JPS61257965A - Ｏ−硫酸化β−ラクタムヒドロキサム酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 式■ を有するβ−ラクタム化合物およびその製剤に許容され
る塩により抗菌活性が示される。

式■および本明細書において、記号は次に規定するとお
りである： Ｒ５はアシルであり、 ｎおよびｍはそれぞれ独立に１．２または３でありＸが
飽和炭素対炭素結合であるか、ｎおよびｍはそれぞれ独
立に１．２．３または４であって和ｎ＋ｍが≦５であり
、Ｘが一〇−１ｎおよびｍはそれぞれ独立に１．２また
は３であって和ｒｌ＋ｍが≦４であり、Ｘが　−ＣＨ−
（式中、Ｒ２はアルキル、アリール、ヒドロキシ、アル
コシキ、アルカノイルオキシ、カルバモイルオキシ、ア
ルカノイルアミノまたはウレイドである）、　　または
　−Ｎ−（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アリール、ア
ルカノイルまたはカルバモイルである）であるか、 Ｒ４は水素、アルキルまたは了り−ルである）であるか
、または ｎおよびｍはそれぞれ１でありＸが （式中、Ｒ４は水素、アルキルまたはアリールである）
である。

本発明のβ−ラクタムの説明に用いる種々の用語の規定
は次にあげられる。これらの規定は、用語が個々にまた
は大きい群の一部として明細書に使用されるとおり（そ
れらが特定の場合に異なる限定がなされなければ）用語
に適用される。

「アルキル」および「アルコキシ」という用語は直鎖ま
たは枝分れ鎖基の両方を示す。１〜ｌＯ個の炭素原子を
有する基が好ましい。

「アルカノール」という用語は直鎖または枝分れ鎖基の
両方を示す。２〜ｌＯ個の炭素原子を有する基が好まし
い。

「了り−ル」という用語はフェニルおよび、ｌ、２また
は３個の、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１
〜４個のアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノカル
ボニルまたはカルボキシ基により置換されたフェニルを
示す。

「アシル」という用語は有機酸（すなわちカルボン酸）
からヒドロキシル基を除くことにより誘導されるすべて
の有機基を示す。もちろん一定のアシル基が好ましいが
、しかしこの選択は本発明の範囲の限定とみなすべきで
はない。典型的なアシル基は６−アミノペニシラン酸お
よびその誘導体並びに７−アミノセファロスポラン酸お
よびその誘導体を含めてβ−ラクタム抗生物質のアシル
化に過去に用いられたアシル基である、例えば「セファ
ロスポラン酸・アンド・ペニシラン酸（Ｃｅｐｈａｌｏ
ｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ　）
　Ｊフリン（Ｆｌｙｎｎ）　！、アカデミツク・プレス
（１９７２）、ドイツ公開公報第２．７１６．６７７号
（１９７８年１０月１０日発行）、ベルギー特許第８６
７．９９４号（１９７８年１２月１１日発行）、米国特
許第４．１５２，４３２号（１９７９年５月１日発行）
、米国特許第３．９７１，７７８号（１９７６年７月２
７日発行）、米国特許第４．１７２．１９９号（１９７
９年１０月２３日発行）、英国特許第１．３４８，８９
４号（１９７４年３月２７日発行）、および欧州特許出
願第７５．８０５号（１９８３年４月６日発行）参照。

種々のアシル基が記載されるこれらの参照文献の部分は
参照によりこ＼に加入される。アシル基の次のリストは
「アシル」という用語をさらに例示するために与えられ
るがそれはこの用語の限定とみなすべきではない。典型
的なアシル基は次のものである：（ａ）　　式、 Ｒ，−Ｃ− （式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アルコシキ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジェニ
ル、あるいは１またはより多くの、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオまたはシア
ノメチルチオ基により置換されたアルキルまたはアルケ
ニルである） を有する脂肪族基、 Ｃｂｌ　　式、 または 〔式中、ｎは０．１．２または３であり、Ｒｈ、Ｒｃお
よびＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコ
キシまたはアミノメチルであり、Ｒ，はアミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル塩、保護されたカルボキシル、ホ
ルミルオキシ、スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハ
ロゲン、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒ
ドラジノ、または〔（アルキルチオ）チオキソメチルコ
チオである〕を有する炭素環芳香族基、 好ましい炭素環芳香族アシル基には、 （Ｒ，は好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩であ
る） （Ｒ，は好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩であ
る） を有するものが含まれる。

（Ｃ）　　式、 Ｒｅ　　（ＣＨｚ）−Ｃ−、 Ｒｆ−ＣＩ−Ｃ−１ Ｒ。

Ｒｔ　　Ｑ　　ＣＨｚ　　Ｃ−、 ＲｆＳ　　ＣＨｔ　　Ｃ−、 〔式中、ｎは０．１．２または３であり、Ｒ。

は前記のとおりであり、Ｒ７は１．２．３または４個（
好ましくは１個または２個）の窒素、酸素および硫黄原
子を含む置換または非置換の５Ｒ１６員または７員複素
環である〕 を有するヘテロ芳香族基、 典型的な複素環はチェニル、フリル、ピロリル、ピリジ
ニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジ
ニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルである。典型
的な置換基はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ
、保護されたアミノ、シアノ、トルフルオロメチル、炭
素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコ
キシまたは　ＨＯＯ〔〔ＨＣＨｚ　　ＯＣＮＨ−Ｎ１（
ｚ である。

好ましいヘテロ芳香族アシル基にはＲ７が２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニル、または６−アミノピリジン−２−イルで
ある前記式の基が含まれる。

＋ｄｌ　　式、 式中、Ｒ，は芳香族基（式、 Ｒｅ およびＲｒの規定に含まれるヘテロ芳香族を含む）であ
り、Ｒｈはアルキル、置換アルキル（ただしアルキル基
は１個またはより多くのハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノまたはメルカプト基で置換される）、アリールメチ
レンアミノ〔すなわち　−Ｎ＝ＣＨＲ，（式中、Ｒ９は
前記のとおりである）〕、アリールカルボニルルアミノ
　〔すなわち−ＮＨ−Ｃ−Ｒ，（式中、Ｒ，は前記のと
おりである）〕またはアルキルカルボニルアミノである
〕を有する〔〔（４＝置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基
、好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基
にはＲｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは２−
フリルメチレンアミノであるものが含まれる。

（ｅ）　　式、 −Ｃ−Ｃ＝Ｎ−０−Ｒ正 ■ Ｒ９ 〔式中、Ｒ，は前記のとおりであり、Ｒ，は水素、アル
キル、シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、了
り−ルアミノカルボニル〔すすなわち−〇−ＮＨ−Ｒ，
（式中、Ｒ，は前記のとおりである）〕または置換アル
キル〔式中、アルキル基は１個またはより多くのハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチ
オ、芳香族基（Ｒ，により規定された）：。

カルボキシル（それらの塩を含む）、アミド、アルコキ
シカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニ
ルメトキシジカルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフ
ィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェ
ニルメトキシ）ホスフィニル、ジアルコキシホスフィニ
ルまたはテトラゾリル置換基で置換される〕である〕 を有する（置換オキシイミノ）アリールアセチル基、 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基には
Ｒ，が２−アミノ−４−チアゾリルであるものが含まれ
る。Ｒ，がメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カ
ルボキシ−１−メチルエチル、２．２．２−）リフルオ
ロエチルまたは１−カルボキシシクロプロビルであるも
のもまた好ましい。

（ｆｌ　　式、 Ｒ９ 〔式中、Ｒ９は前記のとおりであり、Ｒ，はｅ アミノ、（シアノアルキル）アミノ、アミド、アルキル
アミド、（シアノアルキル）アミド、Ｊ である〕 を有する（アシルアミノ）アリールアセチル基、好まし
い上記式の（アシルアミノ）アリールアセチル基にはＲ
，がアミノまたはアミドである基が含まれる。Ｒ１がフ
ェニルまたは２−チェニルである基もまた好ましい。

式、 〔式中、Ｒ４は前記のとおりであり、Ｒｋ　は水素、ア
ルキルスルホニル、アリールメチレンアミノ〔すなわち
−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ９（式中、Ｒ７は前記のとおりである）
〕、　−Ｃ−Ｒ，（式中、Ｒ１は水素、アルキルまたは
ハロゲン置換アルキルである）、芳香族基（前記Ｒ７に
より規定される）、アルキルまたは置換アルキル（たゾ
しアルキル基は１個またはより多くのハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノまたはメルカプ、ト基で置換される） を有する〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基、 好ましい上式の〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル
基にはＲ９がフェニルまたは２−チェニルであるものが
含まれる。Ｒｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメ
チレンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基
もまた好ましい。

本発明の化合物は無機および有機塩基と塩基性塩を形成
し、それらもまた本発明の範囲内にある。

そのような塩にはアンモニウム塩、アルキル金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、および有機塩基例えばジシクロヘキ
シルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
、ヒドラバミンなどとの塩が含まれる。

本発明の化合物は酸として示される。しかしそれらはま
た双性イオン（内部または分子内塩）として存在するこ
とができ、それらはまた「製剤に許容される塩」という
用語内および本発明の範囲内に含まれる。

式■のβ−ラクタムおよびその製剤に許容される塩はダ
ラム陽性およびダラム陰性生体に対する活性を有する。

本発明の化合物は哺乳動物種例えば飼育動物（例えば犬
、猫、牛、馬など）および人における細菌感染（尿路感
染および呼吸感染を含む）に対抗する薬剤として使用す
ることができる。

哺乳動物における細菌感染に対抗させるために本発明の
化合物は、その必要な哺乳動物に約１．４〜約３５０■
／ｋｇ／日、好ましくは約１４〜約１００■／　ｋｇ　
／日の量で投薬することができる。過去にペニシリンお
よびセファロスポリンを感染部位に与えるために使用さ
れたすべての投薬方式もまた本発明のβ−ラクタムに用
いることが意図される。そのような投薬の方法には経口
、静脈内、筋肉内および生薬としての投与が含まれる。

本発明の化合物は式、 Ｒ０ Ａ　ｒ　−Ｎ　ＨＣＨｚ　−ＣＯＡ　ｚを有する保護さ
れたアミノ酸エステルおよび式を有するケトンを出発物
質として使用して製造することができる。式■および明
細書中の記号Ａ１はアミノ保護基（例えばｔ−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）を示し、
記号Ａ２はカルボキシル保護基（例えばアルキル、ベン
ジルまたはベンズヒドリル）を示す。式■の化合物と式
■のケトンとをアルドール縮合すると式、ｏ　　　　　
　０−Ａｔ を有する相当する化合物が生ずる。標準脱保護法を用い
てカルボキシル保護基「Ａ２」を除去すると式 を有する相当する化合物が生ずる。

式■の酸を式、 ＶＩ　　　　Ａ３−０ＮＨ２ （式中、Ａ３　は保護基例えばベンジル、トリチルまた
はピバロイルである） を有する〇−保護ヒドロキシルアミンとカップリングさ
せると式、 を有する相当する化合物が生ずる。反応はカブプリング
剤例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドまたはジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下に進行する。

式■の化合物の環化は該化合物をトリフェニルホスフィ
ンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルで処理することに
より行なうことができ、式、。４°　　　ＮＨ−０−Ａ
。

を有する相当する化合物が生ずる。あるいは、式■の化
合物は、式■の化合物のヒドロキシル基を初めに脱離基
に転化しく例えばピリジン−三酸化硫黄媒体のような試
薬を用いる）、次にその化合物を塩基（例えばアルカリ
金属炭酸塩）で処理することにより製造することができ
る。

式■の化合物の式、 を有する相当する化合物への還元は、Ａ３　がベンジル
であれば接触水素化により、Ａ３がピバロイルであれば
塩基例えば硫化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムで処
理することにより、あるいはＡ３がトリチルであれば８
０％水性酢酸で処理することにより行なうことができる
。

式■の化合物をピリジンと三酸化硫黄との錯体で処理す
ると式、 を存する化合物のピリジニウム塩を得ることができる０
反応は有機溶媒、好ましくはピリジン、中で行なうこと
ができる。予め形成したピリジンと二酸化硫黄との錯体
を用いる代りに錯体をその場に形成することができる（
例えばクロロスルホニルトリメチルシリルエステルとピ
リジンとを試薬として用いる）。あるいは、ジメチルシ
リルホルムアミド−三酸化硫黄または２，６−ルチシン
ー二酸化硫黄の錯体を用いることができる。通常の方法
（例えばイオン交換樹脂、結晶化またはイオン対抽出）
を用いて上記反応により形成されたピリジニウム塩を他
の塩に転化することができる。

式Ｘの化合物の３−アミノ置換基の脱保護は標準的な脱
保護法を用いて行なうことができ、式、を有する相当す
る化合物が生ずる６例えば、保護基がｔ−ブトキシカル
ボニルであれば、トリフルオロ酢酸を用いてアミノ基を
脱保護することができる。保護基がベンジルオキシカル
ボニルであれば接触水素化を用いることができる。保護
基が〇−ニトロースルフェニルであればｐ−トルエンス
ルホン酸をｐ−チオクレゾールと組合せて用いることが
できる。

周知のアシル化法を用いて式ＸＩの化合物を式Ｉの生成
物に転化することができる。典型的な方法にはカルボン
酸（Ｒ＋　　ＯＨ）あるいは相当するカルボン酸ハライ
ドまたはカルボン酸無水物との反応が含まれる。カルボ
ン酸との反応はカルボジイミド例えばジシクロへキシル
カルボジイミドおよび反応性中間体をその場に形成でき
る物質例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは
４−ジメチルアミノピリジンの存在下に最も容易に進行
する。アシル基（Ｒ１）が反応性官能基（例えばアミノ
またはカルボキシル基）を含む場合に、初めにこれらの
官能基を保護し、次いでアシル化反応を行ない最後に生
じた生成物を脱保護することが必要であることができる
。

本発明の化合物を製造する他の方法は本発明の当業者に
明らかであろう。例えばアミノ保護基を式■の化合物か
ら除去し、生じた化合物をβ−ラクタムの１−位置中の
酸素保護基（Ａ、）除去およびスルホン化の前にアシル
化することができる。

本発明の好ましいアシル（ｒＲ＋Ｊ）基は式、ｘＩ■ （式中、Ｙ、およびＹｚはそれぞれ独立に水素またはメ
チルであるか、ＹｌおよびＹｔはそれらが結合している
炭素原子とともにシクロプロピル、シクロブチルまたは
シクロペンチルであり、Ｙ。

はヒドロキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである） を有するものである。

式Ｉの化合物は、少なくとも１つのキシル中心−アミノ
またはアシルアミノ置換基が結合している炭素原子（β
−ラクタム核の３−位置中）を含む。本発明は前記β−
ラクタムを指向し、β−ラクタム核の３−位置のキシル
中心における立体化学は天然に存在するペニシリン（例
えばペニシリンＧ）の６−位置の炭素原子における配置
、並びに天然に存在するセファマイシン（例えばセファ
マイシンＣ）の７−位置の炭素原子における配置と同様
である。

以下の実施例は本発明の特定の態様である。

実施例１ （Ｚ）−（〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−オキソ−２−〔〔オキソ−１−（スルホオキシ）−
１−アザスピロＣ３，４Ｅオククー３−イル〕アミン〕
エチリデン〕アミン〕オキシ〕酢酸、ニカリウム塩 （Ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、ベン
ジルエステル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（８，７５ｇ
、　０．０５モル）および臭化ベンジル（９，４ｇ、０
．０５５モル）をジメチルホルムアミド２０ｍｊｉｉ中
にスラリーにし、アルゴン下に炭酸水素カリウム６．０
ｇ（０，０６モル）を加えた。３８時間かくはんした後
、水を加えるとずんぐりした白色固体塊が生じ、それを
濾過し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに吸収させ、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて固体を得熱ヘキ
サン６００ＩＩ１１から再結晶した。−５℃に２時間冷
却し、濾過すると結晶質フレーク、融点７２〜７３℃、
１１．６ｇが２収で得られた。

（Ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（１−ヒ
ドロキシシクロペンチル）グリシン、ベンジルエステル ジイソプロピルアミン（３，７７ｍｌ、　２３ミリモル
）の乾燥テトラヒドロフラン４０Ｉｌｌ中、アルゴン下
の溶液を一４０℃に冷却し、１．７１Ｎ−ｎ−ブチルリ
チウム溶液１）　＋＋ｊ！　（２１，５ミリモル）を加
えた。２０分間かくはんした後混合物を一７８℃に冷却
し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、ベンジ
ルエステル（２，６５ｇ、１０ミリモル）のテトラヒド
ロフラン１０ｍβ中の溶液を加えた。混合物は暗黄色に
なったがしかし透明であった。−７８℃で０゜５時間後
に乾燥（４λシーブ）シクロペンタノン０．８８　ｔａ
Ｉｔ（１１，５ミリモル）を加え、−７８℃に１５分分
間−た後混合物を０．５時間にわたり−２０℃に温ため
ると溶液は深紫色に黒ずんだ。温度を２０分間０℃にあ
げ、次いでテトラヒドロフラン５　ｍｌ中の酢酸１．３
２ｇ（２２ミリモル）を加え、それにより色が消えゼラ
チン状沈殿が残った。混合物を水に注加し、酢酸エチル
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、蒸発させると油状物質が得られ、それを
ヘキサン：酢酸エチル３：１中、ＬＰＳ−１，９００ａ
＋ｊ！上でクロマトグラフを行なった。生成物画分を蒸
発させ、ヘキサンから結晶化すると２収で生成物１．６
８ｇが得られた、融点６８〜７０℃（Ｒ，＝０．７７、
シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、３：１）。

（Ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（１−ヒ
ドロキシシクロペンチル）グリシンＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−α−（１−ヒドロキシシクロペンチル）
グリシン、ベンジルエステル（１，８１ｇ、４．９８ミ
リモル）の無水エタノール３０ｎ／！中の２５℃におけ
る溶液を木炭上１０％パラジウム０．４ｇおよび水素で
１気圧において２．５時間処理した。触媒を濾過し、溶
媒を蒸発させた。ベンゼンを加えて蒸発させた。イソプ
ロピルエーテル（第１収）およびヘキサン（第２収）か
ら結晶化し、生成物合計１．０７ｇが得られた、融点１
）２〜１）４℃。

（Ｄ）Ｎ−（ベンジルオキシ”）−Ｎ”　−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−α−（１−ヒドロキシシクロペンチ
ル）グリシンアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（１−ヒドロキ
シシクロペンチル）グリシン（０，８３ｇ、３．２ミリ
モル）のテトラヒドロフラン２０ｍβ中のアルゴン下、
０℃における溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール−水
和物（０，４３ｇ、３．２ミリモル）を加え、次にジシ
クロへキシルカルボジイミド（０，６５ｇ、　３．２ミ
リモル）を加えた。反応混合物を０℃で２時間かくはん
した。０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｉｇ、
６．３ミリモル／１０ｍＡ！−水）の溶液を１０％水酸
化ナトリウムでｐＨ１）に調整した。塩化ナトリウムを
加えて飽和し、遊離塩基をジエチルエーテル中へ抽出し
た。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、エーテルを蒸
発させると遊離アミン０．８ｇが油状物質として得られ
た。０−ベンジルヒドロキシルアミンのテトラヒドロフ
ラン中の溶液をヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
に加えた。反応混合物を２０℃に温ため５時間か（はん
した。

次いで反応混合物を冷却して濾過した。濾液を蒸発させ
ると泡状物質が生じ、それを酢酸エチルに溶解して逐次
水、５％炭酸水素すＩ−ＩＪウムおよびブラインで洗浄
した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶液を蒸発
させると油状物質が生じた。次いで油状物質をＬＰＳ−
１上でクロマトグラフを行ないヘキサン：ジエチルエー
テル：塩化メチレン（１：１：１）で溶離した。純生成
物を含む両分を合せて蒸発させると固体生成物０．８２
　ｇが得られた。

（ｆり１−（ベンジルオキシ）−３−〔〔ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノコ−２−オキソ−１−アザスピロ〔
３．４〕オクタン Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ”　−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−α−（ｌ−ヒドロキシシクロペンチル）グリ
シンアミド（０，８２ｇ、　２．１６ミリモル）のピリ
ジン１５ｎ＋Ｊ中、アルゴン下の溶液にピリジン−三酸
化硫黄錯体（０，４７ｇ、’２９．５ミリモル）を加え
た。反応混合物を５０〜５５℃で加熱した。１．５時間
後にさらにピリジン−三酸化硫黄錯体（０，１５０ｇ、
、　０．９ミリモル）を加え、反応物をさらに一時間加
熱した。

反応混合物を次いで減圧下に濃縮し、アセトニトリルで
３回共沸蒸留した。この残留物に炭酸カリウム溶液（３
，３２ｇ／　９　ｖｅｉｌ−水）および酢酸エチル（２
５ｍＩｌ）の冷混合物を加えた。

反応物を激しくかくはんし、２時間還流し、その時点で
ｔｆｃにより反応がほとんど終ったことが示された。冷
却後反応混合物を水および酢酸エチルで希釈して相分離
した。有機相を５％硫酸水素カリウム溶液およびブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発さ
せて残留物を得た後、粗ベンジルエーテルをＬＰＳ−１
（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）上でクロマトグラフ
を行なうと、純物質５５０■が得られた。

（Ｆ）３−〔〔ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−２
−オキソ−１−（スルホオキシ）−１＝アザスピロ〔３
．４〕オクタン・、−カリウム１−（ベンジルオキシ）
−３−〔〔ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−２−オ
キソ−１−アザスピロ〔３．４〕オクタン（０，４５ｇ
。

１．２９ミリモル）の無水エタノール２５ｔａｌ中の溶
液を木炭上１０％パラジウム１００■を加え室温で水素
の雰囲気下に１時間かくはんし、その時点でｔｉｃによ
り残存出発物質のないことが示された。セライト（Ｃｅ
１ｉｔｅ　）の床に通して濾過し、減圧下に濃縮し残留
物にピリジン１０ｍ７！を加え、溶液を０℃に冷却し、
アルゴン下にかくはんした。ピリジン−三酸化硫黄錯体
３当量（６４３■）を加え、反応物を室温でかくはんし
た。２時間後、ｔｌｃにより反応が終ったことが示され
た。減圧下に濃縮した後残留物を１０％二塩基性リン酸
カリウム溶液に少量のアセトンで可溶化して吸収させ、
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ　）　ＡＧ−５０（Ｋ”　）
カラム上に宜き水、次いで２０％アセトン／水で溶離し
た。

生成物を含む両分を凍結乾燥し、次いでＨＰ−２０カラ
ム上、水次いで０〜１０％アセトン／水勾配で溶離して
精製した。生成物を含む両分を凍結乾燥すると生成物合
計２５９ａｗが得られた。

（Ｇ）　　（Ｚ）−〔〔（１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（ス
ルホオキシ）−１−アザスピロ〔３．４〕オクタ−３−
イル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、ジ
フェニルメチルエステル、−カリウム ３−〔〔ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−２−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−１−アザスピロ〔３．４〕
オクタン、−カリウム塩（２８０ｍｇ、　０．７５ミリ
モル）を乾燥ジクロロメタン２ｍｌでおおい、アニソー
ル０．８１ＴＩＩ！を加え、混合物を一１０℃に冷却し
た。トリフルオロ酢酸（３＋ｒ＋ｊりを加え溶液を−１
０〜−５℃で１．５時間かくはんした。０．７５時間後
に固体が生じ、１．５時間で全多量になった。揮発性物
質を減圧下に蒸発させ、固体残留物をエーテルで砕くと
３−アミノ−２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１−
アザスピロ［３，４）オクタンが得られた。

乾燥ジメチルホルムアミド４　ｍｌｌ中の（Ｚ）−２−
アミノ−α−［ＭＩ：（ジフェニルメチル）オキシ〕カ
ルボニル〕メトキシ〕オキシ〕イミノ〕−４−チアゾー
ル酢酸、ジフェニルメ　゛チルエステル（３１０■、０
．７５ミリモル）にトリエチルアミン１１５μＮ（０，
８２ミリモル）を加え、混合物をアルゴン下に一３０℃
に冷却シタ。クロロリン酸ジフェニル（１５５μｌ。

０、７５　ミ！Ｊモル）を加え、混合物を−３０〜−２
０℃で１時間かくはんすると出発酸の混成無水物の溶液
が得られた。

３−アミノ−２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１−
アザスピロ〔３．４〕オクタンのジメチルホルムアミド
２．５ｍＪ中の溶液を調製した。トリエチルアミン（５
００μＪ、３．６ミリモル）を混成酸無水物の溶液に一
３０℃で加え、次いでβ−ラクタムの溶液を加えた。混
合物をアルゴン下に０．５時間にわたり一５℃に温ため
た。混合物を減圧下に蒸発させるとゴム状物質が生じた
。これをアセトンに吸収させ、等容量の水で希釈した。

ｐＨ（３，４５）を炭酸水素カリウムで６．８５に調整
し、溶液をダウエックスＡＧ５０　（Ｋ”　）カラムに
通し、５０％アセトンで溶離した。生成物画分を蒸発さ
せてスラリーになし、それを８Ｏｒａｌｌの）ＩＰ−２
０カラムに適用し、水次いで５０％アセトンまでのアセ
トン勾配で溶出した。生成物画分（３７，５〜５０％ア
セトン）を合せ、凍結乾燥すると生成物ｉｒ＝１７８０
ｃｍ−’、０．３１ｇが白色固体として得られた。

（Ｈ）（Ｚ）−〔〔Ｃ１−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−オキソ−２−Ｍ２−オキソ−１−（スルホオ
キシ）−１−アザスピロ〔３．４〕オクタ−３−イル〕
アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、ニカリウ
ム（Ｚ）−〔〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（スルホオキ
シ）−１−アザスピロ〔３゜４〕オクト−３−イル〕ア
ミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、ジフェニル
メチルエステル、−カリウム塩（０，３１ｇ、　０．４
６ミリモル）を乾燥ジクロロメタン６　ｒｍｌおよびア
ニソール０．８ｏ＋ｆ中にスラリーになし、−１０℃に
冷却し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。−１
０〜−５℃に１時間置いた後、乾燥トルエン（１０ｍｌ
りを加え、混合物を減圧下に蒸発させてはり乾固した。

残留物をヘキサンで冷却し、次いで水に吸収させ（ｐＨ
−１，８）、速やかに粉炭酸水素カリウムでｐＨ６，８
５に調製した。水中ＨＰ−２０，６０ｎ＋Ａ’上でり０
？トゲラフを行なうと純生成物が得られた。凍結乾燥す
ると表題化合物２１７■が白色粉末として得られた、融
点２３０〜２５０℃（分解）。

元素分析二計算値（Ｃ＋Ｊ＋５ＮｓＯｖＳＪｚ・３．５
モルｔｔｔｏ　）　：　ｃ、　２７．９０　；　Ｈ，３
，６８；Ｎ、　１１．６２　；Ｓ＋　１０．６４；に、
　１２．９７測定値：　Ｃ，２７，８５；　Ｈ，３，６
１、Ｎ、　！１．９４　；Ｓ、　１０．３７　；　Ｋ、
　１）．５６実施例２ （Ｚ）−〔〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（スルホオキシ
）−１−アザスピロ（３，３）へブタ−３−イル〕アミ
ノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕　　、二カ１ウム （Ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（１−ヒ
ドロキシシクロブチル）グリシン、ベンジルエステル ジイソプロピルアミン（９，７ａｌｌ、　７０ミリモル
）の乾燥テトラヒドロフラン１５０　ｍｌ中のアルゴン
下に一４０℃における溶液にヘキサン中１．７１Ｎ−ｎ
−ブチルリチウム３９ＩＩ１１（６４，５ミリモル）を
加え淡青色溶液を一４０℃で２０分間か（はんした、溶
液を一７８℃に冷却し、Ｎ−＜ｔ−ブトキシカルボニル
）グリシン、ベンジルエステル７．９５ｇ（３０ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ１中の溶液を５分
間にわたり滴下すると暗黄色溶液が生じ、２０分後に多
少濁りを生じた。０．５時間後、シクロブタノン２．４
２　ｇ　（２，Ｏｒａｌｌ、　３４．５ミリモル）のテ
トラヒト０フ９フ３０ 液を加えた。生じた黄色の濁った混合物を一７８℃で１
５分間かくはんし、次いで００℃の氷浴中に２時間置い
た。−２５℃（１時間）の内部温度で溶液は透明になり
、−１５℃で暗紫色に変った。それを０℃で０．５時間
かくはんし、次いでテトラヒドロフラン１５ｎ＋ｊ２中
の氷酢酸３．９６ｇ（６６ミリモル）を加えると濁った
淡黄色混合物が生じた．これを冷水５００ｍｆに江刺し
、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を２％硫酸水素カ
リウム、５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させると製油状物
質が住した。ヘキサン：酢酸エチル（２　：　１）中Ｌ
ＰＳ−１、８００謡！上でクロマトグラフを行ない、生
成物画分（Ｒｆ”０．２９）を合せて生成物７．８ｇが
油状物質として得られた。

（Ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（１−ヒ
ドロキシシクロブチル）グリシン Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（１−ヒドロキ
シシクロブチル）グリシン、ベンジルエステル（７．８
ｇ、２３．３ミリモル）の無水エタノール１５０ｎ＋７
！中木炭上１０％パラジウ゛　ム１．Ｏｇ上で１気圧で
２５℃において４時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒
を減圧下に蒸発させた．ベンゼンを加え、２回蒸発させ
ると生成物５．０ｇが硬い泡状物質として得られた。

（Ｃ）Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ”　−　（ｔ−ブト
キシカルボニル）−α〜（１−ヒドロキシシクロブチル
）グリシンアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（１−ヒドロキ
シシクロブチル）グリシン（５，０ｇ。

２０．４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍ
ｆｆ１中にアルゴン下に溶解した。ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（３，１２ｇ。

２０．４ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却し、次
いでジシクロへキシルカルボジイミド４．２０ｇ（２０
，４ミリモル）を加えた。０℃で１．７５時間後、テト
ラヒドロフラン１５ＩＩ１１中の０−ベンジルヒドロキ
シルアミンの溶液を加え、混合物を０〜２５℃で１７時
間かくはんした。テトラヒドロフラン混合物を次いで一
１０℃に２０分間冷却し、生じた固体を濾過し、乾燥テ
トラヒドロフランで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物
を酢酸エチルに吸収させ、速やかに２％硫酸水素カリウ
ム、ブライン、５％炭酸水素ナトリウムおよびプライン
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させると泡
状物質が生じた。イソプロピルエーテルを砕くと生成物
４．６９ｇが白色固体として得られた、融点９５〜９７
℃。

（Ｄ）１−（ベンジルオキシ）−３−〔〔ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ）−２−オキソ−１−アザスピロＣ
３，３）へブタン 乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ１中のアルゴン下Ｏ
℃におけるＮ−（ベンジルオキシ）−Ｎ”　−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−α−（ｌ−ヒドロキシシクロブチ
ル）グリシンアミド（３，５０ｇ、　１０ミリモル）を
アゾジカルボン酸ジエチル２．４ｍｊ！（１５ミリモル
）、次いでトリフェニルホスフィン（５，２ｇ、２０ミ
リモル）のテトラ上１０２５フ５０ １０分間にわたって加え、混合物を０℃で１時間かくは
んした。黄色が存続し、そこでさらにトリフェニルホス
フィン０．５２ｇ（２ミリモル）を加えた．１５分後減
圧下′に蒸発すると油状物質が得られた。ヘキサン：酢
酸エチル（２　：　１）１００ｍｍ！で砕くと白色固体
が生じ、それを濾過した。濾液をＬＰＳ−１、８００ｍ
β上でクロマトグラフを行なうと密接に移動する不純物
で汚染された生成物画分〔ヘキサン：酢酸エチル（１　
：　１）中、Ｒ，＝０．８）が得られ、不純物をイソプ
ロピルエーテルで砕くことにより除去すると生成物が白
色固体として得られた、１、０７ｇ，融点１５ＯＮ１５
７℃。

（Ｅ）３−〔〔ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−２
−オキソ−１−（スルホオキシ）−１−アザスピロ（３
．３）へブタン、−ナトリウム １−（ベンジルオキシ”）−３−　〔〔ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノコ−２−オキソ−１−アザスピロ（３
．３）へブタン（１．０７ｇ、３、２２ミリモル）を無
水エタノール３０ＩＩＩｌ中木炭上１０％パラジウム０
．４ｇ上で２５℃において３時間１気圧で水素化した。

触媒を濾過し、溶媒を１０℃で減圧下に除去すると固体
が得られた．これを乾燥ピリジン１９＋ａｊｌ中に吸収
させ、アルゴン下に２５℃でピリジン−三酸化硫黄１．
４４ｇ（９ミリモル）を加えた。４時間後に揮発性物質
を減圧下に除去し、残留物を水中に吸収させ、ｐＨ（５
．４０）を着炭酸水素ナトリウムで６．４５に調製した
。ダウエックスＡＧ（Ｋ”　＞４０　ｔｓｌのカラムに
水中で通し生成物を３００＋ｓｌ内で引出した。凍結乾
燥すると白色固体が生じそれをＨＰ−２　０上で、初め
に水中、次いで勾配層のアセトン（２０％）でクロマト
グラフを行なった。生成物画分を凍結乾燥すると生成物
０．　７　５　ｇが白色粉末として得られた。

（Ｆ）　　（Ｚ）　−　（　（　（１　−　（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−オキソ−２−〔〔２−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−１−アザスピロ（３．３）
へブタ−３−イル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕酢酸、ジフェニルエーテル、−カリウム ３−　（　（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−２−
オキソ−１−（スルホオキシ）−１−アザスピロ（３．
３）へブタン、−ナトリウム塩（０．３ｇ，０．８７ミ
リモル）を乾燥ジクロロメタン２、５１１Ｉｌおよびア
ニソール１．０＋＊ｊ！中にアルゴン下に一１０℃でス
ラリーにし、次いでトリフルオロ酢酸４．０ｍｌを加え
た。０．５時間後に固体が生じた。１．５時間後乾燥ト
ルエン４ｍｌを加え、混合物を減圧下に蒸発させると固
体、３−アミノ−２−オキソ−１−（スルホオキシ）−
１−アザスピロ〔３，３〕へブタンが生じ、それをヘキ
サンで２回砕き、減圧下に２５℃で１時間乾燥した。

（Ｚ）−２−アミノ−α−〔〔〔〔〔〔ジフェニルメチ
ル）オキシ〕カルボニル〕メチル〕オキシ〕イミノ〕−
４−チアゾール酢酸、ジフェニルメチルエステル（０，
４２ｇ、１．０ミリモル）を五酸化リン上、減圧下に２
５℃で２時間乾燥した。この固体の乾燥ジメチルホルム
アミド５．ＯｍＥ中のアルゴン下の溶液にトリエチルア
ミン０．１０ｇ（１，０ミリモル）を加え、−３５℃に
冷却した。クロロリン酸タフェニル（２０７μｍ、２６
９■、１．０ミリモル）を加え、混合物を−３０〜−４
０℃で５０分間かくはんすると混成酸無水物の黄色の濁
った溶液が生じた。

３−アミノ−２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１−
アザスピロ−１−アザスピロ〔３゜３〕へブタン（前記
）を乾燥ジメチルホルムアミド５ｏ＋１！中に０℃で吸
収させ、この溶液を混成酸無水物にトリエチルアミン０
．４ｇ（４ミリモル）と同時に加えた。−３５〜−５℃
に１時間置いた後、ジメチルホルムアミドを減圧下に１
０℃で蒸発させ、残留物をアセトンおよび水に吸収させ
た、ｐＨ４，３５゜希炭酸水素カリウムを用いてｐＨを
６．７５に調整し、溶液を５０％アセトン−水中３０ｍ
１のダウエックスＡＧ５０（Ｋ”）カラムに通した。生
成物画分を減圧下に蒸発させて水スラリーを得、それを
４０ｍ１のＨＰ−２０カラムに上に置き水で溶離した。

５０％アセトン勾配を導入すると生成物が得られた。凍
結乾燥すると生成物４００　ｍｇが灰白色粉末として得
られた。

（Ｇ）（Ｚ）−［”［１−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（スルホ
オキシ）−１−アザスピロ（３，３）へブタ−３−イル
〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、ニカリ
ウム也 （Ｚ）−〔〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（スルホオキシ
）−１−アザスピロ〔３゜３〕へブタ−３−イル〕アミ
ノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、ジフェニルメ
チルエステル、−カリウム塩（３２５■、０．５１ミリ
モル）を乾燥ジクロロメタン６　ｍｌｌとアニソール１
　ｍｌ中との混合物中にアルゴン下に一１０℃でスラリ
ーになし、トリフルオロ酢酸１０ｍｊ！を加えた。−１
０〜θ℃で４５分間後に乾燥トルエン１０ｍ１を加え、
揮発性物質を減圧下に１０℃で蒸発させた。残留物をヘ
キサンで２回砕き、減圧下に乾燥し、次いで水１０＋＋
＋ｊ！に吸収させ（ｐＨ−１，８）、希炭酸水素カリウ
ムでｐＨ６，７５に調整した。水中で４０ｍ１のＨＰ−
２０カラム上でクロマトグラフを行なうと溶離剤１４０
＋ｊ！後に生成物画分が得られた。凍結乾燥すると表題
化合物２０５■が白色固体として得られた。

元素分析：計算値（Ｃ＋、ＨｔＪｓＯｑＳＪｚ・２．９
５ＨｔＯ）：Ｃ，２６，９８：　Ｈ，３，２９；Ｎ、　
１２．１Ｏ；Ｓ、　１１．０８；に、　１）．５１ 測定値：　Ｃ，２６，９８；Ｈ，２，６８、Ｎ、　１２
．０４　；Ｓ、　１０．８１　、　Ｋ、　１４．７８実
施例３ （Ｚ）−〔〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（スルホオキシ
）−７−オキサ−アザスピロ〔３゜５〕ノナ−３−イル
）アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕 （Ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（４−ヒ
ドロキシ−２，３，５，６−チトラヒドｏ−４−ピラニ
ル）グリシン、ベンジルエステル ジイソプロビルアミン（１，７５＋＋ｌ、０．１２７モ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン３００ｓ＋４中の一４５
℃でアルゴン下の溶液に１．７１Ｍ−ｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中）７０ｍｊ！（０，１１７モル）を加え
た。−４５℃で２０分経過した後混合物を一７２℃に冷
却し、乾燥テトラヒドロフラン６０ｎ＋Ｊ中の乾燥Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、ベンジルエステ
ル１）．３ｇ（０，０５モル）を加えた。５０分後、暗
黄色の均一な溶液にテトラヒビ０フラン５０ｍｊｉ中の
テトラヒドロ−４−ピラノン５ｍＪ（５，４３ｇ、０．
０５４３モル）を加え、温度を１．５時間にわたって０
℃にあげた。氷酢酸７゜２ｇ（０，１２モル）のテトラ
ヒドロフラン２０ｍ１中の溶液を紫色溶液に加え、生じ
た淡黄色に濁った混合物を水１１に江別し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を２％硫酸水素カリウム、５％炭酸
水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、蒸発させると油状物質が残った。ヘキサ
ン：酢酸エチル（１：　１）中ＬＰＳ−１，８００ｎ＋
ｊ！上でクロマトグラフを行ない生成物画分（Ｒｒ＝０
．３２、同溶媒中）を合せて油状物質を得、それをヘキ
サンで砕いて固化させると生成物合計１０．３４ｇが白
色固体として得られた。融点９０〜９３℃。

（Ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（４−ヒ
ドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４−ピラニ
ル）グリシン 無水エタノール２００１ＩＩｌ中のＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−α−（４−ヒドロキシ−２，３，５，６
−テトラヒドロ−４−ピラニル）グリシン、ベンジルエ
ステル（１０，３４ｇ。

２８．３ミリモル）および木炭上１０％パラジウム（２
，０ｇ）を水素１気圧で２時間処理した。

触媒を濾過し、溶媒を減圧で、最後にベンゼンとの共沸
蒸発により除去した。小量の酢酸エチルで結晶化させた
。スラリーをイソプロピルエーテルで砕き、濾過し、イ
ソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、空気中で
乾燥すると生成物６．８４　ｇが白色固体として得られ
た、融点１４０〜１４０℃。

（Ｃ）　Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ”　−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−α−（４−ヒドロキシ−２，３，５
，６−テトラヒドロ−４−ピラニル）グリシンアミド テトラヒドロフラン１５０＋ａｆ中の０℃におけるＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（４−ヒドロキシ−
２，３，５，６−テトラヒドロ−４−ピラニル）グリシ
ン（６，８４ｇ。

２４．９ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール永和物（３，８０ｇ、　２４．９ミリモル）にジ
シクロへキシルカルボジイミド（５，１２ｇ、２４．９
ミリモル）を加えて１時間かくはんした。これに０−ベ
ンジルヒドロキシルアミンのテトラヒドロフラン５０Ｉ
Ｉｌ中の溶液を加えた。生じたスラリーを０〜２５℃で
１４時間かくはんし、次いで０℃に冷却し、濾過した。

濾液を蒸発させると泡状物質が生じた。これを酢酸エチ
ルと５％炭酸水素ナトリウムとの間に分配させた。有機
層を分離し、３％硫酸水素カリウムで洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、蒸発させると固体が生じた。イソプ
ロピルエーテルおよびヘキサンで砕き生成物８．１４　
ｇが得られた、融点１５４〜１５７℃。

（Ｄ）１−（ベンジルオキシ）−３−〔〔ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノコ−２−オキソーフーオキサ−１−
アザスピロ〔３．５〕ノナン乾燥ピリジン２０ｎｊ！中
、アルゴン下のＮ−（ベンジルオキシ’）−Ｎ”　−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（４−ヒドロキシ−２
，３゜５．６−テトラヒドロ−４−ピラニル）グリシン
アミド（１，９ｇ、５．３ミリモル）にピリジン−三酸
化硫黄１．０５ｇ（６，５ミリモル）を加え、５７℃に
２時間加熱した。揮発性物質を減圧下に除去した。４回
乾燥アセトニトリルを加えて蒸発させ、残留物に炭酸カ
リウム５ｇ（３６ミリモル）の水１２．５ｍｊｊ中の溶
液、次いで酢酸エチル４０＋＋１を加えた。混合物を６
時間激しくかくはんして加熱還流した。混合物を冷却し
、水で希釈して層を分離した。有機物質を３％硫酸水素
カリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、蒸発させると固体が得られた。ヘキサン：酢酸
エチル（１：　１）中、ｒ＝ｐｓ−１，３５０ｍ１上で
クロマトグラフを行ない、純生成物画分（Ｒ，＝０．５
６、同溶媒中）を蒸発させると固体が得られた。イソプ
ロピルエーテルで砕き風乾すると生成物が白色固体とし
て得られた、０．７８ｇ、融点１４４〜１４６℃。

（Ｂ）３−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミン〕−７
−オキサー２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１−ア
ザスピロ（３，５］ノナン、−カリウム塩 １−（ベンジルオキシ）−３−〔〔ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノコ−２−オキソーフーオキサ−１−アザス
ピロ〔３゜５〕ノナン（０，７８ｇ、２．１５ミリモル
）を無水エタノール２００ｍ１中にスラリーにし、木炭
上１０％パラジウム０．２５　ｇおよび水素１気圧で１
時間処理した。触媒を濾過し、揮発性物質を減圧下に除
去すると油状物質が得られた。これを乾燥ピリジン１５
ｍｊ２中にアルゴン下に吸収させ、ピリジン−三酸化硫
黄０．６９ｇ（４，３４ミリモル）で２５℃で３時間処
理した。揮発性物質を減圧下に除き、残留物を水に吸収
させ（部分溶液）、ｐ）ｌを５％炭酸水素カリウムで６
．７５に調整した。生じたスラリーを２０ｍ１のダウエ
ックスＡＧ５０（Ｋ”）カラム上に注ぎ、水で完全に溶
出した。凍結乾燥すると固体が得られ、それを水−２０
％アセトン：水勾配中８０ｍｊｌ！のＨＰ−２０カラム
上でクロマトグラフを行なった。生成物画分を凍結乾燥
すると生成物０．６４ｇが白色固体として得られた。

（Ｆ）（Ｚ）　−Ｃ［：　Ｃ１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（
スルホオキシ）−７−オキサ−１−アザスピロ（３，５
］ノナ−３−イル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕酢酸、ジフェニルメチルエステル、−カリウム塩３
−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミン〕−７−オキサ
ー２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１−アザスピロ
Ｃ３，５）ノナン、−カリウム塩（０，３９ｇ、１．０
ミリモル）を−１０℃でアルゴン下に乾燥ジクロロメタ
ン２，５ｍｆおよびアニソール１．Ｏｎ＋ｊｌ中でスラ
リーにした。

トリフルオロ酢酸６　ｒｔｈｌｔ部を加えた。−１０〜
０℃で１時間後、乾燥トルエン（６ｍβ）を加え、混合
物を減圧下に１０℃で蒸発させた。ヘキサンで砕くと３
−アミノ−７−オキサ−２−−オキソ−１−（スルホオ
キシ）−１−アザスピロ〔３．５〕ノナンが白色固体と
して得られた。

乾燥ジメチルホルムアミド４　ｖａｌｌ中の（Ｚ）−２
−アミノ−α−〔〔〔〔〔〔ジフェニルメチル）オキシ
〕カルボニル〕メチル〕オキシ〕イミノ〕−４−チアゾ
ール酢酸（０，４２ｇ。

１．０ミリモル）に−３５℃でトリエチルアミン１４０
μｆｆ１（１，０ミリモル）、次にクロロリン酸ジフェ
ニル２０７μｊ２（１，０ミリモル）を加えた。１時間
かくはんした後、３−アミノ−７−オキサ−２−オキソ
−１−（スルホオキシ）−１−アザスピロ〔３．５〕ノ
ナン（前記）の乾燥ジメチルホルムアミドｓＩｌ中の溶
液をトリエチルアミン５５０μｆ　（４ミリモル）と同
時に加えた。揮発性物質を減圧下に１０℃で除去し、残
留物をアセトン２０ｍｆに溶解し、水で希釈すると濁り
を生じた。ｐＨを着炭酸水素カリウムで６．７５に調整
し、溶液を５０％ナセトンー水中でダウエックスＡＧ５
０（Ｋ”）に通した。蒸発させるとスラリーが生じ、そ
れを６０＋ｊ！のＨＰ−２０カラム上、水−５０％アセ
トン−水勾配でクロマトグラフを行なった。

生成物画分を凍結乾燥すると生成物が白色固体として得
られた、０．３９ｇ。

（Ｇ）　　（Ｚ）−〔〔（１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−オキソ−〔〔２−オキソ−１−（スルホ
オキシ）−７−オキサ−１−アザスピロ〔３．５〕ノナ
−３−イル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕 （Ｚ）−〔〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリルツー
２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（スルホオキシ
）−７−オキサ−１−アザスピロ〔３．５〕ノナ−３−
イル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、ジ
フェニルメチルエステル、−カリウム塩（０，３９ｇ。

０．５７ミリモル）を乾燥ジクロロメタン６　ｍｌおよ
びアニソール１．５ｍｌ中に一１０℃でアルゴン下にス
ラリーになし、トリフルオロ酢酸１０ｎ＋１を加えた。

１時間後、乾燥トルエン（１２＋ｅ／）を加え、揮発性
物質を減圧下に１０℃で除去した。残留物をヘキサンで
２回洗浄し、次に水に吸収させｐＨを粉炭酸水素カリウ
ムで６．７５に調整した。水中ＨＰ−２０上でクロマト
グラフを行なうと無機物質の混合した生成物が得られた
。不純生成物を凍結乾燥し水に吸収させ、ｐＨを希塩化
水素で２．５に調整した。

ＨＰ−２０上で水−５０％アセトン：水勾配中でクロマ
トグラフを行ない純生成物画分を凍結乾燥すると表題化
合物が白色粉末として得られた、１７７■。

元素分析二計算値（Ｃ＋Ｊ＋ＪｓＯ＋。Ｓｔ・２．０８
ＨｚＯ）Ｃ，３２，５３ｉＨ，４，１）；Ｎ、　１）．
５５測定値：Ｃ，３２，５３ｉＨ，３，５２；Ｎ＋　１
）゜１８実施例４ （３Ｓ　（Ｚ）、４Ｓ）−〔〔（１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１
−（スルホオキシ）−６−チア−１−アザスピロ〔３．
４〕オクタ−３−イル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕
オキシ〕酢酸、ニカリウム （Ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（３−ヒ
ドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−チオフ
ラニル）グリシン、ベンジルエステル ジイソプロビルアミン１７．５ｍＩ！（０，１２５モル
）の乾燥テトラヒドロフラン３００　ｍ　ｌ中のアルゴ
ン下−３５℃の溶液をヘキサン中の１．７１Ｍ−ｎ−ブ
チルリチウム７０　ｍ　ｌ　（０，１２モル）を加え２
０分間かくはんし、次いで一７０℃に冷却し、ｔ−プチ
ルオキシ力ルボニ：　ル）グリシンベンジルエステル（
１），３ｇ。

０６０３モル）のテトラヒドロフラン６０ｍｊ！中の溶
液を加えた。−７０℃で４５分後、暗黄色溶液に３−テ
トラヒドロチオフラノン（５，０ｇ、０、０４９モル）
のテトラヒト０フラン５０ｍｆ中の溶液を加えた。溶液
を一１０℃に温ためると透明暗黄色が透明褐色に黒ずん
だ。−１０”Ｃで２０分経過後テトラヒドロフラン２０
ｍｌ１中の氷酢酸７．２ｇ（０，１２モル）を加え、生
じた濁った淡黄色混合物を水ＣＩ　Ａ’）に江刺し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させると油
状物質が残った。ヘキサン：酢酸（２：　１）中ＬＰＳ
−１，９００ｍ１上テクロマトグラフを行なうと生成物
から汚染物が一部除去された。中間極性（Ｒ，＝０．２
２〜０．６０）の両分を蒸発させイソプロピルエーテル
で砕くと生成物合計６．６１ｇが白色固体として得られ
た、融点１０１〜１０２℃。

（Ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（３−ヒ
ドロキシ−２，３，４，５−テトラヒトＮ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−α−（３−ヒドロキシ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−３−チオフラニル）グリシン、ベ
ンジルエステル（２，６５ｇ、７．２２ミリモル）の水
２０ｍ１中のスラリーに炭酸水素カリウム（１，０ｇ、
７．８ミリモル）、次いでメタノール１５ｍ！を加えた
。２５℃で１４時間かくはんすると均一な溶液が生じ、
それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を１０
％硫酸水素カリウムで酸性になし塩化ナトリウムで飽和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）して蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテルで
砕くと生成物が白色固体として得られた、１．２５ｇ、
融点１１６〜１１８℃。

（Ｃ）Ｎ−（）リフェニルメトキシ）　　−Ｎ”　−（
を−７’トキシカルボニル）−α−（３−ヒドロキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−チオフラニル）グ
リシンアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−（３−ヒドロキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−チオフラニル
）グリシン（０，９２ｇ。

３．３２ミリモル）および水和したヒドロキシベンゾト
リアゾール（０，９１ｇ、　３．３３ミリモル）のテト
ラヒドロフラン３０ｍｊｌ中の０℃における混合物にジ
シクロヘキシル尿素（０，６８ｇ。

３．３０ミリモル）を加えた。０℃で１時間経過後０−
トリチルヒドロキシルアミン０．９１ｇを加え、０〜２
５℃で１８時間かくはんを続けた。

スラリーを減圧下に蒸発させると固体が残り、次いでジ
クロロメタン中の２％メタノール３００ｍ１ｌで砕いて
濾過した。濾液を５％水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、蒸発させると固体が残った。こ
の固体のスラリーを１％メタノール／ジクロロメタン中
ＬＰＳ−１，８００ｍ１カラム上に充てんした。生成物
を同溶媒で溶離し、純両分（Ｒ，＝０．４６．２％メタ
ノール／ジクロロメタン中）を合わせ、蒸発させると生
成物が白色固体として得られた、１．６２ｇ、融点２２
０〜２２５℃。

（Ｄ）１−（）リフェニルメトキシ）　−３−Ｃ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノコ−２−オキソ−６−チア
−１−アザスピロ〔３．４〕オクタン 蒸留した２−ピコリン（０，２８ｇ、３．０ミリモル）
の乾燥ジクロロメタン２ｍｌ中の一７０℃の溶液にクロ
ロスルホン酸（０，１４ｇ、　１．２２ミリモル）のジ
クロロメタン１ｍｌ中の溶液を加え、混合物を２５℃に
１７２時間温めた。この均一混合物にＮ−（トリフェニ
ルメトキシ）−Ｎ”　−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
α−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−３−チオフラニル）グリシンアミド０．５３　ｇ（１
，０ミリモル）のジクロロメタン５ｍｌ中のスラリーを
加え、混合物を３時間激しく還流した。生じた透明溶液
を減圧下に蒸発乾固し、ついで水（２ｍｊり　、メチル
イソブチルケトン（７ｍｊ）および炭酸カリウム（０，
５２ｇ。

３．８ミリモル）の混合物で覆った。混合物をアルゴン
下に３時間激しくかくはんして還流し、冷却して層を分
離し、有機物質を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ
ると泡状物質が残った。

イソプロピルエーテルで砕くと固体が得られた。

これをヘキサン：酢酸エチル（２：　１）に吸収させ、
ＬＰＳ−１の短かいパッドに通して洗浄した。蒸発させ
、イソプロピルエーテルで砕くと生成物０．１９　ｇが
白色固体として得られた、融点２０４〜２０５℃。

（Ｅ）３−〔〔ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−６
−チア−２−オキソ−１−ヒドロキシ−１−アザスピロ
〔３．４〕オクタン １−（トリフェニルメトキシ）　−３−〔〔ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノコ−２−オキソ−６−チア−１−
アザスピロ〔３．４〕オクタン（０，４１ｇ、０．７９
ミリモル）の８０％酢酸＜２０％水）１５ｍＪ中のスラ
リーを２５℃で１時間かくはんした。減圧下に蒸発させ
ると白色固体が得られた。これを酢酸エチル中に吸収さ
せ、５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水層を分離した
。水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル抽出を反
復することが生成物の回収に必要であった。乾燥（硫酸
ナトリウム）し、蒸発させイソプロピルエーテルおよび
ヘキサンで砕くと生成物０．２７５　ｇが得られた、融
点１５５〜１５７℃。

（Ｆ）３−〔〔ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−６
−チア−２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１−アザ
スピロ（３，４：ｌオクタン、テトラブチルアンモニウ
ム ３−〔〔ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−６−チア
−２−オキソ−１−ヒドロキシ−１−アザスピロ〔３．
４〕オクタン（０，２３ｇ）をクロロスルホン酸（０，
３１ｇ、　２．７ミリモル）およびピリジン（０，５ｇ
、６．３ミリモル）のジクロロメタン８　ｍ　１２中、
２５℃における予め調製したスラリーに加え、２層八時
間かくはんした。次いで１０％硫酸水素カリウム６ｍｌ
および硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．３４　ｇ
（１，０ミリモル）を振り動かして加えた０層を分離し
、水層をジクロロメタンで４回抽出した。

有機物質を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、酢酸
エチルで０℃において１６時間覆い、濾過し、蒸発させ
ると生成物０．６３　ｇが泡状物質として得られた。

（Ｇ）３−アミノ−６−チア−３−オキソ−１−（スル
ホオキシ）−１−アザスピロ〔３゜４〕オクタン ３−〔〔ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−６−チア
−２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１−アザスピロ
〔３．４〕オクタン、テトラブチルアンモニウム塩（０
，６３ｇ）のジクロロメタン５ｍｌおよびアニソール１
ｍｊ２中の０℃における溶液にトリフルオロ酢酸４ｍｌ
を加えた。１．７５時間後、生じたスラリーをジクロロ
メタンで希釈し、濾過しジクロロメタンおよびエーテル
で洗浄した後白色固体が得られた。風乾すると生成物１
１０■が得られた、融点１５０〜１５５℃。

（）ｌ）（３Ｓ　（Ｚ）、４Ｓ）−〔〔（１−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ−２−〔〔２−オ
キソ−１−（スルホオキシ）〜６−チアー１−アザスピ
ロ〔３．４〕オクタ−３−イル〕アミノ〕エチリデン〕
アミノ〕オキシ〕酢酸、ジフェニルメチルエステル、−
カリウム 乾燥ジメチルホルムアミド３ｍｊｔ中アルゴン下の一４
０℃における（Ｚ）−２−アミノ−α−〔〔〔〔Ｃ（ジ
フェニルメチル）オキシ〕カルボニル〕メチル〕オキソ
〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸（０，２１ｇ、　０．
５ミリモル）およびトリエチルアミン（０，０５３ｇ、
　０．５２ミリモル）にクロロリン酸ジフェニル０．１
）４　ｇ（０，５ミリモル）を加え１時間−４０〜−２
０℃でかくはんした。生じた溶液に３−アミノ−６−チ
ア−２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１−アザスピ
ロ〔３．４〕オクタン（０，１１ｇ、０．４３ミリモル
）のジメチルホルムアミド１　ｍ　ｌ中の溶液、次にト
リエチルアミン０．１　ｇ（１ミリモル）を加えた。−
１５℃で１５分経過後揮発性物質を減圧下に１５℃で除
去し、生じたゴム状物質をアセトン中に吸収させ、多量
の水を加えると濁った混合物（ｐＨ＝　３．４５　）が
得られ、ｐｉを炭酸水素カリウムで６．７５に調整した
。混合物をアセトン：水（１：　１）中ダウエックスＡ
Ｇ５０　（Ｋ”　）に通し、溶離剤を蒸発させるとスラ
リーが生じた。水−アセトンで勾配溶離を用いＨＰ−２
０上でクロマトグラフを行ない、生成物画分（Ｒｒ＝０
．７、酢酸エチル：酢酸：水：ブタノール（５：　１　
：　１　：　１）　］を凍結乾燥すると生成物が白色固
体として得られた、０．２１　ｇや （１）（３Ｓ　（Ｚ）、４Ｓ）−〔〔（１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−オキソ−２−〔〔２−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−６−チア−１−アザスピロ
〔３．４〕オクタ−３−イル〕アミノ〕エチリデン〕ア
ミノ〕オキシ〕　　、ニカリウム （３Ｓ　（Ｚ）、４３）−〔〔（１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１
−（スルホオキシ）−６−チア−１−アザスピロ〔３．
４〕−オクタ−３−イル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ
〕オキシ〕酢酸、ジフェニルメチルエステル、−カリウ
ム塩（０，２１ｇ、　０．３ミリモル）のジクロロメタ
ン８ｍｌおよびアニソール１．５　ｍ　ｊｔ中の一１０
℃におけるスラリーにトリフルオロ酢酸８ｍｌを加えた
。１５分後に乾燥トルエン８ｍｊ２を加え、混合物を減
圧下に１５℃で蒸発させた。残留物をヘキサンで洗浄し
た。水を添加すると不溶性ゴム状物質が生じた。ｐＨを
１．５０から６．７５に調整すると多少濁った溶液が生
じた。水中、）（Ｐ−２０上でクロマトグラフを行ない
、生成物画分（Ｒｒ＝０．２５、酢酸工、チル：酢酸：
水：ブタノール（５：　１　：　１　：　１）中〕を凍
結乾燥すると生成物が白色固体として得られた、１１８
■。生成物は水２．５５モルの存在に対して正確に分析
された。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１はアシルであり、 ｎおよびｍがそれぞれ独立に１、２または３であり、Ｘ
   が飽和炭素対炭素結合であるか、ｎおよびｍがそれぞれ
   独立に１、２、３または４であって和ｎ＋ｍが≦５であ
   りＸが−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼または▲数式、化学式、表等があります▼であるか
   、 ｎおよびｍがそれぞれ独立に１、２または３であって和
   ｎ＋ｍが≦４でありＸが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼であるか、 ｎおよびｍがそれぞれ独立に１または２であって和ｎ＋
   ｍが≦３でありＸが ▲数式、化学式、表等があります▼であるか、 ｎおよびｍがそれぞれ１でありＸが −Ｓ−ＣＨ＿２−Ｓ−、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿２はアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ
   、アルカノイルオキシ、カルバモイルオキシ、アルカノ
   イルアミノまたはウレイドであり、 Ｒ＿３は水素、アルキル、アリール、アルカノイルまた
   はカルバモイルであり、 Ｒ＿４は水素、アルキルまたはアリールである〕を有す
   る化合物またはその製剤に許容される塩。
2. （２）Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、Ｙ＿１およびＹ＿２がそれぞれ独立に水素ま
   たはメチルであるか、あるいはＹ＿１およびＹ＿２がそ
   れらの結合している炭素原子とともにシクロプロピル、
   シクロブチルまたはシクロベンチルであり、Ｙ＿３がヒ
   ドロキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである、特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）ｎおよびｍがそれぞ独立に１、２または３であり
   、Ｘが飽和炭素対炭素結合である、特許請求の範囲第（
   １）項記載の化合物。
4. （４）ｎおよびｍがそれぞ独立に１、２、３または４で
   あって和ｎ＋ｍが≦５であり、Ｘが −Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼である、特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物。
5. （５）ｎおよびｍがそれぞれ独立に１、２または３であ
   って和ｎ＋ｍが≦４であり、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼である、特許請求の 範囲第（１）項記載の化合物。
6. （６）ｎおよびｍがそれぞれ独立に１または２であって
   和ｎ＋ｍが≦３であり、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼である、特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物。
7. （７）ｎおよびｍがそれぞれ１であり、Ｘが−Ｓ−ＣＨ
   ＿２−Ｓ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ である、特許請求の範囲第（１）記載の化合物。
8. （８）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、（Ｚ）
   −〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オ
   キソ−２−〔〔２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１
   −アザスピロ〔３．４〕オクタ−３−イル〕アミノ〕エ
   チリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸またはその塩。
9. （９）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、（Ｚ）
   −〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オ
   キソ−２−〔〔２−オキソ−１−（スルホオキシ）−１
   −アザスピロ〔３．３〕ヘプタ−３−イル〕アミノ〕エ
   チリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸またはその塩。
10. （１０）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、（Ｚ
    ）−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
    オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（スルホオキシ）−
    ７−オキサ−１−アザスピロ〔３．５〕ノナ−３−イル
    〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸またはそ
    の塩。
11. （１１）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、〔３
    Ｓ（Ｚ），４５〕−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チア
    ゾリル〕−２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−１−（ス
    ルホオキシ）−６−チア−１−アザスピロ〔３，４〕オ
    クタ−３−イル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ
    酢酸またはその塩。