JPS61263925A - 制癌補助剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はシスプラチンの制癌作用を増強させ、かつ副作
用を軽減させる薬剤に関する。さらに詳しくは、麻黄湯
の抽出エキスよりなる。シスプラチンの制癌作用を増強
させ、かつ副作用を軽減させる薬剤に関する。

〔従来の技術〕

シスプラチン［シスージアミンジクロロプラチナム（Ｉ
Ｉ）１は重大腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌および腎
孟・尿道腫瘍に有効な制癌剤として賞出Ｓれているが腎
障害、牌臓障害、胃腸障害等が認められている。特に腎
障害が著しく、これがシスプラチンの投与量規制因子と
なっている（　ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　８５巻　３Ｑ？　〜３１
４頁　１９７８年　参照）。

〔発明が解決しようとする問題へ〕

前述の様にシスプラチンは、臨床ト欠点を有しているの
で、その制癌作用を増強しかつ副作用を軽減させる事が
出来れば、シスプラチンによる癌治療は−８一層有効な
ものとなるだろう。本発明の目的は、シスプラチンの制
癌作用を増強させかつ副作用を軽減させる薬剤（以下、
本発明の薬剤という）を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は種々の漢方薬の抽出エキスについて検討し
た結果、従来感冒および鼻風邪の治療に用いられている
麻美湯の抽出エキスが、本発明の目的にかなうものであ
ることを見い出し本発明を完成した。本発明における麻
黄湯の構成（重量此）は、麻駒（３，０〜５．０）、杏
仁（４，０〜５．０）、桂皮（２，０〜４．０）、　ｉ
ｉ草（ｌ、θ〜２．０）であり、特に麻黄（５）。

杏仁（５）、桂皮（４）、甘草（１，５）が好ましい。

本発明においては、麻黄湯を溶剤で抽出し、その抽出液
はそのままで、または濃縮液として用いてもよいが、好
ましくは濃縮エキスとし、さらに要すれば乾燥エキス末
として用いるのが好ましい。

抽出は麻黄湯に対し、重醗比で５〜２５倍、好ましくは
８〜２０倍の抽出溶剤を加え、これを通常６０〜１００
°Ｃで３０分〜２時間加熱して行われる。抽出溶剤は、
水、水溶性有機溶剤あるいはこれらの混合溶剤であり、
水溶性溶剤としてはエタノールが好ましい。

通常には、抽出液をろ過後、通常の濃縮手段、例えば減
圧濃縮し、要すればさらに通常の乾燥手段、例えば減圧
乾燥、噴霧乾燥あるいは凍結乾燥することにより本発明
の薬剤が得られる。

ト述の如くして得られる本発明の薬剤はエキス状または
乾燥粉末状である。これらはそのままシスプラチンと併
用することができるが、必要に応し、通常の賦型剤、崩
壊剤等を加えて常法により、カプセル剤、顆粒剤、錠剤
あるいは散剤等に製剤化して用いる事も出来る。

シスプラチンの用法としては、１日１回ずつ５日間連続
静注しその後２週間休養、１週間毎に１回静注、あるい
は３週間毎に１回静注という３方法がとられている（医
療薬　日本医薬品集、第８版、３５０〜３５１頁　日本
情報センター編集、薬事時報社　１８８４年参照）。本
発明の薬剤は、シスプラチンの投与の都度に経［」投与
されるが、１−記の如きシスプラチンの投与体重期間中
も毎日継続投与するのが望ましい。本発明の薬剤の投与
量は。

患者の病態、年令、体重により一定しないが、通常、成
人に対しｌ　Ｅ１当り、乾燥エキス末として０．３〜ｌ
Ｏｇが１度にまたは２〜３回に分けて経口投与される。

〔発明の効緊〕

本発明の薬剤がシスプラチンの制癌作用に及ぼす効果を
、ザルコ−？　−１８０（Ｓａｒｃｏｍａ　−１８０）
接種マウスを用いて検ｉｆ　ｔ、たところ、本発明の薬
剤はそれ自身制癌作用を示さないが、シスプラチンの制
癌作用を増強させることがわかった（試験例１参照）。

−・ｈ、シスプラチンの腎毒性に対する本発明の薬剤の
効果をラットを用い、面清中尿素窒素量（ＢＵＮ値）お
よび血清クレアチニン量を指標にして検討した結果、本
発明の薬剤はシスプラチンに帰因するＢＵＮ値の１昇お
よびクレアチニン値の上昇を抑制することがわかった。

また、ラットを解剖し、腎臓の病理組織学的検査を行っ
たところ、シスプラチン単独投与では、腎臓の病理組織
学的変化が起るのに対して、本発明の薬剤を併用すると
、この病理組織学的変化が顕著に抑制されることがわか
った。

さらに、シスプラチンの牌臓障害に対する本発明の薬剤
の効果を検討したところ、本発明の薬剤は、シスプラチ
ンに帰因する牌臓重量の減少を仰向することがわかった
。また、本発明の薬剤はシスプラチンによる体重減少も
抑制することがわかった（以ｌ−試験例２参照）。

さらに本発明の薬剤は、シスプラチンと併用するとシス
プラチンの致死毒性を緩和することもわかった（試験例
３参照）。なお、本発明の薬剤そのものの毒性は小さい
（試験例４参照）。

以トの種々の試験結果は、本発明の薬剤がシスプラチン
の制癌作用を増強すると共に副作用を軽減し、シスプラ
チンによる癌治療において有効かつ安全に使用し得るこ
とを示すものである。

以下試験例を挙げて本発明の効果を詳細に説明する。

試験例１（制癌作用増強効果） （１）試験材料 （イ）使用動物：　ｄｄＹ系雄性マウス（５ｉ１！令。

体重２３〜２６ｇ、一群１０匹） （ロ）使用癌細胞：ザルコーマ−１８０（Ｓａｒｃｏｍ
ａ（ハ）試験薬（投ｔｇ−酸） ａ：シスプラチン（１回当りの投与量は１ｍｇ／ｋｇ） Ａ：実施例１の乾燥エキス末（１回当りの投与量は３０
０ｍｇ／ｋｇ又は１１００Ｏｓ／　ｋｇ）＆十人：シス
プラチンおよび実施例１の乾燥エキス末（両者を併用し
た。１回当 りの投与ψは（１）シスプラチン１ｍｇ／　ｋｇ　、実
施例１の乾燥エキス末３００　ｍｇ／　ｋｇ　（ｉｉ　
）シスプラチンｌａｇ／ｋｇ、実施例１の乾燥エキス末
１Ｇ（ｌｈｇ／　ｋｇ　、の二種について検討した。） （２）試験方法 マウスの右鼠質部皮下に、−匹当りｌ　Ｘ　１０６個の
癌細胞を接種した。その後２４時間目何重５回にわたり
試験薬、ａと試験薬Ａをそれぞれ単独で、あるいは試験
薬ａと試験薬Ａを併用してマウスに投与した。試験薬ａ
を単独で投与する場合は、生理食塩水に溶解（濃度０．
’ｌ　ｍｇ／Ｊ）　した試験薬ａを２４時間目何重５回
にわたり尾静脈内投与した。試験薬Ａを単独で投与する
場合は、０．５（Ｗ／Ｖ）％カルボキシメチルセルロー
レスリウム水溶液に懸ｍ（濃度；投与量３００膳ｇ／ｋ
ｇの場合は３０鵬ｇ／ｄ　、１０００ｍｇ／ｋｇの場合
は１００ｍｇ／ｄ）した試験薬Ａを２４詩間目毎に５回
にわたり経口投与した。試験薬ａと試験薬Ａを併用する
場合は，生理食塩水に上記と同様に溶解した試験薬、ａ
を尾静脈内に投与後、直ちに０．５（Ｗ／Ｖ）カルボキ
シメチルセルロース　ナトリウム水溶液に上記と同様に
懸濁した試験薬Ａを経口投与し，この併用投与・を２４
時間目何重５回にわたり＜　ｊｌ返し実施した。

癌細胞接種後１４日１にそれぞれ腫瘍を摘出し秤量した
。各試験薬没年群における平均腫瘍重量（Ｗｔ）と試験
薬無投与群における平均腫瘍重量（Ｗｃ）とを算出後、
下式により抗腫瘍率を求めた。

Ｗｔ 抗腫瘍率（％）＝　（１−−）ＸＩ　００ｃ （３）試験結果 結果を第１表に示す。

第　１　表 上記の試験結果が示す通り、本発明の薬剤はシスプラチ
ンの制癌作用を明らかに増強する。

試験例２（−作用軽減効果） （１）試験材料 （イ）使用動物：ウィスター系雄性う・２ト（７週令，
体重１８０〜ＩＨｇ，一群ｌＯ匹）〜 １口）試験薬（投与量） ａ：シスプラチン（１回当りの投与量は２ｍｇノｋｇ） Ａ：実施例１の乾燥エキス末（１回当りの投与量は１０
００膳ｇ／　ｋｇ） ａ＋Ａ　：シスプラチンおよび実施例１の乾燥エキス末
（両名を併用した。１回当 りの投与量はシスプラチン２ｍｇ／ｋｇ。

実施例１の乾燥エキス末１（ｌｏｏｍｇ／　ｋｇ）（２
）試験方法 試験薬ａ，試験薬Ａをそれぞれ単独で、あるいは試験薬
ａと試験薬Ａを併用して２４時間目何重５回にわたりラ
ットに投与した。試験薬ａを単独↑投与する場合は、生
理食塩水に溶解（濃度０．４ｍｇノー）した試験薬ａを
２４時間目何重５回□にわたり尾静脈内に注射した。試
験薬Ａを単独で投与する場合は，０．５（Ｗ／Ｖ）％カ
ルボキシメチルセルロース　ナトリウム水溶液に懸濁（
濃度１００鵬ｇ／ｄ）した試験薬Ａを２４時間目何重５
回にわたり経口投与した。試験薬ａと試験薬Ａを併用す
る場合は生理食塩水に溶解（濃度０　、４＋ｓｇ／ａＱ
）した試験薬ａを尾静脈内に注射後直ちに、０゜５　（
Ｗ／Ｖ）％カルボキシメチルセルロース　ナトリウム水
溶液に懸濁（濃度１００ｍｇ／ａＱ）　した試験薬Ａを
経口投与し、この併用投与を２４時間目何重５回〈り仮
した。

最終の投与後５日目にラットの体重測定、採血、肺臓の
摘出、および腎臓の摘出を行い、下記の如くして（イ）
体重変化率、（ｒ：１）肺臓重量変化率、（ハ）血清中
尿素窒素量（ＢＵＮ値）」−昇華、（ニ）血清中クレア
チニン値に外車を求めた。さらに（ホ）腎臓の病理組織
学的検査を行った。

（イ）体重変化率Ｃ％）：試験薬没年直前のラットの体
重（Ｘ　ｇ）および各試験薬最終投与５日後のラットの
体重（Ｙ　ｇ）を秤酸し、各試験薬投与群ラットの体重
変化率を下式により求めた。

−Ｘ 体重変化率（％）　＝−Ｘ　ｌ　００ （ロ）肺臓重量変化率（％）：試験薬無投学群ラントの
摘出肺臓重１（Ｘｇ）および各試験薬投与群ラットの摘
出肺臓重量（Ｙｇ）をそれぞれ秤酸し、下式により求め
た。

−Ｘ 肺臓東酸変化率（％）＝−Ｘ１００ （ハ）　ＢＵＮ値ト響率（％）：各試験薬投与群ラット
あるいは試験薬無投与群ラットの大腿部動脈より採血し
た血液を室温下３０００ｒｐ鳳で１５分間遠心分離し、
被検血清を得た。この被検血清中のＢＵＮ値を、ウレア
ーゼ・インドフェノール法に基づく尿素窒素測定用キッ
ト（ＵｒｅａＮＢ−Ｔｅｓｔ　ｗａｋｏ）を用いて測定
した。すなわち［−記被検血清の内、その２０鉢交を試
験管に取り、発色試液Ａ（ウレアーゼ溶液ｌ容をｐ）１
７　。

０のリン酸緩衝液２０容で希釈した液）　２．０　ｄｔ を加えよく混合し、３７℃で１５分間加温した。

これに発色試液Ｂ（次亜塩素酸ナトリウムおよび水酸化
ナトリウムを含有する液）を２．〇−加え良く混合し３
７℃で１０分間加温して検液な調製した。一方、尿素含
量５０ｍｇ／ｄ文の水溶液あるいは蒸留水をそれぞれ２
０ＪＬＫＬずつ試験管にとり、これらと発色試液Ａおよ
び発色試液Ｂとを用い、上記の検液の調製の場合と同様
に処理してそれぞれ標準液および盲検液を調製した。分
光光度計により盲検液を対照として５７０　ｎｔｍにお
ける検液および標準液の吸光度を測定し、次式により被
検血清中のＢＵＮ値を求めた。

Ｌ記の如くして、薬剤無投与群ラット血清中のＢＵＮ値
（ＢＵＮｃ）および薬剤投与群ラット血清中のＢＵＮ値
（ＢＵＮｔ）を求めた後、下式によりＢＵＮ値上値上全
率めた。

ＢＵＮｔ　−ＢＵＮｃ ＢＵＮ値ト昇率外車）　＝　−Ｘ　１００ＵＮｃ （ニ）クレアチニンＩ−外車（％）：ＢＵＮ値測音測定
合に得た被検血清の内、その０．５　Ｉｄをとり、Ｆｏ
ｌｉｎ−Ｗｕ法に基づくクレアチニン測定用キット（Ｃ
ｒｅａｔｉｎｉｎｅ−ｔｅｓｔ　ｗａｋｏ）を用いて測
定した。すなわち、試験管に入れた被検血清０．５ＩＩ
Ｑに除蛋白試液（タングステン酸−硫酸溶液）３．０−
をふりまぜながら加え、室温でＩＯ分間放置後３０００
ｒｐｍで１０分間遠心分離した。得られたｌ−清２．０
１１１Ｑを別の試験管にとり、これに２５〜３０℃でピ
クリン酸試液１．０−および０．７５ＮＮａＯ）Ｉ溶液
１．０−を加え、同温で２０分間放置して検液を調製し
た。一方、これとは別にクレアチニン溶液（ｍ度ｌＯ層
ｇ／ｄｉ’）あるいは蒸留水それぞれ０．５１ｄを試験
管にとり、上記検液の調製の場合と同様に処理してそれ
ぞれ標準液および盲検液を調製した。検液、標準液およ
び盲検液調製後３０分以内に、検液および標準液それぞ
れの５２０ｎ■における吸光度を、自検液を対照として
分光光度計を用いて測定した後、次式により被検血清中
のクレアチニン値（ｍｇ／ｄ　ｌ　）を求めた。

Ｌ記の如くして薬剤無投与群ラットの血清中クレアチニ
ン値（Ｃｃ）および薬剤投与群ラットの血清中クレアチ
ニン値（Ｃｔ）を求めた後、下式によりクレアチニン値
ト外車を算出した。

（ホ）腎臓の病理組織学的検査 両側の腎臓を摘出後直ちに１０％ホルマリン液に浸漬し
、−１後これをとり出し、再度新たな１０％ホルマリン
溶液に浸漬した。−１後これをとり出し常法に従って、
パラフィン包埋し、６戸の厚さに薄切した。その後、ヘ
マトキシリン　エオシン染色あるいは過ヨウ素酸シッフ
染色を施し、これを光学顕微鏡下で鏡検した。

（３）試験結果 体重変化率、肺臓電縫変化率、ＢＵＮ値−Ｆ全率および
クレアチニン値−Ｆ全率を第２表に示す。

また病理組織学的検査結果は以下の通りであった。すな
わち試験薬ａを投与したラット腎臓には、近位尿細管上
皮および尿細管腔における病理組織学的変化が認められ
た。具体的には、１−皮細胞の凝固壊死、脱落が１０例
中８例に、上皮細胞の空胞変性がｌＯ例中６例に認めら
れ、尿細管腔の拡張、形骸化がｌＯ例中７例に、尿細管
腔における顆粒状円柱あるいは硝子様円柱が１０例中８
例に認められた。一方、試験薬Ａ投与群、および試験薬
ａと試験薬Ａの併用投与群におけるラット腎臓には病理
組織学的変化が認められなかった。

第２表 り記の試験（イ）〜試験（ホ）の結果が示す通り、本発
明の薬剤はシスプラチンに帰因する副作用を明らかに軽
減させる。

試験例３（致死毒性の緩和） （１）試験材料 （イ）試験動物：　ｄｄＹ系雄性マウス（６週令、体重
２６〜２８ｇ、一群１０匹） （ロ）試験薬（投与量） ａ：シスプラチン（１回当りの投与量４鳳ｇ／　ｋｇ） Ａ：実施例１の乾燥エキス末（１回当りの投与酸１００
０１ｇ／ｋｇ ａ＋Ａ　：シスプラチンおよび実施例１の乾ｔｊ 燥エキス末（両者を併用した。１回当 りの投与量はシスプラチン４膳ｇ／　ｋｇ　。

実施例１の乾燥エキス末１０００ｍｇ／　ｋｇ）（２）
試験方法 試験薬ａ、試験薬Ａをそれぞれ単独で、あるいは試験薬
ａと試験薬Ａを併用して、２４時間目何重５回にわたり
マウスに投与した。各試験薬の投与は試験例２の場合と
同様に行った。その後８日間マウスの生存数を観察し、
投与終了日から経過日数毎に生存率を求めた。

（３）試験結果 結果を第３表に示す。このように本発明の薬剤は、シス
プラチンと併用すると、シスプラチンの致死毒性を緩和
させる。

第３表 試験例４（急性毒性試験、　ＬＤ５０）（］）試験材料
および試験方法 実施例１で得られた乾燥エキス末を０．５（Ｗ／Ｖ）％
カルボキシメチルセルロース　ナトリウム水溶液に懸濁
（濃度１０００ｍｇ／ａＱ）　して、ｄｄＹ系雄性マウ
ス（６退会９体重２６〜２９ｇ、　　一群１０匹）に経
口投与し、投与後２週間までの死亡数を観察した。

（２）試験結果 実施例１の乾燥エキス末１０ｇ／ｋｇを投与しても、全
く死亡例を認めず、本発明の薬剤のＬＯ５０値はＩＯｇ
／ｋｇ以トである。

以上の試験例１〜試験例４の結束から、本発明の薬剤が
有効でかつ安全性の高い、シスプラチンの制癌補助剤と
なり得ることが明らかである。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１　麻黄温の乾燥エキス末の製造麻黄５．Ｏｋｇ
、杏仁５．Ｏｋｇ、ｌｔ草１．５ｋｇおよび桂皮４．０
　ｋｇからなる混合生薬に水１５５　Ｑを加えて１００
℃で１時間加熱抽出した。抽出液をろ過し、ろ液を約１
５文まで減圧濃縮後噴霧乾燥して乾燥エキス末１．５　
ｋｇを得た。

実施例２　麻黄湯の乾燥エキス末の製造実施例１の場合
と同一の混合生薬にエタノール／水混合溶剤（Ｖ／Ｖ：
２０／８０）　１２５文を加えて３０分加熱還流して抽
出した。抽出液をろ過した後、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣を減圧乾燥後粉砕して乾燥エキス末１．３５
ｋｇを得た。

実施例３　顆粒剤の製造 主薬（実施例１の乾燥エキス末）３．６重量部乳糖　　
　　　　　　　　　　　　２．３重量部ヒドロキシプロ
ピルセルロース　　Ｑ、１重量部−１−記の各成分を十
分混合し、この混合物を圧縮成型機により板状物とした
後、オシレーターで粉砕粒状とし、整粒篩別して１ｇ中
に生薬８００　ｍｇを含む顆粒剤を得た。

実施例４　錠剤の製造 主薬（実施例１の乾燥エキス末）　　３．００重量部乳
糖　　　　　　　　　　　　　　１．０θ重縫部トウモ
ロコシデンプン　　　　　　０．９０重量部合成ケイ酸
アルミニウム　　　　　０．２０重量部カルボキシメチ
ルセルロース カルシウム　０．２５重量部 ステアリン酸マグネシウム　　　　０．０５重量部一ト
記各成分を充分混合し、この混合物を打錠機で１錠３０
０　ｓａｇに打錠して、１錠中に生薬１８７　ｍｇを含
む錠剤を得た。

実施例５　カプセル剤の製造 主薬（実施例２の乾燥エキス末）　　３．３４重量部合
成ケイ酸アルミニウム　　　　　０．１８重量部ステア
リン酸マグネシウム　　　　０．０８重量部Ｌ記の各成
分を十分混合し、この混合物の３６０Ｉ１ｇ宛をカプセ
ルに充填して１カプセル中に主薬３３４　ｍｇを含むカ
プセル剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 麻黄湯の抽出エキスよりなる、シスプラチンの制癌作用
   増強ならびに副作用軽減剤