JPS61268664A - リポキシゲナ−ゼ阻害組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ０発明の分野 本発ＦｊＡは、リポキシ２ナーゼを阻害し、抗炎症剤及
び抗アレルギー剤として有用な化合物及び医薬組成物に
関する。

不飽和脂肪酸の一つであるアラキドン酸は、強い生理学
的効果を有するプロスタグランジン、スロンポキサン、
５−．１１−．１２及び１５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸（ＨＥＴＥ　、　ＤＩＨＥＴＥ　。

ＴＲＩＨＥＴＥ　）　、ヒドロベルオキシエーイコサテ
トラエン酸（ＨＰＥＴＲ）及びロイコトリエンの前動物
質であることが良く知られている。ロイコトリエンは、
５−リポキシデナーゼ経路で生成され、喘息の諸症状を
ひきおこす主要なきっかけとなり更に、急性過敏反応及
び炎症の中間物質である。

ロイコトリエンは、炎症性滲出液内に発見され、灸症時
の細胞レベルでの発病の段階に関与している。「ロイコ
トリエン」という語は、喘息及びその他の急性過敏反応
にとって重要な中間物質である、遅反応性物質（ＳＲ８
）等の、ある糧の物質を表わす輛名として用いられてい
る。生成したＳＲ８は、免疫学的には、通常、アナフィ
ラキシ−の遅反応性物質（８Ｒ８−Ａ）と呼ばれている
。この５Ｒ８−Ａは、ＡいＲ４，０４％　Ｒ４及びＲ４
として知られるロイコトリエン（ＬＴ）から成っている
。ＬＴＣ，は、ヒスタミ・ンの少なくとも１００倍以上
の効力をもって、長期間に及ぶ気管支収縮効果をもたら
す。ロイコトリエンは、更に、血管透過性を高め、その
結果、心臓からの拍出量の減少並びに心室収縮障害をひ
きおこす。ＬＴＢ　、は、腸の炎症性の病気にとって、
炎症の重要な中間物質であると考えられている。

化学走性とは、細胞環境内の物質による反応のことで、
細胞の移動の方向を決定する。更に、これは、炎症が、
感染に起因しようと、アレルギー性のものであろうと、
或いは他の好炎症性刺激によるものであろうと、白血球
を血中から炎症箇所へもたらす過程の内、主要なものの
１つである。

Ｌ’ｒＢ　、は、好中球及び単球に対し化学走性である
ばかりでなく、活発に、好ｒｌｉ！球の移動を刺激する
。

この好酸球の浸透は、多種多様なアレルギー反応の組織
学的特徴の一つである。

５−リボキレデナーゼ阻害作用を持つペノキサゾロフエ
ンを除いて、アスピリンや、インドメタシン、イブプロ
フェン、フェノプロフェン等の非ステロイド系抗炎症薬
（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ経路をとる、
アラキドン酸からのプロス・タグランジン合成を阻害す
る。これらのプロスタグランジンシンセタージ阻害剤は
、一般に、抗炎症、解熱、鎮痛作用を示し、関節炎の治
療に広く使われている。非ステロイド系抗炎症薬は、ア
ラキドン酸から５−リポキシデナーゼ経路で生成される
、好炎症性誘導体を付加的に生成する可能性を有する。

アラキドン酸は、急性過敏反応に関わりを持っており、
更に好炎症性効果を持つことも知られている。Ｎ５ＡＩ
　Ｄの単独投与により、気管支痙彎作用、皮膚発疹、腹
痛の症候群、発熱、悪寒、悪心及び吐き気、及び過敏症
を含むアレルギー反応がおきる可能性がある。この理由
により、アスピリン及び他の非ステロイド系抗炎症薬（
ＮＳＡＩＤ）を、喘息患者或いは以前にアスピリンもし
くは、他のＮ５ＡＩＤに対しアレルギー反応をひきおこ
したことのある患者に用いることは一般に禁忌となって
いる。

アラキドン酸カスケーｒに関゛する理解及びアレルギー
反応と炎症における、５−リポキシゲナーゼと他のアラ
キドン酸カスケーＶ変換生成物との間の意義と相互作用
の理解に先立って、有効な治療薬の研究は、主にアレル
ギー症状と炎症を治療する薬剤に基礎を置いてきた。そ
れ以来、これらの症状をひきおこす中間物質の生成を選
択的に阻害する新薬の開発に努力が払われてきた。本発
明は、５−リポキシゲナーゼ経路において阻害剤として
働き、喘息や、他の７レルゼー及び過敏反ぺ多種な炎症
の治療に有効な、第２アルコールと、第３アルコールを
供給するものである。

現在まで、ベノキサプ覧フ二ンのみカ、ｓ−ｖボキシデ
ナーゼ阻害作用を有する抗炎症薬とじて商品化されてき
た。好ましくない副作用のためへこの架剤が市場から姿
を消すまでの間、ベノキサプロフエンは、工具をひきお
こす関節炎及び乾−の治療に意義深い進歩をもたらした
と考えられてきた。従って、炎症及びアレルギー反応を
ひきおこすメカニズムを阻害し、かつ関節炎、喘息、蛇
口、他の皮膚病、アレルギー反応、及びその他の５−リ
ポキシゲナーゼが中間物質となる症状の治療に際し、安
全に使用され得る、薬剤が長い間待たれている。更に、
例えばシクロオキシゲナーゼ等の、他のりポキシｒナー
ゼ酵素阻害物質の副作用を弱め、その医薬としての望ま
しい性能を支持するため、この阻害物質と同時に投与さ
れ得る薬剤も又、待たれている。

参考資料は、Ｂｅｎｇｔ　Ｓａｍｕｅｓｓｏｎ　ｊ　ｏ
イコトリエ（１９８３年５月）、Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｋ、
　Ｂａｃｈ　「ｏイコトリエン合成と作用の阻害物質」
ブロイ；トリエン、ケミストリーアンドバイオロジー（
ＴｈｅＬｅｕｋ：＋ｔｒｉｅｎｅｓ、　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）　１６３〜１９４ペ
ージ（アカデミツクプレスインコーホレイテッド（Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、）ｓ　１９８４
　）、ｃ、、ｗ、Ｌｅｅ等「人間生物学とロイ；トリエ
ンの免疫反応性」アＶバンシズインインフラメーション
リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｉｎｆｌａｍｍａ
ｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）６巻、２１９−２２５
ページ（ラベンプレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　）、
ニューヨーク１９８４）、論説「全生学におけるロイ；
トリエン及びリポキシゲナーゼ生成物と、蛇口及び皮膚
病の治療」、（Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）　１
１９巻、５４１〜５４７ページ（１９８３年７月）、Ｒ
ｏｂｅｒｔ　Ａ、　Ｌｅｗｉｓ等「生物学的活性アラキ
ドン酸変換生成物に関する最近の進歩Ｊ　（Ｉｎｔ、　
Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ、）　４巻、４２．
８５〜９０ベージ（１９８２年）　、ＭｉｃｌＩＢ６１
に、　Ｂａｃｈ、バイオケミカルファーマコロジー（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）
　２３巻、Ａ６４．５１５〜５２１ページ（１９８４年
）、Ｅ、Ｌ。

Ｂｅｃｋｅｒ、ケモタクテイツクファクターズオデイン
フラメーション、２２３〜２２５ページ（Ｅ１ｔｖｅｒ
８ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｂ、Ｖ、　、
アムステルダム、１９８６年）　、５ｈａｒｏｎ、　Ｐ
、及び８ｔｅｎｓｏｎ、　Ｗ＋Ｐ。

ガストロエンテロロジ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙ　）８４巻４５４（１９８４年）　、Ｍｕｓｃｈ
、　Ｍ、Ｗ、等サイ、Ｚンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　２
１７巻、１２５５（１９８２年）。

本発明は、アラキドン酸カスケードの５−リポキシゲナ
ーゼ経路を阻害してアレルギー及び炎症の原因であるロ
イ；トリエンの生成を阻害し、それ故に１単独でもしく
ハ、非ステロイｒ系抗炎症薬等のシフ四オキシデナーゼ
阻害剤と一緒に用いられ、アレルギー及び過敏反応、及
び炎症の治療に有用な新規の治療薬をもたらす、化合物
を供給する。

Ｂ、先行技術 ダウケミカルカンパニー　（Ｔｈｅ　ＤＯＷ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ　）から出願されたＷａ　ｇｎ
　ｅｒ等の合衆国パテントＡ６４，０２９．８１２及び
８１２より分割出願された関連パチン）　／１６４．０
７６．８４１及び渇４．０７８，０８４は、低脂質であ
り、血漿脂質濃度、％にコレステロール及びトリグリセ
リド濃度を減少させるのく有用な２−（３，５−ジ−タ
ーシャワー−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チオカ
ルボキシル酸、エステル及び単アミドを発表し【いる。

Ｗａｇｎｅ　ｒ等及び関連化合物は、可塑剤及び農薬と
して文献に記載されている。例としては、Ｋｈｉｍ。

Ｔｅｋｈｎｏｌ、　２０　（４）、　５６８〜５７４　
（１９７７）。

Ｇｅｒｍａｎ　Ｏｆｆｅｎｌｅｇｅｎｓｅｈｒｉｆｔ　
ＤＦｉ　’ｌ　７１６１２５（１９７７）、農薬、生化
学、生理学、１９７９゜１２　（１）、　２３−３０が
ある。

フェノール基を妨害する第１硫化アルコール法可塑剤、
安定剤、酸化防止剤及びエラストマーとして文献に記載
されている。合衆国パテント魔４．１０８．８３１　Ｃ
Ａ３１　（２１）：　１３５７０５ｂ。

ＣＡ３２　（１８）：　１１２６５５ａ、ＣＡ３２（１
３）：８６１９１　ｒ、ＣＡ３２（１３）：　８６１９
０ｑ。

ヨーロッパパテント出願ＥＰ６０７９９Ａノ及びＣＡ３
２　（１３）：　８６１９６ｗ参考。

要約 不発＃Ｊは、リボキシデナーゼ阻害方法及び医業担体と
、リポキシゲナーゼ阻害有効貴の、次式で示される化合
物から成る医薬組成物に関する。

式中、Ｒ１及びＲ２ｔ！：、ｉ、ｉ−ジメチルエチル、
ハロ、フェニル及び置換フェニルから成るグループの同
一、或いは異る成員であり、Ａｌｋは、直鎖もしくは、
枝分れ鎖低級アルキレンであり、Ｒ４は、水素もしくは
低級アルキルであり、Ｒ３は水素、或いは、低級アルキ
ル或すは３〜８個の炭素原子から成るシクロ基である。

更に１本発明は、弐■で表わされる新規のケトアルコー
ルをも包含する。

現 式中、Ｒ工及びＲ２は、１．１−ジメチルエチル、ハロ
、フェニル或いは置換フェニルから成るグループの同一
の又は異る成員であり、Ａｌｋは低級アルキレンであり
、Ｒ３は水素又は、低級アルキルである。但し、各Ｒ１
及び各Ｒ２は、同一のものであること分条件とする。

又、本発明は、式１で表わされる新規のケトン／アルデ
ヒドをも供給するものである。

式中、Ｒ１及びＲ２は、１，１−ジメチルエチル、ハロ
、フェニル及び置換フェニルかう成るグループの同一も
しくは異る成員で、Ａｌｋは、直鎖或いは枝分れ鎖低級
アルキレンであり、Ｒ３は水素或いは低級アルキル、或
いは、低級アルコキシカルボニル低級アルキル或いは、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルである。

１式の化合物は、■及びＨ式の活性化合物の中間体であ
る。更に、１式の化合物は、抗炎症、抗アレルギー剤、
及びリボキシデナーゼ阻害剤として有用である。

本発明中のフェニルチオアルコールは、適当なケトンと
、アルキルグリニヤール試薬或いは、アルキルリチウム
試薬との反応により最も容易に調製される。このアルコ
ールは、ケトンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還
元するか、或いは、グリニヤールもしくは、リチウム試
薬を適当なフェニルチオアルデヒドに加えるかのいずれ
かの方法によって得られる。このケトアルコールは、妨
害されているか或いは非求核性の塩基の存在下でカルボ
ニルに結合している少なくとも１つの水素を含む適当な
ケトンの２当量の縮重合によって、容易に調製される。

このフェニルチオアルキルケトンは、塩基の存在下で適
当なチオールとハロ或いはトシルケトンを反応させるこ
とにより調製される。その代わりに、このチオールを脂
肪族不飽和ケトンの二重結合に加えてもよい。他の方法
としては、例えば、アルキルグリニヤール試薬等の有機
金属試薬を、逼轟なエステル、酸塩化物等に添加する方
法がある。更に、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル置換ケトンをアルキル化すると、生体内或いは生体外
で加水分解及び脱カルボキシル化して、希望のケトンに
なることができる、新規の低級アルコキシアルキルケト
ンが得られる。

この分野に精通した方々にとっては、本発明の化合物が
、本発明の目的と範囲から逸脱することなく、別の適当
な方法で合成され得ると明らかに考えられるであろう。

本発明の化合物は、アレルギー及び過敏反応と、炎症の
治療に有用である。この化合物は、単独或いは、１；１
１以上のシクロオキシゲナーゼ阻害剤と共に用いられて
、特に関節炎及び他の炎症性の関節病、喘息、乾−等の
増殖性皮膚病の治療に有用である。

好ましい実施の態様に関する詳細な説明一般的に、本発
明の化合物は、アレルギー性又は過敏反応、もしくは炎
症患者に経口的或いは非経口的に投与され、その投与量
は一日に０．１〜ＩＤＤ’ａ９７に９であるが、０．５
〜５０＃／幻の一日投与量を何回かに分けて投与するこ
とが好ましい。

又、乾−等の増殖性皮膚病患者には、局所的に用いるこ
とが望ましい。この化合物は、単独の治療薬として、或
いは、特に通常用いられる非ステロイド系抗炎症薬等に
対し抗炎症或いはアレルギー反応を示す患者には、シク
ロオキシデナーゼ阻害・剤等の他の薬剤と共に投与され
ると考えられる。

静脈内等の非経口投与は、喘息の場合等、即効が期待さ
れる時に好ましい方法である。

ここで、「低級アルキル」という用語は、メチル、エチ
ル、ｎ−７’ロｔル、イソゾロビル、ｎ−エチル、第２
ブチル、第６デチル、ｎ−ペンチル、２−メチルジチル
、２，２−ジメチルエチル、ｎ−ヘキシル等の、炭素原
子を１個以上６個以下含む直鎖或いは枝分れ鎖アルキル
基を指す。

又、ここで使われる「低級アルキレン」という用ｓｈ、
メチレン、エチレン、ｎ−７’ｃｒｔレン、イソプロピ
レン、ｎ−ブチレン、第２ブチレン、１．１−ジメチル
エチレン、ｎ−ペンチレン、２−メチルブチレン、２．
２−ジメチルゾロピレン、ｎ−ヘキシレン等の、炭素原
子を１個以上６個以下含む直鎖或いは枝分れ頌アルキレ
ン基を指す。

ここで「ハロ」という用＠は、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、及びヨードを指す。「置換フェニル」という用＠は
、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシ
から成るクルージから選ばれた１つ以上の置換基を持つ
フェニルを指す。

「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プｌ：２ボキシ、Ｍ３−ブチロキシ等の、１〜６
個の炭素原子から成る直鎖或いは枝分れ鎖を有するアル
コキシ基を指す。

本発明の化合物の選択的作用は、まず以下の分析法によ
り決定された。

試験Ａ−インビトロにおける大豆の阻害１５−リボキシ
デナーゼ分七「法を、選択された５−リボキシデナーゼ
阻害剤の％異性試験に採用する。大豆リポキシ）ｆｆ−
ゼによるアラキドン酸の１５−ＨＰＥ’ｒＥへの酸化過
程での酸素摂取量を、ノルデヒドログアイアル酸（ｎｏ
ｒｄｅｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔ、ｃ　ａｃｉｄ　）
（ＮＤＧＡ）を基準として用いて、阻害剤の存在下、及
び不在下で測定する。１ｏｏμＭで阻害作用を発揮する
化合物に関しては、更にＩＣ５ｏ値を決定する試験を行
なう。「ＩＣ」とは「阻害濃度」（１ｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　）を意味する。

試験Ｂ−抗炎症及び抗アレルヤー作用の決定、インビト
ロにおける５−リポキシデナー＋ｅ阻害。

ラットの好塩基性白血病細胞ホモシネ−）　（ＲＢＬ−
１）のｉ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ　ｘ　ｙ上澄み画分を５
−リポキシデナーゼ酵素源として使用する。この酵素を
試験化合物の存在下及び不在下で、（１−”Ｃ）−アラ
キドン酸及びＣａ　＆　＋と共に培養する。５−リボキ
シデナーゼ生放物即ち５−ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸（５−ＨＥＴＥ　）を薄層クロマトグ２フイーによ
り分離し、放射能を用いて測定する。

５−　ＨＥＴ’Ｅ合成を６０％以上１５１する化合物は
、その濃度で活性とみなされる。スクリーニングは、Ｉ
　Ｘ　１０−４Ｍより始められる。この化合物が、１０
−’Ｍで５−　ＨＥＴ３合成を５０％以上阻害する場合
には、この化合物を、倍数投与量レベルで試験し、ＩＣ
ｌ３０値を決定する。

試験Ｃ−細胞内における遅反応性物質（ＳＲ８）生合成
の阻害。イオノフオアＡ２３１８７のみとの培養及び試
験化合物との培養により、ラット好塩基性白血病細胞を
用いてＳＲ８を合成し、培地中の８Ｒ８を測定する。Ｓ
Ｒ８合成阻害百分率は、モルモットから単離した回腸の
切片が、等価の収縮をひきおこすのく必要な組織槽中の
処理済及びフントロール培地の量から求める。８Ｒ８生
合成を５０−以上阻害する化合物は、それと轟量のこの
化合物が、ＳＲ８による回腸の収縮を直接弱めることが
ない場合に１その濃度で活性とみなされる。この化合物
が、滑らかな筋肉収縮を直接阻害する場合には、不活性
とみなされる。スクリーニングは、１　Ｘ　１０−’Ｍ
及びＩ　Ｘ　１０−５Ｍの試験化合物量から始められる
。

試験Ｄ−インビトロにおける、人間の血小板１２−リボ
キシデナーゼの阻害。血小板溶解物の４０．０００　Ｘ
　＆上漬み液を、試験化合物の存在下及び不在下で１４
ｃ標識付きアラキドン酸と共に培養する。変換生成物、
即ち１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１２−Ｈ
Ｅ’［’Ｅ　）を薄層クロマトグラフィーにより単離し
た後、その量を測定する。１００μＭの濃度よりスクリ
ーニングを始め、１２−　ＨＲ’ｒＥ合成を３０％以上
阻害する化合物を、活性とみなす。活性化合物に関して
は、工Ｃ５ｏ値を求める。

試験Ｅ−インビトロにおける羊の精嚢ミクロンームシク
ロオキシデナーゼの阻害。試験化合物の存在下及び不在
下におけるアラキドン酸シクロオキシデナーゼ反応率を
、酸素摂取量をモニターすることにより決定する。１０
″″４Ｍで阻害作用を示す化合物は、更に試験して、Ｉ
Ｃ値を求める。

以下の例は、本発明を更に説明するものである。

例　　１ かくはん機、気体引入口、温度計及び気体引出口を備え
た５Ｊ３三ツ首丸麻フラスコに、２．６−シーｔｅｒｔ
−ブチ／ｌ／　７　！ノー＃（４７４Ｎ、２．３０モ／
Ｉ／　）　、チオシアン酸アンモニウム（７６，１２＃
。

４．８３モル）及びメタノール（１２００１１１７）を
入れた。反応混合液を、かくはん後氷塩檜内で０℃に冷
やした。液温を０〜１０°Ｃに株もなから約１時間、塩
素ガスを混合液中にゆっくりと通し、その結果、不均一
な黄色の反応混合液を得た。液温をｏ＝ｉｏ℃に保ちな
がら、アンモニアを、約３０分〜１時間混合液中に通し
た。反応液を更にもう１時間０℃でかくはん後、冷たい
蒸留水２−１３に注ぎ入れ、１晩冷凍した。溶液相を、
別の容器に移した後、固体をメタノールに溶解し、水で
沈殿させた後濾過し、五酸化リンを用いて２日間乾燥さ
せ友。その結果、粘着性の黄色の固体を得たが、これを
ペンタンで再結晶し、減圧下で乾燥して、白色粉状、融
点６１．５〜６６℃の生成物を得た。

Ｃ□５Ｈ２１ＮＳｏ分析計算： 理論値：　Ｃ，６８，４０；　Ｈ，８，０３；　Ｎ、５
．３２；　８．１２．１７実験値：　ｃ、６８．８５；
　Ｈ，８，０５；　Ｎ、５．２９；　８．１２．１２例
　　２ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアン［塩（５５ｇ、０．２０９モル
）をアルゴン下でア七トン（２００Ｍ）に溶解した。水
（７，２ｇ、０．４２モル）を加えた後、反応液を０℃
に冷やした。トリエチルホスフィン（２４，７ｇ、０．
２０９モル）を１時間以上かけて反応液中に滴下した後
、反応液を、かくはんにより室温まで暖めた。溶液を濃
縮し、溶媒を取り除いた後、得られた油分をシリカクロ
マトグラフィーで精製した。チオールを含む画分を集め
、溶媒を除去して、白色粉末の生成物を得、更にメタノ
ール／水で得結晶し、乾燥させて最終生放物４３゜６ｇ
を得た。ＮＭＲにより生成物の構造を確認した。

例　　６ の製造 例２の表題にある化合物（２，０ｇ）をメタノール（２
０７ｄ）に溶解し、トリエチルアミン（０，５１ｉ１Ｊ
）、続いてメチルビニルケトン（０，００８４モル）を
加えた。反応液を、窒素下で約２０分間かくはんした。

０．１Ｎ塩酸（８Ｑｍｊ）を加えた後、溶液相をエチル
エーテルで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムを
用いて乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残留物
をシリカクロマトグラフィーにかけて、融点的７９〜８
１℃の表題にある化合物を得た。

０１８Ｈ２８０２Ｓ（３０８，４８）分析計算：計算値
：　ｃ、７［］、０９；ｕ、９．１５；　ｓ、１０．３
９実験値：　ｃ、　　７０．１５　；　Ｈ，９，００；
　Ｓ、１０．５３例　　４ かくはん機、気体引入口及び引出口を備えた１Ｊ三ツ首
丸底フラスコ中で、２．６−ビス（１゜１−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフェノール（６６・４ｇ、０．
１５モル）をメタノール（２５０Ｍ）に溶解した。溶液
をアルゴンにさらし、更に新しく蒸留したアクロレイン
（２５，！ｉ’、０．４５モル）、トリエチルアミン（
２，４７ｄ）ｅ、１時間以上かけて溶液中に滴下した後
、溶媒を回転式蒸発装置上で蒸発させ、生成物をシリカ
クロマトグラフィーで精製して、融点的６４〜６５℃の
生成物を得た。

Ｃ１？Ｈ２６０２Ｓ　（２９４，４５）分析計算：計算
ｔａ：　Ｃ，６９，３４；　Ｈ，８，９０；　Ｓ、１０
．８９実験値：　Ｃｐ６９．１１　；　Ｈ，８，７９；
　ｓ　、ｉ　１．０７例　　５ 例３の手順の後、２．６−（１，１−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフェノール＜　ｓ、ｏ　ｏ　ｙ、０．
２１モル）、アクリル酸メチル（５，４０１１，５，１
２７ｄ）、）　！Ｊ　工ｆ　／Ｉ／　７　ミン（０−５
ｍｌ　）及びメタノール（５０Ｍ）を化合し、アルゴン
下で２時間かくはんした。溶媒及びトリエチルアミンを
、回転式蒸発装置上で除去し、残留物を濃縮して、６．
７４　ｇの油分を得た。生成物をシリカクロマトグラフ
ィーで精製後、ヘキサンを用いて再結晶し、融点的６３
．５〜６５．５℃の表題の化合物２．８７１１を得た。

ＣｘｅＨｚａＯ３Ｓ（３９２−６）分析計算：計算値：
　ｃ、６６．６２　；　Ｈ，８，６２；　Ｓ、９．８８
実験値：　ｃ、６６．９３　；　）！、８．６２　；　
ｓｔ９．８７例　　６ 例５の表題にある化合物（０，５ｇ、０．００１５モル
）、メタ−クロロパー−安息香酸（０，３２，ｌｉ’、
０．００１５モル）及びメチレンクロリド（２５功をア
ルゴン下で１２時間かくはんした。余分な過酸化物を飽
和炭酸カリウム溶液で分解した後、各相を分離し、ヘキ
サン及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
た。固体を濾過後、エチルエーテル及び塩化メチレンよ
り再結晶し、減圧下で乾燥させて、融点的１０６〜１０
８°Ｃの生成物を得た。

Ｃ１ａＨ２ａＯ４Ｓ　（３４０−４８）分析計算：計算
値：　Ｃ，６３，５０；　Ｈｙ８．２９　；　ｓ、９．
４２実験値：　Ｃ，６３−６０；　Ｈ，８，２８；　ｓ
、９．４５例　　７ 例２０表題にある生成物（２，４ｇ、０．０１モル）を
ピリジン８１１１７に溶解後、エチル４−クロロアセト
酢酸塩１．２２１１Ｌｔをシリンジを使って滴下した。

反応液を、アルゴン下、室温で１時間か（はんした。１
　ｆ　／Ｌ／　、１ｍ−チル（３０ｍ）及び水Ｃ２Ｑｍ
Ａりを加えた後、各層を分離し、有機層を１Ｎ塩酸で６
回、水で２回抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した
。は過後、減圧下で溶媒を除去し、シリカクロマトグラ
フィーを行なって、融点約５９〜６３℃の生成物を得た
。

Ｃ２０Ｈ３００４Ｓ分析計算： 計算値：　ｃ、６５．５３　；　Ｈ，８，２５；　Ｓ＊
８゜７４実験値：　ｃ、６５．７２；　Ｈ，８，２３；
、　ｓ、８．６７例　　８ ンの製造 例２の表題にある生成物（３，Ｏｇ、０゜０１２６モル
）ヲエチルエーテル（２Ｑｍｊ）　中ａｍで一晩３−ク
ロロー２−ブタノン（１，２７１ｄ）及びトリエチルア
ミン（１，７１１Ｊ）と反応させた。混合液を濾過後、
結晶をエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発さ
せた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけた後
、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し融点約９４〜９７℃
の表題の化合物を得た。

Ｃｘ９Ｈｒ３ｏ０２Ｓ　（３０Ｂ、４８　）分析計算：
計算値：ｃ、７０．０８；Ｈ，９，１５；Ｓ、１０．３
９実験値：Ｃ，７０，２８；）Ｌ９．２４；ｓ、１０．
６１例　　９ ノンの製造 例２の表題にある化合物（５，０ｇ、０．０２１モル）
を、例乙の方法に従ってメタノール（３０７ｄ）中でエ
チルビニルケトン（６，３ｍＪ）及びトリエチルアミン
（１ｄ）と反応させ、融点約７６〜７９℃の、表題にあ
る化合物を得たＯ Ｃ，９Ｈ３ｏＯ２Ｓ　（３２２−５０）分析計算：計算
値：　Ｃ，７０，７６；　Ｈ，９，３８；　Ｓ、９．９
４実験値：　ｃ、７１．０３　；　Ｈ，９，４３；　ｓ
、９．７０例１０ ンの製造 例２のチオール（７，１，Ｖ、０．０３Ｍ）を、例８の
方法に従ってエチルエーテル（２５７７Ｖ）中で１−ゾ
ロモー２−ブタノン（５ｇ）及びトリエチルアミン（４
，２７１ｕ）と反応させ、融点約５５〜５７℃の表題に
ある化合物を得た。

Ｃ１ｓＨ２ＢＯ□Ｓ　（３０８，４８）の分析計算：計
算値：　Ｃ，７０，０９；Ｈ，９，１５；　Ｓｔｌ　Ｏ
，３９実験値：　Ｃ，７０，３３；Ｈ，８，９３；　Ｓ
、１０．６７例１１ 一チル（５０ｍ／）中で、５−クロロ−２−にンタノン
（２，８７７ｄ）及びトリエチルアミン（３，Ｏｍ）と
反応させて、融点約６５〜６７℃の、表題にある化合物
を得た。

Ｃ１９Ｈ３００２Ｓ　（３２２−４９）の分析計算：計
算値：　Ｃ，７０，７６；　Ｈ，９，３８；　Ｓ、９．
４４実験値：　Ｃ，７０，９９；Ｈ，９，１８；　Ｓ、
９．９８例１２ −３−ペンタノンの製造 （３，６ｇ）及びトリエチルアミン（３ゴ）と反応させ
、融点約５０〜５３℃の表題にある化合物を得た。

Ｃ２０Ｈ３２０２Ｂ　’Ｄ　分析計’ｌｌ　：計算値：
　ｃ、７１．３９　；　Ｈ，９，５９；　Ｓ、９．５２
実験値：　Ｃ，７１，５７；　Ｈ，９，２５；　Ｓ、９
．６６例１３ 製造 例３の表題にあるケトン（１，０ｇ、０．００３２モル
）を無水エタノール１０７１１７に／ＩＩ解し、溶液を
氷槽中で約０°Ｃ１で冷やした後、水素化ホウ素ナトリ
ウム６１ｍ９を加えた。反応液を約１時間か〈はん後、
アセトンを加えた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をベ
ンゼンで２度抽出した後、有機抽出物を化合させ、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を除去して
粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーにかけ
た後表題の化合物を得た。

Ｃｌ８Ｈ３００２Ｓ　（３１０−５）　（７）分析計算
：計算値：　Ｃ，６９，６３；Ｈ，９，７４；　８，１
０．３３実験値：　ｃ、６９．４３；Ｈ，９，７４；Ｓ
、１０．２８例１４ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−フェノ
ールの製造。

例４のアルデヒド２．０ｇを、アルゴン下で、乾燥テト
ラヒドロフラン２０ゴに溶解し、テトラヒドロフラン中
、２Ｍのイソプロピルマグネシウム塩化物８．５罰に加
えた。このイソプロピルマグネシウム塩化物は、真空内
で一晩乾燥させたフラスコ中に、アルゴン下で、予へ入
れておいた。反応中は、水槽を使って、温度を１０〜１
５℃に維持した。添加終了後、反応混合液を至温まで暖
め、６時間かくはんした。２Ｎの塩酸（２ｒｒｔｌ　）
　、続いて、水５０Ｍを加えた後、酢酸エチルで６回抽
出した。有機抽出物を化合させた後、水で２度洗浄　　
・し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。濾過後溶媒
を除去し、粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフ
ィーにかけて、表題の化合物を得た。

Ｃ２０Ｈ３４０２Ｓ　（３３８，５４）の分析計算：計
算値二Ｃ，７０，９６；Ｈ，１０，１２；Ｓ、９．４７
実験値：Ｃ，７１，２９；Ｈ，１０，２５；Ｓ、９．４
３例１５ テトラヒドロフラン中２．０Ｍのインゾロビルマグネシ
ウム臭化物５ゴを水槽中で冷やした後、例６の表題にあ
る化合物（７５０ｒＩ１９）とテトラヒにロフラン（２
５７ｄ）の溶液をアルゴン下で滴下し、例１４の方法に
従って反応混合液を処理して、表題の化合物を得た。

Ｃ２１Ｈ３６０□Ｓ　（３５２，５２）の分析計算：計
算値：　Ｃ，７１，５４；Ｈ，１０，２９；　８，９．
０９実験値：　Ｃ，７１，４４；Ｈ，１０，１１；　Ｓ
、９．３６例１６ 例１４の方法に従って、例４のアルデヒドを、テトラヒ
ドロフラン中１．９７Ｍのシクロヘキシルマグネシウム
臭化物７．１ｍｌと反応させ、表題のアルコールを得た
。

Ｃ２３Ｈ３８Ｏ□Ｓ　（３７８，６０＞の分析計算：計
算値：　ｃ、７２．９６　；　Ｈ，１０，４２；　ｓ、
８．４７実験値：　ｃ、７２．５４　；Ｈ，１０，６１
；　ｓ、８．７１例１７ テトラヒドロフラン４０ｍ／を、減圧下１００°Ｃで一
晩乾燥させたフラスコに入れ、更に、例１２のケトン４
．５　ｇ（０，０１３４モル）を加えた。この溶液を、
乾燥氷／アセトン槽で約−５０’Ｃまで冷やした後、テ
トラヒドロフラン中１．４Ｍのメチルリチウム１９．１
６７Ｍ、（０，０２６８モル）を、液温を約−６０〜−
ｓｏ’ｃに保ちながら、液中に滴下した。滴下終了後、
反応混合液を、約ｏ℃まで暖め、ＩＮの塩酸を加えた。

この反応混合液を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を化
合させた後、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残留物は
シリカクロマトグラフィーにかけ、例１５と同一の、表
題にある化合物を得た。

例１８ 例１０のケトン１．０　、Ｆ　Ｃ０，００３２モル）を
、例１４の方法に従って、テトラヒドロフラン中２Ｍの
イソゾロビルマグネシウム臭化物４Ｍと反応させ、表題
の化合物を得た。

Ｃ２２Ｈ３８０２Ｓ　（３６６−６０）　（７）分析ｔ
ｉｔ！：計算値：　Ｃ，７２，０８；Ｈ，１０，４５；
　Ｓｊ８．７５実験値：　Ｃ’、７１．６８；ＨＦ２０
．３７；Ｓｅ２．０８゛　例１９ を、例１４の方法に従って２Ｍのイソプロピルマグネシ
ウム臭化物０．００８Ｍ　（４ｍ）と反応させ、表題の
化合物を得之。

Ｃ２２Ｈ，８０２Ｓ　（３６６，６０）の分析計算：計
算値：　Ｃ９７２，ＯＢ；Ｈ＃１０．４５；Ｓｒ１．７
５実験値：　ｃ、７２．０６　；Ｈ，１０，１７；　ｓ
、８・６６例２０ ２Ｍのイソプロピルマグネシウム塩化物２５ゴ（０，０
４９モル）を、窒素下、呈温で、乾燥済みフラスコに入
れ、これにテトラヒドロフラン２５Ｍに例８のケトン６
　ｇ（０，０１９５モル）を溶かした浴液を、かきまぜ
ながら、滴下した。このかくはんを、２８時間続けた。

２．２Ｎの塩酸を加えた後、水約２５０ゴで−を約２と
した。この混合液を酢酸エチル（合計約１リツトル）で
抽出し、抽出物を化合させた後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シ
リカクロマトグラフィーにかけ、融点約１２３〜１２８
℃の、表題にある化合物を得た。

Ｃ３６Ｈ５６０４Ｓ２　（６１６，９６）の分析計算：
計算値：　Ｃ，７０，０８；Ｈ，９，１５；　ｓ、１０
．３９実験値：　Ｃ，７０，３８；　Ｈ，９，２２；　
８，１　［１，４２例２１ 例８のケトンを、例１７の方法に従ってメチルリチウム
と反応させ、表題にある化合物を得る。

例２２ フェノールの製造 例１０のケトン１．０．ｌｉ’　（０，００３２Ｍ）ｔ
−例１４の方法に従って０．００８１　Ｍのメチルマグ
ネシウム臭化物と反応させ表題にある化合物を得た。

Ｃ１ｏＨｓｚＯｚＳ　（６２４，５１）　ノ分析計算：
計算値：　ｃ、　７０．３２　；　Ｈ，９，９４；　ｓ
、９．８８実験値：　ｃ、　７０．２６　；　Ｈ，９，
６５；　Ｓｅ２・９９例２３ 造 例１１のケトン１．０，５ｇ（０，００３２Ｍ）を、例
２０の方法に従ってテトラヒドロフラン中０．００８Ｍ
のインプロピルマグネシウム塩化物（４ｄ）で処理し、
表題の化合物を得た。

Ｃ３８Ｈ６００４Ｓ２の分析計算： 計算値：　Ｃ，７０，７６；　Ｈ，９，３８；　Ｓ、９
．９４実験値：Ｃ２７０，７０；ＨＦ９．２６；ｓ、９
．６７例２４ １−（〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ）　−４−ＣＣＣ５゜５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕チオ〕メチル’１−４−ヒドロキシ−３−メチル
−２−ヘキサノンの調製テト？ヒ）’ｏ７うｙ　（４ｍ
ｊ、０−００８　Ｍ　）中２Ｍのイソゾロぎルマグネシ
ウム臭化物及び例１゜のケトン（０，００３２Ｍ）１．
０ｇを、例２０の方法に従って反応させ、表題にある化
合物を得た。

Ｃ３６Ｈ５６０４Ｓ２　（６１６−９４）　ｆ）分’Ｒ
ｔｉＪＥ　二計算値：　ｃ、　　７０．０８　；　Ｈ，
９，１４実験値：　Ｃｔ　　６９．７８　；　Ｈ，９，
１２例２５ １．７−ビスＣ［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−５−ヒドロキ
シ−５−メチル−３−ヘプタノンの調製 例６のケトン１０．０，９　（０，００３２４Ｍ）を、
例２０の方法に従って、テトラヒドロフラン中２Ｍ（７
）インプロピルマグネシウム臭化物４０．！Ｍ（０，０
８１Ｍ　）と反応させ、融点的１０８〜１１０℃の表題
にある化合物を得た。

Ｃ３６Ｈ５６０４Ｓ２の分析計算： 計算値：　ｃ、７０．０８　；　Ｈ，９，１５；　８ｔ
ｌ　Ｏ，５９実験値：Ｃ，７０゜１７　；　ａ、９．１
８　；　Ｓ、１０．３５例２６ 磁気かくはん機、温度計及びバプラ−を備えた三ツ首丸
底フラスコ内で、２．６−ジフェニルフェノール（１０
０，０ｇ、０．４０６モル）及びチオシアン酸アンモニ
ウム（６７，９９１１，０，８９３モル）をメタノール
Ｃｌ５０ｍ１）中に懸濁させた。

反応混合液を、アセトン／氷槽中で一５℃まで冷やした
後、塩素ガスを溶液に６時間通した。液温を１０℃以下
に保ちながら、アンモニアガスを２時間浴液中に通し次
。フラスコ内容物を水冷中の蒸留水（２５０ｍ）に注い
だ後、１２時間冷凍装置内に糎いた。濾過後、固体を４
５℃真空中で１２時間乾燥した。表組にある化合物を、
シリカクロマトグラフィーを用いて精製し、ヘキサンか
ら再結晶して、融点的１０４〜１０６．５℃の生成物を
得た。

Ｃ１ｇＨ１３０８Ｎ　（３０３，５９）分析計算：計算
値：　ｃ、７５．２２；　Ｈ，４，３２；　Ｎ、４．６
２；　Ｓ、１０．５７実験値：　ｃ、７５．１２；　Ｈ
，４，４９；　Ｎ、４．６５；　Ｓ、１０．４１例２７ ２′−ヒドロキシ［１，１’：　３’、　１“−チル゛
フェニル〕−５′−イルチオシアン酸塩（３２，２ｇ、
０．１０６モル）を、アセトン（１５０Ｍ）及び水（１
，９Ｍ）に溶解し、かくはん後−５℃まで冷やした。ト
リエチルホスフィン（１５，７ｍｆ０．１０６モル）を
４０分以上かけて滴下した後、反応液を０″Ｃで１時間
、その後呈温で２時間かくはんした。溶媒を蒸発させた
後、生成物をシリカクロマトグラフィーを用いて単離し
た。

Ｃｌ８）（ｌ、Ｏ８（２７８，３１）の分析計算：計算
値：　Ｃ，７７、＋１５７；　Ｈ，５，０７；　Ｓ、１
１．５２実験値：　ｃ、７７．８０　；　Ｈ，５，１９
；　ｓ、　　Ｉ　Ｌ６Ｂ例２８ ２．６−ジクロロフェノール（１００，９゜０．６１３
モル）及びチオシアン酸アンモニウム　゛（１０２，７
３ｇ、１．３５０モル）をメタノール中で混合し、溶液
を０℃まで冷やした。液温を１０℃以下に保ちながら、
塩素ガスを反応液中に通すと、溶液は、うす黄色に変化
した。反応液を、合計６時間、酸性を示すまでかくはん
し、その時点で、アンモニアガスを通した。その後０〜
１０°Ｃで更にも５６時間かくはんした。この反応液を
、水冷中の蒸留水に注ぎ、濾過後、約２０ｇの黄色固体
を得、これを真空中で一晩乾燥させた。濾液は、酢酸エ
チルで抽出し、抽出物は、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、溶媒は真空中で除去し、約１００Ｉの粗生成物
を得た。シリカクロマトグラフィーにより精製した後、
トルエン１リツトルに溶解させ、木炭を加え、濾過後、
ヘキサンから再結晶させて、融点的９４．５〜９７℃の
黄色固体として、５５．０３ｇの生成物を得た。ＮＭＲ
によりその構造を確認した。

例２９ ２．６”／ロロー４−メルカプトフェノールの調製 表題にある化合物を、例２の方法に続いて、３．５−ジ
クロロ−４−ヒドロキシフェニルチオシアン酸塩より調
製し、ＮＭＲによりその構造を確認した。

Ｃ６Ｈ４０Ｃ１２Ｓ　（１９５，９８）の分析計算：計
算値：　ｃ、５６．９４：　Ｈ，２，０７；　（Ｊ、　
３６．３５；　ｓ、１６．４４実験値：　ｃ、３６．９
６；　Ｈ，２，０６；　ＣＪ、　３６．３１；　ｓ、１
６．５６例３０ 前述の手順中２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−メルカゾトフェノールを２．６−ジクロロ−４−
メルカテトフェノールで置き換えて、以下の化合物を傅
る： ３−１：（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル
）チオ〕プロパナール メチル３−１：（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオコグ四ピオン酸塩 ３−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）
チオ〕プ四ピオン酸 ２．６−ジクロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）
チオ〕フェノール ４−（（３，５−シクロロー４−ヒドロキシフェニル）
チオツー２−デタノン エチル４−［：（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオツー３−オキソブタノエート３−［（３，
５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオツー２−
ブタノン １−Ｌ（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）
チオツー３−ペンタノン １−Ｃ（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）
チオツー２−ブタノン ５−（（，５，５−シクロロー４−ヒドロキシフ二重ル
ンチオＥ−２−ペンタノン １−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）
チオ］−４−メチル−６−ベンタノン１−（（３，５−
ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］−４−ＣＣ
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオツ
メナル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ヘキサノ
ン１．９−ビス［：（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキ
シフェニル）チオ’Ｊ−６−ヒトロキシー６−メチルー
４−ノナノン ２．６−ビス（（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオ］−５−ヒドロキシー５−メチル−３−ヘ
プタノン ２．６−ジクロロ−４−１：（３−ヒドロキシブチル）
チオ〕フェノール ２．６−ジクロロ−４−１：（３−ヒドロキシ−４−メ
チルペンチル）チオ〕フェノール２．６−ジクロロ−４
−［（３−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペンチル）チ
オ〕フェノールα−（２”（（３，５−シクロロー４−
ヒドロキシフェニル）チオ〕エチル〕シクロヘキサンメ
タノール １．７−ビス（（３，５−シクロロー４−ヒドロキシフ
ェニル）チオ）−５−ヒドロキシ−５−メチル−６−ヘ
プタノン ２．６−ジクロロ−４−（（４−ヒドロキシ−４，５−
ジメチルヘキシル）チオ〕フェノール２．６−ジクロロ
−４−［（３−エチル−６−ヒドロキシ−４−メチルペ
ンチル）チオ〕フェノール 例６１ 上述の手順中、２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−メル刀フトフェノールヲ、５’−メルカプト［
１，１’：３’、１“〕−テテルフェニル−２−オルで
置き換えることにより、以下の化合物を得る。

３−（（２″ヒドロキシ（１，１’：３’、１“テルフ
ェニルＱ−５’−（ル）チオ〕フロハナールメチル３−
　Ｃ（２’ヒドロキシ［１、１’：　３’、　１”テル
フェニル）　−５’−イル）チオ〕プロピオン酸３−　
（（２’ヒｒロキシ［１、１’：　３’、　１”テルフ
ェニル〕−５′−イル）チオ〕ｆｒ：Ｉピオンば５’−
［（３−ヒドロキシプロピル）チオ〕〔１゜１′二３′
、１“−テルフェニル〕−２′−オル４−　（（２’ヒ
ドロキシｌ：　１　、１’：　３’、　１”テルフェニ
ル］−５’−イル−チオ”１−２−ブタノンエチル４〜
〔（２′ヒドロキシ［１、１’：　３’、　１“テルフ
ェニル〕−５′−イル）チオ）−３−オキ／ブタノエー
ト ３−　（（２’ヒ１０キシ［：１　、１’：　３’、　
１“テルフエニｋ〕−５’−イル）チオ］−２−ブタノ
ン１−　（（２’ヒドロキシ［１，１’：３’、１“テ
゛ルフエニｋ〕−５’−イル）チオ）−３−ペンタノン
’ｌ　−（（２’ヒｌ′ロキシＣ１、１’：　３’、　
１“テルフエニｌ’〕−５’−イル）チオ）−２−ブタ
ノン５−［（２’ヒげロキシ［１，１’：　３’、　１
“テルフェニル）−５’−イル）チオ］−２−ペンタノ
ン１−　（（２’ヒドロキシ［１，１’：３’、１“テ
ルフェニル〕−５′−イル）チオ〕−４−メチル−６−
ペンタノン ｉ　−［（２’ヒドロキシ［１，１’：　３’、　１“
テルフェニルツー５′−イル）チオ］　−４−（（（２
’ヒドロキシ（１、１’：　６’、　１“テルフェニル
ツー５′−イル）チオ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−３
−メチル−２−ヘキサノン １．９−ビス〔（２′ヒドロキシＣ１、１’：　３’。

ｆ′テルフェニル〕−５′−イル）チオ〕−６−ヒｒロ
キシー６−メチル−４−ノナノン ２．６−ビス〔（２′ヒドロキシＣ１、１’：　３’。

１“テルフェニル）−５’−イル）チオ”１−５−ヒト
ｏキシ−５−メチル−３−ヘプタノン ５’−１：（３−ヒドロキシブチル）チオ〕［１゜１’
：３’、１“−テルフェニルツー２′−オル５’−Ｃ（
３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チオ）［１，１
’：３’、１“−テルフェニルツー２’−オル ５’−［（３−ヒドロキシ−６，４−ジメチルペンチル
）チオ］（１，１’：３’、１“−テルフェニルツー２
′−オル α−（２−（（２’ヒドロキシ［１、１’：　３’、　
１”−テルフェニル］　−５’−イル）チオ〕エチル〕
シクロヘキサンメタノール １．７−ビス〔（２′ヒドロキシ（１、１’：　３’。

１”−テルフェニルツー５′−イル）チオツー５−ヒド
ロキシ−５−メチル−６−ヘブタノン５’−（（４−ヒ
ドロキシ−４，５−ジメチルヘキシル）チオ］（１，１
’：３’、１“−テルフェニル〕・−２′−オル ５’−（（３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペ
ンチル）チオ］　［１、１’：　３’、　１”−テルフ
ェニルツー２′−オル 本発明の活性剤は、純化合物として人間を含む動物に投
与され得る。しかしながら、投与量の関係にとって十分
な大きさを得るために、１種もしくはそれ以上の活性化
合物を１種或いはそれ以上の適当で医薬として容認しう
る担体−或いは、希釈剤とまず結合させることが望まし
く、それにより、医薬組成物が得られる。

液体乃至は固体の医薬用担体が採用され得る。

でん粉、糖、タルク等の固体担体は、直接投与用と考え
られるパウダーの製造成いは、ゼラチンカプセルの充填
に利用され得る。ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸等の過当な滑沢剤も、７寸インダー、及び分解剤と
同様に、錠剤を作るのに用いられる。更に、香味料や甘
味剤も添加されるであろう。

錠剤やカプセル等の投与単位は、適当でかつ予め一定さ
れた、治療上有効量の活性剤を、１種以上、及び製薬的
に容認し得るキャリアー又は希釈剤を含んでいる。一般
的に、本発明の化合物の固体経口投与単位中には、この
化合物のりボキシデナーゼ阻害有効量として、錠剤当’
Ｊ　１．７５〜７５０■が含まれている。

本発明の化合物は、経口及び非経***性を示しその結果
、経口局所鼻乃至は、非経口投与用の形態に調剤され得
る。

固体経口投与用としては、カプセル、錠剤、ビル、パウ
ダー、顆粒等がある。

液体経口投与用には、本技術において通常使われろ水等
の希釈剤を含む乳濁液、懸濁液溶液、シロップ等がある
。不活性希釈剤の他に、これら製剤中には、礪潤剤、乳
化剤、懸濁剤、甘味料、香味料及び香料等のアジュバン
トも含まれる。

非経口投与用製剤は、無菌水溶液或いは非水浴液を含ん
でいる。非水溶媒或いは賦形剤としてはプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物
油及びオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが
ある。この非経口製剤の殺菌は従来の方法でなされる。

本発明の化合物は、鼻腔内エアロゾール同様に本技術に
おいてよく知られているキャリアーを利用して、局所塗
布用にも調剤されると考えられる。

活性成分投与量は、多種多様であるが、適当な投与量が
得られる程のものでなくてはならない。

投与量は、期待される治療効果、投与経路、効果の持続
時間及び治療の期間により法延される。一般的には、経
口の場合には、体重１智当り０．１〜１００■、非経口
の場合には、０．５〜５０■をこのような治療が必要な
患者に毎日投与するが、例えば−日に三、四回と分けて
投与することが望ましい＠急性アレルギー或いは過敏性
反応の場合には、一般的に、非経口投与から始めて、必
要があれば経口投与の他に、この非経口投与を、患者が
安定しその状態が維持されるよ５になるまで継続するこ
とがすすめられる。

乾−及び他の皮膚病の場合には、本発明の化合物の局所
用製剤を、−日に三、四回患部に塗布することが望まし
い。

喘息及び関節炎の治療に本発明の化合物を用いる場合に
は、この化合物を、長期にわたって又は、症状が現われ
た時に、投与することが考えられる。

しかしながら、関節の悪化や奇形をおこす関節炎及び他
の炎症の場合には、この活性剤を長期にわたり投与する
ことを一般的にすすめる。

本発明の化合物を、１種又はそれ以上のシクロオキシｒ
ナーゼ阻讐剤と共に投与する場合には、両者は、１つの
単位として手軽に投与されるか或いは、別々に投与され
ると考えられる。患者が、シクロオキシデナーゼ阻害剤
に対しアレルヤー性或いは過敏性の場合には、シクロオ
キシゲナーゼ１１Ｗ剤の投与に先立）、本発明の化合物
による治療が行なわれることが望ましい。

本発明の典型的錠剤の組成は以下の通りである。

成　分　　　　　　　　　　　　　　１１１ｆ１／（錠
剤）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１００で
ん粉、Ｕ、８．Ｐ、　　　　　　　　　　　　５７ラク
トース、Ｕ、８．Ｐ、　　　　　　　　　　７３タルク
、Ｕ、８．Ｐ、　　　　　　　　　　　　　９ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　１２本技術に精通した方
々にとっては、以上の例は限定的なものではなく実例で
あって、本発明の目的及び本請求の範囲から逸脱するこ
となしに改良が行なえることは明白であろう。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は１，１−ジメチルエチル、ハ
   ロ、フェニル及び置換フェニルから成るグループ中の同
   一、又は異る成員であり；Ａｌｋは、直鎖又は、枝分れ
   鎖低級アルキレンであり；Ｒ＿４は水素又は低級アルキ
   ルであり；Ｒ＿３は水素、低級アルキル又は、３〜８個
   の炭素原子を含むシクロアルキル基である）を有するリ
   ポキシゲナーゼ阻害に有効量の化合物及び医薬用担体か
   ら成る医薬組成物。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ１，１−ジメチル
   エチルである特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれハロである、特許
   請求の範囲第１項に記載の組成物。
4. （４）Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれフェニル又は置換
   フェニルである、特許請求の範囲第１項に記載の組成物
   。
5. （５）医薬用担体が局所用医薬担体である、特許請求の
   範囲第１項に記載の組成物。
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は１，１−ジメチルエチル、
   ハロ、フェニル又は置換フェニルから成るグループ中の
   同一又は異なる員であり；Ａｌｋは、低級アルキレンで
   あり：Ｒ＿３は、水素又は低級アルキルであり；但し各
   Ｒ＿１および各Ｒ＿２は同一のものであることを条件と
   する。）を有する化合物。
7. （７）Ｒ＿１及びＲ＿２は各々１，１−ジメチルエチル
   である特許請求の範囲第６項に記載の化合物。
8. （８）Ｒ＿１及びＲ＿２はともにハロである特許請求の
   範囲第６項に記載の化合物。
9. （９）Ｒ＿１及びＲ＿２は各々フェニル又は置換フェニ
   ルである特許請求第６項に記載の化合物。
10. （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、１，１−ジメチルエチル
    、ハロ、フェニル及び置換フェニルから成るグループ中
    の同一又は異る成員であり；Ａｌｋは直鎖又は枝分れ鎖
    低級アルキレンであり；Ｒ＿３は水素、低級アルキル、
    低級アルコキシカルボニル−低級アルキル又は、３〜８
    個の炭素原子を有するシクロアルキルである）を有する
    化合物。
11. （１１）Ｒ＿１及びＲ＿２は各々１，１−ジメチルエチ
    ルである特許請求の範囲第１０項に記載の化合物。
12. （１２）Ｒ＿１及びＲ＿２は各々ハロである特許請求の
    範囲第１０項に記載の化合物。
13. （１３）Ｒ＿１及びＲ＿２は各々フェニル又は置換フェ
    ニルである特許請求の範囲第１０項に記載の化合物。