JPS63310821A - ５−リポキシゲナーゼの阻害剤としてのフエノール性チオエーテル、スルホキサイドおよびジスルフアイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、置換フェノール性チオエーテル、スルホキサ
イドおよびジスルファイドに関し、更に詳しくは、特異
的５−リポキンナーゼ阻害剤であり、そしてたとえば抗
炎固剤および抗アレルイー剤として有用である式Ｉの新
規化合物に関する。

必須不飽和脂肪酸であるアラ中トン酸がプロスタグラン
シン類、トロンボキサン類、５−１１１−１１２−およ
び１５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥｅ
、ＤＩＨＥ冗Ｂ）およびヒドロ争シバーオキシエイコサ
テトラエンｒＲ（ＨＰＥＴＥ８　）　オよびロイコトリ
エン類を包含する各種の生成物に酵素的に酸化され、そ
のすべてが強方な生理効果を有することは、よく認識さ
れている。５−リポキシゲナーゼ経路を経て産生される
ロイコトリエフ類は、喘、乱の症状の発現に対する主要
な寄与物質（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｓ　）であシ、そ
して直接高感受性反応、炎症および他のアレルギー反応
の媒介物質（ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　）である。

ロイコトリエフ類は、炎症浸出液中に見出され、そして
炎症の間の細胞侵襲の過程に含まれる。

−ロイコトリエン類＋（１ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅａ″）
なる語は、九とえば喘息および他の高感受性反応におけ
る重要な媒介物質である緩徐反応物質（ｓｌｏｗ　−ｒ
ｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂａｔａｎａｅ　（ＳＲ８）　）
のような１つの種類の物質を記載するための一般的用語
として使用される。免疫学的に生成す３８Ｒ８は、通常
アナフィラキシ−の緩徐反応物質（５Ｒ８−Ａ　）とし
て示される。ＳＲ８−Ａは、Ａ４、Ｂ４、Ｃ４、Ｄ。

およびＥ４として知られているロイコトリエン類（ＬＴ
　）からなる。ＬＴＣ４ｄ、長時間持続気管支収縮効果
の生起においてヒスタミンに比し少くとも１００倍強力
である。ロイコトリエフ類はまｔ１血管透過性を増加さ
せ、そして減少し九心臓搏出およびそこなわれた心室収
縮を生じる。ＬＴＥ、は、たとえば炎症性腸疾患におけ
る炎症の重要な媒介物質であろう。

化学走性は、細胞の移動の方向がそれらの環境中の物質
によシ決定される反応である。それは、炎症が感染剤、
アレルギー反応または他の前炎症刺激により生じる場合
、白血球を血液から炎症部位に導く主要な過程の１つで
ある。ＬＴＢ　、は、好中球および単球について化学走
性であるばかりでなく、好酸球移動そして多分腫瘍細胞
の移動（転移）の刺激において高度に活性である。ＬＴ
Ｂ４はま九、カルシウム流入および多形核白血球の凝集
を刺激し、かくしてＬ’Ｉ’Ｂ、は急性および慢性の両
方の炎症の媒介において重要な役割を演じるであろう。

リウマチ性を椎炎は、ＬＴＢ、の高められた水準と結び
付いた関節における急性の好中球再発現を特徴とするも
のである。ＬＴＢ、　［まｔ１痛風性浸出物中に存在し
；そして尿酸塩結晶にさらすことは、好中球によるＬＴ
Ｂ４産生を刺激することが知られている。従って、本発
明の５−リポ中シデナーゼ阻害剤は、関節炎性関節への
好中球誘引および活性化の阻害全通して、関節炎性疾病
における関節破壊に責を有すると信じられているプロテ
アーゼ性および酸化性苦痛を減少させる。そのようなプ
ロテアーゼの例は、エラスターゼ、カテデクンＧ１　コ
ラｒナーゼ等を包含する。

アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症剤（Ｎ５Ａ
ＩＤｓ　）　７ｔとえばインドメタシン、イブプロフェ
ン、フェノゾロフェン等は、アラキドン酸代謝の７クロ
オギシｒナーゼ経路を経るプロスタグランシン類の合成
を阻害する。それらプロスタグランジ／シ／セターゼ阻
害剤は、一般に抗炎症、解熱および鎮痛活性を発揮し、
そして関節炎の治療に広く便用されている。非ステロイ
ド性抗炎症剤は、直接高感受性反応において役割を演じ
る５−リボ中りデナーゼ経路を経て産生されるアラ午ト
ン酸の付加前炎症誘導体の形成を導きえ、そしてｔｙｅ
顕著な抗炎症効果を有する。Ｎ５ＡＩＤａの単独投与は
、気管支痙堂活性：皮膚発ｇ：腹部疼痛、発熱、冷感、
吐き気および嘔吐の徴候：およびアナフイラギシーを導
きうる。この理由で、アスピリンおよび他の非ステロイ
ド性抗炎症剤（Ｎ５ＡＩＤｓ　）は、一般に喘、数の患
者、あるいはブスリリンまたは他のＮ５ＡＩＤａに対し
従前にアレルザー感受性を示した患者には禁忌である。

プロテアーゼ阻害剤および（ま文は）シクロオ中シデナ
ーゼインヒビターと本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害
剤の同時投与は、前者の不都合な副作用を緩和し、そし
てそのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤の増加した有
利な便用を許容する。

アレルギー反応および炎症におけるアラキドン酸代謝の
５−リポキシゲナーゼ経路の重要性の認識に先立って、
有効な治療剤の研究は、第一にアレルギーおよび炎症の
症状を治療するそれら薬剤に基くものであつ九。それ故
、それら状態の媒介物質の形成を選択的に遮断する新規
医薬を開発する勢力がなされてきてお夛、そして本発明
は、５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤であり、そして
喘息、リウマチ性関節炎、乾４、炎症住易疾患、腎炎、
血管炎、成人呼吸器障害症候群（ＡＲＤＥＩ　）、およ
び他のアレルギー性、高感受性および炎症性状態の治療
において有用である新規化学物質を提供する。

ベント・サミュエルソン（Ｂｅｎｇｔ　Ｓａｍｕ８１８
８０ｎ　）、−ロイコトリエンズ：メジエーターズ・オ
プ・イメゾエイト・ハイパーセンシテイピテイ・リアク
ションズ・アンド・インフラメーション”（”　Ｌｅｑ
ｋｏｔｒｉｅｎｅａ　：　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏｆ　
ＩｍｍｅｄｉａｔｅＨｙｐｅｒａｅｎａｉ℃１ｖｉｔｙ
　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｚｎｆｌａ’ｍａｔｉ
ｏｎ”）？　　ｘｙｘ　（５ｃｉｅｎｃｅ　）、２２０
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シデネイズ・プロダクツ・イン・デ・パリゲネシス・ア
ンド・セラピー・オプ・ンリアシス・アンｒ・デルマト
ーゼズ″（Ｆａｉｔｏｒｉａｌ、”　Ｌｅｕｋｏｔｒｉ
ｅｎｅｓａｎｄｏｔｈｓｒ　Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａａｅ
　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅＰａｔｈｏｇｅｎｅ
ａｉｓ　ｆｉｎｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ＰｓＯｒｉ
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ト・エイ・ルイス（Ｒｏｂｅｒｔ　Ａ、　Ｌａｖｒｉａ
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ュークヨ／ズ・オン・バイオロジーリー・アクティブ・
プロダクツ・オデ・アラキトネート・コンバージョン”
（”Ａ　Ｒｅ”ｒｉ＠’ｗｏｆ　Ｒｅｃｅｎｔ　　Ｃｏ
ｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎａ　　ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌｌｙａｃｔｉｖｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｏｆ　Ａｒａ
ｃｈｌｏｎａｔｅ　Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ”）、インド
・ジエ・イミュノファルマク（Ｉｎｔ、　Ｊ＋＋Ｉｍｍ
ｕｎｏｐｈｏｒｍａｃ、　）、４．８５〜９０（１９８
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Ｅ−Ｌ、　Ｂｅａｋｅｒ　）、ケモタクテイツクー７ア
ク２２３〜２２５頁（エルスビール・サイエンス・ハデ
リツクヤーズ・ディ・ビー（ＥｌｓｅｖｉａｒＳｃｉｅ
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テルダム、１’；’８３）；１５−−シャロン（Ｐ、　
５ｈａｒｏｎ　）、およびダブリュ・エフ・ステンソン
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ｔｒｏｏｎｌｅｒｏ１０ｇ７　）　、８４　、　４５４
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、Ｗ、　Ｍｕｓｃｈ　）等、”ｊ　　：ｓ−＞、ｔ、　
（５ｃｉｅｎｃｅ　）、２１７．１２５５（１９８２）
参照。

本発明は、５−リポキシゲナーゼ代謝経路を遮断シ、従
ってアレルギーおよび炎症に責を有するロイコトリエン
類の形成を遮断する化合物を提供し、そして単独で、あ
るいは１７を他のりポキシデナーゼ阻沓剤またはククロ
オキシｒナーゼ阻害剤たとえば非ステロイド性抗炎症剤
との組合せにおいて使用しうるアレルギー性および高感
受性反応および炎症の治療において有用である治療剤を
提供する。

低脂血性２−（３，５−ジーｔ８ｒ　ｔ−ブチル−４−
ヒドロギシフェニル）チオアルカン酸およびエステルが
、ワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ　）等によりジヱ・メト・ケ
ム（、Ｔ、　ＭＥＤ、　ＣＨＥＭ−）、１９７７．２゜
巻、８号、１００７〜１０１６頁に開示されている。

ＣＡ３２（７）：４３０６５ｋｕ、 （３，５−シーｔａｒｔ−デチルー４−とドロ中ジフェ
ニルチオ）酢酸エステルを開示している。

ＣＡヱ亙（２０）：　１７３３２３ｔＸＣＡヱ１（５）
：３０２９０ｃおよびＣＡ旦６（１）：５０６６−は、 ＣＣ５，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕チオ〕酢酸を開示している。

ＣＡ　８７　（１４）　：　１０２８８０　ａは、３−
［Ｃ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロギシフェニル〕チオ〕プロパン酸を開示している。

米国特許第４，０１２，５２３号に、 低脂血性２−［３，５−ジーユ扛ユーデチルー４−ヒド
ロキシフェニル（チオまたはフルホニル）〕アルカン酸
および誘導体を開示している。

（（シーカし」−テｆルヒドロキシフェニル）チオコア
ルカン酸はまた、ＣＡ３５（１９）：１２Ｂ５４に、Ｃ
Ａ３５（３）：１４１４７７およびＣＡ　ｌ」（２３）
　：　１５１８１５　を中に開示されている。

米国特許第４，０２９，８１２号、第４，０７６，８４
１号および第４，０７８，０８４号は、２−（６，５−
シー　ｔａｒｔ　−ｆチル−４−ヒドロキシフェニル）
チオカルボキサミド類を包含する次式 ０式％） の化合物を開示している。本化合物は、血清コレステロ
ールおよびトリグリセライド水準を低下させることにお
いて有用であることが示されている。

アクリレート誘導体に対する６、５−ジ−ニーブチル−
４−ヒドロ中シチオフェノールヲ包含するチオールおよ
び硫化水素の親核付加により得られる、たとえばポリマ
ーのための多官能抗酸化剤および生理活性物質として有
用な１連のチオエーテル類が記載されている。メドペデ
フ（Ｍｅａｖｅｄｅｖ　）等、イズデ・ピシュ°ウシエ
デン・２０．５６８〜５７４（１９７７）参照。上記方
法から生成する化合物に、一般式Ｒｓ（ｃＨ２）ｎＸお
よび５（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）２ｉ有し、そのＲＦ１５．５
−ジーｔａｒｔ−−デチルー４−ヒドロ平７フエニルで
アリ、そしてＸはたとえば−ＣＡＭ、　　薦２、ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ，Ｃ１゜ＣＢ（、Ｃ０Ｃｊおよび各種のカル
ボキシ、カルボキシレートおよびアミド官能基を示す。

本発明に従う式Ｉの化合物、あるいは構造的に関連する
化合物の５−リポキシゲナーゼ活性は開示されていない
。

米国特許第４．１５３．８０３号は、次式０式％ 〔式中、Ｙが硫黄であるとき、Ｘは水素、ベンジル、べ
／ゾルオキク、ベンジルチオｉ次はその置換誘導体であ
シ：Ｒは水素、ハロゲン、とドロ午シ、アルキルま九は
アルコキシであｌ）　；　ＡｌおよびＡ２は水素または
アルキルであり：そしてＺはアミン、アゾシクロヒドロ
カル♂ルオキシ、炭素１〜４個のアルコキシ、ヒドロキ
シ、Ｏ−Ｍ”（そのＭはカチオンである）、環炭素３〜
６個のシクロアルコキシ、第三級アミノアルコキシ、ピ
パロイルオキジアルコキシまたはピリジル−〇−アルコ
キシである〕のコレステロール低下フェノキシアルカン
酸エステルを開示している。

発明の要約 従って、本発明の第１の目的は、新規置換フェノール性
チオエーテルを提供することにある。

本発明の他の目的に、適当な無毒性医薬投薬形または組
成物における本発明の化合物またはそれらの医薬的に受
容しうる塩の予め選択された用量の投与によシ、哺乳動
物におりて必要に応じ抗アレルギーおよび抗炎症効果を
促進する方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、たとえば経口または非経口投与に
適合する単位投薬形を提供することにある。そのような
投薬形はアレルギー、炎症、高感受性反応および区連す
る障害の治療、管理および緩解において有用であり、そ
して生理的活性剤が５−リポキシデナーゼ代謝経路にお
いて形成される条件が含まれる。

好ましい態様の詳細な記述 それらおよび他の同様の目的、利点および特徴は、次式 〔式中、Ｒ１およびＲ２ｇ−１、個々に０４間１０−　
ｔｅｒｔ−アルキルであυ： Ｘは、 ａ）−８−； ｂ）　　−（ＳＯ）−；または、 Ｑ）　　−８−８− であシ、 Ｙは、 ａ）Ｃｚ−負アルキレ／：または、 ｂ）二重結合がＸに隣接する炭素上にないという条件で
Ｃ２−Ｃ６アルケニレン であシ、そして Ｒ３は、 ａ）水素：または、 ｂ）　　ｃエルＣ６アルキル であシ、または、 Ｒ３およびＹは一緒で、 （式中、ａｉｊ２または６である）である〕の化合物、
またはそれらの医薬的に受容しうる塩基塩を包含する本
発明の組成物および方法に従−達成される。

“ｃｌ−Ｃ，アルキル”なる語は、炭素原子１から６個
までを有する直鎖ｔ７′ｅは分枝鎖アルキル基を示し、
また低級アルキルとしても示される。ＣエルＣ６アルキ
ルの例は、メチル、エチル、プロピル、エチル、ペンチ
ル、ヘキシルおよびそれらの異性形である。

Ｒ１およびＲ２に関しここで使用される“０４〜Ｃ工。

１狂ニーアルキル”なる語は、Ｒ１およびＲ２によジ置
換されるフェニル環に結合した第三級炭素原子を有する
炭素原予約４から１０個までの分枝鎖アルキル部分を示
す。そのような基の例は、ｍ−エチル（即ち、１，１−
ジメチルエチルλ１．１−ジメチルゾロビル、１−メチ
ル−１−（エチル）−ヘンチル、１．１−ジメチルゾロ
ビル、１−エチル−１−（プロピル）ブチル等でちる。

Ｃ、＜、アルキレン”なる語は、炭素原子１から６個ま
でを有する直鎖まｋは分枝鎖アルキレン鎖を示す。０１
り、アルキレンの例は、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレ／、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ンおよびそれらの異性形である。

−Ｃ２−Ｃ，アルケニレン”なる語は、炭素原子２から
６個までを有する直鎖または分枝鎖アルケニレン鎖を示
す。Ｃ２＜６フルケニレンの例は、ブテニレン、フロペ
ニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンおよ
びそれらの異性形である。

１医薬的に受容しうる塩基付加塩”なる語は、式ＩＯ化
合物を、そのカチオンが人間の消費に適当と一般的に考
えられる塩基と接触させることによシ製造される塩を示
す。医薬的に受容しうる付加塩の例は、リチウム、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、チタン
、アンモニウム、アル中ルアンモニウム、ジアルキルア
ンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキ
ルアンモニウム、トリエタノールアミン、リジンおよび
グアニジニウム塩を包含する。

式ＩにおけるＹが分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン
を示し、ま九はＹがＸが−（ｓＯ）−であるとき、不斉
中心が存在しえ、従ってエナンチオマーまた（儂ジアス
テレオマー、および混合物が得られうろことは、この技
術分野において熟練している者ｔ：より認識されるであ
ろう。本発明は、そのような混合物、そしてまた分離し
文異性体を包含する。

本発明の好ましい態様は、次の一般式 ％式％） 〔式中、ｘ　Ｈ−ｓ−、−（ｓｏ）−まｔは−１３−８
−であシ：ＹはＣ１−Ｃ６アルキレン、ま九は二重結合
がＸに隣接する炭素上にないという条件で０２−Ｃ、ア
ルキレンであり：そしてＲ３は水素まｔはＣ工＜、アル
キルであり、あるいは、式中、Ｘは−Ｓ−、−（ＳＯ）
−または−８−８−であシ：そしてＲ３およびＹは一緒
で（式中、ｎは２ま九は３である）である〕の化合物を
包含する。

本発明の最も好ましい態様は、次の一般式〔式中、ｙ　
Ｈｃ、−ｃ、アルキレンであシ：ソシてＲ３は水素ま九
はＣ工＜６アル中ルである〕の化合物を包含する。

本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、
顆粒剤、エリキシルまたはシロップのような経口投薬形
、そしてまｔ吸入用のエアロゾルで投与しつる。同様に
、投与は、医薬分野において熟練している者に知られて
いる投薬形を使用して、血管内、皮下ま７ｊｄ筋肉内に
行いうる。一般的に、好ましい投与形は、経口である。

有効であるが無毒性量の本化合物が、治療に使用される
。

本化合物を使用する投薬基準は、患者の盤、年令、体重
、性別および医療状態：改善されるべき状態の重篤さ：
および投与経路を包含する６穐の要素に従い選択される
。普通の熟練度の医師は、状態の進行を防止し、治療し
、または軽減させるために必要な医薬の有効量を容易に
決定しそして処方することができる。本発明の化合物の
用量は、アレルギー性または高感受性反応、あるいは炎
症の患者に対し投与するとき、一般に約０．１■／ゆ７
日から約１００■／ユ／日までの間、そして好ましくは
約０．５ダ／に９／日から約５０■／ゆ７日までの間で
ある。本化合物は、ま九増殖性皮膚状態たとえば乾罫を
治療するために、経皮的まｔＦ１局所的に投与しうる。

１日用量は、１回投薬で、あるいは同量に分割した量で
１８２から４回投与しうる。

本発明の医薬組成物および方法において、本発明の活性
化合物またはそれらの医薬的に受容しうる塩の少くとも
１つは、意図される投与形、即ち８口錠剤、カプセル剤
、エリキシル、シロップ等に関し適当に選択され、そし
て通常の医薬実務と一致する適当な医薬希釈剤、賦形剤
まｔは担体（ここに集合的に、“担体”物質として示す
）との混合において、典型的に投与しうる。九とえば、
錠剤またはカプセル剤の形における経口投与のためには
、活性医薬成分は、任意の経口無毒性の医薬的に受容し
うる不活性担体、九とえば乳糖、デンゾ／、シミ糖、セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジヵルン
ウム、硫酸カルシフへマンニトール等と組合せることが
でき：液体形における経口投与のためには、活性医薬成
分は、任意の経口無毒性の医薬的に受容しうる不活性担
体、たとえばエタノール等と組合せることができる。

更に、望ましいかまたは必要であるとき、適当な結合剤
、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をまた混合物中に合体し
うる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類
、コーンスイートナー、天然および合成♂ム類たとえば
アラビアデム、アルヤン酸す）　ＩＪウム、カルボキシ
メチルセルロースポリエチレ／グリコールおよびワック
ス類を包含する。それら投薬形における使用のための滑
沢剤は、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定なしに
、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、
グアールデム等を包含する。

本発明の化合物は、次の反応式に示す方法にょシ製造し
うる。特に指示しない限り、各徨置換基は上記式■にお
ける如く限定される。反応式Ａは、本発明の置換フェノ
ール性チオエーテルの一般的製造法を示す。

反応式Ａ Ｉ この技術分野において熟練している者に矧られている方
法全使用する適当なアルキル化試薬での・式ｆｆのジ置
換４−メルカプトフェノールのアルキル化は、式Ｖのチ
オエーテルを生成する。好ましいアルキル化条件は、式
■の化合物を、適当な塩基を含有する適当な有機溶媒中
で、適当なアルキル化試薬と攪拌することを含む。適当
なアルキル化試薬はまた、式ハロゲン−Ｙ　−Ｃｏ、Ｒ
３（式中、ハロゲンｄ、Ｙがアルキニレンで６　ル場合
、ハ’ｒンーＹ　−Ｃｏ２Ｒ’のハロゲン原子は炭素−
炭素二重結合に直接結合しえないと贋う条件で、好まし
くは臭素である〕のハロゲン化合物を包含する。

Ｙが−ｃ（ｎ’）ａ−ｃ（Ｒ３）２−である式■の化合
物については、アルキル化はまた、 Ｋ　Ｃ（Ｒ３，１ｉ−Ｃ（Ｒ３，）ｇ−ＣＯｆｉＲ’　
ｆ）　７　ルリ！／　−）　ｉ使用して行いうる０適当
な有機溶媒は、反応体が溶解ま九は懸濁しうるが、その
他は化学的に不活性の有機液体である。適当な有機溶媒
の例は、低級アルコール、たとえばメタノール、エタノ
ールｔｉｈプロパツール：ケトン、たとえばアセトンま
ｆｃはメチルエチルケトン；エステル、九とえは酢酸エ
チル；エーテルお：び環状エーテル、たとえばテトラヒ
ドロ７ラン：およびこの技術分野において知られている
他の溶媒を包含する。好ｌしい有機溶媒は、アルコール
類、アセトンおよびテトラヒドロフランを包含する。反
応のために適当な塩基は、反応媒５！ｔを酸性になるこ
とから防ぐ交めに充分な塩基性であるが、それら自体、
他の化学試薬ｔｅは反応生成物との反応にょ９著しい量
の副生成物を生成しない化学物質である。適当な塩基の
例は、重炭酸アルカリ出金、友とえば重炭酸リチウム、
ナトリウムまたはカリウム；水酸化アルカリ金属、たと
えば水酸化リチウム、ナトリウムまｆｃハカリウム：ア
ルカリ金属アルコキサイド、たとえばリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムのメトキサイドまたはエトキサイド
；炭酸アルカリ土金属、たとえば炭酸カルシウムまｔは
炭酸バリウム；第三級アミン、たとえばトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を包含
する。好ましい塩基は、ナトリウムエトキサイドまたは
トリエチルアミンを包含する。Ｒ３がａｘ−ｃａアルキ
ルである式Ｖの化合物は、この技術分野において矧られ
ているいくつかの方法のいずれかを使用して式■の遊離
酸（そのＲ３は水素である）に変換しうる。

同じ一般的方法を使用して、式■のラクトンは、式ＩＶ
のジ置換４−メルカプトフェノールと２−ハロゲン−置
換ラクトンとの反応により製造しりる。

Ｒに 反応式Ｂは、本発明のある種のアルケニレン化合物、式
■の製造法金示す。

反応式Ｂ Ｉ Ｙが上記の如く限定される式■のアルデヒドは、Ｒ３が
上記のゾロく限定される式Ｐｈ５Ｐ−ＣＲ３Ｃ○２Ｒ３
の（カルホアルコキシメチレン）トリノエニルホスホラ
ンまたは他の同様なリン含有試薬との反応により、式■
のアルケニレン化合物を形成するために拡張されうる。

好ましい反応条件は、適当な有機溶媒中、不活性雰囲気
下に、式■の化合物と（カルデエトキシメチレン〕トリ
フェニルホスホランとの反応を包含する。適当な有機溶
媒は、反応体が溶解または懸濁しうるが、その他は化学
的に不活性の有機液体である。適当な有機溶媒の例は、
アルカン類お工びシクロアルカン類；エーテルおよび環
状エーテル類：芳香族炭化水素、たとえばベンゼンまた
はトルエン：およびこの技術分野において知られている
他の溶媒を包含する。好ましい有機溶媒は、ベンゼンお
：びトルエンを包含する。

反応式Ｂにおけるアルデヒド（■）は、反応式Ａにおい
てアクリル酸エステルのために提示された方法で、アク
ロレイン誘導体へのミカエル付加により製造しうる。他
のアルデヒドは、対応のハローアルデヒドマｆｃは保護
へロアルデヒドから、反応式ＡＪつぎ検討した如き塩基
の存在に訃けるアルキル化にニジ製造しつる。適当な保
護基は、この技術分野においてよく知られており、そし
てエチレンアセタール、ジメチルアセタール等を包含す
る。保護基は、酸、九とえば塩酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸等で除去しうる。

反応式〇は、本発明のゾスル７アイド化合物、式■の製
造法を示す◎ 反応式Ｃ ■ この技術分野において熟練している者に知られている方
法を使用する弐■のジ置換４−メルカプトフェノールと
式Ｈ３−Ｙ　−Ｃｏ２Ｒ３の適当なメルカプタンとのカ
ップリングは、式■のゾスルファイドを生成する。好ま
しいカップリング条件は、４″−メルカプトフェノール
およびメルカプタンを、適当な有機溶媒中、大気酸素の
存在において攪拌することを含む。カップリング反応の
ｔめの適当々有機溶媒は、試薬が溶解１几は懸濁しりる
が、他には化学的に不活性の有機液体である。適当な有
機溶媒の例は、アルカン類およびシクロアルカン類：エ
ーテル類おＬび環状エーテル類：芳香族炭化水素；ハロ
炭素、たとえばクロロホルム、ジクロロメタン、エチレ
ンシクロライド等；およびこの技術分野において知られ
ている他の溶媒を包含する。好ましい有機溶媒は、ジク
ロロメタンである。

反応式りは、本発明のスルホキサイド、式Ｘ１およびス
ルホン、弐Ｉの製造法を示す。

反応式Ｄ ■ ↓ 本発明のスルホキサイド化合物、式Ｘは、この技術分野
において熟練している者に知られている方法を使用する
式Ｖのチオエーテルの酸化により製造しうる。普通に使
用される酸化剤は、たとえば、過酸たとえば三−クロロ
過安息香酸：過カン７アー酸：パーエステル；過酸化物
、几とえば過酸化水素：ナトリウムメタパーヨウデイト
：二酸化セレン：二酸化マンガン：ヨウトノベンゼン等
ｆｔ＠ｊ、含する。光学活性酸化剤は、光学活性スルホ
キサイドを提供しうる。式Ｘのスルホキサイドを製造す
るための好ましい条件は、適当な有機溶媒中で、チオエ
ーテルＶを釣車そル量の旦−クロロ過安息香酸で酸化す
ることを包含する。酸化の几めの適当な有機溶媒は、ア
ルカン類およびシクロアルカン類；芳香族炭化水素；ハ
ロ炭素、たとえハクロロホルム、ジクロロメタン、エチ
レンシクロライド等：およびこの技術分野において知ら
れている他の溶媒を包含する。酸化は、ついでジメチル
スルファイドま友は重亜硫散カリウムの添加にエフ停止
させうる。式Ｘのスルホキサイドは、ついで単離し、そ
して再結晶およびクロマトグラフィを包含するこの技術
分野において知られている方法により精製しうる。

更に、式Ｘのスルホキサイドの酸化ハ、弐Ｍの対応スル
ホンを生成する。スルホンは、式Ｖのチオエーテルの最
初の酸化の間に、特にもしも２当量の酸化剤が使用され
るならば、その場で形成しえ、あるいは式Ｘの単離され
たスルホキサイドの別途の酸化により製造しうる。弐Ｉ
のスルホンは、ついで、単離し、そして再結晶およびク
ロマトグラフィを包含するこの技術分野において知られ
ている方法によシ精製しうる。弐Ｉのスルホンが最初の
酸化反応の間に式Ｘのスルホンで製造される場合、単離
の好ましい方法は、クロマトグラフィである・ 以下の非限定実施例で、本発明の化合物の製造につき更
に詳細に説明する。この技術分野において熟練している
者は、以下の製造法において条件および方法の知られて
いる改変が使用できることが容易に理解しそして認識し
うるであろう。特に指示しない限り、すべての温度は摂
氏度である。

融点はトーマスーツ−バー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅ
ｒ　）融点測定器で測定し、そして補正していない。

例　　１ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネート メタノール（１２００＋１７）中の２，６一ジーａ皿−
デチルフェノール（，４７４，９，２，３０モル）およ
びチオシアン戚アンモニウム（７６，１２，９，４，８
３モル〕の混合物’ｋ、Ｏ’Ｃで冷却しつつ攪拌し友。

温度１０から１０℃までに維持しな力ぶら、塩素ガスを
混合物に約１時量体々に吹き込み、その間に反応混合物
は不均一な黄色になった。ついでアンモニアを混合物に
約１．５時間吹き込み、その間反応混合物はＯから１０
°Ｃまでの間の温度に維持し友。反応混合物を０　’Ｃ
で更に１時間攪拌し、冷蒸留水２ノに注入し、そして１
夜冷蔵した。

水性層を傾斜し、そして固体ｔメタノール中に取り、水
の添加により沈殿させ、濾過踵そして五酸化リン上で２
日間乾燥し九。生成し九コ９ム状黄色固体をペンタンか
ら再結晶し、そして真空中で乾燥して、生成物が白色粉
末（融点６１．５〜６３℃）として生成し友。

元素分析値：　Ｃ１，Ｈ２１Ｎ８０として理論値：　０
６８．４０　　Ｈ８，０３Ｎ　５．３２　８１２．１７
測定値：　Ｃ６８，８５Ｈ８，０５Ｎ　５．２９　８１
２．１２例　　２ ２−６″″ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メル
カプトフェノール ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−とドロ
キシフェニルチオシアネ−１−（５５ｇ、０．２０９モ
ル）ヲ、アルゴン雰囲気下にア七トン（２ＱＱｍ）に溶
かした。水（７，６、！ｉ’、０．４２モル〕を加え、
そして反応混合物を０°Ｃに冷却し友。

トリエチルホスフィン（２４，７ｇ、０．２０９モル）
を１時間かかつて滴下し、ついで反応混合物を攪拌しつ
つ室温まで加温した。溶液を濃縮し、溶媒を除去し、そ
して生成した油をシリカ上のクロマトグラフィにより精
製した。チオールを含有する画分を合せ、そして溶媒を
除去して、白色粉末が生成した。メタノール／水からの
再結晶は、乾燥にニジ、表題化合物４３．３　ｇを生成
し九〇耶スペクトルは生成物の本体を確認し友。

例　　６ ４−Ｃ（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ブタン酸アセトン１０１
Ｒ１中の２，６−ビス（１，１−ゾメチルエテル〕−４
−メルカゾトフェノール（３，５７１，１５ミリモル）
およびエチル４−プロモデチレー）（３，２３ｇ、１６
．５ミリモル）の溶液に、水酸化カリウム薄片（２，５
２，１４５ミリモル）を加え九。水（２０＋１７）を加
え、そして溶液を１．５時間攪拌し、ついで真空中で濃
縮乾固し次。水（５０ν〕を残渣に加え、そして水性混
合物を酢酸エチルで３回（各７５−）洗滌し友。

水性層を分離し、七して濃塩酸で酸性化し、そして酢酸
エチルで２回（各５Ｑ＋ｄ）［出し九。有機層を合せ、
そして水で洗滌し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾
過し、そして真空中で油まで濃縮し友。シリカデル上の
クロマトグラフィおよびジエチルエーテル−ヘキサンか
らの再結晶による精製は、採取および真空中の乾燥の後
に表題化合物（融点１１２〜１１３．５°）７に生成し
た。

元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ２８Ｓｏ、として計算値：　Ｃ
６６，６３Ｈ８，７０Ｓ　９．８８測定値：　Ｃ６６，
７１Ｈ８，７４３９，５７例　　４ ５−（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ペンタン酸エタノール（
３０１！ｊ）中の新友に製造したナトリウムエトキサイ
ド（約２４ミリモリン溶液に、２．６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（２，９
ｇ、１２ミリモル〕、引続いて５−プロモバレリアンｆ
ｆｉ　（２，０９，１１ミリモル）を加えた。反応混合
物を室温で２０時間攪拌し、そして１Ｎ塩酸（４０ＪＩ
Ｊ）ｔ−含有する水（５ＣＪＬｔ）中に注入した。酸性
混合物をジエチルエーテル（１００ｉｕ）で佃出し、そ
してエーテル層を硫酸マグネラム上で乾燥し、濾過し、
そして真空中で油筒で濃縮し友。シリカゲル上のクロマ
トグラフィおよび水性エタノールからの再結晶は、表題
化合物（融点１０４〜１０５°）を与え九。

元素分析値：　Ｃ１ｇＨ３Ｏ３０３として計算値：　Ｃ
６７，４０Ｈ８，９５３９，４７測定値：　Ｃ６７，８
０Ｈ９，０３Ｂ　９．６９例　　５ エチル２−（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕フロパノエート テトラヒドロフラン（５Ｑａｕ）中の２，６−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（
２，Ｏｇ、８．４ミリモル）およびエチル２−ブロモプ
ロパノニー）（１，５２ｇ、８．４ミリモル〕の溶液に
、トリエチルアミン（０，８５Ｆ。

８．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で２０時間攪
拌し九〇固体ｔ−濾過により除去し、そして濾ａｔジエ
チルエーテル（７５ｍ）に加え、ついで１Ｎ塩酸（５０
１Ｅｊ）で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして真空中で油まで濃縮し友。シリカゲル上のク
ロマトグラフィは、表題化合物を与えた＠ 元素分析値：　Ｃ１９Ｈ３０８０３として計算値：　Ｃ
６７，４０Ｈ８，９５８９，４７測定値：　Ｃ６７，７
６Ｈ８，９３８９，４４例　　６ ２−（（３，５−ビス（１，１−ゾメチルエチル〕−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕フロパン酸無水エタノー
ル（２０１４）中の例５からの２−（（３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチルクー４−ヒドロキシフエニル〕
チオ〕グロパノエート（１，１６，！ｉ’、３．４ミリ
モル）の溶液に、水酸化リチウム水利物（０，２，９１
４，８ミリモル）を加えた。

水を溶液が混濁するまで加え、ついで混合物を２０時間
攪拌した。追加水酸化リチウム水和物（０，７５ｇ、１
７．９ミリモル）を加え、そして混合物を更に２時間攪
拌した。混合物を０．５Ｎ塩酸（７５１１１）中に注入
し、そしてジエチルエーテル（１００１Ｌｔ、２回）で
抽出した。エーテル抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして真空中で固体まで濃縮した。ヘキサ
ンからの再結晶は、表題化合物（融点１１０〜１１６°
）を与えた。

元素分析値”　Ｃ１７Ｈｓ６ｓＯ３として計算値：　Ｃ
６５，７７Ｈ８，４４８１０，３３測定値：　Ｃ６５，
６４Ｈ８，４１Ｓ　１０．３７例　　７ エチル２−（Ｃ３，５ニビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ヘンタノエート アセトン（１００ゴ）中の２，６−ビス（１゜１−ジメ
チルエチル）−４−メルカプトフェノール（２，３８，
９，０，０１モル〕およびエチル２−ブロモペンタノニ
ー）　（２，０９，９，０，０１モル）の溶液に、水酸
化カリウム薄片（１，６８，！９．０．０６モル）を加
ええ。混合物を室温で１時間攪拌し、ついで真空中で油
まで濃縮した。油を水（５Ｑｉｕ）に加え、そしてジエ
チルエーテルで佃出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、そして真空中で油まで濃縮した。シリカゲル上の
クロマトグラフィは表題化合物金与え友。

元素分析値：　ＣｚｘＨｓ４８０ｓとして計算値：　Ｃ
６８，８１Ｈ９，３５８８，７５測定値：　Ｃ６９，０
５Ｈ９，３４８８，７０例　　８ ２−［〔３、５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ペンタン酸表題化合物は
、エチル２−ＣＣ５，５−１？ス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシ７エ二ル〕チオ〕プロパノエー
トの代ジに、エチル２−（［３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ペン
タノエートを使用し、例６の方法により製造した。

元素分析値：　Ｃ１９Ｈ３０８０３として計算値：　Ｃ
６７，４２Ｈ８，９５３９，４７測定値：　Ｃ６７，３
９Ｈ９，１３３９，６９例　　９ メチル３−Ｃ（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシ７エ二ル〕チオ〕プロパノエート メタノール（５０１４）中の２．６−ビス（１゜１−ジ
メチルエチル）−４−メルカプトフェノール（５，００
５’、０．０２１モル）およびトリエチルアミン（０，
５１１ｔ）の溶液に、アクリル酸メチル（５，４０９，
０，０６３モル）を加え友。混合物を、アルゴン下、室
温で約２０時間攪拌し友。揮発物を真空中で除去して、
油を得友。シリカゾル上のクロマトグラフィおよびヘキ
サンからの再結晶は、表題化合物（融点６３．５〜６５
．５°）ｔ−与えた。

元素分析値：Ｃ工。）（ｚｅｓｏ：ｓとして計算ｆｉｉ
　：　Ｃ６６，６２Ｈ８，７０Ｓ　９．８８測定値：　
Ｃ６６，９３Ｈ８，６２３９，８７例１０ メチル３−（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕スルフィニル〕プロパノ
エート ジクロロメタン（２５＋ｊ）中のメチル３−　（（３゜
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
７エ二ル〕チオ〕プロパノエート（０，５ｇ、１．５ミ
リモル）およびメタ−クロロ過安息香酸（０，３２９，
１，５ミリモル）の混合物を、アルゴン下に、１２時間
攪拌した。過剰の過酸化物を飽和水性重亜硫酸カリウム
で分解し、そして層に分離し九。有機層を水で洗滌し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で
濃縮乾固しｔ０ジエチルエーテルおよびジクロロメタン
からの再結晶は、表題化合物（融点１０６〜１０８°）
を与えた。

元素分析値”　Ｃｌ８Ｈ２８ＳＯ４として計算値：　Ｃ
６３，５０Ｈ８，２９ｓ　９．４２測定値：　Ｃ６３，
６０Ｈ８，２８８９，４５例１１ メ入チル３−Ｃ（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕スルホニル〕プロパノ
エート 表題化合物（融点１０９〜１１１°〕は、〜メチル３−
（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕チオ〕プロパノエートの代りにメチ
ル３−Ｃ（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕スルフィニル〕プロパノエー
ト（０，４、！ｉ’、１．２３ミリモル）を使用し、例
１０の方法によシ製造したＯ 元素分析値”　Ｃｌ８Ｈ２８ＳＯ３として計算値：　Ｃ
６０，６５Ｈ７，９２８８，９９測定値：　Ｃ６０，６
５Ｈ８，１２８９，０１例１２ ３−［（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパン酸メチル３−（
（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕チオ〕フロパノエー）（１，０＆、３
ミリモル）ｔ−、メタノール（１５１１７）中の水酸化
リチウム水和物（０，６４１１１５ミリモル〕の溌明な
溶液に加えた・水を溶液が混濁するようになるまで加え
、ついで混合物を１夜攪拌した。混合物を約１０ｍまで
濃縮し、そして冷（５°）１０ｓ塩醗で酸性化した。生
成した沈＃ヲ濾過により採取し、水で洗滌し、そして空
気乾燥し念。シクロヘキサンからの再結晶は、表題化合
物（融点１０８〜１１０’）を与えた。

元素分析値：Ｃ１フＨ，，８０３として計算値：　Ｃ６
５，７７Ｈ８，４４８１０，３３測定値：　Ｃ６５，８
０Ｈ８，６１８１０，４５例１６ エチル５−ＣＣ５，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕チオＥ−２−ペンテノエ
ート Ｃ（ＣＨ３）５ トリエチルアミ７　（１，１ａｕ、　７．６ミリモル）
１ｃ１メタノール（２００ｍ）中の２．６−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（１
８，２、！ｉ’、フロミリモル）の溶液に加え、そして
６０分間攪拌した。新たに蒸留し几アクロレイン（１２
−８ｇ、’０．２３モル〕を加え、そして溶液を室温で
攪拌した。シリカゲル上のクロマトグラフィは、３−Ｃ
（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕チオ〕フロパナールｔ−与えた。アル
ゴン下に、ベンゼン（２０１１４）中（Ｄ　Ｃ（Ｄ　フ
ルｒ　ヒト（２−Ｏｉ　−６−８ミリモル）の溶液に、
（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（
２，３６ｇ、６．８ミリモル）を１度に加えた。混合物
を２０ＦＥＩＰ間還流加熱し、室温に６日間放置し、つ
いで真空中で油まで濃縮した。シリカゲル上のクロマト
グラフィは、表題化合物を与えた。

元素分析値：　Ｃ２１Ｈ３２８０３−として計算値：　
Ｃ６９，１９Ｈ８，８５３８，７９測定値：　Ｃ６９，
０６Ｈ８，９６８８，７５例１４ メチル［（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕ゾチオ〕アセテート エチルアルコール（２００＋１１７）中のナトリウム（
１，３１ｇ、５７．２ミリモル〕から新たに製造したナ
トリウムエトキサイドの溶液に、２．６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（６，
８９，２８，６ミリモル）ｔ−加え、そして混合物を１
時間攪拌した。水浴で５℃に冷却した後、１，１−ジメ
チルエチレンオキサイド（２，０６９，２８，６ミリモ
ル）を加え、そして水浴を除去した。５．５時間攪拌し
几後、反応混合物を１０％塩酸中に注入し九。エチルア
ルコールを真空中で除去し、そして水性残渣を酢酸エチ
ルで抽出し几。佃出液金合せ、硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２．６−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−Ｃ（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロぎル）チオ〕フェノールを得友。トリフルオ
ロ酢酸（３Ｒｔ）ｔ−フェノール中間体（２，２，！ｉ
’、７ミリモル）の溶液に加え、引続いてチオグリコー
ル酸メチル（０，７Ｆ、　６．７　ミリモル）を注入器
にエフ添加した。６時間後に混合物を水（ｌＱＱａｕ）
中に注入し、そして酢酸エチルで梱出しｔ０有機層金硫
酸ナトリウム上で乾燥し、は遇し、そして真空中で油１
で濃縮した。

シリカゾル上のクロマトグラフィは、表題ジチオ化合物
（融点６４〜６８°）を与え九。

元素分析値：　Ｃｘ、ＨｘｓＳ２０ｓとして計算値：　
Ｃ５９，６１Ｈ７，６５８１８，７２測定値：　Ｃ５９
，９１Ｈ７，５９Ｓ　１８．７９例１５ ３−（（！１倉５−ビス（１，１−ゾメチルエチル〕−
４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ゾヒドロ″″２（３Ｈ
〕−フラノン 水酸化ナトリウム（０，２０，９，５ミリモル）を、メ
タノール（２０ｆｆｌｊ）中の２．６−ビス（１，１−
ゾメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（１，１
１ｇ、４．６ミリモル）の溶液に加え、そして室温で溶
解するまで攪拌した。２−ブロモブチロラクトン（，０
，８２ｇ、５ミリモル）を加え、そして混合物を室温で
４８時間攪拌しｔ０混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸
性化し、そしてジエチルエーテルで抽出し九。エーテル
抽出液を水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして真空中で濃縮した。残渣を最少量のヘキサン
に溶かし、そして冷却して結晶化を誘導しｔ０シリカｒ
ル上での固体のクロマトグラフインよびヘキサンからの
再結晶は、表題化合物（融点９８〜１００°）を与えた
。

元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ１１５ＳＯ３として計算値：Ｃ
６７，０５Ｈ８，１３８９・９４測定値：　Ｃ６７，０
２Ｈ８，０２８９，９４生物学的評価 本発明の化合物ｔ％矢の検定方法に従い、５−リボキシ
デナーゼ阻害に関し評価する０ラツト・バソフイリツク
・リューケミア・細胞ホモジネート（Ｒａｔ　Ｂａ５ｏ
ｐｈｉｌｉｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　ＣｅｌｌＨｏｍｏｇ
ｅｎａｔｅ　（ＲＢＬ　−１）　〕の１００．０００Ｘ
、９上清画分２，５−リポキシゲナーゼ給源として使用
する。この酵素を、試験化合物の存在お工び不存在にお
いて、Ｌｌ−”Ｃ）−アラキドン酸お工びＣａ”＋とイ
ンキュベートし九。５−リポキシ１’す−ｆ、５−ヒド
ロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ　）の生成
物を薄層クロマトグラフィｉＣ工９分離し、そして放射
活性全測定する。５−ＨＥＴＥを６０％もしくはそれ以
上阻害する化合物は、七の濃度で活性と考えられる。最
初のスクリ−ニング量は％　Ｉ　Ｘ　１０−’Ｍである
０化合物が１０−’Ｍにおいて５−　ＨＥＴＥを５０チ
以上阻害するとき、その化合物は倍数量水率で試験して
、工Ｃ５゜値（５０チ阻害する阻害濃度）を決定する。

本発明の好ましい化合物の若干に関する結果を、表１３
　　　　　　　　　　１．００ ７　　　　　　　　　　１．３０ ８　　　　　　　　　　６．６０ ９　　　　　　　　　　０．３８ １２　　　　　　　　　　３．４０ １３　　　　　　　　　　０．２６ １４　　　　　　　　　　０．４０ １５　　　　　　　　　　０．６２ 本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼを阻害する濃
度において、１２−または１５−リポキシゲナーゼ、あ
るいはシクロオキシデナーゼの有効な阻害剤であること
が認められなくて、更に５−リポキシゲナーゼに対する
本化合物の特異性を確実なものとする。

本発明をその若干の好ましい態様に関して記載しそして
説明したけれども、この技術分野において熟練している
者は、本発明の精神から逸脱することなしに、各種の変
化、変形および置換をなし９ることが認識されるであろ
う。たとえば、上記に示し友好ましい範囲以外の有効用
量が、治療される哺乳動物の応答性、治療される状態の
重篤度、もしもあれば観察される用量関連有害作用およ
び同様の考慮の多様性の結果として適用しうる。同様に
、観察される特異的薬理応答は、選択された特定の活性
化合物、あるいは異った活性化合物が適当な医薬担体の
組合せまたは存在において使用されるかどうか、そして
また製剤の型および使用される投与様式に依存して変化
しえ、％ＡＮそして結果におけるそのような変化または
差異は本発明の目的および慣習に従い期待される。従っ
て、本発明は、添付している特許請求の範囲によっての
み限定されることが意図される。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）１種もしくはそれ以上の無毒性で医薬的に受容し
   うる担体と一緒で、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、個々にＣ＿４〜Ｃ＿１
   ＿０￥ｔｅｒｔ￥−アルキルであり； Ｘは、 ａ）−Ｓ−； ｂ）−（ＳＯ）−；または ｃ）−Ｓ−Ｓ− であり、 Ｙは、 ａ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキレン；または、 ｂ）二重結合がＸに隣接する炭素上にないという条件で
   Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニレン であり、そして、 Ｒ＾３は、 ａ）水素；または、 ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル であり、あるいは、 Ｒ＾３およびＹは、一緒で ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは、２または３である）である〕の化合物ま
   たはそれらの医薬的に受容しうる塩基付加塩の少くとも
   １つの医薬的有効量からなる、哺乳動物におけるリポキ
   シゲナーゼ媒介状態の治療に有用な医薬組成物。
2. （２）該化合物が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは、 ａ）−Ｓ−； ｂ）−（ＳＯ）−；または ｃ）−Ｓ−Ｓ− であり、 Ｙは、 ａ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキレン；または、 ｂ）二重結合がＸに隣接する炭素上にないという条件で
   Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニレン であり、そして、 Ｒ＾３は、 ａ）水素；または、 ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル であり、あるいは、 Ｒ＾３およびＹは、一緒で ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは、２または３である）である〕を有し、ま
   たはそれらの医薬的に受容しうる塩基付加塩である、請
   求項１記載の医薬組成物。
3. （３）該化合物が、 ４−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
   −ヒドロキシフェニル〕チオ〕ブタン酸、５−〔〔３，
   ５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドキシフ
   ェニル〕チオ〕ペンタン酸、 ２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
   −ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパン酸、 ２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
   −ヒドロキシフェニル〕チオ〕ペンタン酸、 ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
   −ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパン酸、 エチル２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパノエート、 エチル２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ペンタノエート、 メチル３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパノエート、 エチル５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−２−ペンテノエ
   ート、 ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
   −ヒドロキシフェニル〕チオ〕−ジヒドロ−２（３Ｈ）
   −フラノン、 メチル３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル〕スルフィニル〕プロパノ
   エート、および、 メチル〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
   ４−ヒドロキシフェニル〕ジチオ〕アセテート からなる群から選択される、請求項２記載の医薬組成物
   。