JPS61178954A - α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―オキソ―γ―フェニル酪酸エチルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−
オキソ−γ−フェニル酪酸エチルトリわけ、光学活性な
（αｇ、１ｓ）体（１）の効率的な製造法に関し、 （式中、星印（＠は不斉炭素に対して（−）配置を表わ
す、） 優れたアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性の
為、抗高血圧剤としての利用が期待されている種々のア
ミノ酸誘導体側）などに共通の原子に対して（１ｇ）配
置を表わす。）製造中間体として極めて有用な（αＳ、
Ｚ＋）−α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−７
エ二ル酪酸エチル（ＩＩ）の前駆体を有利に製造するこ
とを目的とする （式中、星印（＠は不斉炭素原子に対して（８）配置を
表わす。） （従来の技術） α−（１−力ルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−ｒ
−フェニル酪酸エチルの製造法としては、既に次式に示
す如く、β−ベンゾイルアクリル酸エチル（ＩＶ）　ト
（８）−アラニンベンジルエステル（マ）をトリエチル
アミン存在下、いわゆるミカエル（Ｍｉｃｈａｅ　ｅ）
付加反応せしめ死後に水素添加分解によってベンジル基
を開裂する方法が知られている（公開特許公報昭５８−
１０８８６４α戦およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ　、　Ｖｏ１２５Ｑ］）　、　１１４８　、　
（１９８４年））。

（５）　　　　　　　　　　　ｆｆ） （αＳ、１ｇ）　　・・・・・・（資）（α凰、１８）
・・・・・・（２） またその際、（ａ）−アラニンエステルを用いた場合、
好ましい（α１１，１１１）配置を有するジアステレオ
マー（至）が優勢に生じ、結晶化させるかまたはシリー
カゲルでクロマトグラフ分離することにより（αｇ，１
ｓ）ジアステレオマー（至）が取得できることが明らか
Ｋされている。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、この（８）−アラニンエステルを用いる
方法では、（８）−アラニンのエステル化操作に加え、
エステル化時に使用し九酸と塩を形成したＣａ１−アラ
ニンエステルのアミ７基部分を遊離化すせる操作が必要
であり、更にこのエステル自身、最終的にβ−ベンゾイ
ルアクリル酸エチルに由来するエチルエステル部分を安
定に保ちつつ選択的に除去可能な基でなければならず、
ベンジルエステルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルな
ど比較的調製に手間どるエステルとすることが必要であ
る。

またそれらの除去も水素添加分解ないしはトリプルオロ
酢酸処理といった選択的エステル分解除去に必須な複雑
な操作が必要であるなど（αｇ、１ｇ）−α−（１−カ
ルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪
酸エチルの工業的製造法としては操作性および経済性に
おいて種々の難点を有している。

（問題点を解決する為の手段およびその作用）本発明者
らは、経済性に優れ簡便力１つ効率的な（αｇ、ｔｓ）
−α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−
γ−フェニル酪酸エチルの工業的＃造波を確立すべく鋭
意検討した結果、アラニンを、アルカリ金属イオン又は
アルカリ土類金属イオンの存在下β−ベンゾイルアクリ
ル酸エチルと反応させることにより極めて高収率でα−
（１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−γ−フ
ェニル酪酸エチルが得られること、さらに特定の制御さ
れた反応条件下に（ｓ）−アラニンの金属塩を用いて反
応させることＫよシ（αａ、Ｈｇ）体ジアステレオマー
を（αＢ、１１１）体に比較し極めて優先的に生成させ
得ることを見いだすとともに、付加反応後、当量の酸を
添加し中和するのみで、（αＳ、ｌＳ）体が選択的に結
晶として析出し、はぼ純粋な（αＳ、ｔＳ）体が簡便な
操作で高収率に得られること、及びα−（１−カルボキ
シエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチ
ルを接触還元することＫより、α−（１−カルボキシエ
チル）アミノ−γ−フェニル酪酸エチルを容易に製造で
きることを明らかにして本発明を完成した。

すなわち、本発明はβ−ベンゾイルアクリル酸エチルと
アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの存
在下、アラニンを反応させることを特徴とするα−（１
−力ルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニ
ル酪酸エチルの製造法に関し、とりゎけ（幻−アラニン
を用い、制御され九条件下に（αｉ、ｘａ）体に比しく
αｓ、ｔｓ）体ジアステレオマーを優先的に合成する製
造法に関するものであり又、接触還元にょるα−（１−
カルボキシエチル）アミノ−γ−フェニル酪酸エチルの
製造法１ｃ関するものである。

以下に本発明の詳細な説明する。

原料のｔｒａｎｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチルは
ベンゼンと無水マレイン酸の７リーデル・クラフッアシ
ル化反応、或いはグリオキシル酸とアセトフェノンの脱
水縮合反応といった公知方法により得られるｔｒａｎｓ
−β−ベンゾイルアクリル酸をエチルエステル化するな
どして容易に合成することができる。゛また、ｃｉｓ−
β−ベンゾイルアクリル酸エチルはｔｒａｎｓ体の光照
射により異性化して調製することができる。

アラニンのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩の
調製方法としては、アラニンを化学量論的必要量の適当
なアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物ま
たはアルカリ金属炭酸塩の存在下、水あるいはアルコー
ル類を溶媒とし、室温或いは加温下撹拌するといった簡
便な操作が採用工きる。必要とあらば、Ｗｇｖ＆を減圧
下溜去してアラニンの金属塩として単離することも可能
である。また、β−ベンゾイルアクリル酸エチルとアラ
ニンの混合物中にアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類
金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を添加して、ｙ
応系においてｉｎ　５ｉｔｕ　　に、アラニンのとれら
ｉｆｆ塩ｔ−調製することも可能である。

β−ベンゾイルアクリル酸エチルとアラニンのアルカリ
金属塩或いはアルカリ土類金属塩とのミカエル（Ｍｉｃ
ｈａｅＪ　）付加反応は、非常に広範な溶媒、例えば水
、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール
などのアルコール類、クロロホルム、アセトニトリル、
ｎ−へキサン、ジオキサン、テトラＬドロ７ランあるい
はこれらの混合物などを用いて行なうことができるが、
通常はアルコール溶媒を用いるのが適当である。

不均一系での反応は別として、アルコール溶媒を用いた
均−系の付加反応は極めて達やかく進行し、通常、室温
下数分ないし１時間内に完結する。

反応温度は特に限定されず（−１０〜６０″Ｃ）の広範
囲で行なえるが、生成するα−（１−カルボキシエチル
）アミノ−γ−オキンーｒ−フェニル酪酸エチルが反応
系のようなアルカリに比較的不安定なことから高温度で
の反応は好ましくない。

また、この生成物の反応系での不安定性は反応中のみな
らず反応終了後も同様に認められ、経時的な生成物含有
量の減少とともに、ジアステレオマー間の組成比におい
ても変化が認められる。しかし、反応終了後、使用した
アルカリに対して当量以上の酸、特に塩酸、硫酸のよう
な鉱酸を加え、系を酸性北すると生成物の変化は認めら
れなくなり、安定化でき、その後の操作が容易となる。

α−（１−力ルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ
−フェニル酪酸エチルの単離は、常法どうり、アルカリ
？酸で中和後、溶媒を減圧涌去して結晶化することによ
って容易になし得るが、必要とあらば溶媒を減圧溜夫後
、捜査に水を加え、ｐ　Ｈ８，５〜５でジクロルメタン
等で抽出して、通常の操作により単離することも可能で
ある。熱論、単離せずに次の還元操作に移り、α−（１
−力ルボキシエチル）アミノ−Ｔ−フェニル酪酸エチル
として単離することもできる。

β−ベンゾイルアクリル酸エチルと（８）−アラニンの
金ｊＩＩ塩とのミカエル（ＭｉｃｈａｅＪ　）付加反応
により、（αＳ、１ｇ）体ジアステレオマーの生成率を
選択的に高める好ましい反応条件は反応試剤の組み合せ
Ｋより異なるが、大きく影響をおよぼす要因としては、
（ｇ）−アラニンの金属塩の種類、反応手順、Ｋ広濃度
などがあげられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属と
しては、リチウム、ナトリウム、カリウムが適しており
カルシウムはムシろ（αＲ，ｌ！＋）体ジアステレオマ
ーの生成を促進することから好ましくない。エタノール
を反応溶媒として使用する場合は、（１１）−アラニン
をリチウムおよびカリウムの塩とすることが望ましいが
、使用するβ−ベンゾイルアクリル酸エチルのｔｒａｎ
ｓ　。

或いはｃｉｓ配置によって最も好ましい（８）−アラニ
ンの金属塩は異なってくる。すなわち、ｔｒａｎｓ−β
−ベンゾイルアクリル酸エチルの場合は（Ｓ）−アラニ
ンのリチウム塩が、またｃｉｓ−β−ベンゾイルアクリ
ル酸エチルの場合はカリウム塩が最も高い（αＳ、ｌＳ
）体ジアステレオマー生成率を示す。

このように使用するβ−ベンゾイルアクリル酸エチルの
異性体の種類によって最適条件が大きく異なり、好適な
条件を一律に規定することは出来ないが、ｔｒａｎ’！
４体の場合は、（８）−アラニンのリチウム塩に対して
当量ないしは過剰量のβ−ベンゾイルアクリル酸エチル
を用い、（Ｓ）−アラニンのリチウム塩を５分ないし１
時間かけてゆっくり添加してゆくのが好ましく、反応系
の濃度についても５０ｍＭ〜５００ｍＭと比較的低い濃
度での反応が適している。一方、ｃｉｓ体の場合は、（
８）−アラニンのカリウム塩とβ−ベンゾイルアクリル
酸エチルを高濃度に一挙に混合反応させる方が好ましい
。

いずれの場合も、添加終了後６分ないし１時間のうちに
付加反応は完結する。また反応温度を変化させでも、特
にジアステレオマー組成比はあまり影響されない。

総合的にｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体を比較した場合、生成
するα−（１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ
−γ−フェニル酪酸エチルの（αｓ、１ｇ）／（αｍ、
ｔｓ）ジアステレオマー比は、ｔｒａｎｓ体の方が高い
傾向にあり、以上の好適な条件を採用するとｔｒａｎ＠
体で（（１Ｂ　、　１　Ｂ　）　／　（ｅｌ　Ｒ、Ｉ　
Ｂ　）比を４〜５、またｃｉｓ体で２〜８とすることが
可能である。

生成物は、付加反応後、反応系に速やかに塩酸、硫酸な
どの酸を加え、生成したα−（１−カルボキシエチル）
アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル醋酸エチルの金属塩
を、α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ
−γ−フェニル醋酸、或いはその塩酸塩や硫酸塩に変換
し、ジアステレオマー混合物として単離することもでき
るが、エタノール溶媒の場合は反応液を冷却しつつ使用
したアルカリに対して当量の塩酸を加え撹拌するだけで
、光学的にほぼ純粋な（αＳ、ＸＳ）ジアステレオマー
が結晶として析出し、極めて高い回収率で目的物のみを
単離することが可能である。この操作を利用すると、通
常の合成反応操作では必須の煩雑な光学分割が不要とな
り極めて効率的Ｋ（αｓ　、Ｂｓ）−ａ−（１−カルボ
キシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エ
チルを製造することができる。

また、エタノールを溶媒とする付加反応液に使用したア
ルカリに対して当量以上の硫酸を加え、α−（１−カル
ボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸
エチルで単離することなく次の還元操作を連続的に実施
することができる。

「α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−
γ−フェニル酪酸エチルのα−（１−カルボキシエチル
）アミノ−７−フェニル酪酸エチルへの接触還元は、少
量の酸（ＦＩＩＬ酸、塩酸、リン酸など）の存在下、た
とえば、アルコール（好ましくはエタノール）またはカ
ルボン酸（たとえば酢酸）のような極性のプロトン性溶
媒中、穏やかに収率よく進行する。適当な触媒の例とし
てはラネーニッケルおよびパラジウムまたは白金などを
挙げることができる。」 １例として、パラジウムカーボンを用いる反応例につい
てのべるとα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−
オキソ−γ−フェニル酪酸エチルに対し２チ〜７０チ程
度のパラジウムカーボンを加えＯ℃〜５０℃好ましく＃
′ｉ２０℃〜４０℃で、エタノール等のアルコールを溶
媒として、数時間〜８０時間反応させることによりほば
定量的にα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−フ
ェニル酪酸エチルに変換することができる。もちろん触
媒量を増加することにより、反応時間の短縮も可能であ
る。

反応終了後は、触媒を分離後、アルカリ（例えば水酸化
ナトリウム）で酸を中和し、溶媒を除去後再結晶などを
行った後光学分割を行い（αＲ，１ｇ）又ハ（αＳ、Ｓ
Ｓ）α−（１−カルボキシエチル）アミノ−Ｔ−フェニ
ル酪酸エチルの高純度結晶として得ることができる。ま
た原料として（αｇ、１ｇ）−α−（１−カルボキシエ
チル）アミノ−Ｔ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチルを
用いると（αｓ。

ｌ５）−α−（１−カルボキシエチル）−γ−７エ二ル
ｆ？ｒ［エチルを得ることができる。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、もとより本
発明はこれに限定されるものではない。

分析にあたっては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）による部分が多いが、先述した如く、α−（１−
力ルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−γ−フェニル
酪酸エチルはアルカリ性で若干不安定で、また（αｓ、
ｓｓ）体は（αａ、ｔｓ）体に熱力学的に変換しやすい
ことから、被験液は充分配性化して組成変化を停止した
後分析に供した。

また分析には下記条件を使用した。

カラム：　Ｆｉｎｅｐａｋ　ＳＩＬ　Ｃ１ｇ　　（日本
分光（株）製）（４，６關ＩＤＸ２５００） 移動相：　６０ｍＭリン酸緩衝液（１）８２．５　）／
アセ）　ニド！Ｊ　ル＝　８５／１５　（Ｖ／Ｖ　）流
速ｌ　１，５ｍｌ／ｍｉｎ 検出：２１０ｎｍ 内部標準：５−ベンジルヒダントイン なお、本１（ＰＬＣ分析においては、α−（１−カルボ
キシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−γ−フェニル酪酸エ
チルおよびα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−
フェニル酪酸エチルの（αｓ。

ｌｌり、（αｉ、ｔｓ）　等ジアステレオマーの分離定
食が可能であり、実施例中の異性体含有量等の分析は末
法によった。

実施例１ ｔｒａｎｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチル（以下ｔ
−ＥＢＡとする）８７ｍ９をエタ／　−ル０．５　ｖｌ
に溶かした溶液中に表−１に示す（８）−アラニンのア
ルカリ金属（０，１８ｍｍｏｌ）またはアルカリ土類金
属（０，０９ｍｍｏｇ　）をエタノール０．５　ｙｔｌ
に溶かした溶液を室温で迅速に加えて、そのま１５分間
撹拌後、酸を添加して反応を停止させて、ＩＩＰＬｃに
て生成物の分析を行ない、以下に示す様なα−（１−カ
ルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−ｒ−フェニル酪
酸エチルの生成を認めた。

表−１ 実施例２ 小型試験管に（ＩＩ）−アラニンのリチウム塩８０〜を
計如込み、表−２に示す各種溶媒２．５　ｍｌで洗い込
ンだ。室温下、マグネチツクスターラーで撹拌しつつ、
ついでこれＫｔ−ＥＢＡ１２０ｐｌＣＩＢ５■）をそれ
ぞれ加え付加反応を実施した。適宜酸を加え反応を停止
後ＨＰＬＣＫて生成物を分析して表−２に示す様なα−
（１−カルボキシエチル）−アミノ−γ−オキソ−γ−
フェニル酪酸エチルの生成？認めた。

表−２ 実施例８ １００ｍ容の三ツロ丸底７ラスコにｔ　−ＥＢＡｌ、０
２ｇおよび（８）−アラニン２２８１Ｍ９とエタノール
Ｆ３０ｍｌを加え、室温下マグネチツクスターラーで撹
拌した。この＠濁液に水酸化リチウム６０１ｎ９を含む
エタノール溶液２０ｍ１を８０分かかつて連続的に添加
すると反応液は次第に透明となり均一化した。そ−のま
ま５分撹拌後、この溶液Ｋａ酸１５０μ４加え反応を停
止させて、ＨＰＬＣにて生成物の分析を行ない、α−（
１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェ
ニル酪酸エチル６７６４の生成を認めた（（α８，１ｓ
）／（αＢ、　１Ｂ）　：’　（６５／８５））。

実施例４ ｔ　−ＥＢＡ　７８■に（８）−アラニンのカリウム塩
４６〜を表−８に示す量のエタノールに溶かした溶液を
室温で迅速に加えて、そのま′１１５分間撹拌後、実施
例１と同様に分析を行ない、以下の結果を得た。

実施例５ ｔ−ＥＢＡ７８ダＩｃ（ｓ）−アラニンのリチウム塩８
４ダをエタノール１１１Ｉｔに溶力為した溶液を室温下
表−４に示す添加速度で加え入れ、添加後、８分間撹拌
を続け、実施例１と同様に分析を行ない、以下の結果を
得た。

表−４ 実施例６ ｔ−ＥＢＡ７８１１１ｆを表−５に示す量のエタノール
に溶かした溶液に、　（ｓ）−アラニンのカリウム墳４
６ダをエタノールｌｊ／に溶かした溶液と室温で８分間
かけて加え入れ、添加後、８分間撹拌した。以下、実施
例１と同様に分析を行ない以下の結果を得た。

表−５ ￥雄側７ ｔ−ＥＢＡのかわりにｃｉｓ−β−ベンゾイルアクリル
酸エチル（以下ｃ−ＥＢＡとする）を用いて実施例１と
同様の実験を行ない表−６に示す結果を得た。

表−６ ９！施例８ ｃｍＥＢＡ１１４＃’（ｒエタノール８　ｇ／に溶かし
た溶液中に、（Ｓ）−アラニンのリチウム塩１８ｒｎ９
ヲエタノールｌ、　５　Ｍｌに溶かした溶液分室温で５
分間かけて加え入れ、添加後、８分間撹拌した。以下、
実施例１と同様に分析を行ない、α−（１−カルボキシ
エチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチル
１２８■の生成を認めた〔（αＳ、ＩＢｙ（ａ　ｍ　、
　１　ｇ　）　：　５０　／　５０　）。

実施例９ ｃｍＥＢＡ　１９０ｆｆｉりをエタノ−／Ｌ’　０．５
　ｗｌに１容かした溶液に、（Ｓ）−アラニンのカリウ
ム塩１１８％”ｅエタノール０．６震ｊに溶かした溶液
を室温で迅速に加えて、そのま１８分間撹拌後、実施例
１と同様に分析を行ない、α−（１−カルボキシエチル
）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチル６９８
■の生成を認めた〔（αｓ、ｒｓ）／（αＲ，１日）　
＝　６９７８１　〕。

実施例１０ ｊ−ＥＢＡ　２．５９　ｇをエタノール７７ｍ１Ｋ溶か
した溶液に、（８）−アラニンのリチウム！０．６０８
ｇをエタノール４２．６　ｗｌに溶かした溶液をネ温で
８０分間かけて添加した。添加終了後さらに５分間撹拌
した後、＃塩酸０．５２９　ｍｌ　を加え、氷水で冷却
し種晶として（αｓ、１ｇ）体６７．９　’９を添加し
て撹拌し、晶析を行なった。４時間後析出した結晶をν
取し、ＥｔＯＨで洗浄、乾燥後α−（１−カルボキシエ
チル）アミノ−ｒ−オキソ−γ−７エ二ル酪酸エチル１
．２γｇを得た（　１１Ｂ、　ｔｓ）／　（ａＲ，１ｇ
）＝９５１５）。

ｍｐ　　２００〜２２５℃（分解） ／Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．０〜１．４　
（ｔ　、　６）１）、８．２〜５．０（ｍ、８Ｈ）７．
２１〜８．１（ｍ、５Ｈ）。

ＩＲ（Ｃｍ−１）　：　（ＫＢｒ　　ｄｉｓｋ）　８０
７０　、１７８５゜１６８０．１６２０．１５８０ 〔α〕乳８＝＋２６．８　（Ｃ＝　１．０　、　Ｎ−Ｈ
ｃｌ　）実施例１１ ｃｍＥＢＡ　６８０ダをエタノール１．８　ｇ／に溶か
した溶液に（８）−アラニンのカリウム塩４２２１１＃
９をエタノール１．８　ｍｌに溶かした溶液を室温で迅
速に加えて、そのまま８分間撹拌後、Ｈｇ５０４８２７
　Ｗ（８，８ｍｍｏＪ　）を加えて反応を停止させ、水
−ヘキサンに分配した。分離した水層にトリエチルアミ
ン８８８１ｎ９を加えて、ジクロルメタンで８回抽出し
、ジクロルメタン層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、
エバポレートして溶媒を除去し、減圧にて充分乾燥後、
α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−７
−フェニル酪酸エチル５０７■を得たＣ（αｇ、１ｇ）
／（αａ、ｔｓ）＝　７８／２７）。

実施例１２ 実施例１０で得られたα−（１−カルボキシエチル）ア
之ノーＴ−オキソ−γ−フェニル酪酸０．４ｇを８．０
　ｄの１．６　ｅ４　（ｖ／ｖ）　Ｈ２ＳＯ４−Ａｃ０
１（に溶解し、これに０．１　ｇの１０チＰｄ／Ｃを加
えて室温、常圧下で水素添加を実施した。反応後触媒を
吸引濾過し、このＨ２ＳＯ４−ＡｃＯＨ溶液にＮ−Ｎｉ
ＯＨ２、５ｍｌを加えた後減圧濃縮し残留物を水に溶解
する。この水溶液をｐ）１８．ＯＫ調節しジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧ａａし
残渣を酢酸エチルで結晶化させα−（１−カルポキシエ
チル）アミノ−７−フェニル酪酸エチル０．２５ｇを得
た〔（αｇ、ｔｓ）／（αｎ　、　１　ｍ　）＝９９／
１　）。

ｍｐ：１４９〜１４９．５℃ ／Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１８）　　：　１．１〜１．４（
ｔ、８Ｈ）、１．４〜１．６　（ｄ　、８Ｈ）、１．９
〜２．８　（ｍ、　２Ｈ）、２．５〜２．９　（ｍ　、
２Ｈ）、８．２〜８．７　（ｍ　、　２Ｈ）、４．０〜
４．４　（Ｑ　、２Ｈ）、６．９〜７．４（ｍ、５Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−’）：　（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）８０８０．
２９５０．１７４０．１６００ （ａ）　乙”　＝　＋　２９．８　（Ｃ＝　１．０．　
ＭｅＯＨ）実施例１８ 実施例１０で得られたα−（１−力ルボキシエチル）ア
ミノ−Ｔ−オキソ−γ−フェニル酪酸０．２０ｇを１１
．０胃ｌの１　％　（ｖ／ｖ　）　Ｈ２Ｓ０４−ＥｔＯ
ＨＫ溶解しこれに０．０５ｇの１０　＊　ｐｄ／Ｃを加
えて室温、常圧下で水素添加を実施した。反応後触媒を
吸引濾過し、このエタノール溶液を水酸化ナトリウムで
中和した後、溶媒を減圧留去した。残留物に水を加えて
溶解しジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧濃縮し残
渣を酢酸エチルで結晶化させα−（１−カルボキシエチ
ル）アミノ−γ−フェニル酪酸エチル０．１５２ｇを得
た〔（αｇ、ｔｓ）／（α”　１１１）＝９９／１　）
。

実施例１４ ｔ−ＥＢＡ　　１０．２ｇをエタノール８００茸ｌに溶
かした溶液に、（Ｓ）−アラニン°のリチウム４２．４
ｇをエタノール１６０ｗ１に溶かした溶液を室温で８０
分間かけて添加し、さらに５分間撹拌した後、浪硫酸４
．４１加えて反応を停止した。このエタノール溶液を減
圧濃縮してＥ　ｔ　ｏｎを留去し残留物をｎ−ヘキサン
で洗浄した後これに酢酸１５０ｇ／を加え溶解した。こ
れに１．６５ｇの１０４ｐｄ／ｃを加えて室温、常圧下
で水素添加を実施した。反応後触媒を吸引濾過し、との
ｄ酸−酢酸溶液にＮ−ＮａＯＨ４４，９ｍｌを加え死後
、減圧濃縮し残留物を水に溶解した。この溶液をｐＨ３
，０に調節しジクロロメタン８００　ｍｌで抽出し、有
碕層を飽和食塩水で洗浄した後減圧ａ縮し残渣を酢酸エ
チルで結晶化させα−（１−カルボキシエチル）アミノ
−γ−フェニル酪酸エチル４．　Ｏｇ＆得た〔（α１１
　、１８　）／（ｌＸｕ、ｔｓ）＝９５１５）。

実施例１５ ｔ　−ＥＢＡ　６１６．０Ｉｎ９をエタノール１８．２
ｇ＋／に溶かし九溶液Ｋ　（ｓ）−アラニンのリチウム
塩１４８．６ｍＬ９をエタノールＬ（１＋＋ｌに溶かし
た芯液を室温で８０分間かけて添加し、そのまま５分間
撹拌後５．　Ｏｍｌずつ試験管にとυ塩酸あるい／ｒｉ
硫酸を加え、ＨＦＬＣにて生成物の経時的な安定性を検
討し以下の結果を得た。

実施例１６ ｔ　−ＥＢＡ　１．４２　ｇをエタノール４２露ｌに溶
かした溶液に（Ｒ）−アラニンのリチウム塩０．８８２
ｇをエタノール２８ｓｌに溶かした溶液を室温で２０分
間かけて添加した。添加終了後さらに８分間撹拌後、＃
塩酸０．２９　ｍｌを加え氷水で冷却し種晶として（α
ｍ、ｔｓ）体２０ｒｌＩ９を添加して撹拌し晶析を行な
った。４時間後、析出した結晶ｔＦ取しＥｔｏｌ（で洗
浄、乾燥後、α−（１−カルボキシエチル）アミノ−Ｔ
−オキソ−７−フェニルｆｌＨｍエチル６１１１１に９
を得＊　（（ａｓ、　ｘｉ）／（ａｍ、１ｇ）＝９６／
４３゜ｍｐ　　２０２〜２２０℃（分解） ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　１．０〜１．４（ｔ
、６Ｈ）、８．２〜５．０　（ｍ、８Ｈ）、７．８〜８
．１　（ｍ　、　５Ｈ）ＩＲ（ｃｍ−’）：　（ＫＢｒ
　　ｄｉｓｋ）８０７０．１７８５．１６８０．１６２
０．１６８０ 〔α〕邑”＝−２６，７（Ｃ＝１．０．Ｎ−ＨＣＪ）（
発明の効果） 以上、ミカエル（Ｍ　１ｃｈａｅｌ）付加反応及びその
処理条件を整えれば、安価なｔｒａｎｓ＋、β−ベンゾ
イルアクリル酸エチル或いはｃｉｍ−β−ベンゾイルア
クリル酸エチルと（ＩＩ）−アラニンの金属塩から、（
αｓ、ｔｓ）−α−（１−カルボキシエチル）アミノ−
γ−オキソ−ｒ−フェニル酪酸エチル（１）を極めて高
収率で得ることが可能であり、本発明は、アンジオテン
シン変検酵素（ＡＬＥＩＩＩ害剤の重要な製造中間体で
ある（αＳ，１ｓ）−α−（１−カルボキシエチル）ア
ミノ−γ−フェニル酪酸エチルＩ）の極めて簡便かつ効
率的な製造法を提供するものである。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）アラニンを、アルカリ金属イオン又はアルカリ土
   類金属イオンの存在下、β−ベンゾイルアクリル酸エチ
   ルと反応させることを特徴とするα−（１−カルボキシ
   エチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチル
   の製造法。
2. （２）アラニンのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
   属塩を、β−ベンゾイルアクリル酸エチルと反応させる
   特許請求の範囲第１項記載の製造法。
3. （３）アラニンとβ−ベンゾイルアクリル酸エチルの混
   合液中にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
   物を添加して反応を行なう特許請求の範囲第１項記載の
   製造法。
4. （４）（ｓ）−アラニンを用い、（αｓ，１ｓ）および
   （αＲ，１ｓ）−α−（１−カルボキシエチル）アミノ
   −γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチルを合成する特許
   請求の範囲第１項〜第８項いづれかの項記載の製造法。
5. （５）（ｓ）−アラニンのリチウム塩またはカリウム塩
   を、ｔｒａｎｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチルと反
   応せしめ、（αｓ，１ｓ）−α−（１−カルボキシエチ
   ル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチルを優
   先的に合成する特許請求の範囲第１項、第２項、第４項
   のいづれかの項記載の製造法。
6. （６）（ｓ）−アラニンのカリウム塩をｃｉｓ−β−ベ
   ンゾイルアクリル酸エチルと反応せしめ、 （αｓ，１ｓ）−α−（１−カルボキシエチル）アミノ
   −γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチルを優先的に合成
   する特許請求の範囲第１項、第２項、第４項いづれかの
   項記載の製造法。
7. （７）反応溶媒としてエタノールを用いる特許請求の範
   囲第１項〜第６項のいづれかの項記載の製造法。
8. （８）付加反応後、当量以上の鉱酸を添加し生成物を安
   定化させる特許請求の範囲第１項〜第７項いづれかの項
   記載の製造法。
9. （９）付加反応後、酸を添加してアルカリ金属を中和し
   、（αｓ，１ｓ）−α−（１−カルボキシエチル）アミ
   ノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチルを結晶として
   析出せしめ採取する特許請求の範囲第１項〜第８項いづ
   れかの項記載の製造法。
10. （１０）α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オ
    キソ−γ−フェニル酪酸エチルを接触還元してα−（１
    −カルボキシエチル）アミノ−γ−フェニル酪酸エチル
    に変換することを特徴とするα−（１−カルボキシエチ
    ル）アミノ−γ−フェニル酪酸エチルの製造法。
11. （１１）鉱酸を含むエタノール中で接触還元する特許請
    求の範囲第１０項記載の製造法。