HU194822B - Process for preparing o-sulfated beta-lactam-hydroxamic acids and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Process for preparing o-sulfated beta-lactam-hydroxamic acids and pharmaceuticals comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU194822B
HU194822B HU861785A HU178586A HU194822B HU 194822 B HU194822 B HU 194822B HU 861785 A HU861785 A HU 861785A HU 178586 A HU178586 A HU 178586A HU 194822 B HU194822 B HU 194822B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
oxo
mmol
solution
formula
Prior art date
Application number
HU861785A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41384A (en
Inventor
Josepf E Sundeen
William H Koster
Robert Zahler
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HUT41384A publication Critical patent/HUT41384A/hu
Publication of HU194822B publication Critical patent/HU194822B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 0 szulfátéit béta laktám-hidroxámsavak és sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerké szítmények előállítására.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű béta -laktám-vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik baktériumellenes hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletben
Rí 2-(2-amino-tiazolil)-2-[karboxi-(1 -4 szénatomos) alkoxi-imino] acetil-csoport;
n és m egymástól függetlenül 1,2 vagy 3, és összegük 2, 3 vagy 4,
X metiléncsoport vagy kénatom.
A 4 337 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 4-helyzetben szubsztituálatlan O-szulfatált béta-laktám-hidroxámsavakat ismertet.
A találmány szerint előállított vegyületek szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, ezek előállítása ugyancsak a találmány tárgykörébe tartozik. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók és a szerves bázisokkal, így a diciklohexil-aminnal, a benzatinnal, N metil D glükaminnal, hidrába minnal és hasonlókkal képezett sók.
A találmány szerint előállított vegyületeket mint savakat írjuk le, de előfordulhatnak mint cvitterionok (belső sók), és ezek is a „gyógyszerészetileg elfogadható sók” körébe és a találmány tárgykörébe tartoznak.
Az (l) általános képletű β-laktámok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásosak Gram pozitív és Gram-negatív organizmusok ellen A találmány szerint előállított vegyületek használhatók mint baktériumos fertőzések (beleértve a vízeletvezető rendszer fertőzéseit és a légzőszervi fertőzéseket) leküzdésére szolgáló szervek emlösfajokban, így háziállatokban (például kutyákban, macskákban, tehenekben, lovakban és hasonlókban), valamint emberekben
Baktériumos fertőzések leküzdésére emlősökben, egy találmány szerint előállított vegyületet beadhatunk egy emlősnek, amelynek erre szüksége van, körülbelül 1,4 350 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 14 100 mg/kg/nap mennyiségben. A beadás valamennyi módja, amit a múltban használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatása céljából, alkalmazható a találmány szerinti βlaktárnok adagolására is. Ilyen beadási módszerek az orális, intravénás, intramuszkuláris és kúp alakjában történők
A találmány szerint az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként egy (II) általános képletű védett aminosav észtert és egy (III) általános képletű ketont használunk. A (II) általános képletben és az egész leírásban az Ai szimbólum egy amino-védőcsoportot, például tere bütoxi-karbonil-, benzil-oxi karbonilstb. csoportot jelent, és az A2 szimbólum egy karboxi védőcsoportot, például alkil , benzilvagy benzhidrilcsoportot jelent. Egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű keton aldolkondenzációja egy megfelelő (IV) általános képletű vegyületet eredményez. Az A2 karboxi-vódőcsoportot a szokásos vódőcsoport-eltávolítási eljárásokkal eltávolítva kapjuk a megfelelő (V) általános képletű vegyületet. Ezután az (V) általános képletű savat egy (VI) általános képletű O-védett hidroxil-aminnal — a képletben A3 vódőcsoport, így benzil-, tritilvagy pivaloilcsoport — kapcsoljuk, így jutunk a megfelelő (VII) általános képletű vegyülethez. A reakció kondenzálószer, így 1—etil—3—(dimetil— -amino-propil)-karbodiimid vagy diciklohexil -karbodiimid jelenlétében megy végbe.
A (VII) általános képletű vegyület ciklizálását végezhetjük úgy, hogy a vegyületet trifenil-foszfinnal és egy dialkil-azo-dikarboxiláttal kezeljük, így kapjuk a megfelelő (Vili) általánosképletű vegyületet.
A (Vili) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy először a (VII) általános képletű vegyület hidroxicsoportját, például piridin-kéntrioxid-komplex reagenst használva kilépő csoporttá alakítjuk, majd az így kapott vegyületet bázissal, például egy alkálifém-karbonáttal kezeljük.
A (Vili) általános képletű vegyület redukcióját a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté elvégezhetjük katalitikus hidrogénezéssel, ha A3 benzilcsoport, bázissal, így nátrium-szulfiddal vagy nátrium-hidroxiddai kezelve, ha A3 pivaloilcsoport vagy 80 %-os vizes ecetsavval kezelve, ha A3 tritilcsoport.
A (IX) általános képletű vegyületet a piridin és kéntrioxid egy komplexével kezelve kapjuk a megfelelő (X) általános képletű vegyület piridiniumsóját. A reakció végezhető egy szerves oldószerben, előnyösen piridinben. Ahelyett, hogy a piridin és kéntrioxid előre elkészített komplexét használnánk, a komplexet in situ is képezhetjük, például reagensekként klórszulfonil-trimetil-szilil-észtert és piridint használva Használhatunk azonban dimetil-formamid-kóntrioxid vagy 2,6 lutidin-kéntrioxid komplexet is. A fenti reakciók során képződött piridíniumsó a szokásos eljárásokkal, például ioncserélő gyantákkal, kristályosítással vagy ionpár-extrakcióval más sókká alakítható.
Egy (X) általános képletű vegyület 3-amino-szubsztituensének védőcsoportját eltávolíthatjuk a szokásos vódőcsoport eltávolítást eljárásokat használva, és így jutunk a megfelelő (XI) általános képletű vegyülethez. Ha például a vódőcsoport terc-butoxi-karbonilcsoport, akkor az aminocsoportról a védőcsoportot trifluor-ecetsavval távolíthatjuk el. Ha a vódőcsoport benzil-oxi-karbonilcsoport, akkor katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk. Ha a vódőcsoport o-nitro-szulfenilcsoport, akkor p-toluolszulfonsavat használhatunk p-tio-krezollal kombinálva.
Ahhoz, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet (I) általános képletű termékké alakítsunk, jól ismert acilezési eljárásokat alkalmazhatunk. Ilyen eljárások például a reakció egy karbonsavval (Rí -OH) vagy a megfelelő kar
-2194822 bonsav-halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel. A karbonsavval végzett reakció a legkönnyebben végbemegy egy karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid és egy, in situ reaktív köztiterméket képezni tudó anyag, így N-hidroxi-benztriazol vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Azokban az esetekben, amikor az acilcsoport (Rí) reaktív funkciós csoport, így amino- vagy karboxicsoportot tartalmaz; szükség lehet rá, hogy először ezeket a funkciós csoportokat megvédjük, azután végezzük el az acilezési reakciót, és végül az igy kapott termék védőcsoportját (védőcsoportjait) eltávolítjuk.
Alternatív eljárások a találmány szerinti vegyületek előállítására a szakember számára nyilvánvalóak. így például az amino-védőcsoportot eltávolíthatjuk egy (Vili) általános képletű vegyületről, és az így kapott vegyületet acilezhetjük, mielőtt a β-laktámok 1-helyzetében lévő A3 oxigén-védőcsoportot eltávolítanánk és szulfonálnánk
Az előnyös Rí acilcsoportok a (XII) általános képletüek, a képletben Yi és Y2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport vagy Yi és Y2 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoportot képeznek és Y3 hidroxi-, amino- vagy hidroxi-aminocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy kiralitásközpontot tartalmaznak, ez az a szénatom a β-laktám-mag 3-helyzetében, amelyhez az amino- vagy acil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A találmány azokra a fentiekben ismertetett β-laktámokra vonatkozik, amelyekben a sztereokémia a β-laktám-mag
3-helyzetében a kiralitásközponton ugyanaz mint a természetben előforduló penicillinek (például penicillin G) 6-helyzetében lévő szénatom konfigurációja és a természetben előforduló cefamicinek (például cefamicin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációja.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik példa
-(2-Amino-4-tiazolil )-2-oxo-2~j/2- oxo1 -{szül foxi)-1 -aza-spiro[3.4]okt-3-il]-amino-eti!idén]-aminol-oxi]-ecetsav -dikáliumsó
A) N-(terc-Butoxi-karbonil)-glicin-benzil-észter 8,75 g (0,05 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)— glicint és 9,4 g (0,055 mól) benzil-bromidot 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és argonatmoszférában 6,0 g (0,06 mól) kálium-hidrogén-karbonáttal kezeljük A reakcióelegyet 38 órán át keverjük, vizet adunk hozzá, így egy masszát kapunk sűrű, fehér, szilárd anyagból, amit kiszűrünk és vízzel mossuk. A szilárd terméket etil-acetáttal felvesszük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amit 600 ml forró hexánból átkristályosítunk. A terméket 2 órára -5'C-ra lehűtjük és kiszűrjük. 11,6 g kristályos pikkelyes anyagot kapunk két hozamban, olvadáspontja 72-73 C.
B) N-(terc-Butoxi-karbonil) « (1 hidroxiciklopentil)-glicin-benzil-észter
3,77 ml (23 mmól) diizopropil-amin 40 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában -40“C-ra lehűtjük, és 13 ml
1,71 n n-butil—lítium—oldattal (21,5 mmól) kezeljük. Az elegyet 20 percig keverjük, majd -78JC-ra lehűtjük és 2,65 g (10 mmól) N (tere-bút oxi-karbonil)-glicin-benzil-észter 10 ml tetra hidrofuránnal készített oldatával kezeljük A re akciókeverék sötétebb sárga lesz, de tiszta marad. A keveréket 0,5 órán át -78“C-on tartjuk, 0,88 ml (11,5 mmól) szárított (4 A molekula szita) ciklopentanont adunk hozzá és 15 percig -78 C- on tartjuk. Ezután a keveréket 0,5 órára -20C-ra melegítjük, ekkor az oldat sötét bíborszínű lesz. Az elegy hőmérsékletét 20 percre 0“C-ra növeljük, majd 1,32 g (22 mmól) ecetsavat adunk hozzá 5 ml tetrahidrofuránban, ekkor a szín eltűnik és gélszerű csapadék képződik. A reakciókeveréket vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amit 900 ml LPS-1-en kromatografálunk hexán.etil-acetát 3.1 arányú keverékkel. A termékfrakciókat bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. Két hozamban 1,68 g terméket kapunk, olvadáspontja 68-70C, Rt=0,77 (kovasavgél, hexán;etil-acetát, 3:1).
C) N-(terc-Butoxi-karbonil)-a- (1 -hidroxi—ciklopentil)—glicin
1,81 g (4,98 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-ct (1 —hidroxi-ciklopentil) -glicin—benzil-ész tért 30 ml vízmentes etanolban feloldva, 25“C-on, 1 bar nyomáson, 0,4 g 10 %-os palládium/szón katalizátor jelenlétében 2,5 órán hidro génezünk. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert bepároljuk. A maradókhoz benzolt adunk és bepároljuk. A terméket izopropil-éterből (első hozam) és hexánból (második hozam) kristályosítjuk, így összesen 1,07 g terméket ka púnk, olvadáspontja 132-134”C
D) N-(Benzií-oxi)-N-(terc-butoxi-karbonil)-a-(1 -hidroxi-ciklopentil)—glicin -amid
0,83 g (3,2 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil) -a-(1 hidroxi-ciklopentil)—glicin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában 0 C-on 0,43 g (3,2 mmól) hidroxi-benztriazol-monohidrátot, majd 0,65 g (3,2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióele gyet 2 órán át 0”C-on keverjük. 1 g (6,3 mmól) O-benzil-hidroxil-amin-hidroklorid 10 ml vízzel készített oldatát 10 %-os nátrium-hidroxiddal 13 pH-értékre beállítjuk. Az oldathoz telítésig nátrium klór időt adunk, és a szabad bázist dietil-óterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az étert lepároljuk, így 0,8 g szabad amint kapunk olaj alakjában. Az 0-benzil-hidroxil-amin tetrahidrofurános oldatát adjuk a hidroxi-benztriazol-észterhez. A reakciókeveróket 20C-ra melegítjük és 5 órán át keverjük.
Ezután a reakciókeveróket lehűtjük és megszűrjük. A szűrletet bepárolva habot kapunk, ezt etil-acetátban feloldjuk és egymás után víz
-3194822 zel, 5 % os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat LPS-1-en kromatografáljuk, az eluálást hexán:dietil-éter:metilén diklorid (1.1:1) keverékével végezzük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 0,82 g szilárd terméket kapunk.
E) 1-(Benzil-oxi)-3-[(tere -butoxi -karbonil)-amino]-2-oxo-1 -aza-spiro[3.4)oktán
0,82 g (2,16 mmól) N-(benzil-oxi) N2-(tercbutoxi-karbonil)-« -(1 - hidro xi-cik lopentil)-glicin -amid 15 ml piridinnel készített oldatához argonatomszférában 0,47 g (29,5 mmól) piridin— -kéntrioxid-komplexet adunk. A reakciókeveréket 50-55 C-ra melegítjük, majd 1,5 óra múlva még 0,150 g (0,9 mmól) piridin-kéntrioxidkomplexet adunk hozzá és még 1 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban acetonitrillel háromszor azeotrop koncentráljuk A maradókhoz 3,32 g kálium-karbonát ml vízzel készített oldatának és 25 ml etil-acetátnak a hideg keverékét adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben erélyesen keverjük, ekkor a vékonyréteg-kromatográfia szerint a reakció csaknem tökéletesen végbement A reakciókeveréket lehűtjük, vízzel és etil -acetáttal hígítjuk és a fázisokat szétválasztjuk A szerves fázist 5 %-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal és sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatot bepároljuk, a nyers benzil-étert LPS 1-en kromatografáljuk és hexán:etil-acetát, 3.1 arányú keverékével eluálva. így 550 mg tiszta anyagot kapunk.
F) 3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2oxo -1-(szulfoxi)-1-aza-spiro[3.4]oktán-monokáliumsó
0,45 g (1,29 mmól) 1 ~(benzil-oxi)-3-(tercbutoxi karbonil)-amino]-2-oxo-1-aza-spiro|3 4joktán 25 ml vízmentes etanollal készített oldatát 100 mg 10 %-os palládium/szén jelenlétében, keverés közben, szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük, ekkor a vékonyrétegkromatogram jelzi, hogy kiindulási anyag már nincs jelen A katalizátort Celite-rótegen kiszűrjük. a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 10 ml piridint adunk, és az oldatot keverés közben argonatmoszférában 0C-ra lehűtjük Ezután az oldathoz három ekvivalens (643 mg) piridin kéntrioxid-komplexet adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverjük Két óra múlva a vékonyréteg-kromatogram jelzi, hogy a reakció befejeződött. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, a maradókot 10 % os dikálium hidrogón-foszfát-otdattal felvesszük, kismennyiségü acetont adunk hozzá, hogy szolubilizáljuk, Dowex AG50 (K*“) oszlopra visszük, és vízzel, majd 20%acetont tartalmazó vízzel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, majd HP-20 oszlopon vízzel, majd 0-10 % aceton/víz gradienssel eluálva tisztítjuk A terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, így összesen 259 mg terméket kapunk.
(Z)-{[1 (2 Amino 4 tiazolil) 2 oxo 2 -[2-oxo- 1-(szulfoxi)-1 -aza-spiro[3.4Jokt-3 -il-aminoj-etilidénj-amino-oxi) ecetsav-difenil-metil-ószter-monokáliumsó
280 mg (0,75 mmól) 3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2 -oxo-1-(szulfoxi)-1 -aza *spiro[3.4]oktán-monokáliumsót 2 ml száraz diklórmetánnal befedünk, 0,8 ml anizolt adunk hozzá, és a keveréket -10üC-on lehűtjük. A reakciókeverékhez 3 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot 1,5 órán át -(10-5)“C-on keverjük. 0,75 óra múlva szilárd anyag képződik, ami 1,5 óra múlva tekintélyes mennyiségű lesz. Az illő anyagokat vákuumban lepároljuk, és a szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, így kapjuk a 3-amino-2-oxo-1-(szulfoxi)-1-aza-spiro[3.4Joktánt.
310 mg (0,75 mmól) (Z)-2-amino-a-[(difenil-metil)-oxi-karbonil-metil-oxi-imino]-4 tiazol-ecetsav-difenil-metil-észtert 4 ml száraz dimetil-formamidban 115 μΙ (0,82 mmól) trietil-aminnal kezelünk, és a keveréket argonatmoszférában -30“C-ra lehűtjük. A keverékhez 155 μΙ (0,75 mmól) difenil—klór—foszfátot adunk, és 1 órán át -(30-20)“C-on keverjük, ekkor a kiindulási sav vegyes anhidridjének az oldatát kapjuk.
3-Amino-2-oxo-1-(szulfoxi)-1 -aza -spiro[3.4]oktánból 2,5 ml dimetil-formamiddal oldatot készítünk. 500 μΙ (3,6 mmól) trietil-amint adunk -30üC-on a vegyes anhidrid oldatához, majd hozzáadjuk a β-laktám-oldatot. A reakcióelegyet argonatmoszférában 0,5 óra alatt hagyjuk -5 C-ra felmelegedni. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk, így gumiszerű anyagot kapunk. Ezt acetonnal felveszszük és egyenlő térfogatú vízzel hígítjuk. A pHértékót 3,45-ről kálium-hidrogén-karbonáttal 6,85-re beállítjuk, és az oldatot Dowex AG50 (K +) oszlopon átengedjük, az eluálást 50 %-os acetonnal végezve. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így szuszpenziót kapunk, amit 80 ml HP-20 oszlopra viszünk, vízzel, majd 50%-ig növekvő mennyiségű acetont tartalmazó aceton-grádienssel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat (37,5-50% aceton) egyesítjük és liofilizáljuk. így 0,31 g terméket kapunk, mint fehér,szilárd anyagot. IR=178O cm
H) (2) {[1-(2-Amino-4-tiazolil)-2-oxo-2-[2-oxo-1 -(szült oxi)-1 -aza-spiro[3.4]okt-3-il-amino-etilidén]-amino-oxi}-ecetsa v-dikáliumsó
0,31 g (0,46 mmól) (Z)-{[1-(2-amino-4-tia zolil)-2-oxo-2-[2-oxo-1-(szulfoxi)-1-aza-spi ro[3.4]okt-3-il-amino]-etilidón]-amino-oxi}ecetsav difenil-metií-észter dikáíiumsót 6 ml száraz diklór-metánban és 0,8 ml anizolban szuszpendálunk, a szuszpenziót -l0“C-ra lehűtjük, és 10 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá A reakciókeveréket 1 órán át -(10-5)°C-on hagyjuk állni, majd 10 ml száraz toluolt adunk hozzá, és vákuumban csaknem szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal mossuk, vízzel felvesszük (pH=1,8) és a pH-értókét hígított kált—
-4Ί um-hidrogén-karbonát-oldattal gyorsan 6,85-re beállítjuk. A terméket 60 ml ΗΡ-20-οη vízzel kromatografáljuk, így tiszta terméket kapunk. A terméket liofilizálva 217 mg cím szerinti vegyülethez jutunk fehér por alakjában. Olvadáspontja bomlás közben: 230-250 C.
Elemanalízis a C14H15N2O9S2K2. 3,5 H2O képletre:
számított: C 27,90, H 3,68, N 11,62, S 10,64, K 12,97% talált: C 27,85, H 3,61, N 11,94, S 10,37, K 13,56%.
2. példa (Z)-(11 -(2-Amino-4-tiazolil )-2-oxo-2-[2-oxo-1 -(szuiioxi)-1 -aza-spiro[3.3]hept-3-ii -amino]-etil idén j-aminooxi}ecetsav-dikáliumsó.
A) N-(terc-Butoxi-karbonil)-a-(l-hldroxi-ciklobutil)-gilicin-benzil-észter
9.7 ml (70 mmól) diizopropil-amin 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát -40 C-on argonatmoszférában 39 ml (64,5 mmól) 1,71 n hexános η-butil-lítium-oldattal kezeljük, és a halványsárga oldatot -40C-on 20 percig keverjük. Az oldatot -78 C-ra lehűtjük és 7,95 g(30 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin-benzil~észter 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 perc alatt hozzácsepegtetjük, így sötótsárga oldatot kapunk, amely 20 perc múlva kissé zavaros lesz. 0,5 óra múlva hozzáadjuk 2,42 g (2,0 ml,
34,5 mmól) ciklobutanon 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az így kapott sárga, zavaros keveréket 15 percig -78’C-on keverjük, majd 2 órára 0C-os jégfürdőbe tesszük. Egy óra múlva, -25 C közbenső hőmérsékleten az oldat kitisztul és -15Con sötét bíborszínűre változik. Az oldatot 0°C-on 0,5 órán át ke verjük, majd 15 ml tetrahidrofuránban 3,96 g (66 mmól) jégecettel kezeljük, így zavaros, halványsárga keveréket kapunk. Ezt 500 ml hideg vízbe öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk Az extraktumokat 2%-os kálium-hidrogén-szulfáttal, 5%-os nátrium-hidrogén-kar bonáttal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így sűrű olajat kapunk. Az olajat 800 ml LPS 1 en, hexán:etil-acetát 2:1 arányú keverékével kroma tografáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük (Rt=0,29). így olaj alakjában 7,8 g terméket kapunk.
B) N-(terc-Butoxi-karbonil)~«-(1- hidroxi-ciklobutil)-glicin
7.8 gι (23,3 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-u-( 1 -hidroxi-clklobutil)-glicin-benzil-észtert 1,0 g-10%-os palládium/szén jelenlétében, 150 ml abszolút etanolban 1 bar nyomáson, 4 órán át, 25'C-on hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk A maradékhoz benzolt adunk és kétszer bepároljuk, így 5,0g terméket kapunk, mint kemény habot
C) N-(Benzil-oxi)-N -(tere- butoxi-karbonil)-u-(1-hidroxi-ciklobutil)-glicin-amid
5,0 g (20,4 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)
-a-(1 -hidroxi-ciklobutil)-glicint argonatmosz férában 150 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 3,12 g (20,4 mmól) hidroxi-benztriazolt adunk, a keveréket 0C-ra lehűtjük, és 4,20 g (20,4 mmól) diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. Az oldatot 1,75 órán át 0“C -on tartjuk, hozzáadjuk 0-benzil-hidroxil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet 17 órán át 0-25 C-on keverjük. A tetrahidrofurános keveréket ezután 20 percre lehűtjük -10“C-ra, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és száraz tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, 2%-os kálium-hidrogén-szulfáttal, sóoldattal, 5%-os nátrium-hidrogón-karbonáttal és sóoldattal gyorsan mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így habot kapunk. Ezt izopropil-éterrel eldörzsölve 4,69 g terméket kapunk, mint fehér, szilárd anyagot, olvadáspontja 95-97Ό.
D) 1-(Benzil-oxi)-3-[(terc- butoxi-karbonil)-aminol]-2-oxo-1-aza-spiro[3.3]heptán
3,50 g (10 mmól) N-(benzil-oxi)-fsr-(terc-butoxl-karbonil)-«-( 1 hidroxi -ci k lobut il)—gli cin-amidot 200 ml száraz tetrahidrofuránban, 0“C-on, argonatmoszférában 2,4 ml (15 mmól) dietil-azo-dikarboxiláttal, majd 5,2 g (20 mmól) trifenil-foszfin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával 10 percig kezelünk, és a keveréket 1 órán át 0“C-on keverjük. A sárga szín míg megmarad, így még 0,52 g (2 mmól) trifenil-foszfint adunk a reakciókeverékhez, 15 perc múlva vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt hexán: etil-acetát 2:1 arányú keverékének 100 ml-óvel eldörzsöljük, így fehér, szilárd anyagot kapunk, ezt megszűrjük. A szűrletet 800 ml LPS-1-en kromatografáljuk, így olyan termékfrakciókat kapunk (Rf =0,8,hexán:e1il -acetát, 1:1), amelyeket még egy hozzájuk közel futó szennyeződés kísér, amit izopropil—éterrel eldörzsölve eltávolítunk. Az így kapott termék fehér, szilárd anyag, a kitermelés 1,07 g, olvadáspontja 156-157 C.
E) 3-[(terc-Butoxi -karbonil)-amino]- 2-oxo- 1 -(szulf ox i) -1 - aza-spiro[3.3]heptán-mononátriumsó
1,07 g (3,22 mmól) 1-(benzil- oxi) 3 [(terc -butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -aza-spiro[3.3]heptánt 0,4 g 10%-os palládium/szén jelenlétében 30 ml vízmentes etanolban, 1 bar nyomáson, 25‘C-on 3 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban 10üC-on eltávolítjuk, így szilárd terméket kapunk. Ezt 19 ml száraz piridinnel felveszszük és argonatmoszfórában 25‘C-on 1,44 g (9 mmól) piridin-kéntrioxid-komplexszel kezeljük. Négy óra múlva az illő anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel felvesszük, és az 5,40 pH-értéket hígított nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal 6,45-re beállítjuk. Az oldatot 40 ml Dowex AG50 (K+) oszlopon átengedjük, a terméket 300 ml vízzel kapjuk. Ezt liofilizálva fehér, szilárd anyaghoz jutunk, amit ΗΡ-20-οη kromatografálunk először vízzeimajd növekvő aceton grádienssel (20%) A ter5 mókfrakciókat liofilizáljuk, így 0,75 g terméket kapunk mint fehér port.
F) (Z)-{[1(2 Amino-4 tiazolil) 2 oxo-2]2-oxo-1 -(szulfoxi)-1-aza-spiro[3 3]hept-3il amino]-etilidén]-amino-oxi ecetsav-difenil - metil észtermonokáliumso
0,3 g (0,87 mmól) 3-[(terc butoxikarbo nil)-amino]-2-oxo-1-(szulfoxi) 1 aza-spiro[3 3]heptán-mononátriumsót 2,5 ml száraz diklór-metánban és 1,0 ml anizolban 10 C-on argonatmoszférában szuszpendálunk, majd 4,0 ml trifluor ecetsavval kezeljük. 0,5 óra múl va szilárd anyag képződik. 1,5 óra múlva 4 ml száraz toluolt adunk a reakciókeverékhez és vákuumban bepároljuk, így szilárd termékként kapjuk a 3-amino-2-oxo-1-(szulfoxi)- 1-aza-spiro[3.3]heptánt, amit hexánnal kétszer eldörzsölünk és vákuumban 25 C-on 1 órán át szárítunk
0,42 g (1,0 mmól) (Z)-2-amino a [(difenil- metil) - oxi-karbonil-metil-oxi- imino]-4-triazol ecetsav-difenil-metil-észtert foszfor-pentoxid felett vákuumban 2 órán át 25 C-on szárítunk Ennek a szilárd anyagnak 5,0 ml száraz dimetil formamiddal készített oldatát, argonatmoszférában 0,10 g (1,0 mmól) trietil-aminnal kezeljük és-35 C-ra lehűtjük A keverékhez 207 μΙ (269 mg, 1,0 mmól) difenil -klór-foszfátot adunk és (30-40) C-on 50 percig keverjük. így kapjuk a vegyes anhidrid sárga zavaros olda tát
A fenti 3-amino-2-oxo-1 (szulfoxi)-1 aza spiro|3 3]-heptánt 0 C-on 5 ml száraz dimetil- formamiddal felvesszük, és ezt az oldatot 0,4 g (4 mmól) trietil-aminnal egyidejűleg a vegyes anhidridhez adjuk A reakciókeveréket 1 órán át (35 5) C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a dimetil-formamidot vákuumban 10 Con lepá roljuk, és a maradékot acetonnal és víz zel felvesszük, pH=4,35 A reakciókeverék pHórtékét hígított kálium-hidrogén karbonát-oldattal 6,75 re beállítjuk, és az oldatot 30 ml Dowex AG50 (K ') oszlopon 50% acetont tartalmazó vízben átengedjük A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk, így vizes szuszpenziót kapunk, amit 40 ml HP-20 oszlopra viszünk és vízzel eluálunk, majd 50%-os aceton gradienssel kapjuk a terméket. A terméket liofilizáljuk, így 400 mg fehéres port kapunk
G) (Z)-{[1 (2-Amino-4-tiazolil) 2 oxo-2[2 oxo-1 (szulfoxi)-1-aza-spiro[33]hept-3il amino] etilidén]-amino-oxi) ecetsav-di káliumsó
325 mg (0,51 mmól) (Z) {[(2 amino-4-tiazolil)-2-oxo 2-[2 oxo-l-(szulfoxi)-1-aza-spiro[3 3]hept-3 il-aminoj-etilidén] amino-oxi}ecetsa v difenil - metil- észter-monokáliumsót 6 ml száraz diklór-metán és 1 ml anizol keverékeben -10C-on, argonatmoszfórában szuszpendálunk és 10 ml trifluor-ecetsavval kezeljük 45 percig 10-0'C-on állni hagyjuk a reakciókeveréket, majd 10 ml száraz toluolt adunk hozzá, és az illő anyagokat vákuumban 10 C on lepároljuk. A maradékot hexánnal kétszer eldörzsöljük, vákuumban megszárítjuk, 6 majd 10 ml vízzel felvesszük (pH=1,8) és a pH-értékét hígított kálíum-hidrogén-karbonát-oldattal 6,75-re beállítjuk. A terméket 40 ml HP 20 oszlopon vízben kromatografáljuk. 140 ml eluens után kapjuk a termékfrakciókat. A frakciókat liofilizáljuk, így fehér,szilárd anyag alakjában 205 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C13H13N5O9S2K2 . 2,95 H2O képletre:
számított: C 26,98, H 3,29, N 12,10,8 11,08, K 13,51% talált: C 26,98, H 2,68, N 12,04, S 10,81, K 14,78%
3. példa [3S{Z),4S]-(I1 -(2-Amino -4- tiazolil)-2 -oxo- 2-[2-oxo-l -iszui foxi)-6-t ia -1 -azaspiro[3.4]okt 3-il-aminol-etilidén]-aminooxij-ecetsavdikáhumsó
A) N-(terc-Butoxi-karbonil)-a-(3-hidroxi -2,3,4,5-tetrahidro-3-tiofuranil)-glicin-benzil -észter
17,5 ml (0,125 mól) diizopropil-amin 300 ml száraz tetrahidrofuránnal készített ol datát -35°C-on argonatmoszférában 70 ml 1,71 mólos hexános n-butil-lítiummal (0,12 mól) kezeljük, az elegyet 20 percig keverjük, majd -70bC-ra lehűtjük, és 13,3 g (0,03 mól (terc-butoxi-karbonil)-glicin-benzil-ószter 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük Az elegyet 45 percig -70“C-on tartjuk, ezután a sötétsárga oldatot 5,0 g (0,049 mól) 3-tetrahidro-tio-furanon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük Az oldatot -10 C-ra felmelegítjük, ekkor a tiszta sötétsárga .oldat tiszta barnára változik. Az oldatot 20 percig -10 C-on tartjuk, majd hozzáadunk 7,2 g (0,12 mól) jégecetet 20 ml tetrahidrofuránban, az így kapott zavaros világossárga keveréket 1 liter vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így olajat kapunk Ezt az olajat 900 ml LPS-1-en hexán:etil-acetát 2:1 arányú keverékében kromatografáljuk, így a szennyező anyagokat a terméktől részben elválasztjuk A közepes polaritású frakciókat (Ri=0,22-0,60) bepároljuk és a maradékot izopropil-óterrel eldörzsöljük. így összesen 6,61 g terméket kapunk mint fehér szilárd anyagot, olvadáspontja 101-102°C.
B) N-(terc-Butoxi-karbonil)-a-(3-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-tiofuranil)-glicin
2,65 g (7,22 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-a-(3-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-tiofuranil;—glicin—benzil-észtert 20 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 1,0 g (7,8 mmól) káliumhidrogén-karbonáttal, majd 15 ml metanollal kezeljük. Az elegyet 25 aC-on 14 órán át keverjük, így homogén oldatot kapunk, amit vízzel hígítunk és etil-acetáttal extrahálunk. A vizes fázist 10%-os kálium-hidrogén-szulfáttal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárol
-611 juk. A maradékot izopropil-óterrel eldörzsöljük, így fehér, szilárd terméket kapunk, a kitermelés 1,25 g, olvadáspontja 116-118Ό
C) N-(Trifenil-metoxi)-N-(terc-butoxi~karbonil)-a-(3-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3tiofuranil)-glicin-amid 0,92 g (3,32 mmól) N- (terc-butoxi-karbonil)-a-(3-hidroxi-2,3,4,5tetrahidro-3-tiofuranil)-glicin és 0,91 g (3,33 mmól) hidratált hidroxi-benztriazol keverékét 30 ml tetrahidrofuránban 0 C-on 0,68 g (3,30 mmól) diciklohexil-karbamiddal kezeljük. Az elegyet 1 órán át 0°C-on tartjuk, 0,91 g (3,30 mmól) 0- tritil-hidroxil-amint adunk hozzá és 0-25“C-on 18 órán át keverjük A szuszpenziót vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk, ezt 2% metanolt tartalmazó 300 ml diklór-metánnal eldörzsöljük és szűrjük. A szűrletet 5%-os nátrium-hidroxiddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk. Ennek a szilárd anyagnak 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal készített szuszpenzióját 800 ml LPS-1 oszlopra töltjük. A terméket ugyanezzel az oldószerrel eluáljuk, a tiszta frakciókat (Rf=0,46, 2% metanolt tartalmazó diklór-metánban) egyesítjük és bepároljuk így 1,62 g terméket kapunk, mint fehér, szilárd anyagot, olvadáspontja 220 225C
D) 1-(Trifenil-metoxi)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] - 2-oxo-6-tia-1 -aza-spiro[3.4]oktán
0,28 g (3,0 mmól) desztillált 2-pikolin 2 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát-70Όon 0,14 g (1,2 mmól) klór szulfonsav 1 ml diklór-metánnal készített oldatával kezeljük, majd a keveréket 1,5 órára 25Ό ra melegítjük. Ehhez a homogén keverékhez 0,53 g (1,0 mmól) N-(trifenil-metoxi)-N-(terc-butoxi-karbonjáéi-(3-hidroxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-3- tiofuranil)glicin-amid 5 ml diklór metánnal készített szuszpenzióját adjuk, és a keveréket 3 órán át élénk visszafolyatás mellett melegítjük. Az így kapott tiszta oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd 2 ml víz, 7 ml metil-izobutil-keton és 0,52 g (3,8 mmól) kálium-karbonát keverékével befedjük. A keveréket erélyes keverés közben argonatmoszférában 3 órán át visszafolyatással melegítjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így habot kapunk. Ezt izopropil-óterrel eldörzsöljük, így szilárd termékhez jutunk. Ezt hexán:etil-acetát 2:1 arányú keverékével felvesszük és rövid LPS1 rétegen átmossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot izopropil-éterrel eldörzsöljük, így 0,19 g terméket kapunk mint fehér szilárd anya got. Olvadáspontja 204-205°C.
E) 3~[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-6-tia-2-oxo-1 -hidroxi-1 -aza-spiro[3.4]oktán
0,41 g (0,79 mmól) 1-(trifeníl-metoxi)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-6-tia- l-aza-spiro[3.4joktán 15 ml 80%-os ecetsavval (20% víz) készített szuszpenzióját egy órán át 25'C-on keverjük, majd vákuumban bepá roljuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk Ezt etil-acetáttal felvesszük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes.fázist nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal újra extraháljuk, így jutunk a termékhez. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és izopropil-éterrel és hexánnal eldörzsöljük. így 0,275 g terméket kapunk, olvadáspontja 155- 157“C
F) 3-[(terc-Butoxi-karbonil)-ámino]-6-tia-2-oxo-1 -(szulfoxi)-1 -aza-spiro [3.4]oktán-tetrabutikammóniumsó 0,23 g 3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] 6- tia-2-οχο-1 -hidroxi-1-aza-spiro[3.4]oktánt 0,31 g (2,7 mmól) klór-szulfonsav és 0,5 g (6,3 mmól) piridin 8 ml diklór-metánnal előzetesen elkészített szuszpenziójához adunk 25“C on és a reakcióelegyet
2,5 órán át keverjük. Ezután 6 ml 10%-os kálium—hidrogén—szulfátot és 0,34 g (1,0 mmól) tetrabutil ammónium-hidrogén-szulfátot adunk rázás közben az elegyhez A fázisokat szétválasztjuk^ a vizes fázist diklór-metánnal négyszer extraháljuk A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot etil acetáttal 0O-on 16 órára be fedjük, szűrjük és bepároljuk. 0,63 g terméket kapunk hab alakjában.
G) 3-Amino-6-tia-2-oxo-1- (szulfoxi)—1 — -aza spiro[3.4]oktán
0,63 g 3-[(terc-butoxi~karbonil)-amino]-6-tia-2-oxo-1-(szulfoxi)-1 -aza-spiro[3.4]oktán -tetrabutil-ammóniumsó 5 ml diklór-metánnal és 1 ml anizollal készített oldatát 0°C-on 4 ml trifluor-ecetsavval kezeljük 1,75 óra múlva a kapott szuszpenziót diklór-metánnal hígítjuk és szűrjük, a terméket diklór-metánnal és éterrel mossuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk Ezt levegőn szárítva, 110 mg termékhez jutunk amelynek olvadáspontja 150-155“C.
H) [3S(Z),4Sj—{[1—(2—Amino—4—tiazolil)—2— -oxo- 2-[2-oxo-1 -(szulfoxi)-6-tia-1 -aza-spiro[3.4]okt-3- il-amino]-etilidén]-amino-oxi}ecetsav-difenil-metil-észter-monokáliumsó
0,21 g (0,5mmól)(Z)-2-amino-a-[(difenil-me?il)-oxi-karbOnil-metil-oxi-imino]-4-tiaz olil-ecetsavat és 0,053 g (0,52 mmól) trietil-amint 3 ml száraz dimetil-formamidban -40 °C-on argonatmoszférában 0,134 g (0,5 mmól) difenil—klór-foszfáttal kezelünk, és az elegyet 1 órán át -(40—20)'C-on keverjük. Az így kapott oldathoz 0,11 g (0,43 mmól) 3-amino-6-tia-2~oxo-1-(szulfoxi)-1-aza-spl· ro[3.4]oktán 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, majd 0,1 g (1 mmól) trietil— -amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig -15“C-on tartjuk, ezután az illó anyagokat 15°C-on vákuumban eltávolítjuk, a képződött gumiszerű anyagot acetonnal felvesszük, és elég vizet adunk hozzá, hogy opálos keveréket kapjunk (pH=3,45). A pH-értékét kálium-hidrogén-karbonáttal 6,75-re beállítjuk. A keveréket acetomvíz 1:1 arányú keverékében Dowex AG50 (K + ) gyantán átengedjük és az eluátumot bepároljuk szuszpenzióvá A terméket HP 20-on kromatografáljuk víz-aceton gradienssel eluálva, a termékfrakciók (Rf=0,7 etil-acetát7
-7194822 ecetsav:víz:butanol 5.11:1 arányú keverékében) 0,21 g fehér,szilárd terméket adnak.
I) [3S(Z),4S]-{[1-(2-Amino-4-tiazolil)-2oxo-2-[2-oxo -1 -(szulfoxi)-6-tia 1-aza-spiro[3 4]okt-3-il amino]-etilidón]-amino-oxi}- 5 ecetsav-dikáliumsó
0,21 g (0,3 mmól) [3S(Z), 4S]-{[1 (2 amino 4-tiazolil) 2-oxo-2-[2-oxo~1-(szulfoxi)-6tia-1 -aza-spiro[3.4]okt- 3- il aminojetilidón]amino-oxi) ecetsav-difenil-metil észter-mo- 10 nokáliumsó 8 ml diklór- metánnal és 1,5 ml anizollal készített szuszpenzióját 10 C-on 8 mt trifluor ecetsavval kezeljük. 15 perc múlva 8 ml száraz toluolt adunk a reakcióelegyhez és vákuumban 15 C-on bepároljuk. A maradékot ^5 hexánnal mossuk, majd vizet adunk hozzá, így oldhatatlan gumiszerű anyagot kapunk. A pH-értéket 1,50 ről 6,75-re beállítjuk, ekkor kissé zavaros oldatot kapunk. Ezt HP 20 on vízben kromatografáljuk. A termékfrakciókat 20 (Rt-0,25, etil acetát:ecetsav:víz:butanol 5:1:1:1 arányú keverékében) liofilizálva 118 mg fehér, szilárd terméket kapunk. A terméket analizálva pontosan 2,55 mól víz jelenléte volt kimutatha1° 25
Elemanalízis a C13H13N5O9S3K2 2,55 H2O képletre számított C 25,87, H 3,02, N 11,60, S 15,93,
K 12 96%, talált C 25,86, H 2,70, N 11,48, S 15,96, K
3.31%

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 Eljárás az (I) általános képietü 0 szulfatált béta laktám hidroxámsavak: vagy gyógysze- 35 részelileg elfogadható sóik előállítására — a képletben
    Rí 2 (2 amino tiazolil) 2 [karboxi (1-4 szénatomos) alkoxi-iminoj-acetil csoport;
    n és m egymástól függetlenül 1,2 vagy 3, de 40 m és h összege 2, 3 vagy 4 és
    X metiléncsoport vagy kénatom — azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet — a képletben n, m és X a fenti jeientésűek — egy R1OH általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával, előnyösen anhidridjével vagy halogenidjével acilezünk, kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezóst egy (XII) általános képletű acilcsoportot tartalmazó anhidriddel végezzük; a képletben Y1 és Y2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metílcsoport vagy Y1 és Y2 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoportot képeznek és Y3 hidroxi-, amino- vagy hidroxi-aminocsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint eljárás (Z)-{[1-(2-amino-4-tiazolil)-2-oxo-2-[2-oxo-1 -(szulfoxi) 1 -aza-spiro[3 4]okt-3-il]-amino-etilidén]amino-oxi}-ecetsav vagy alkálifémsója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3S(Z),4S]-{[1-(2-amino-4-tiazolil)-2-oxo-2-[2-oxo-1 -(szulfoxi)-6-tia-1-aza-spiro[3.4]okt-3-il-amino]-etilidén]-amino-oxi}~ecetsav vagy alkálifémsója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5 Eljárás az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját — Rí, X, n és m az 1. igénypont szerinti — hatóanyagként tartalmazó, baktériumellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk.
    2 lap rajz képletekkel
HU861785A 1985-04-29 1986-04-29 Process for preparing o-sulfated beta-lactam-hydroxamic acids and pharmaceuticals comprising the same HU194822B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/728,432 US4638060A (en) 1985-04-29 1985-04-29 O-sulfated spiro β-lactam hydroxamic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41384A HUT41384A (en) 1987-04-28
HU194822B true HU194822B (en) 1988-03-28

Family

ID=24926831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861785A HU194822B (en) 1985-04-29 1986-04-29 Process for preparing o-sulfated beta-lactam-hydroxamic acids and pharmaceuticals comprising the same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4638060A (hu)
JP (1) JPS61257965A (hu)
AU (1) AU601944B2 (hu)
BE (1) BE904699A (hu)
CA (1) CA1273938A (hu)
CH (1) CH668073A5 (hu)
DE (1) DE3614317A1 (hu)
DK (1) DK190286A (hu)
ES (1) ES8800916A1 (hu)
FI (1) FI861693A (hu)
FR (1) FR2581062B1 (hu)
GB (1) GB2174392B (hu)
HU (1) HU194822B (hu)
IE (1) IE59630B1 (hu)
IT (1) IT1215652B (hu)
NL (1) NL8601051A (hu)
NZ (1) NZ215665A (hu)
PT (1) PT82467B (hu)
SE (1) SE8601963L (hu)
ZA (1) ZA862429B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143913A (en) * 1988-04-04 1992-09-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
US20140275007A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Oxamazin antibiotics
CN113754651B (zh) * 2020-06-02 2023-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法
CN113975396B (zh) * 2021-11-09 2022-11-29 中国医学科学院医药生物技术研究所 包含β-内酰胺类化合物的药物组合物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260743A (en) * 1979-12-31 1981-04-07 Gist-Brocades N.V. Preparation of β-lactams and intermediates therefor
US4337197A (en) * 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
JPS586589A (ja) 1981-07-01 1983-01-14 Hitachi Ltd 論理回路
JPS58113174A (ja) * 1981-12-26 1983-07-05 Toyama Chem Co Ltd 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤
JPS58194856A (ja) 1982-05-10 1983-11-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規２−アゼチジノン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NZ215665A (en) 1988-11-29
IT8620227A0 (it) 1986-04-28
FR2581062B1 (fr) 1990-10-19
CA1273938C (en) 1990-09-11
IT1215652B (it) 1990-02-22
ES8800916A1 (es) 1987-12-01
SE8601963L (sv) 1986-10-30
IE59630B1 (en) 1994-03-09
JPS61257965A (ja) 1986-11-15
IE861067L (en) 1986-10-29
CH668073A5 (fr) 1988-11-30
DK190286A (da) 1986-10-30
DE3614317A1 (de) 1986-11-06
ES554438A0 (es) 1987-12-01
DK190286D0 (da) 1986-04-24
AU601944B2 (en) 1990-09-27
FI861693A (fi) 1986-10-30
PT82467A (en) 1986-05-01
GB8609596D0 (en) 1986-05-21
NL8601051A (nl) 1986-11-17
AU5556886A (en) 1986-11-06
ZA862429B (en) 1986-11-26
PT82467B (pt) 1988-03-03
US4638060A (en) 1987-01-20
GB2174392B (en) 1988-11-09
HUT41384A (en) 1987-04-28
SE8601963D0 (sv) 1986-04-28
BE904699A (fr) 1986-08-18
FR2581062A1 (fr) 1986-10-31
GB2174392A (en) 1986-11-05
CA1273938A (en) 1990-09-11
FI861693A0 (fi) 1986-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
HU185628B (en) Process for the preparation of new oxime derivatives of 3-bracket-alkoxy-methyl-bracket closed- or 3-bracket-alkylthia-methyl-bracket closed-7-bracket-amino-thiazolyl-acetamido-bracket closed-ceph-3-em-4-carboxylic acids
PL146182B1 (en) Process for preparing novel beta-lactamic derivatives of antibacterial activity
EP0070024B1 (en) The crystalline anhydrous form of (3s-(3 alpha(z),4 beta))-3-(((2-amino-4-thiazolyl)(1-carboxy-1-methylethoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, method for its preparation, mixture and pharmaceutical composition containing it
SU1480763A3 (ru) Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров
DD213919A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactam derivaten
EP0229012B1 (en) Monosulfactams
HU194822B (en) Process for preparing o-sulfated beta-lactam-hydroxamic acids and pharmaceuticals comprising the same
EP0251143B1 (en) 2-Oxo-1-[[(Substituted Sulfonyl)Amino]-Carbonyl]Azetidines
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
US4533660A (en) Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids
US4572801A (en) 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
GB2141428A (en) 3-acylamino-2-bcta-dioxo-azetidine-propanoic acid derivitives
EP0243924B1 (en) 2-oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines
US4680388A (en) O-sulfated spiro β-lactam hydroxamic acids
HU187737B (en) Process for producing antibacterial esters of penicillanic acids containing 1,1-alkanediol-dicarboxylate coupling group
AU7541487A (en) N-1 substituted sulfonylaminocarbonyl, c-4 substituted monobactams
HU186556B (en) Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives
US4673739A (en) 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0129213A1 (en) 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salt
HU190507B (en) Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances
HU191650B (en) Process for producing bis-esters of dicarboxylic acids and hydroxy-methyl-penicillanate-1,1-dioxides and amoxicillin
CA1268763A (en) 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
CA1243679A (en) 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES
JPH01290674A (ja) アゼチジニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee