JPS6121637B2

JPS6121637B2 -

Info

Publication number: JPS6121637B2
Application number: JP57171303A
Authority: JP
Inventors: Hiroshige Inoe; Kenichi Fukushima; Ikuzo Nishiguchi
Original assignee: Yamamoto Chemical Industrial Co Ltd
Current assignee: Yamamoto Chemical Industrial Co Ltd
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1982-09-30
Publication date: 1986-05-28
Also published as: JPS5967281A; DE3376979D1; EP0107804A1; EP0107804B1; US4634768A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、３−メチルフラボン−８−カルボン
酸誘導体及びその製造法に関する。本発明の３−メチルフラボン−８−カルボン酸
誘導体は、文献未載の新規化合物であつて、下記
一般式(1)で表わされる。〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は基

【式】（R¹及びR²は低級アルキル基を示す。またこのR¹とR²とはこれらが結合
する窒素原子と共にヘテロ原子を介し又は介する
ことなく互いに結合して複素環を形成してもよ
い。ｎは１〜４の整数を示す。）を示す。Ｘはハ
ロゲン原子を示す。〕上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
冠状動脈拡張作用及び冠血流量増加作用を有し、
そのため狭心症、心筋硬塞の発作防止等に好んで
使用されると共に、膀胱容量の増加、頻尿感自覚
症状の消失などの治療薬や下部尿路平滑痙攣など
の緩解作用を有する利尿剤として有用な後記一般
式(6)で表わされる３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸誘導体を合成するための中間体として有用
な化合物である。上記一般式(1)において、Ｒで示される低級アル
キル基としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基等を例示でき
る。またＲで示される基

【式】としては、例えばジメチルアミノメチル、ジメチル
アミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチ
ルアミノブチル、ジ−ｎ−プロピルアミノメチ
ル、ジ−ｎ−ブチルアミノエチル、モルホリノメ
チル、モルホリノエチル、ピペリジノメチル、ピ
ペリジノエチル、ピペリジノプロピル、ピペリジ
ノブチル、１−ピペラジニルメチル、１−ピペラ
ジニルエチル、ピロリジノメチル、ピロリジノエ
チル、ピロリジノプロピル基等を挙げることがで
きる。Ｘで示されるハロゲン原子としては例えば
弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙
げることができる。従来、一般式(6)の化合物の製造法としては、各
種の合成ルートが開発されている（米国特許第
2921070号明細書、特公昭41−7953号公報等参
照）。米国特許第2921070号明細書に記載の方法に
いては、既にRosenmundがAnn.、460、66
（1928）にその類似同族体を発表しているよう
に、その際に得られる化合物の殆んどが３−プロ
ピオニルサリチル酸ではなく、非目的物である５
−プロピオニルサリチル酸の異性体であることが
判明している。また特公昭41−7953号公報に記載
の方法は、３−アリル−２−ヒドロキシプロピオ
フエノンの如き極めて製造困難な化合物を製造原
料とし、さらに該化合物を酸化剤で酸化して漸く
中間原料である３−プロピオニルサリチル酸が得
られるのである。而して今日においても未だに上
記古典的方法と大同小異の合成方法が用いられ、
従つてこのような非経済性の高価な３−プロピオ
ニルサリチル酸を使用して次工程３−メチルフラボン−８−カルボン酸に進めば製
造価格の高騰は当然といわざるを得ない。要する
に今日までの合成方法は以上の如き古典式方法に
よるのである。中間原料である３−プロピオニル
サリチル酸を合成するにしても、その収量が殆ん
ど痕跡程度に留まるか、又は異性体分離などを含
め５〜６工程を経て漸く該化合物が得られるに過
ぎず、しかも工程の増加と共に収量が激減するた
め総収量は極めて低い。これに対して本発明の特徴は、以下の通りであ
る。 (1) ３−プロピオニルサリチル酸を製造原料とし
て用いることなく、高収率でしかも極めて容易
に製造され得る５−ハロゲノ−３−プロピオニ
ルサリチル酸及びその誘導体を原料化合物とし
て使用する。 (2) ５−ハロゲノ−３−プロピオニルサリチル酸
は、比較的安定であり、なんら変化を受けるこ
となく次工程又は次々工程まで反応を進めるこ
とができ、６−ハロゲノフラボン−８−カルボ
ン酸又は６−ハロゲノフラボン−８−カルボン
酸エステル又はアミノエステル類を製造でき
る。 (3) 上記(1)及び(2)のこれらハロゲノ化合物の各々
共、各自希望する段階において容易に脱ハロゲ
ン化が可能であり、希望の工程によりそれぞれ
目的化合物に到達できる。 (4) 上記各工程においては各目的化合物をほぼ理
論量の収量を以つて製造し得る。本発明の上記一般式(1)で表わされる３−メチル
フラボン−８−カルボン酸誘導体は種々の方法に
より製造されるが、その好ましい一例を挙げれば
以下の通りである。即ち一般式(1)の化合物は、一般式〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされる３−
プロピオニルサリチル酸誘導体を安息香酸のアル
カリ金属塩とハロゲン化ベンゾイル又は無水安息
香酸と共に加熱することにより製造される。ハロゲン化ベンゾイルとしては、例えば塩化ベ
ンゾイル、臭化ベンゾイル等を挙げることがで
き、また安息香酸のアルカリ金属塩としては、例
えば安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム等を
挙げることができる。ハロゲン化ベンゾイル又は
無水安息香酸及び安息香酸アルカリ金属塩の使用
量としては特に制限されず広い範囲内から適宜選
択することができるが、一般式(2)の化合物に対し
てハロゲン化ベンゾイル又は無水安息香酸を通常
等モル〜８倍モル程度、好ましくは２〜５倍モル
程度、また安息香酸のアルカリ金属塩を通常等モ
ル〜８倍モル程度、好ましくは２〜５倍モル程度
使用するのがよい。また加熱温度としては通常
150〜200℃程度、好ましくは180〜195℃とするの
がよい。上記反応は一般に５〜10時間程度で終了
する。出発原料として用いられる一般式(2)の化合物
は、文献未載の新規化合物であり、例えば以下の
方法により製造される。一般式(2)の化合物は、一般式〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされるサリ
チル酸誘導体とハロゲン化プロピオニルとを適当
な触媒の存在下にフリーデル−クラフト反応させ
ることにより製造される。上記フリーデル−クラフト反応に用いられる触
媒としてはこの種フリーデル−クラフト反応に用
いられる慣用の触媒を広く使用でき、例えば塩化
アルミニウム、塩化第二鉄、五塩化アンチモン、
三弗化硼素、塩化亜鉛、塩化チタン、弗化硼素、
硫酸、リン酸、無水リン酸等を挙げることができ
る。斯かる触媒の使用量としては一般式(3)の化合
物に対して通常等モル〜４倍モル、好ましくは２
〜３倍モルとするのがよい。ハロゲン化プロピオ
ニルとしては、例えば塩化プロピオニル、臭化プ
ロピオニル等を挙げることができる。また該反応
は無溶媒下又は適当な溶媒中で行なわれる。用い
られる溶媒としては二硫化炭素、ニトロベンゼ
ン、等を例示できる。該反応は通常室温〜200
℃、好ましくは50〜100℃にて行なわれ、一般に
２〜10時間程度で反応は終了する。上記において出発原料として用いられる一般式
(3)の化合物は、一般式〔式中Ｒは前記に同じ。〕で表わされるサリチル酸
類を公知の方法に準じてハロゲン化することによ
り容易に製造され得る。また一般式(2)の化合物のうち一般式〔式中R″は基

【式】（R¹、R²及びｎは前記に同じ。）を示す。X′は水素原子又はハ
ロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物は、一
般式〔式中R′は水素原子又は低級アルキル基を示す。
X′は前記に同じ。〕で表わされる３−プロピオニ
ルサリチル酸誘導体と一般式〔式中Ａはハロゲン原子又は水酸基を示す。R¹、
R²及びｎは前記に同じ。〕で表わされるアミンと
を反応させることにより製造される。一般式（2c）の化合物と一般式(5)の化合物との
反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれ
る。溶媒としてはクロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等を挙げ
ることができる。一般式（2c）の化合物と一般式
(5)の化合物との使用割合としては特に限定されず
広範囲内から適宜選択することができるが、通常
前者に付して後者を等モル〜５倍モル、好ましく
は1.2〜２倍モル使用するのがよい。上記反応に
おいては反応系内にナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属を存在させるのがよい。アルカリ金属
の使用量としては、一般式（2c）の化合物に対し
て通常0.05〜0.5倍モル、好ましくは0.1〜0.3倍モ
ルとするのがよい。該反応は通常０〜100℃、好
ましくは20〜80℃にて３〜５時間程度で行なわれ
る。また一般式(1)で表わされる本発明の化合物のう
ち一般式〔式中R″及びＸは前記に同じ。〕で表わされる化
合物は、一般式〔式中R′及びＸは前記に同じ。〕で表わされる化
合物と上記一般式(5)で表わされるアミンとを反応
させることによつても製造される。一般式（1b）の化合物と一般式(5)のアミンと
の反応は、上記一般式（2c）の化合物と一般式(5)
のアミンとの反応と同様の条件下に行なうことが
できる。上記各反応により得られる目的化合物は、例え
ば蒸留、再結晶等の慣用の方法に従い、反応混合
物から単離精製される。上記各方法はいずれも、反応操作は簡便であ
り、また出発原料は入手容易な化合物であり、し
かも定量的に反応が進行するため高収率、高純度
で目的化合物を製造し得るという利点を有してい
る。本発明の化合物は、下記反応式に示すように、
膀胱容量の増加、膀胱過敏状態の改善、頻尿残尿
感自覚症状の消失等のための治療薬として有用な
一般式(6)で表わされる３−メチルフラボン−８−
カルボン酸誘導体を合成するための中間体として
有用な化合物である。〔式中R′、R″、Ｘ、R¹、R²、ｎ及びＡは前記に同
じ。〕一般式（1a）の化合物及び一般式（1b）の化
合物を脱ハロゲン化するに当り、用いられる脱ハ
ロゲン化触媒としては従来公知のものを広く使用
でき、例えばパラジウム−炭素、パラジウム−ア
スベスト、パラジウム−硫酸マグネシウム、ラネ
−ニツケル、白金黒等を挙げることができる。該
脱ハロゲン化触媒の使用量としては、一般式
（1a）又は（1b）の化合物に対して通常１〜10ω
ｔ％、好ましくは３〜５ωｔ％とするのがよい。
該反応は適当な溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、イソブタノール等の低級脂肪族ア
ルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エス
テル等の溶媒中にて行なわれる。さらに該反応の
反応系内には酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナト
リウム等の脂肪酸のアルカリ金属塩を存在させる
のが好ましい。斯かる脂肪酸のアルカリ金属塩の
使用量としては、一般式（1a）又は（1b）の化
合物に対して通常0.5〜2.5倍モル程度でよい。上
記反応は通常10〜100℃、好ましくは40〜80℃に
て好適に進行し、一般に３〜10時間で反応は完了
する。また一般式(7)の化合物と一般式(5)のアミンとの
反応は、上記一般式（2c）の化合物と一般式(5)の
アミンとの反応と同様の条件下に行なうことがで
きる。以下に参考例及び実施例を挙げる。参考例１５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸メチ
ルの合成 37.3ｇ（0.20モル）の５−クロルサリチル酸メ
チルと46.3ｇ（0.50モル）の塩化プロピオニルの
混合物に撹拌しながら80.1ｇ（0.60モル）の無水
塩化アルミニウムを少量ずつ加え、室温で１時間
保つた後80℃に上昇しこの温度で７時間反応を続
けた。反応終了後冷却し、これに水を少量ずつ加
え、反応物を分解し、目的物をクロロホルムによ
り抽出した。このクロロホルム抽出液からクロロ
ホルムを回収し、その残留物を減圧蒸留して目的
物（110℃以上／３mmHg）と未反応物（105〜110
℃／３mmHg）とに分留した生成物：37.5ｇ
（理論収率77.3％）未反応物：8.0ｇ差引収率 98.4％精製品の融点は94.0〜96.8℃である。参考例２５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸ジメ
チルアミノエチルエステルの合成 0.5ｇ（0.022モル）のナトリウムを300mlのジ
メチルアミノエタノールに溶解した液に24.3ｇ
（0.10モル）の５−クロル−３−プロピオニルサ
リチル酸メチルを加え室温で24時間保持したのち
90℃に２時間加熱し、次に過剰の未反応ジメチル
アミノエタノールと生成されるメタノールを留去
し、その残留物をシクロヘキサンより再結晶させ
ると24.2ｇ（80.7％）の結晶物を得た。その融点
は48.5〜51.0℃であり、このものの塩酸塩は融点
148.8〜151.2℃である。参考例３５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸モル
ホリノエチルエステルの合成 0.5ｇ（0.022モル）のナトリウムを300mlのモ
リホリノエタノールに溶解した液に24.3ｇ（0.10
モル）の５−クロル−３−プロピオニルサリチル
酸メチルを加え室温で24時間保持したのち、90℃
で２時間加熱し、次いで減圧下で過剰の未反応モ
ルホリノエタノールと生成したメタノールを留去
した後、残留物をシクロヘキサンより再結晶させ
ると30.3ｇ（88.8％）の結晶物を得た。融点144.0
〜146.3℃。参考例４ β−ピペリジノエチル−５−クロル−３−プロ
ピオニルサリチル酸エステルの合成 0.30ｇ（0.013モル）のナトリウムを300mlのピ
ペリジノエタノールに溶解した液に24.3ｇ（0.10
モル）の５−クロル−３−プロピオニルサリチル
酸メチルを加え、室温で24時間保持したのち90℃
で２時間加熱したのち、減圧下、過剰のピペリジ
ノエタノールと生成するメタノールを留去した。
残留物を希塩酸にとかして精製したのち炭酸ナト
リウムで中和し、析出する結晶物を集め、水洗、
乾燥した。収量31.5ｇ、収率92.8％このものの塩
酸塩の融点165.6〜168℃。実施例１ (a) ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸の合成 22.9ｇ（0.10モル）の５−クロル−３−プロ
ピオニルサリチル酸と42.1ｇ（0.30モル）の塩
化ベンゾイルの混合物に47.5ｇ（0.33モル）の
安息香酸ナトリウムをかきまぜつゝ加え、油浴
中で180〜190℃に８時間加熱し冷却後、５％炭
酸ナトリウム溶液を加えて生成物を溶解し、不
溶物を過して除く。この溶液に希塩酸を加え
て酸性にし、析出した白色結晶物を過し、希
アルコールでこのものを洗浄後乾燥すると28.6
ｇ（90.9％）の白色粉末が得られた。融点309
〜312℃（昇華）を示す。この化合物の分析結
果を下記第１表に示す。 (b) ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸の合成 22.9ｇ（0.10モル）の５−クロル−３−プロ
ピオニルサリチル酸21.6（0.15モル）の安息香
酸ナトリウムおよび48.5ｇ（0.215モル）の無
水安息香酸を180〜190℃に６時間加熱する。冷
却後５％炭酸ナトリウム溶液を加え反応物を溶
解し、不溶物を過したのち希塩酸で酸性に
し、析出する結晶物をとり、希アルコールで洗
浄した後乾燥すると27.5ｇ（87.6％）の白色粉
末が得られた。融点309.0〜312.0℃。この化合
物の分析結果は上記(a)で得られる化合物のそれ
と一致した。実施例２ (a) ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸ジメチルアミノエチルエステルの合成 30ｇ（0.10モル）の５−クロル−３−プロピ
オニルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステ
ルと42.1ｇ（0.30モル）の塩化ベンゾイルの混
合物に47.5（0.33モル）の安息香酸ナトリウム
を加え油浴中で180〜190℃にて８時間反応させ
た。冷却後希塩酸を加えて反応物を溶解し、不
溶物を除去した後ソーダ灰で中和し析出した生
成物をクロロホルムで抽出し、溶媒を留去する
と35.8ｇ（92.8％）の油状物質（徐々に結晶
化）を得た。これをシクロヘキサンから再結晶すると、
34.2ｇ（88.7％）の白色粉末状結晶が得られ
た。融点56.5〜58.5℃。この化合物の分析結果
を下記第１表に示す。これの塩酸塩の融点は
192.7〜193.4℃であつた。 (b) ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸ジメチルアミノエチルエステルの合成 30ｇ（0.10モル）の５−クロル−３−プロピ
オニルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステ
ルと21.6ｇ（0.15モル）の安息香酸ナトリウム
に48.5ｇ（0.215モル）の無水安息香酸を加
え、油浴中で180〜190℃で６時間反応させた。
冷却後希塩酸を加えて生成物を溶解し、不溶物
を除いた後ソーダ灰で中和し析出した生成物を
溶媒で抽出した。溶媒を留去し残留物をシクロ
ヘキサンより再結晶すると33.1ｇ（85.8％）の
白色針状が得られた。融点56.5〜58.5℃を示し
(a)と共融し融点降下なく、同一物質である。実施例３６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸モルホリノエチルエステルの合成 17.1ｇ（0.05モル）の５−クロル−３−プロピ
オニルサリチル酸モルホリノエチルエステルと
21.1ｇ（0.15モル）の塩化ベンゾイルの混合液に
23.7ｇ（0.165モル）の安息香酸ナトリウムを加
え、油浴中で185〜195℃に８時間加熱した。冷却
後10％塩酸を加え、生成物を溶解し不溶物を除去
したのち冷時にソーダ灰で中和し、析出した結晶
物を取し乾燥した収量19.6ｇ（91.6％）融点
68.0〜73℃シクロヘキサンより再結晶すると融点
73.3〜75.5℃。この化合物の分析結果を下記第１表に示す。ま
たこれの塩酸塩は融点が208.4〜211.5℃であつ
た。実施例４６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸メチルの合成 12.1ｇ（0.05モル）の５−クロル−３−プロピ
オニルサリチル酸メチルと21.1ｇ（0.15モル）の
塩化ベンゾイルの混合物に23.8ｇ（0.165モル）
の安息香酸ナトリウムをかきまぜながら加え、油
浴中、180〜190℃で８時間加熱反応した。冷却
後、これに５％炭酸ナトリウム溶液100mlを加え
て撹拌し、析出した固形物をアルコールから再結
晶をくり返すと、融点171.5〜173.0℃の物物質を
得た。この化合物の分析結果を下記第１表に示
す。実施例５６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸エチルの合成 12.8ｇ（0.05モル）の５−クロル−３−プロピ
オニルサリチル酸エチルと21.1ｇ（0.15モル）の
塩化ベンゾイルの混合物に23.8ｇ（0.165モル）
の安息香酸ナトリウムをかきまぜながら加え、油
浴中180〜190℃で８時間加熱反応した。冷却後５
％炭酸ナトリウム溶液100mlを加えて、撹拌し、
析出した固形物をアルコールより再結晶し融点
127.0〜128.2℃の白色結晶物15.3ｇ（対理論収率
89.5％）を得た。この化合物の分析結果を下記第
１表に示す。実施例６ β−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステルの合成 10.2ｇ（0.03モル）のβ−ピペリジノエチル−
５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸エステ
ルと12.6ｇ（0.09モル）の塩化ベンゾイルの混合
物に14.4ｇ（0.1モル）の安息香酸ナトリウムを
かきまぜながら加え180〜190℃に８時間加熱反応
させ、冷却後５％炭酸ナトリウム溶液を加え析出
した固形物をアルコールから精製すると10.6ｇ
（83.0％）の白色結晶を得た。これを塩酸アルコ
ール液で処理しさらにアルコールで再結晶した。
塩酸塩は196.1〜198.3℃の融点を示した。この化合物の分析結果を下記第１表に示す。

【表】

【表】実施例７６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩の合
成 15.7ｇ（0.05モル）の６−クロル−３−メチル
フラボン−８−カルボン酸と7.9ｇ（0.055モル）
のＮ・Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩の混合物にキシレン100mlを加え、５時間加熱
還流し、冷却後、析出した結晶物を過し、新し
いキシレンで洗浄後乾燥すると20.2ｇ（95.7％）
の白色結晶物を得た。融点188.5〜192.5℃。アル
コールより再結晶をくり返し17.8ｇ（84.3％）の
白色結晶が得られた融点192.7〜193.4℃を示す。
本化合物は文献未載の新化合物であり、上記に分
析値を示す。実施例２の方法から得た６−クロル
−３−メチルフラボンカルボン酸ジメチルアミノ
エチルエステル塩酸塩と混融するも融点降下しな
い。実施例８６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸モルホリノエチルエステルの合成 0.5ｇ（0.022モル）のナトリウムを300mlのモ
ルホリノエタノールに溶解した液に32.9ｇ（0.10
モル）の６−クロル−３−メチルフラボン−８−
カルボン酸メチルを加え室温で24時間保持したの
ち90℃に２時間加熱反応した過剰のモルホリノエ
タノールと生成メタノールを減圧留去して除き、
残留物をアルコールから精製すると40.6ｇ（94.9
％）の白色針状晶が得られた。融点73.3〜75.5℃
を示し、このものと実施例３で得た物質と混融す
るも融点降下を示さない。その塩酸塩は融点
208.4〜211.5℃である。実施例９ β−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステルの合成 0.5ｇ（0.022モル）のナトリウムを300mlのピ
ペリジノエタノールに溶解した液に、32.9ｇ
（0.10モル）の６−クロル−３−メチルフラボン
−８−カルボン酸メチルを加え、室温で24時間保
持したのち90℃で２時間加熱反応した。過剰のピ
ペリジノエタノールと生成するメタノールを留去
したのち、残留物を希塩酸にとかし精製し、次い
で常法に従い中和すると42.0ｇ（98.7％）の生成
物を得た。これを塩酸アルコール溶液で処理し、
さらにアルコールで再結晶すると本方法により得
たβ−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステル塩酸塩は実
施例６で得たものと全く同一物質であつた。実施例 10 β−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステル塩酸塩の
合成 32.9ｇ（0.10モル）の６−クロル−３−メチル
フラボン−８−カルボン酸メチルを0.5N−
KOH、メタノール溶液200mlに加え、３時間加熱
還流させた後溶媒を留去し、残留物に300mlの水
を加えて溶解し、これを稀塩酸で中和すると30.2
ｇ（96.0％）の白色粉末が得られる。融点309〜
312℃、実施例1a、ｂで得られた６−クロル−３
−メチルフラボン−８−カルボン酸と同一物質で
あつた。この15.7ｇ（0.05モル）６−クロル−３
−メチルフラボン−８−カルボン酸に15.0ｇ
（0.126モル）の塩化チオニルおよび無水ベンゼン
100mlを加え５時間加熱還流した後、減圧下でベ
ンゼンおよび過剰の塩化チオニルを回収し16.5ｇ
の残留固形物を得た。このものは６−クロル−３
−メチルフラボン−８−カルボン酸クロライドで
ありこの生成物に7.0ｇ（0.054モル）のピペリジ
ノエタノールおよび無水ベンゼン100mlを加え３
時間還流、加熱して生成する白色結晶を取し、
ベンゼン洗浄後乾燥した。その収量は22.6ｇ
（97.8％）である。このものをアルコールから数
回再結晶すると20.5ｇ（88.7％）の白色針状結晶
の目的物質が得られた。融点196.1〜198.3℃、こ
のものは実施例６で得たβ−ピペリジノエチル−
６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン
酸エステル塩酸塩と混融して融点降下を示さず同
一物質であつた。参考例５３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチルエ
ステルの合成 1.5ｇ（4.57ミリモル）の６−クロロ−３−メ
チルフラボン−８−カルボン酸メチルエステル、
1.8ｇ（13.2ミリモル）の酢酸ナトリウム、150ml
のイソプロパノール、さらに0.075ｇの５％パラ
ジウム、炭素を圧力容器に仕込み水素ガス置換し
た後、5.0Kg／cm²ゲージ圧の水素圧力下で70℃に
おいて６時間反応させた。その後開封し内容物を
取出し熱時過して触媒を除き、その液から溶
媒回収後1.1ｇ（収率82.1％）の白色針状結晶を
得た。融点163.2〜166.4℃を示す。このものをア
ルコールより再結晶すると融点172.6〜173℃を示
した。本物質は従来方法より得られた物質とその
融点が一致し、それと混融するも融点降下が見ら
れなかつた。参考例６３−メチルフラボン−８−カルボン酸ジメチル
アミノエステルの合成 3.9ｇ（0.01モル）の６−クロル−３−メチル
フラボン−８−カルボン酸ジメチルアミノエチル
エステル、2.7ｇ（0.02モル）の酢酸ナトリウ
ム、150mlのイソプロパノールおよび0.16ｇの５
％パラジウム炭素触媒を圧力容器内に仕込み、水
素ガス置換後5.0Kg/cm²の水素圧の下で50℃におい
て６時間反応した。その後内容物を取出し触媒お
よび無機塩を去し、液からその溶媒を回収
し、3.1ｇ（88.3％）の粘稠物が得られた。この
ものの塩酸塩の融点は177〜178℃を示し、このも
のは既知方法から得られたものと全く変らなかつ
た。参考例７ β−ピペリジノエチル−３−メチルフラボン−
８−カルボン酸エステルの合成 4.13ｇ（0.01モル）のβ−ピペリジノエチル−
６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン
酸エステルと4.0ｇ（0.03モル）の酢酸ナトリウ
ム、150mlのイソプロパノールおよび0.2ｇの５％
パラジウム・炭素触媒を圧力容器に仕込み、水素
ガス置換後、5.0Kg／cm²ゲージ圧の水素と70℃に
て６時間反応させた。反応終了后内容物を取出し
熱時過し触媒と無機塩等を除きその後溶媒を回
収し、得られた残留物を水洗後、乾燥すると3.8
ｇ（96.2％）の融点83〜85℃白色結晶を得た。ア
ルコールから再結すると3.2ｇ（81.8％）融点85
〜86℃のβ−ピペリジノエチル−３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸エステルであつた。なおこ
れを塩酸アルコール溶液で処理して得た塩酸塩の
融点は232〜234℃を示し、これは従来の既知方法
により作成したβ−ピペリジノエチル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステル塩酸塩とそ
の融点が一致し、混融による融点降下はない。参考例８ β−モルホリノエチル−３−メチルフラボン−
８−カルボン酸エステルの合成 4.3ｇ（0.01モル）のβ−モルホリノエチル−
６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン
酸エステル4.0ｇ（0.03モル）の酢酸ナトリウ
ム、150mlのイソプロパノールおよび0.2ｇの５％
パラジウム−炭素触媒とを圧力容器に仕込み、水
素ガス置換後5.0Kg／cm²ゲージ圧の水素と70℃に
おいて６時間反応させた。反応後、容器から取出
し熱時過して触媒および無機塩等を除き以後、
参考例７同様の操作により処理して得られたβ−
モルホリノエチル−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸エステル塩基、3.7ｇ（94.5％）を得
た。さらにこの塩基を塩酸アルコール溶液で処理
し、アルコールより再結晶するとβモルホリノエ
チル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
テル塩酸塩の白色結晶が得られその融点233〜234
℃を示した。本品は既知方法によつて得られるβ
−モルホリノエチル−３−メチルフラボン−８−
カルボン酸エステル塩酸塩の融点と全く一致し混
融による融点降下はない。参考例９３−メチルフラボン−８−カルボン酸の合成 3.15ｇ（0.01モル）の６−クロル−３−メチル
フラボン−８−カルボン酸と4.0ｇ（0.03モル）
の酢酸ナトリウム、150mlのイソプロパノールお
よび0.2ｇの５％パラジウム−炭素触媒を圧力容
器に仕込み、水素ガス置換後、5.0Kg／cm²ゲージ
圧の水素と70℃にて６時間反応させた。以下参考
例７の方法に従い反応物を処理すると2.6ｇ（93
％）の３−メチルフラボン−８−カルボン酸が得
られ、これをアルコールより再結してその融点
230〜233℃を示した。本品は既知方法によつて得られた３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸の融点と一致し混融によ
り融点降下を示さない。実施例 11 ６−ブロモ−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸の合成５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸の代
りに27.3ｇ（0.10モル）の５−ブロモ−３−プロ
ピオニルサリチル酸を用いる以外は実施例１(a)と
同様にして32.3ｇ（90.0％）の粉末結晶を得た。
融点287.0〜289.0℃である。この化合物の分析結
果を下記第２表に示す。実施例 12 ６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸ジメチルアミノエチルエステルの合成５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸ジメ
チルアミノエチルエステルの代りに34.4ｇ（0.10
モル）の５−ブロモ−３−プロピオニルサリチル
酸ジメチルアミノエチルエステルを用いる以外は
実施例２(a)と同様にして38.0ｇ（88.3％）の結晶
物を得た。このものの塩酸塩は融点192.0〜195.4
℃である。この化合物の分析結果を下記第２表に
示す。実施例 13 ６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸モルホリノエチルエステルの合成５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸モル
ホリノエチルエステルの代りに19.3ｇ（0.05モ
ル）の５−ブロモ−３−プロピオニルサリチル酸
モルホリノエチルエステルを用いる以外は実施例
３と同様にして21.0ｇ（89.9％）の結晶物を得
た。このものの塩酸塩は融点205.0〜208.0℃であ
る。この化合物の分析結果を下記第２表に示す。実施例 14 ６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸メチルの合成５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸メチ
ルの代りに14.3ｇ（0.05モル）の５−ブロモ−３
−プロピオニルサリチル酸メチルを用いる以外は
実施例４と同様に処理し、アルコールから精製し
て15.8ｇ（84.7％）の白色針状晶（融点171.0〜
175℃）を得た。アルコールを用いて再結晶を繰
り返すと、この目的化合物の融点は174.0〜175.5
℃となつた。この化合物の分析結果を下記第２表
に示す。実施例 15 ６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸エチルの合成５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸エチ
ルの代りに15.0ｇ（0.05モル）の５−ブロモ−３
−プロピオニルサリチル酸エチルを用いる以外は
実施例５と同様に処理し、アルコールから精製し
て16.5ｇ（85.0％）の白色針状晶（融点151.0〜
152.5℃）を得た。この化合物の分析結果を下記
第２表に示す。実施例 16 β−ピペリジノエチル−６−ブロム−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステルの合成 β−ピペリジノエチル−５−クロル−３−プロ
ピオニルサリチル酸エチルの代りに11.5ｇ（0.03
モル）のβ−ピペリジノエチル−５−ブロモ−３
−プロピオニルサリチル酸エステルを用いる以外
は実施例６と同様にして12.0ｇ（85.1％）の白色
結晶を得た。このものの塩酸塩は融点220.4〜
221.8℃である。この化合物の分析結果を下記第
２表に示す。

【表】

【表】実施例 17 ６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩の合
成６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸の代りに17.9ｇ（0.05モル）の６−ブロモ−
３−メチルフラボン−８−カルボン酸を用いる以
外は実施例７と同様にして22.0ｇ（94.3％）の結
晶物を得た。アルコールより再結晶して20.0ｇ
（85.7％）の白色針状結晶（融点192.0〜195.4℃）
を得た。この結晶は実施例12で得た化合物と同一
化合物であつた。実施例 18 ６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸モルホリノエチルエステルの合成６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸メチルの代りに37.3ｇ（0.10モル）の６−ブ
ロモ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチ
ルを用いる以外は実施例８と同様にして44ｇ
（93.2％）の結晶物を得た。このものの塩酸塩は
融点205.0〜208.0℃であつた。この結晶は実施例
13で得た化合物と同一化合物であつた。実施例 19 β−ピペリジノエチル−６−ブロモ−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステルの合成６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸メチルの代りに37.3ｇ（0.10モル）の６−ブ
ロモ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチ
ルを用いる以外は実施例９と同様にして44.6ｇ
（94.9％）の生成物を得た。さらにアルコールよ
り再結晶して41.8ｇ（88.9％）の白色結晶物を得
た。このものの塩酸塩は融点220.4〜222.0℃であ
る。この結晶は実施例16で得られた化合物と同一
化合物であつた。実施例 20 β−ピペリジノ−６−ブロモ−３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸エステル塩酸塩の合成６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸メチルの代りに37.3ｇ（0.10モル）の６−ブ
ロモ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチ
ルを用いる以外は実施例10と同様に処理し、アル
コールから再結晶して22.0ｇ（86.8％）の白色結
晶を得た。融点220.4〜221.8℃。参考例 10 ３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチルの
合成６−クロロ−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸メチルエステルの代りに1.7ｇ（4.57ミリモ
ル）の６−ブロモ−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸メチルエステルを用いる以外は実施例11
と同様にして1.2ｇ（89.3％）の白色針状晶（融
点162.6〜166.5℃）を得た。さらにアルコールよ
り再結晶すると融点166.4〜168.4℃の目的物が得
られた。参考例 11 β−ピペリジノエチル−３−メチルフラボン−
８−カルボン酸エステルの合成 β−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステルの代りに
4.7ｇ（0.01モル）のβ−ピペリジノ−６−ブロ
モ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステ
ルを用いる以外は実施例13と同様にして融点82.0
〜85.0℃の結晶物3.8ｇ（97.1％）を得た。さらに
アルコールから再結晶して融点84.5〜86.0℃の白
色結晶物3.2ｇ（81.8％）を得た。参考例 12 (a) β−ピペリジノエチル−３−メチル−フラボ
ン−８−カルボン酸エステルの合成 30.5ｇ（0.10モル）の３−プロピオニルサリ
チル酸ピペリジノエチルエステルと42.1ｇ
（0.30モル）の塩化ベンゾイルとの混合物にか
きまぜながら47.5ｇ（0.33モル）の安息香酸ナ
トリウムを加え、油浴中で180〜190℃において
８時間加熱し、その後冷却し反応物に希塩酸を
加えて溶解し、析出不溶物を除去した後５％ソ
ーダ灰溶液で中和し遊離した生成物をクロロホ
ルムで抽出、溶媒を留去すると36.4ｇ（93.0
％）の白色結晶が得られる。これをアルコール
より再結晶すると33.2ｇ（85.0％）、融点85〜
86℃のβ−ピペリジノエチル−３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸エステルが得られた。又
このものの塩酸塩は融点232〜234℃を示した。上述参考例12(a)の反応において塩化ベンゾイ
ルの代りに48.5ｇ（0.215モル）の無水安息香
酸を用い上記同様の操作を行い37.2ｇ（95.1
％）、融点85〜86℃のβ−ピペリジノエチル−
３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステル
を得た。参考例 13 β−ピペリジノエチル−３−メチルフラボン−
８−カルボン酸エステルの合成 (1) 29.4ｇ（0.10モル）の３−メチルフラボン
−８−カルボン酸メチルエステルを0.5N苛
性カリ−メタノール溶液200mlに加え、３時
間加熱還流させたのち溶媒を留去した。この
残留物に水300mlを加えて溶解し、過しそ
の溶液を希塩酸で中和して27.3ｇ（97.5％）
の３−メチルフラボン−８−カルボン酸を得
た。融点229〜231.5℃。 (2) 14.0ｇ（0.05モル）の３−メチルフラボン
−８−カルボン酸に14.9ｇ（0.125モル）の
塩化チオニルと100mlの無水ベンゼンを加え
５時間加熱還流ののち溶媒ならびに過剰の塩
化チオニルを留去して14.9ｇの固形物を得
た。 (3) (2)の生成物に7.0ｇ（0.054モル）のピペリ
ジノエタノールと100mlの無水ベンゼンを加
え３時間加熱還流させ、生成した白色結晶物
を取しベンゼンで洗浄したのち乾燥した。
収量21.0ｇ（98.2％；３−メチルフラボン−
８−カルボン酸より）融点211〜232℃。 (4) アルコールから再結晶して17.2ｇ（80.5
％）融点232.0〜233.2℃の白色針状結晶を得
た。 14.0ｇ（0.05モル）の３−メチルフラボン−
８−カルボン酸と100mlの無水ベンゼン懸濁液
に8.0ｇ（0.054モル）のピペリジノエチルクロ
ライドを加え還流下５時間加熱反応させ析出す
る白色結晶物を取しベンゼンで洗浄後乾燥し
て20.9ｇ（97.8％）融点209〜229℃の白色結晶
を得た。アルコールより再結晶した17.5ｇ（81.9
％）、融点231.8〜233.0℃の白色針状結晶を得
た。 0.5ｇ（0.022モル）のナトリウムを300mlの
ピペリジノエタノールに溶解した液に29.4ｇ
（0.10モル）の３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸メチルエステルを加え室温で24時間保持
したのち90℃で２時間加熱反応した。次いで減
圧下で過剰のピペリジノエタノールと生成する
メタノールを留去し残留物を希塩酸に溶解して
精製し炭酸ナトリウムで中和し粗製品を得た。収量36.3ｇ（理論収率92.8％）、融点82.0〜
84.8℃アルコールより再結晶して34.8ｇ（89％
収率）融点84.5〜86.0の結晶を得た。その塩酸
塩の融点は232〜234℃を示した。参考例 14 ３−メチルフラボン−８−カルボン酸ジメチル
アミノエチルエステルの合成 27.0ｇ（0.10モル）の３−プロピオニルサリチ
ル酸ジメチルアミノエステルと42.1ｇ（0.30モ
ル）の塩化ベンゾイルの混合物に47.5ｇ（0.33モ
ル）の安息香酸ナトリウムを加え油浴中180〜190
℃にて８時間反応させた。以上実施例1aと同様の操作により処理し31.6ｇ
（90.0％）の塩基性物質が得られ、これをアルコ
ール性塩酸で処理すると３−メチルフラボン−８
−カルボン酸ジメチルアミノエステル塩酸塩を生
じた。メタノールより再結晶するとその融点は
177〜178℃である。本品は既知文献の方法に従つ
て得た３−メチルフラボン−８−カルボン酸ジメ
チルアミノエチルエステル塩酸塩の融点と一致
し、混融試験で融点降下を示さない。参考例 15 ３−メチルフラボン−８−カルボン酸モルホリ
ノエチルエステルの合成 15.4ｇ（0.05モル）の３−プロピオニルサルチ
ル酸モルホリノエチルエステルと21.1ｇ（0.15モ
ル）の塩化ベンゾイルの混合液に23.7ｇ（0.165
モル）の安息香酸ナトリウムを加え油浴中185〜
195℃にて８時間加熱し以後実施例1a同様の方法
により処理すると18.1ｇ（92.0％）の塩基性物質
が得られ、これをアルコール性塩酸で処理する
と、３−メチルフラボン−８−カルボン酸モルホ
リノエチルエステル塩酸塩が析出する。これをメ
タノールより再結晶すると融点233〜234℃を示
す。本品は既知文献の方法に従つて得られる３−
メチルフラボン−８−カルボン酸モルホリノエチ
ルエステル塩酸塩の融点と一致しその混融試験で
融点降下を示さない。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は基
【式】（R¹及びR²は低級アルキル基を示す。またこのR¹とR²とはこれらが結合
する窒素原子と共にヘテロ原子を介し又は介する
ことなく互いに結合して複素環を形成してもよ
い。ｎは１〜４の整数を示す。）を示す。Ｘはハ
ロゲン原子を示す。〕で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン
酸誘導体。２一般式〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は基
【式】（R¹及びR²は低級アルキル基を示す。またこのR¹とR²とはこれらが結合
する窒素原子と共にヘテロ原子を介し又は介する
ことなく互いに結合して複素環を形成してもよ
い。ｎは１〜４の整数を示す。）を示す。Ｘはハ
ロゲン原子を示す。〕で表わされる３−プロピオニルサリチル酸誘導体
を安息香酸のアルカリ金属塩とハロゲン化ベンゾ
イル又は無水安息香酸と共に加熱することにより
一般式〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン
酸誘導体を得ることを特徴とする３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸誘導体の製造法。３一般式〔式中R′は水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン
酸誘導体と一般式〔式中R¹及びR²は低級アルキル基を示す。またこ
のR¹とR²とはこれらが結合する窒素原子と共に
ヘテロ原子を介し又は介することなく互いに結合
して複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数
を示す。Ａはハロゲン原子又は水酸基を示す。〕で表わされるアミンとを反応させて一般式〔式中R″は基【式】（R¹、R²及びｎは前記に同じ。）を示す。Ｘは前記に同じ。〕で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン
酸誘導体を得ることを特徴とする３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸誘導体の製造法。