broombutyl)-3,5-morfolinedion (5,5 g, 0,022 mol) en 25 kaliumcarbonaat (9,1 g, 0,066 mol) werd 24 uur in acetonitrile onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, in vacuo geconcentreerd en verdeeld tussen dichloormethaan en water. De organische laag werd geïsoleerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd tot een gele olie, die aan flash-chromatografie werd onderworpen. De geschik-30 te chromatografiefracties werden gecombineerd, in vacuo geconcentreerd en gekristalliseerd in isopropanol, waarbij 6,2 g (69%) van de vrije base met een smeltpunt van 109-110°C werd verkregen.A mixture of 4- (1-piperazinyl) furo [3,2-c] pyridine (4.5 g, 0.022 mol), 4- (4-bromobutyl) -3,5-morpholinedione (5.5 g, 0.022 mol) and potassium carbonate (9.1 g, 0.066 mol) was refluxed in acetonitrile for 24 hours. The reaction mixture was filtered, concentrated in vacuo and partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was isolated, dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to a yellow oil which was flash chromatographed. The appropriate chromatography fractions were combined, concentrated in vacuo and crystallized in isopropanol to obtain 6.2 g (69%) of the free base, mp 109-110 ° C.

Anal. Berekend voor C^gH^N^O^: 6,50; N, 15,04.Anal. Calculated for C 25 H N N O O 6.50; N, 15.04.

Gevonden: C, 60,98; H, 6,60; N, 15,19.Found: C, 60.98; H, 6.60; N, 15.19.

VV

-20- PMR (CDC13): 1,60 (4,m); 2,40 (2,m); 2,57 (4,m); 3,74 (6,m); 4,31 (4,s); 6,78 (l,d [2,0 Hz]); 6,89 (l,d [5,8 Hz]); 7,49 (l,d[2,0 Hz]); 8,01 (l,d [5,8 Hz]).-20-PMR (CDCl 3): 1.60 (4, m); 2.40 (2. m); 2.57 (4, m); 3.74 (6, m); 4.31 (4, s); 6.78 (1.1 d [2.0 Hz]); 6.89 (1.1 d [5.8 Hz]); 7.49 (1.1 d [2.0 Hz]); 8.01 (l, d [5.8 Hz]).

IR (KBr): 760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 5 1735, 2830 cm"1.IR (KBr): 760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 1735, 2830 cm-1.

Onder toepassing van de beschreven methodiek of van alternatieve methoden, die in de bovengenoemde octrooischriften zijn beschreven, kan een groot aantal produkten met formule 10 worden bereid. De tabellen D en E vermelden een aantal produkten met formule 10. Tabel E bevat in 10 in vivo verkregen biologische gegevens van representatieve verbindingen met formule 10.A wide variety of Formula 10 products can be prepared using the disclosed method or alternative methods disclosed in the above patents. Tables D and E list a number of products of formula 10. Table E contains biological data obtained in vivo from representative compounds of formula 10 obtained in vivo.

TABEL DTABLE D

Produkten met formule 10Products of formula 10

Voorbeeld Z n R^~ X Y formule5^ Smpt. (°C) 15 XXVI formule 42 4 Η H CH S C22H22N4°2°2' 180-182 1,4HC1 XXVII formule 7 3 Η H CH S C21H24FN3°S 115-118 XXXVIII formule 42 4 H Br CH S C22H27BrN402S2*HC;L 203-205 XIX formule 43 4 H Br CH S C22H29BrN4°2S 216-219 20 .HC1. 0,5 H20 XXX formule 42 4 H CH, CH S C.,H,.N'0_S_ 195-197 3 33 30 433 .HCl XXXI formule 44 4 Η H CH S . C19H24N4°2S2 186-188 .1,1C7H803S.O,5H20 25 XXXII formule 45 4 Η H CH S C22H24N4°3S2*HCl 229-230 XXXIV formule 46 4 Η H CH S C23H24N4°2S HC1 226-227 .0,5 H2<0 XXXVI formule 42 4 Η H S CH C22H28N4°2S2 120-122 .2HC1.1,8 H-0 4 30 XXXVII formule 42 4 Η H CH O C-.H.oN.0,S 251-253 23 3o 4 3 .2HC1.C_H.0 2 6 T* Λ .ï. , if ’ >S K ί’ I i t· -,ΐ *·- ^ ^ -21- TABEL D - vervolg 1 2Example Z n R ^ ~ X Y formula5 ^ Mp. (° C) 15 XXVI formula 42 4 Η H CH S C22H22N4 ° 2 '180-182 1.4HC1 XXVII formula 7 3 Η H CH S C21H24FN3 ° S 115-118 XXXVIII formula 42 4 H Br CH S C22H27BrN402S2 * HC L 203-205 XIX formula 43 4 H Br CH S C22 H29 BrN 4 ° 2 S 216-219 20 HCl. 0.5 H2 O XXX formula 42 4 H CH, CH S C., H, N'O_S_ 195-197 3 33 30 433. HCl XXXI formula 44 4 Η H CH S. C19H24N4 ° 2S2 186-188 .1,1C7H803S.O, 5H20 25 XXXII formula 45 4 Η H CH S C22H24N4 ° 3S2 * HCl 229-230 XXXIV formula 46 4 Η H CH S C23H24N4 ° 2S HC1 226-227 .0.5 H2 <0 XXXVI formula 42 4 Η HS CH C22H28N4 ° 2S2 120-122 .2HC1.1 H-0 4 30 XXXVII formula 42 4 Η H CH O C-.H.oN.0, S 251-253 23 3o 4 3 .2HC1.C_H.0 2 6 T * Λ .ï. , if ’> S K ί’ I i t · -, ΐ * · - ^ ^ -21- TABLE D - continued 1 2

Voorbeeld Z n R R X Y formule Smpt. (°C) XXXVIII formule 43 4 Η H CH 0 C22H30N4°3 >25° .1,4 HC1 5 XXXIX formule 7 3 Η H CH 0 c2iH24FN3°2 205-207Example Z n R R X Y formula Mp. (° C) XXXVIII formula 43 4 Η H CH 0 C22H30N4 ° 3> 25 °. 1.4 HCl 5 XXXIX formula 7 3 Η H CH 0 c2iH24FN3 ° 2 205-207

• HCLHCL

XL formule 42 4 H CH3 CH O C23H30N4°3S 176-177 XLI formule 43 4 H CH3 CH O C23H32N4°3 321-233XL formula 42 4 H CH3 CH O C23H30N4 ° 3S 176-177 XLI formula 43 4 H CH3 CH O C23H32N4 ° 3 321-233

,1,2HC1.0,5H O1.2HC1.0.5HO

10 XLII formule 44 4 Η H CH O Ci9H24N4°3S 245-25010 XLII formula 44 4 Η H CH O Ci9H24N4 ° 3S 245-250

.2HC1.0,5H2O.2HC1.0.5H2O

XLIII formule 7 3 H CH. CH O C_»HOi.FN-0-.HCl 121-122 3 22 26 3 2 XLIV formule 44 4 Η H CH S Ci9H24N4°2S2 114-115XLIII formula 7 3 H CH. CH O C_ »HOi.FN-0-.HCl 121-122 3 22 26 3 2 XLIV formula 44 4 Η H CH S Ci9H24N4 ° 2S2 114-115

1,1C7H O S.0,5H2O1.1C7HO S 0.5H2O

15 XLV formule 43 4 Η H CH S ^1^8^23,0^1 173-175 XLVI formule 47 4 Η H CH S C20H26N4°2S’HC1 199-201 XLVII formule 47 4 Η H CH NMe c23H3iN502S-2HCl 148-150 .1,6H20 XLVIII formule 48 4 Η H CH NMe c2oH27N5°3~ 144-14615 XLV formula 43 4 Η H CH S ^ 1 ^ 8 ^ 23.0 ^ 1 173-175 XLVI formula 47 4 Η H CH S C20H26N4 ° 2S'HC1 199-201 XLVII formula 47 4 Η H CH NMe c23H3iN502S-2HCl 148 -150 .1,6H20 XLVIII formula 48 4 Η H CH NMe c2oH27N5 ° 3 ~ 144-146

20 2,3HC1.0,4H O2.3HC1.0.4HO

XLIX formule 43 4 Η H CH NMe C^H^NgO 192-194 2,1HC1.2,6H20XLIX formula 43 4 Η H CH NMe C ^ H ^ NgO 192-194 2.1HC1.2,6H20

De elementairanalyses voor C, H en N waren alle binnen +0,4% van de berekende waarden voor de vermelde formules.The elemental analyzes for C, H and N were all within + 0.4% of the calculated values for the listed formulas.

-22--22-

TABEL ETABLE E

Verdere produkten met formule 10Other products of formula 10

Voorbeeld Z n R1 R2 X YExample Z n R1 R2 X Y

XXXIII formule 49 4 Η H CH SXXXIII formula 49 4 Η H CH S

XXXV formule 50 4 CH3 H CH SXXXV formula 50 4 CH3 H CH S

5 L formule 51 4 CH, OH CH N-CH,5 L formula 51 4 CH, OH CH N-CH,

LI formule 49 4 H SCH3 CH -SLI formula 49 4 H SCH3 CH -S

Lil formule 52 4 Η H CH 0Lil formula 52 4 Η H CH 0

LUI formule 53 4 Η H CH OLUI formula 53 4 Η H CH O

10 LIV formule 54 4 H OMe S CH10 LIV formula 54 4 H OMe S CH

LV formule 55 4 H OH CH SLV formula 55 4 H OH CH S

LVI formule 56 4 H SCH3 CH SLVI formula 56 4 H SCH3 CH S

LVII formule 43 4 H SCH3 CH SLVII formula 43 4 H SCH3 CH S

' U O *- -23-'U O * - -23-

TABEL FTABLE F

In vivo verkregen, biologische gegevens (oraal, mg/kg)Biological data obtained in vivo (oral, mg / kg)

Voorbeeld CVR APO Catalepsie Catalepsie - -——50-· ^50— inductie ..ED^q_ —2——50— 5 XXIV 6 40 >24 lAa) XXV 11 34 >46 2Example CVR APO Catalepsy Catalepsy - -—— 50- ^ 50— induction ..ED ^ q_ —2——50— 5 XXIV 6 40> 24 lAa) XXV 11 34> 46 2

XXVI 12 35 - IAXXVI 12 35 - IA

XXVII 10 9 >40 IAXXVII 10 9> 40 IA

XXVIII >100 >100 -b) 16XXVIII> 100> 100 -b) 16

10 xix 65 - IA10 xix 65 - IA

XXX 35 - >142 IAXXX 35 -> 142 IA

XXXI 32 - >128 IAXXXI 32 -> 128 IA

XXXVI 43 47 - IAXXXVI 43 47 - IA

XXXVII 9 18 23 IAXXXVII 9 18 23 IA

15 XXXVIII 4 7 13 IA15 XXXVIII 4 7 13 IA

XXXIX 3-5 11 IAXXXIX 3-5 11 IA

XL 28 41XL 28 41

XLI 14 22 40 IAXLI 14 22 40 IA

XLII 36 63 - IAXLII 36 63 - IA

20 XLI II 23 - IA20 XLI II 23 - IA

XL VII 60 61 - IAXL VII 60 61 - IA

XLVIII >100 >100 - IAXLVIII> 100> 100 - IA

XLIX 67 >ioo - IAXLIX 67> IO - IA

IA betekent inactief; deze aanduiding wordt gebruikt als de ED_ groter is dan 20 mg/kg. 5 25 k) _ hetekent dat geen gegevens beschikbaar zijn.IA means inactive; this designation is used if the ED_ is greater than 20 mg / kg. 5 25 k) _ it means that no data is available.

-*- *

* x V* x V

Claims (35)

1. Verbinding met formule 10 en de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan, waarin Z staat voor een groep met formule 5, waarin V is 0 of S, een groep met formule 7, een groep met formule 11, waarin 3 4 R en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof en laag 5 alkyl of samen een C -C -alkyleenketen kunnen vormen, een groep met 5 ^ 6 formule 12, waarin R en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof, laag alkyl en A-gesubstitueerd fenyl, waarin A waterstof of 5 6 halogeen kan zijn, of waarin R en R samen een butyleenketen vormen, en W is S of CH^, of een groep met formule 13, waarin G wordt gekozen 10 uit waterstof, laag alkyl, laag alkoxy en halogeen, m een geheel getal met een waarde van 1-4 is en U C=0 of S02 voorstelt, n een geheel getal is met een waarde van 2-4, met dien verstande dat als Z een groep met formule 7 voorstelt, n = 3, van de groepen X en Y de ene groep wordt 7 gekozen uit CH , 0, S en NR en de andere altijd =CH- voorstelt, 1 7 1 2 3 4 15. en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof en laag 'tr- w' 2 d "“a W alkyl en R wordt gekozen uit waterstof, laag alkyl, laag alkoxy, laag alkylthio, halogeen en hydroxyl. 2A compound of formula 10 and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein Z represents a group of formula 5, wherein V is 0 or S, a group of formula 7, a group of formula 11, wherein 3 4 R and R independently selected from hydrogen and lower 5 alkyl or together form a C 1 -C 6 alkyl chain, a group of 5-6 formula 12 wherein R and R are independently selected from hydrogen, lower alkyl and A-substituted phenyl wherein A may be hydrogen or 5 6 halogen, or wherein R and R together form a butylene chain, and W is S or CH 2, or a group of formula 13 wherein G is selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy and halogen, m is an integer with a value of 1-4 and represents UC = 0 or SO2, n is an integer with a value of 2-4, provided that if Z represents a group of formula 7, n = 3, of the groups X and Y one group 7 is chosen from CH, 0, S and NR and the other always = CH- v 1 and R 7 are independently selected from hydrogen and low "tr-w" 2 d "" a W alkyl and R is selected from hydrogen, low alkyl, low alkoxy, low alkylthio, halogen and hydroxyl. 2 2. Q® R1 x^>v 2/j + -λ/*Ν—-> ^ 26 d2 c X R1 p Q-(®2>n-Q + -"0 11 28 n> c' r_yP=:\/\ 1) alkvlering T~X^y N (CH,),-Q + 28 2) ^aLhydrolyee 29 fi3° 3. riatriumboorhydride R2 1 .^v -oWH) “ ; 29 32 33 h? O Π f A 34 1 '^"^60 y^p»2. Q® R1 x ^> v 2 / j + -λ / * Ν —-> ^ 26 d2 c X R1 p Q- (®2> nQ + - "0 11 28 n> c 'r_yP =: \ / \ 1) Alkylation T ~ X ^ y N (CH,), - Q + 28 2) ^ aL hydrolysis 29 fi3 ° 3. Sodium borohydride R2 1. ^ V -oWH) "; 29 32 33 h? O Π f A 34 1 '^ "^ 60 y ^ p» 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Z een groep met formule 5 voorstelt.A compound according to claim 1, characterized in that Z represents a group of formula 5. 3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Z een groep met formule 7 voorstelt.Compound according to claim 1, characterized in that Z represents a group of formula 7. 4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Z een groep met formule 11 voorstelt. 3A compound according to claim 1, characterized in that Z represents a group of formula 11. 3 5 Q ‘ cj 0^ CirO 'o ra 2 11 g r^S-CH3 JL R4 (/ ‘odö >„Λ8 ^ . ' R6 η T?3 /9 RÖ K a 13 P R ,—(/ . o “O^ ΐ0 18 19 20 «.Hpi '-O^-ir 9, ^ R1 31 .2 2^ R2 2 Γ O ¢3 Z-(ai2)n‘( VH y_J R1 · \j -Ö-Ö-0 j ? I \ '“"i A R2 R1 fj Δ ΓΠ DROOS WMSMWSi ,n O + ¥-^»\_rO ^ 22 23 11 8 / i p + Q-(CH2)n-N ƒ—-*W a 25 N R25 Q 'cj 0 ^ CirO' o ra 2 11 gr ^ S-CH3 JL R4 (/ 'odö> „Λ8 ^.' R6 η T? 3/9 RÖ K a 13 PR, - (/. O“ O ^ 180 18 19 20 «.Hpi '-O ^ -ir 9, ^ R1 31 .2 2 ^ R2 2 Γ O ¢ 3 Z- (ai2) n' (VH y_J R1 · \ j -Ö-Ö-0 j? I \ '“" i A R2 R1 fj Δ ΓΠ DROOS WMSMWSi, n O + ¥ - ^ »\ _ rO ^ 22 23 11 8 / ip + Q- (CH2) nN ƒ —- * W a 25 N R2 5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Z een groep 25 met formule 12 voorstelt.A compound according to claim 1, characterized in that Z represents a group 25 of formula 12. 6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Z een groep met formule 13 voorstelt.A compound according to claim 1, characterized in that Z represents a group of formula 13. 7. Verbinding volgens conlcusie 1, met het kenmerk, dat Y een zuurstofatoom voorstelt.A compound according to claim 1, characterized in that Y represents an oxygen atom. 8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y een zwavel- atoom voorstelt. 4 6A compound according to claim 1, characterized in that Y represents a sulfur atom. 4 6 9. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R en R samen een butyleenketen vormen en W zwavel voorstelt.A compound according to claim 5, characterized in that R and R together form a butylene chain and W represents sulfur. 10. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat V een zuur-35 stofatoom voorstelt. -25-10. A compound according to claim 2, characterized in that V represents an oxygen atom. -25- 11. Verbinding volgens conclusie 7 waarin Z een groep met formule 5, 7 of 11 voorstelt.A compound according to claim 7, wherein Z represents a group of formula 5, 7 or 11. 12. Verbinding volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat Z een groep met formule 7, 11 of 12 voorstelt.A compound according to claim 8, characterized in that Z represents a group of formula 7, 11 or 12. 13. Verbinding volgens conclusie 4, gekenmerkt door l-{4-[4-(furo- [3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl}-4,4-dimethyl-2,6-piperidine-dion.Compound according to claim 4, characterized by 1- {4- [4- (furo [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl} -4,4-dimethyl-2,6 -piperidine dione. 14. Verbinding volgens conclusie 4, gekenmerkt door 4,4-dimethyl-l-{4-[4-(2-methylfuroC 3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperaziny13buty1}-2,6- 10 piperidinedion.14. A compound according to claim 4, characterized by 4,4-dimethyl-1- {4- [4- (2-methylfuroC 3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperaziny13buty1} -2,6-10. piperidinedione. 15. Verbinding volgens conclusie 4, gekenmerkt door 4,4-dimethyl-l-{4-[4-(thiëno[3,2-c 3pyridin-4-y1)-l-piperazinyl]butyl}-2,6-piperidine-dion.Compound according to claim 4, characterized by 4,4-dimethyl-1- {4- [4- (thieno [3,2-c 3-pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl} -2,6-piperidine -dion. 16. Verbinding volgens conclusie 4, gekenmerkt door 4,4-dimethyl- 15 l-{4-[4-(1-methyl-lH-pyrroloC3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]- buty1}-2,6-piperidinedion.Compound according to claim 4, characterized by 4,4-dimethyl-15- {4- [4- (1-methyl-1H-pyrroloC3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] -butyl } -2,6-piperidinedione. 17. Verbinding volgens conclusie 4, gekenmerkt door 4,4-dimethyl-l-{4-[4-(2-broomthiëno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl}-2,6-piperidinedion.Compound according to claim 4, characterized by 4,4-dimethyl-1- {4- [4- (2-bromothieno [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl} -2, 6-piperidinedione. 18. Verbinding volgens conclusie 4, gekenmerkt door l-{4-[4-(thiëno- [3,2-c]pyridin-4-yl-l-piperazinyl]butyl}-l,6-piperidinedion.A compound according to claim 4, characterized by 1- {4- [4- (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl-1-piperazinyl] butyl} -1,6-piperidinedione. 19. Verbinding volgens conclusie 4, gekenmerkt door 4-methyl-l-{4-C4-(thiëno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl}-l,6-piperidinedion.A compound according to claim 4, characterized by 4-methyl-1- {4-C4- (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl} -1,6-piperidinedione. 20. Verbinding volgens conclusie 5, gekenmerkt door 3-{4-[4-(furo- C 3,2-c]pyridin-4-y1}-1-piperaziny1]buty1}-1-thia-3-azaspiro[4.43-nonaan-2,4-dion.A compound according to claim 5, characterized by 3- {4- [4- (furo-C 3,2-c] pyridin-4-y1} -1-piperaziny1] buty1} -1-thia-3-azaspiro [4.43 -nonane-2,4-dione. 21. Verbinding volgens conclusie 5, gekenmerkt door 3-{4-[4-(2-me-thyl-furo[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl)-l-thia-3-azaspiro- 30 spiro[4.4]nonaan-2,4-dion.Compound according to claim 5, characterized by 3- {4- [4- (2-methyl-furo [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl) -1-thia- 3-azaspiro-spiro [4.4] nonane-2,4-dione. 22. Verbinding volgens conclusie 5, gekenmerkt door 3-{4-[4-(thiêno-[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl}-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonaan- 2,4-dion.A compound according to claim 5, characterized by 3- {4- [4- (thieno- [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl} -1-thia-3-azaspiro [4.4 ] nonane-2,4-dione. 23. Verbinding volgens conclusie 5, gekenmerkt door 3-{4-C4-(l-me-35 thyl-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl3butyl}-l-thia-3-azaspiro- [4.4]nonaan-2,4-dion. Λ - .♦ 4 tC -26-Compound according to claim 5, characterized by 3- {4-C4- (1-methyl-pyrrolo [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl-3-butyl} -1-thia-3- azaspiro [4.4] nonane-2,4-dione. Λ -. ♦ 4 tC -26- 24. Verbinding volgens conclusie 5, gekenmerkt door 3-{4-[4-(2-broom-thiëno[3,2-c]pyridin-4-yl)-2-piperazinyl]butyl}-l-thia-3-azaspiro[4.4]-nonaan-2,4-dion.A compound according to claim 5, characterized by 3- {4- [4- (2-bromo-thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) -2-piperazinyl] butyl} -1-thia-3- azaspiro [4.4] nonane-2,4-dione. 25 R , X en Y de eerdergenoemde betekenis hebben, onder vorming van een produkt met formule 10, (e) reactie van een verbinding met formule 30 1 2 met een verbinding met formule 31, waarin 2, n, R , R , Q, X en Y de eerdergenoemde betekenis hebben, onder vorming van een produkt met formule 10, of (f) reactie van een verbinding met formule 32 met een ver-30 binding met formule 28 onder vorming van een produkt met formule 33, hydrolyse van het verkregen produkt in een zuur medium onder vorming van een verbinding met formule 34, gevolgd door reductie van deze verbinding met natriumboorhydride onder vorming van een produkt met formule 35. .! 'i.' 'S-gmavcnhasi (HOLLAND) bek. bij schrijven dd. 25 juli 1986 • Ln/657 -28 - Wijziging (en) van erratun(a) ia de beschrijving, bekorende bij octrooiaanvrage no. 8601146 voorgesteld door aanvrager(ster) onder datum 25 juli 1986 —ooo— Op blz. 14, regel 8 wordt "methyldisulfide" gewijzigd in "dimethyldisulfide" Op blz. 19, regel 2 wordt '^-^(thiëno" gewijzigd in ,,4-’[4-(thiëno,, Op blz. 26, regel 2 wordt "2-piperazinyl" gewijzigd in "l-piperazinyl" - K> 8601146 h 1 2 3 'o o V \ o 0 "Oq- ^ ijR, X and Y have the aforementioned meaning, to form a product of formula 10, (e) reaction of a compound of formula 30 1 2 with a compound of formula 31, wherein 2, n, R, R, Q, X and Y have the aforementioned meaning, to form a product of formula 10, or (f) reaction of a compound of formula 32 with a compound of formula 28 to form a product of formula 33, hydrolysis of the resultant product in an acidic medium to form a compound of formula 34, followed by reduction of this compound with sodium borohydride to form a product of formula 35.! "i." 'S-gmavcnhasi (HOLLAND) beak. when writing dd. July 25, 1986 • Ln / 657 -28 - Modification (s) of erratun (a) ia the description, associated with patent application no. 8601146 proposed by applicant (star) under date 25 july 1986 —ooo— On page 14, line 8 "methyl disulfide" is changed to "dimethyl disulfide" On page 19, line 2, "^ - ^ (thieno" is changed to "4 -" [4- (thieno ,, On page 26, line 2, "2-piperazinyl "changed to" l-piperazinyl "- K> 8601146 h 1 2 3 'oo V \ o 0" Oq- ^ ij 25. Verbinding volgens conclusie 5, gekenmerkt door 3-{4-C4-(2-me-5 thylthiëno[3,2-c]pyridin-4-yl) -l-piperazinyl]butyl}-l-thia-3-azaspiro- [4.4]nonaan-2,4-dion.A compound according to claim 5, characterized by 3- {4-C4- (2-me-5-thylthieno [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl} -1-thia-3- azaspiro [4.4] nonane-2,4-dione. 26. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door 3-{4-[4-(thiëno-[2,3-c]pyridin-7-y1)-l-piperazinyl]butyl}-l-thia-3-azaspiroC4.4]nonaan- 2,4-dion.A compound according to claim 1, characterized by 3- {4- [4- (thieno [2,3-c] pyridin-7-yl) -1-piperazinyl] butyl} -1-thia-3-azaspiroC4.4 ] nonane-2,4-dione. 27. Verbinding volgens conclusie 2, gekenmerkt door 4-{4-[4-(4-furo- [3,2-c]pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,5-morfolinedion.A compound according to claim 2, characterized by 4- {4- [4- (4-furo [3,2-c] pyridinyl) -1-piperazinyl] butyl} -3,5-morpholinedione. 28. Verbinding volgens conclusie 2, gekenmerkt door 4-{4-[4-(1-me-thyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-3,5-morfoline-dion.A compound according to claim 2, characterized by 4- {4- [4- (1-methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl] -3, 5-morpholine dione. 29. Verbinding volgens conclusie 2, gekenmerkt door 4—{4—[4—(4-thië- no[3,2-c]pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,5-thiomorfolinedion.A compound according to claim 2, characterized by 4 - {4 - [4 - (4-thieno [3,2-c] pyridinyl) -1-piperazinyl] butyl} -3,5-thiomorpholinedione. 30. Verbinding volgens conclusie 2, gekenmerkt door 4-{4-[4-(4-thië-no[ 3,2-c]pyridinyl) -l-piperazinyl]buty'l}-3,5-morfolinedion.A compound according to claim 2, characterized by 4- {4- [4- (4-thieno [3,2-c] pyridinyl) -1-piperazinyl] butyl} -3,5-morpholine dione. 31. Verbinding volgens conclusie 6, gekenmerkt door 2-{4-[4-(thiêno-20 [3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl}-lH-isoindool-l,3-(2H)-dion.A compound according to claim 6, characterized by 2- {4- [4- (thiêno-20 [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl} -1H-isoindole-1,3- (2H) -dione. 32. Verbinding volgens conclusie 6, gekenmerkt door 2-{4-[4-(thiëno-[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl}-l,2-benzisothiazol-3(2H) -on 1,1-dioxyde.A compound according to claim 6, characterized by 2- {4- [4- (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] butyl} -1,2-benzisothiazole-3 (2H ) -one 1,1-dioxide. 33. Verbinding volgens conclusie 3, gekenmerkt door a-(4-fluorfenyl)- 25 4-(furo[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinebutanol.33. A compound according to claim 3, characterized by a- (4-fluorophenyl) -4- (furo [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazine butanol. 34. Verbinding volgens conclusie 3, gekenmerkt door a-(4-fluorfenyl)- 4-(2-methylfuroC3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinebutanol.34. A compound according to claim 3, characterized by a- (4-fluorophenyl) -4- (2-methylfuroC3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazine butanol. 35. Verbinding volgens conclusie 3, gekenmerkt door a-(4-fluorfenyl)- 4-(thiëno[3,2-cJpyridin-4-yl)-1-piperazinebutanol.A compound according to claim 3, characterized by a- (4-fluorophenyl) -4- (thieno [3,2-pyridin-4-yl) -1-piperazine butanol. 36. Werkwijze voor het verbeteren van een ongewenste psychotische toestand in een zoogdier, gekenmerkt door toediening van een effectieve antipsychotische hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1.A method for improving an undesired psychotic state in a mammal, characterized by administering an effective antipsychotic amount of a compound according to claim 1. 37. Werkwijze volgens conclusie 36, gekenmerkt door de toediening van de verbinding volgens conclusie 15.A method according to claim 36, characterized by the administration of the compound according to claim 15. 38. Werkwijze volgens conclusie 36, gekenmerkt door de toediening van de vebrinding volgens conclusie 23. *· i rH -27-A method according to claim 36, characterized by the administration of the compound according to claim 23. * i rH -27- 39. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseereenheid, geschikt voor lichamelijke toediening aan een zoogdier, gekenmerkt door 1-500 mg van een actieve verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutische drager.A dosage form pharmaceutical composition suitable for physical administration to a mammal, characterized by 1 - 500 mg of an active compound according to claim 1 and a pharmaceutical carrier. 40. Preparaat volgens conclusie 39, met het kenmerk, dat de actieve verbinding de verbinding volgens conclusie 15 is.40. A composition according to claim 39, characterized in that the active compound is the compound according to claim 15. 41. Preparaat volgens conclusie 39, met het kenmerk, dat de actieve verbinding de verbinding volgens conclusie 23 is.A preparation according to claim 39, characterized in that the active compound is the compound according to claim 23. 42. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 10 en 10 de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, in welke formule de diverse symbolen de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, gekenmerkt door (a) reactie van een verbinding met formule 22, waarin het symbool D een tweewaardige groep met formule 16, 17, 18 of 19 voor- 1 2 stelt, met een verbinding met formule 23, waarin R , R , η, X en Y de 15 eerdergenoemde betekenis hebben, onder vorming van een produkt met formule 10, (b) reactie van een verbinding met formule 24 met een verbinding met formule 25, waarin Q een geschikte verdringingsgroep voorstelt, zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat of mesylaat, 1 2 en D, R , R , η, X en Y de eerdergenoemde betekenis hebben, onder vorming 20 van een produkt met formule 10, (c) reactie van een verbinding met for- 1 2 mule 24 met een verbinding met formule 26, waarin Q, R , R , X en Y de eerdergenoemde betekenis hebben, onder vorming van een produkt met formule 10, waarin n is gefixeerd op 4, (d) reactie van een verbinding met formule 27 met een verbinding met formule 28, waarin D, n, Q, R^, 2A method of preparing a compound of formulas 10 and 10, the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, in which formula the various symbols have the meanings set forth in claim 1, characterized by (a) reaction of a compound of formula 22, wherein the symbol D a divalent group of formula 16, 17, 18 or 19 represents 1 2, with a compound of formula 23, wherein R, R, η, X and Y have the aforementioned meaning, to form a product of formula 10, (b) reaction of a compound of formula 24 with a compound of formula 25, wherein Q represents a suitable displacement group such as chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, tosylate or mesylate, 1 2 and D, R, R, η, X and Y have the aforementioned meaning, to form a product of formula 10, (c) reaction of a compound of formula 24 with a compound of formula 26, wherein Q, R, R, X and Y are the have the aforementioned meaning, forming ee n product of formula 10, wherein n is fixed at 4, (d) reaction of a compound of formula 27 with a compound of formula 28, wherein D, n, Q, R 2, 2 35. R2 x R1 χί% 1,5 0 F -0-^rOO οώ, «i rf 4 4 i.8 ig 50 51 $ ^ oc£ $ % c,^4- D' o 55 56 o4 Ί s \ . . : O Η V RS A ij~'\ ch2(cq2h) _^ r—> co2h piperidine fcatalysator ]/ \ 1 R CHO pyridine oplosmiddel 36 90° C R x 37 soci2 DHF, CHC13 _ N sf 0 X>J - fir R Λ F^O-aceton 39 ' 38 drfenyl 240°C . ether 0 j* )—ΝΉ P0C1, ,. ,/^1 ,i>> —' jp R *1 [ill 1 ^ H- R2 T s' 20 uur in een bombe bii 120°C R1 ri χ^.γ 7- * <^Mj> — 15 ' - · ; " Λ •; J35. R2 x R1 %ί% 1.5 0 F -0- ^ rOO οώ, «i rf 4 4 i.8 ig 50 51 $ ^ oc £ $% c, ^ 4-D 'o 55 56 o4 Ί s \ . . : O Η V RS A ij ~ '\ ch2 (cq2h) _ ^ r—> co2h piperidine catalyst] / \ 1 R CHO pyridine solvent 36 90 ° CR x 37 soci2 DHF, CHC13 _ N sf 0 X> J - fir R ^ F ^ O-acetone 39 '38 drphenyl 240 ° C. ether 0 j *) —ΝΉ P0C1,,. , / ^ 1, i >> - 'jp R * 1 [ill 1 ^ H- R2 T s' 20 hours in a bombe at 120 ° C R1 ri χ ^ .γ 7- * <^ Mj> - 15' - ·; "Λ •; J