DE3687990T2

DE3687990T2 - Hydroxyphenylthioalkylketone.

Info

Publication number: DE3687990T2
Application number: DE8989109820T
Authority: DE
Inventors: Richard August Mueller
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1985-05-20
Filing date: 1986-05-16
Publication date: 1993-07-15
Anticipated expiration: 2006-05-17
Also published as: EP0338595A1; DE3686168T2; DE3686168D1; DE3687990D1; EP0338595B1; EP0339688A1; US5047593A; CA1316932C; US4857558A; AU594677B2; JPS61268664A; ZA863703B; EP0339688B1; EP0218782A1; CA1320498C; DE3671166D1; AU5752686A; EP0218782B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel III
worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und l,l-Dimethylethyl, Halogen, Phenyl und substituiertes Phenyl sind, Alk gerad- oder verzweigtkettiges niederes C&sub1;-C&sub6;- Alkylen und R&sub3; Wasserstoff, niederes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder niederes C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-nieder-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
Die Verbindungen eignen sich als entzündungshemmende antiallergische Mittel und Lipoxygenase-Inhibitoren und als Zwischenprodukte für die Verbindungen der folgenden Formeln I und II:
worin R&sub1; und R&sub2; gleiche oder verschiedene Glieder der Gruppe, bestehend aus 1,1-Dimethylethyl, Halogen, Phenyl und substituiertem Phenyl sind; Alk gerad- oder verzweigt kettiges niederes C&sub1;-C&sub6;-Alkylen; R&sub4; Wasserstoff oder niederes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; R&sub3; Wasserstoff oder niederes C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist;
worin R&sub1; und R&sub2; gleiche oder verschiedene Glieder der Gruppe, bestehend aus 1,1-Dimethylethyl, Halogen, Phenyl oder substituiertem Phenyl, sind; Alk niederes C&sub1;-C&sub6;-Alkylen; R&sub3; Wasserstoff oder niederes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist mit der Begrenzung, daß R&sub1; jeweils gleich sein muß und R&sub2; jeweils gleich sein muß.
Die Verbindungen der Formeln I und II eignen sich zur Inhibierung von Lipoxygenase und als entzündungshemmende und antiallergische Mittel.
Die Phenylthioalkylketone werden hergestellt durch Umsetzung des gewünschten Thiols mit einem Halogen oder Tosylketon in Gegenwart einer Base. Wahlweise kann das Thiol der Doppelbindung eines aliphatischen ungesättigten Ketons zugesetzt werden. Eine dritte Synthesemethode besteht in der Zugabe eines organometallischen Reagenz, beispielsweise eines Alkyl-Grignard-Reagenz, zu einem geeigneten Ester oder Säurechlorid. Außerdem führt die Alkylierung des nieder-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-nieder-C&sub1;-C&sub6;-alkylsubstituierten Ketons zu neuen nieder-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylketonen, die hydrolysiert und in vivo oder in vitro zu dem gewünschten Keton decarboxyliert werden können.
Dem Fachmann wird geläufig sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf anderen geeigneten Wegen synthetisiert werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Allergie- und Hypersensitivitätsreaktionen und Entzündungen. Die Verbindungen sind besonders geeignet zur Behandlung von Arthritis und anderen entzündlichen Gelenkerkrankungen, Asthma, proliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Cyclooxygenase-Inhibitoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden allgemein verabreicht in oralen oder parenteralen Dosierungen von 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg/kg täglich, vorzugsweise in getrennten Dosen, an Patienten, die an allergischen oder Hypersensitivitätsreaktionen oder Entzündungen leiden, und werden vorzugsweise topisch an Patienten verabreicht, die an proliferativer Hauterkrankung, wie Psoriasis, leiden. Die Verbindungen können als das einzige therapeutische Mittel verabreicht werden oder in Kombination mit anderen Mitteln, wie Cyclooxygenase-Inhibitoren, insbesondere an Patienten, die eine pro-entzündliche oder allergische Reaktion zeigen, beispielsweise konventionelle nicht-steroide entzündungshemmende Mittel. Parenterale, z. B. intravenöse, Verabreichung wird bevorzugt, wenn eine schnelle Reaktion gewünscht ist, wie z. B. in einigen Fällen von Asthma.
Der Ausdruck "nieder-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl", wie er hier verwendet wird, betrifft gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, d. h. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, n-Hexyl und ähnliche.
Der Ausdruck "nieder-C&sub1;-C&sub6;-Alkylen", wie er hier verwendet wird, betrifft gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d. h. Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen, n-Butylen, sek.-Butylen, 1,1-Dimethylethylen, n-Pentylen, 2-Methylbutylen, 2,2-Dimethylpropylen, n-Hexylen und ähnliche.
Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, umfaßt Chlor, Fluor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" betrifft Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, nieder-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und nieder-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy.
Der Ausdruck "nieder-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" betrifft Alkoxygruppen mit 1 bis 6 gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenstoffatomen, d. h. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, tert.-Butyloxy etc.
Die selektive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zuerst unter Anwendung folgender Versuche bestimmt.
Test A - Ein in vitro Inhibierungstest von Sojabohnen-15- lipoxygenase wurde angewendet, um die Spezifizität von ausgewählten 5-Lipoxygenaseinhibitoren zu checken. Die Sauerstoffaufnahme während der Oxidation von Arachidonsäure zu 15-HPETE durch Sojabohnen-lipoxygenase wird gemessen in Gegenwart und Abwesenheit von Inhibitoren unter Verwendung von Nordihydroguaiaretsäure (NDGA) als Referenzstandard. Verbindungen, die bei 100 pM inhibieren, werden weiter getestet, um die IC&sub5;&sub0;-Wert zu bestimmen. "IC" steht für "Hemmkonzentration".
Test B - Bestimmung von entzündungshemmender, antiallergischer Aktivität: In vitro-Hemmung von 5-Lipoxygenase. Die 100.000 · g Überstandsfraktion von Ratten-basophilem Leukämiezellen-Homogenat (RBL-1) dient als 5-Lipoxygenaseenzymquelle. Das Enzym wird inkubiert mit (1-¹&sup4;C)- Arachidonsäure und Ca&spplus;&spplus; in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindung. Das Produkt von 5-Lipoxygenase, 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE), wird abgetrennt durch Dünnschichtchromatographie und durch Radioaktivität gemessen. Eine Verbindung, die die 5-HETE-Synthese zu 30% oder mehr hemmt, wird bei dieser Konzentration als wirksam erachtet.
Anfängliche Screeningdosen sind 1·10&supmin;&sup4;M. Wenn die Verbindung mehr als 50% der 5-HETE-Synthese bei 10&supmin;&sup4;M hemmt, wird diese Verbindung bei mehreren Dosenmengen getestet, um den IC&sub5;&sub0;-Wert zu bestimmen.
Test C - Inhibierung von langsam reagierender Substanz (SRS)-Biosynthese in Zellen. SRS-Synthese durch Ratten-basophile Leukämie-Zellen (RBL-1) wird induziert durch Inkubierung von Zellen mit Ionophor A23187 allein und in Kombination mit der Testverbindung. Die in das Kulturmedium freigesetzte SRS wird gemessen. Die prozentuale Inhibierung der SRS-Produktion wird geschätzt durch Bestimmung der Dosen der behandelten und Kontrollmedien, die im Gewebebad erforderlich sind, um äquivalente Konzentrationen von Segmenten von isoliertem Meerschweinchen-Ileum zu produzieren. Eine Verbindung, die die SRS-Biosynthese zu 50% oder mehr inhibiert, wird als wirksam erachtet bei dieser Konzentration, wenn eine äquivalente Menge der Verbindung nicht gegen die Ileum-Kontraktion durch SRS direkt ankämpft. Wenn die Verbindung die Kontraktionen der glatten Muskulatur direkt hemmt, wird sie inaktiv erachtet. Anfängliche Screeningdosen der Testverbindungen sind 1·10&supmin;&sup4;M und 1·10&supmin;&sup5;M.
Test D - In vitro-Inhibierung von menschlicher Blutplättchen-12-lipoxygenase. Ein 40.000 · g Überstand von Blutplättchenlysat wird mit ¹&sup4;C-markierter Arachidonsäure in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindung inkubiert. Das Umwandlungsprodukt, 12-Hydroxyeicosatetraensäure (12-HETE), wird quantitativ ermittelt nach Isolierung durch Dünnschichtchromatographie. Verbindungen, die anfänglich bei 100 pM-Konzentration gescreent wurden, die die Synthese von 12-HETE zu 30% oder mehr inhibieren, werden als aktiv erachtet. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden für aktive Verbindungen bestimmt.
Test E - In vitro-Inhibierung von Schafssamenblasen-Mikrosomcyclooxygenase. Arachidonsäurecyclooxygenase-Reaktionsgeschwindigkeiten in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen werden durch Aufzeichnung der Sauerstoffaufnahme bestimmt. Verbindungen, die bei 10&supmin;&sup4;M inhibieren, werden weiter getestet, um die IC&sub5;&sub0;-Werte zu bestimmen.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenylthiocyanat

Ein Dreihals-5l-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Gaseinlaß, Thermometer und Gasauslaß wurde mit 2,6-Di-tert.-butylphenol (474g, 2,30 Mol), Ammoniumthiocyanat (76,12g, 4,83 Mol) und Methanol (1200 ml) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf 0ºC in einem Eis/Salzbad abgekühlt. Während man die Temperatur auf 0 bis 10ºC hielt, wurde Chlorgas etwa 1 Stunde lang langsam durch das Gemisch geblasen, worauf das Reaktionsgemisch eine heterogene gelbe Farbe annahm. Dann wurde etwa 1 1/2 Stunden lang Ammoniak durch die Reaktion geblasen, wobei man das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur zwischen 0 bis 10ºC hielt. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt, in 2 l kaltes destilliertes Wasser gegossen und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Die wäßrige Phase wurde dekantiert und der Feststoff in Methanol aufgenommen, aus Wasser ausgefällt, filtriert und 2 Tage über Phosphorpentoxid getrocknet. Der dabei entstehende gummiartige gelbe Feststoff wurde aus Pentan umkristallisiert und im Vakuum getrocknet unter Bildung des Produktes als ein weißes Pulver, Schmelzpunkt 61,5-63ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NSO:
Theoretisch: C 68,40; H 8,03; N 5,32; S 12,17.
Gefunden: C 68,85; H 8,05; N 5,29; S 12,12.

Beispiel 2

Herstellung von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-mercaptophenol

3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenylthiocyanat (55g, 0,209 Mol) wurde in Aceton (200 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Wasser (7,2 g, 0,42 Mol) wurde zugesetzt und die Reaktion auf 0ºC abgekühlt. Triethylphosphin (24,7g, 0,209 Mol) wurde tropfenweise binnen eines Zeitraums von l Stunde zugesetzt, und man ließ die Reaktion unter Rühren sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde eingeengt, die Lösungsmittel entfernt und das dabei entstehende Öl durch Chromatographie an Silica gereinigt. Die Fraktionen, die das Thiol enthielten, wurden vereinigt, die Lösungsmittel entfernt unter Bildung eines weißen Pulvers, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert und getrocknet wurde unter Bildung von 43,3 g des gewünschten Produktes. NMR bestätigte die Struktur des Produktes.

Beispiel 3

Herstellung von 4-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-2-butanon

Die Titelverbindung von Beispiel 2 (2,0 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und es wurde Triethylamin (0,5ml) zugesetzt, gefolgt durch Methylvinylketon (0,0084 Mol). Die Reaktion wurde unter Stickstoff etwa 20 Stunden lang gerührt. 0,1 N Salzsäure (80 ml) wurde zugesetzt und die wäßrige Phase mit Ethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Silica chromatographiert unter Bildung der Titelverbindung, Schmelzpunkt ca. 79-81ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub2;S (308,48):
Berechnet: C 70,09; H 9,15; S 10,39
Gefunden: C 70,15; H 9,00; S 10,53.

Beispiel 4

Herstellung von Methyl-3-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]thio]propanoat

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurden 2,6-(1,1-Dimethylethyl)-4-mercaptophenol (5,00 g, 0,21 Mol), Methylacrylat (5,40 g, 5,12 ml), Triethylamin (0,5 ml) und Methanol (50ml) vereinigt und unter Argon 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel und Triethylamin wurden auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand eingeengt unter Erzielung von 6,47 g eines Öles. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silica gereinigt und aus Hexan umkristallisiert unter Bildung von 2,87 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt ca. 63,5-65,5ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub3;S (392,6):
Berechnet: C 66,62; H 8,62; S 9,88.
Gerunden: C 66,93; H 8,62; S 9,87.

Beispiel 5

Herstellung von Methyl-3-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)- 4-hydroxyphenyl]sulfinyl]propanat

Die Titelverbindung von Beispiel 4 (0,5 g, 0,0015 Mol), meta-Chlorperbenzoesäure (0,32g, 0,0015 Mol) und Methylenchlorid (25 ml) wurden unter Argon 12 Stunden lang gerührt. Das überschüssige Peroxid wurde zerstört mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung, die Phasen getrennt, mit Hexan und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Feststoff wurde filtriert, aus Ethylether und Methylenchlorid umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Schmelz punkt ca. 106-108ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub4;S (340,48):
Berechnet: C 63,50; H 8,29; S 9,42.
Gefunden: C 63,60; H 8,28; S 9,45.

Beispiel 6

Herstellung von Ethyl-4-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]thio]-3-oxobutanoat

Die Titelverbindung von Beispiel 2 (2,4 g, 0,01 Mol) wurde in 8 ml Pyridin gelöst, und es wurden 1,22 ml Ethyl-4-chloracetoacetat tropfenweise durch eine Spritze zugesetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Ethylether (30 ml) und Wasser (20 ml) wurden zugesetzt, die Schichten getrennt und die organische Phase dreimal mit 1N Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration, Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie an Silica wurde das Produkt (Schmelzpunkt ca. 59-63ºC) erhalten.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;O&sub4;S:
Berechnet: C 65,53; H 8,25; S 8,74.
Gefunden: C 65,72; H 8,23; S 8,67.

Beispiel 7

Herstellung von 3-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-2-butanon

Die Titelverbindung von Beispiel 2 (3;0 g, 0,0126 Mol) wurde mit 3-Chlor-2-butanon (1,27 ml) und Triethylamin (1,7 ml) in Ethylether (20 ml) bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, die Kristalle mit Ethylether gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Silica chromatographiert und dann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert unter Bildung der Titelverbindung, Schmelzpunkt ca. 94-97ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub2;S (308,48):
Berechnet: C 70,08; H 9,15; S 10,39.
Gefunden: C 70,28; H 9,24; S 10,61.

Beispiel 8

Herstellung von 1-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-3-pentanon

Die Titelverbindung von Beispiel 2 (5,0 g, 0,021 Mol) wurde mit Ethylvinylketon (6,3 ml) und Triethylamin (1 ml) in Methanol (30 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt unter Bildung der Titelverbindung, Schmelzpunkt ca. 76-79ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub2;S (322,50):
Berechnet: C 70,76; H 9,38; S 9,94.
Gefunden: C 71,03; H 9,43; S 9,70.

Beispiel 9

Herstellung von 1-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-2-butanon

Das Thiol des Beispiels 2 (7,1 g, 0,03 M) wurde mit 1-Brom- 2-butanon (5 g) und Triethylamin (4,2 ml) in Ethylether (25 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 7 umgesetzt unter Bildung der Titelverbindung, Schmelzpunkt ca. 55-57ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub2;S (308,48):
Berechnet: C 70,09; H 9,15; S 10,39.
Gefunden: C 70,33; H 8,93; S 10,67.

Beispiel 10

Herstellung von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-2-pentanon

Das Thiol des Beispiels 2 (5,0 g, 0,021 M) wurde mit 5-Chlor-2-pentanon (2,87 ml) und Triethylamin (3,0 ml) in Ethylether (50 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 7 umgesetzt unter Bildung der Titelverbindung, Schmelzpunkt ca. 65-67ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub2;S (322,49):
Berechnet: C 70,76; H 9,38; S 9,44.
Gefunden: C 70,99; H 9,18; S 9,98.

Beispiel 11

Herstellung von 1-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-4-methyl-3-pentanon

Das Thiol des Beispiels 2 (4,76g, 0,02 Mol) wurde mit Isopropylvinylketon (3,6 g) und Triethylamin (3 ml) in Methanol (50 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt unter Bildung der Titelverbindung, Schmelzpunkt ca. 50-53ºC.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;O&sub2;S (336,52):
Berechnet: C 71,39; H 9,59; S 9,52.
Gefunden: C 71,57; H 9,25; S 9,66.

Beispiel 12

Herstellung von 2'-Hydroxy-[1,1': 3',1''-terphenyl]-5'-ylthiocyanat

2,6-Diphenylphenol (100,0 g, 0,406 Mol) und Ammoniumthiocyanat (67,99 g, 0,893 Mol) wurden in Methanol (150 ml) in einem Dreihals-Rundkolben suspendiert, der mit Magnetrührer, Thermometer und Einblasvorrichtung ausgestattet war. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Aceton/Eisbad auf -5ºC gekühlt und Chlorgas durch die Lösung 3 Stunden lang geblasen. Während man die Temperatur unter 10ºC hielt, wurde Ammoniakgas durch die Reaktion 2 Stunden lang durchgeblasen. Die Inhalte der Kolben wurden dann in geeistes destilliertes Wasser (250 ml) gegossen und 12 Stunden lang im Kühlschrank stehengelassen. Nach Abfiltrieren wurde der Feststoff im Vakuum bei 45ºC 12 Stunden lang getrocknet. Die Titelverbindung wurde durch Chromatographie an Silica gereinigt und aus Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt etwa 104-106, 5ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;OSN (303,39).
Berechnet: C 75,22; H 4,32; N 4,62; S 10,57.
Gefunden: C 75,12; H 4,49; N 4,65; S 10,41.

Beispiel 13

Herstellung von 5'-Mercapto[1,1':3',1''-terphenyl]-2'-ol

2'-Hydroxy[1,1':3',1''-terphenyl]-5'-yl-thiocyanat (32,2g, 0,106 Mol) wurde in Aceton (150 ml) und Wasser (1,9 ml) gelöst, gerührt und auf -5ºC abgekühlt. Triethylphosphin (15,7 ml, 0,106 Mol) wurde tropfenweise über einen Zeitabschnitt von 40 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC 1 Stunde lang und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Produkt durch Chromatographie an Silica isoliert. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;OS (278,31).
Berechnet: C 77,67; H 5,07; S 11,52.
Gefunden: C 77,80; H 5,19; S 11,68.

Beispiel 14

Herstellung von 3,5-Dichlor-4-hxdroxyphenyl-thiocyanat

2,6-Dichlorphenol (100 g, 0,613 Mol) und Ammoniumthiocyanat (102,73 g, 1,350 Mol) wurden in Methanol vermischt und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Chlor wurde durch die Reaktion geblasen, während die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die Lösung nahm eine blaßgelbe Farbe an. Die Reaktion wurde insgesamt 3 Stunden lang gerührt, bis sie sauer reagierte, zu welchem Zeitpunkt Gas hindurchgeblasen wurde und die Lösung weitere 3 Stunden bei 0 bis 10ºC gerührt wurde. Die Reaktion wurde in destilliertes Eiswasser gegossen und filtriert, wobei man etwa 20 g eines gelben Feststoffs erhielt, der über Nacht im Vakuum getrocknet wurde. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung von etwa 100 g des Rohproduktes. Nach Reinigung durch Silica-Chromatographie wurde das Material in 1 l Toluol aufgenommen, Holzkohle zugesetzt, filtriert und aus Hexan umkristallisiert unter Bildung von 55,03 g des Produktes als ein gelber Feststoff, Schmelzpunkt etwa 94,5-97ºC. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.

Beispiel 15

Herstellung von 2,6-Dichlor-4-mercaptophenol

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde die Titelverbindung aus 3, 5-Dichlor-4-hydroxyphenyl-thiocyanat hergestellt. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Analyse berechnet für C&sub6;H&sub4;OCl&sub2;S (195,98).
Berechnet: C 36,94; H 2,07; Cl 36,35; S 16,44.
Gefunden: C 36,96; H 2,06; Cl 36,31; S 16,56.

Beispiel 16

Durch Ersatz von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-mercaptophenol durch 2,6-Dichlor-4-mercaptophenol in vorstehenden Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten:
4-[(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)thio]-2-butanon
Ethyl-4-[(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)thio]-3-oxabutanoat
3-[(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)thio]-2-butanon
1-[(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)thio]-3-pentanon
1-[(3,5-Dichlor-4-hydroxyph enyl)thio]-2-butanon
5-](3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)thio]-2-pentanon
1-[(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)thio]-4-methyl-3-pentanon.

Beispiel 17

Durch Ersatz von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-mercaptophenol durch 5'-Mercapto[1,1':3',1''-terphenyl)-2-ol in den vorstehenden Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten.
3-[(2'-Hydroxy[1,1':3',1''-terphenyl]-5'-yl)thio]propanol
Methyl-3-[(2'-hydroxy[1,1': 3',1''-terphenyl]-5-yl)thio]propanoat
3-[(2'-Hydroxy[1,1':3',1''-terphenyl]-5'-yl)thio]propansäure
4-[(2'-Hydroxy(1,1':3',1''-terphen yl]-5-yl)thio]-2-butanon
Ethyl-4-[(2'-hydroxy(1,1':3',1''-terphenyl]-5'-yl)thio]-3- oxobutanoat
3-[(2'-Hydroxy[1,1':3',1''-terphenyl]-5'-yl)thio]-2-butanon
1-[(2'-Hydroxy[1,1':3',1''-terphenyl]-5-yl)thio]-3-pentanon
1-[(2'-Hydroxy[ 1,1':3',1''-terphenyl]-5'-yl)thio]-2-butanon
5-[(2'-Hydroxy[1,1':3',1''-terphenyl]-5'-yl)thio]-2-pentanon
1-[(2'-Hydroxy[1,1':3',1''-terphenyl]-5'-yl)thio]-4-methyl-3- pentanon.
Die Wirkstoffe dieser Erfindung können an Tiere einschließlich Menschen als reine Verbindungen verabreicht werden. Jedoch ist es ratsam, zuerst einen oder mehrere der Wirkstoffe mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln zu kombinieren, um ein zufriedenstellendes Verhältnis von Größe zu Dosis zu erzielen und dadurch eine pharmazeutische Zusammensetzung zu erhalten.
Pharmazeutische Träger, die flüssig oder fest sind, können verwendet werden. Feste Träger wie Stärke, Zucker und Talk können verwendet werden, um Pulver zu bilden, die zur direkten Verabreichung verwendet werden können, oder um Gelatinekapseln zu füllen. Geeignete Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, als auch Bindemittel und Sprengmittel können zur Bildung von Tabletten eingearbeitet werden. Außerdem können Geschmacksmittel und Süßemittel zugesetzt werden.
Dosierungseinheitsformen, wie Tabletten und Kapseln, können jede geeignete, vorbestimmte, therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Wirkstoffen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Allgemein gesagt enthalten feste orale Dosierungseinheitsformen der erfindungsgemäßen Verbindung 1,75 bis 750 mg je Tablette des Arzneimittels als die wirksame lipoxygenasehemmende Menge der Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sowohl orale als auch parenterale Wirksamkeit und können demgemäß zu Dosierungsformen formuliert werden, entweder zur oralen, topischen, nasalen oder parenteralen Verabreichung.
Zu den festen oralen Dosierungsformen gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate.
Zu den flüssigen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung gehören Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Sirupe, die üblicherweise in der Technik verwendete Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Präparate auch Adjuvantien enthalten, wie Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel und Süß-, Geschmacks- und Parfumstoffe.
Zu den Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen. Beispiele von nichtwäßrigen Lösungen oder Vehikeln sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die parenteralen Präparate werden durch übliche Methoden sterilisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem zur topischen Anwendung formuliert werden unter Verwendung von Trägern, die alle in der Technik bekannt sind, als auch als intranasale Aerosole.
Die Menge an verabreichtem Wirkstoff kann schwanken, jedoch ist es notwendig, daß die Menge an Wirkstoff derart ist, daß eine geeignete Dosierung gegeben ist. Die gewählte Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Verabreichungsroute und Dauer der Wirkung und der Dauer der Behandlung ab. Allgemein werden Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von 0,5 bis 50 mg/kg des Körpergewichts täglich an Patienten verabreicht, die eine solche Behandlung benötigen, vorzugsweise in getrennten Dosen, z. B. drei- bis viermal täglich. Im Fall von akuten allergischen oder Hypersensitivitätsreaktionen ist es im allgemeinen vorzuziehen, die Anfangsdosis über die parenterale Route zu verabreichen und die parenterale Verabreichung fort zusetzen, bis der Patient stabilisiert ist, wobei, falls erforderlich, mit oraler Dosierung weiterbehandelt werden kann.
Im Fall von Psoriasis und anderen Hauterkrankungen wird bevorzugt, ein topisches Präparat der erfindungsgemäßen Verbindung auf die befallenen Bereiche drei- oder viermal täglich aufzubringen.
Bei der Behandlung von Asthma oder Arthritis mit einer erfindungsgemäßen Verbindung können die Verbindungen entweder auf einer chronischen Basis verabreicht werden oder wenn die Symptome in Erscheinung treten. Jedoch im Fall von Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen, die zur Zerstörung von Gelenken und Mißbildungen führen können, wird es allgemein bevorzugt, den Wirkstoff auf einer chronischen Basis zu verabreichen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren Cyclooxygenase- Inhibitoren zusammen verabreicht werden, können sie zweckmäßigerweise in einer Dosierungseinheitsform verabreicht werden oder sie können getrennt verabreicht werden. Wenn der Patient gegenüber dem Cyclooxygenase-Inhibitor allergisch oder hypersensitiv ist, wird es bevorzugt, die Therapie mit einer erfindungsgemäßen Verbindung einzuleiten, vor der Verabreichung des Cyclooxygenase-Inhibitors.
Eine typische erfindungsgemäße Tablette kann folgende Zusammensetzung haben:
Bestandteil mg/Tablette
Wirkstoff 100
Stärke, U.S.P. 57
Lactose, U.S.P. 73
Talk, U.S.P. 9
Stearinsäure 12
Der Fachmann wird verstehen, daß vorstehende Beispiele zur Erläuterung dienen, nicht allumfassend sind und daß Modifikationen gemacht werden können, ohne vom Rahmen der Ansprüche abzuweichen.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel:

worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und 1,1-Dimethylethyl, Halogen, Phenyl und substituiertes Phenyl sind, Alk gerad- oder verzweigtkettiges nieder-C&sub1;-C&sub6;-Alkenylen ist und R&sub3; Wasserstoff, nieder-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, nieder-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-nieder-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils 1,1-Dimethylethyl sind.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils Halogen sind.

4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils Phenyl oder substituiertes Phenyl sind.

5. Verwendung einer Verbindung einer der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung entzündungshemmender, antiallergischer Mittel und Lipoxygenase-Inhibitoren.