JPS61158944A - 9‐アミノアルキルフルオレン類 - Google Patents
9‐アミノアルキルフルオレン類Info
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- JPS61158944A JPS61158944A JP60289085A JP28908585A JPS61158944A JP S61158944 A JPS61158944 A JP S61158944A JP 60289085 A JP60289085 A JP 60289085A JP 28908585 A JP28908585 A JP 28908585A JP S61158944 A JPS61158944 A JP S61158944A
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- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
米国特許第4,452,745号は、抗不整脈剤として
有用な一群の9.9−2置換フルオレン類を記載してい
る。この文献は、特にある檀の9−カルバモイル−9−
(3−アミ/プロピル)フルオレン類に着目している。
有用な一群の9.9−2置換フルオレン類を記載してい
る。この文献は、特にある檀の9−カルバモイル−9−
(3−アミ/プロピル)フルオレン類に着目している。
この好ましい化合物群の内のある化合物、即ち、9−(
3−インプロピルアミ/プロピル)−9−アミノカルボ
ニルフルオレンは、現在では一般にインデカイニド(i
ndecainide)として知られている。インデカ
イニドは臨床上有用な抗不整脈剤として著しい効力を示
している。
3−インプロピルアミ/プロピル)−9−アミノカルボ
ニルフルオレンは、現在では一般にインデカイニド(i
ndecainide)として知られている。インデカ
イニドは臨床上有用な抗不整脈剤として著しい効力を示
している。
本発明は、先行技術に教示されていないある種の9,9
−2置換フルオレン類を提供するものである。この化合
物群は、有効な抗不整脈剤である。
−2置換フルオレン類を提供するものである。この化合
物群は、有効な抗不整脈剤である。
本発明は、式:
〔式中、R1はヒドロキシ、ンア/、GOOR4または
C0NK4に5であり、良4およびに5は個別に水素ま
たはC1−C6アルキルであり、BはCR8または−C
HNR2R3であり、R2およびR3は個別に水素、ニ
ル−CミーC3アルキルあるいは−CH(CH2)m
で\十ノ 艮9 あるか、またはR2およびR3はこれらか結合する窒素
と合して式: で示される環状基を形成していてもよく、艮8およびR
9は個別に水素またはC1−04アルキルであり、Aは
CHz、0またはNHであり、γはOまたは1であり、
mおよびnは個別に2.3.4または5であり、R6お
よびR7は個別に水素、C1−C4アルキルまたはハロ
ゲンである。たたし、Kおよび艮かに9 アルキルである。〕 で示されるフルオレン類またはその塩、特に薬学的に許
容し得る塩を提供するものである。
C0NK4に5であり、良4およびに5は個別に水素ま
たはC1−C6アルキルであり、BはCR8または−C
HNR2R3であり、R2およびR3は個別に水素、ニ
ル−CミーC3アルキルあるいは−CH(CH2)m
で\十ノ 艮9 あるか、またはR2およびR3はこれらか結合する窒素
と合して式: で示される環状基を形成していてもよく、艮8およびR
9は個別に水素またはC1−04アルキルであり、Aは
CHz、0またはNHであり、γはOまたは1であり、
mおよびnは個別に2.3.4または5であり、R6お
よびR7は個別に水素、C1−C4アルキルまたはハロ
ゲンである。たたし、Kおよび艮かに9 アルキルである。〕 で示されるフルオレン類またはその塩、特に薬学的に許
容し得る塩を提供するものである。
本発明の好ましい化合物群は、式:
定義に従う〕
で示される構造を有する。この化合物群の内、特に好ま
しいのはR1がC0NR’R5である9−カルレノくモ
イルフルオレン類である。R2およびR3の内、Iル基
であるN−シクロアルキルアミノアルキルフルオレン 本発明はまた、上の式で示される化合物と薬学的に許容
し得る担体または希釈剤を共に含有してなる医薬製剤を
提供するものである。また、本発明のフルオレンの有効
量を投与することからなる心臓不整脈の治療方法も提供
するものである。
しいのはR1がC0NR’R5である9−カルレノくモ
イルフルオレン類である。R2およびR3の内、Iル基
であるN−シクロアルキルアミノアルキルフルオレン 本発明はまた、上の式で示される化合物と薬学的に許容
し得る担体または希釈剤を共に含有してなる医薬製剤を
提供するものである。また、本発明のフルオレンの有効
量を投与することからなる心臓不整脈の治療方法も提供
するものである。
本明細書中で使用する「C1−C6アルキル」という語
句は、メチル、エチル、n−プロピノペイソープロピル
、ローブチル、イソ−ブチル、tert −ブチル、n
−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、2−メチル
ブチル、2−エチルブチル等のような直鎖および分枝状
績の両方の基を意味する。好適なアルキル基は、メチル
、エチルおよびイン−プロピルのようなC,−C3アル
キル基である。
句は、メチル、エチル、n−プロピノペイソープロピル
、ローブチル、イソ−ブチル、tert −ブチル、n
−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、2−メチル
ブチル、2−エチルブチル等のような直鎖および分枝状
績の両方の基を意味する。好適なアルキル基は、メチル
、エチルおよびイン−プロピルのようなC,−C3アル
キル基である。
r CI C4アルキル」は、メチル、エチル、n−ブ
チルおよびsec−ブチルの様な基を含む。
チルおよびsec−ブチルの様な基を含む。
r C H2 C2−Csアルケニル」という語句は、
アリル、2−ブテニル、2−ペンテニル、2−へキセニ
ル、2−メチル−2−ペンテニル、3−へキセニル、4
−メチル−2−ペンテニルなどのアルケニル基のような
不飽和炭素鎖を包含する。フェニル−C1−C3アルキ
ル基の代表的な例には、ベンジル、2−フェネチルおよ
び3−フェニルプロピルがある。
アリル、2−ブテニル、2−ペンテニル、2−へキセニ
ル、2−メチル−2−ペンテニル、3−へキセニル、4
−メチル−2−ペンテニルなどのアルケニル基のような
不飽和炭素鎖を包含する。フェニル−C1−C3アルキ
ル基の代表的な例には、ベンジル、2−フェネチルおよ
び3−フェニルプロピルがある。
艮2およびR3は、これらが結合する窒素原子と合して
複素環を形成していてもよい。このような環の例には、
ピロリシバピペリジ/、ピペラジノ、モルホリノ、2,
6−シメチルピペリジへ2.6−ジニチルピペリジノ、
2,5−ジメチルピロリジノ等がある。
複素環を形成していてもよい。このような環の例には、
ピロリシバピペリジ/、ピペラジノ、モルホリノ、2,
6−シメチルピペリジへ2.6−ジニチルピペリジノ、
2,5−ジメチルピロリジノ等がある。
R2およびR3は、個別にシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−メチルシク
ロプロピル、2−エチルシクロブチル、2−インプロピ
ルシクロペンチル、3−n−ブチルシクロヘキシル等の
ようなシクロアルキルであってもよい。好ましいシクロ
アルキル基はC3−06ンクロアルキルである。
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−メチルシク
ロプロピル、2−エチルシクロブチル、2−インプロピ
ルシクロペンチル、3−n−ブチルシクロヘキシル等の
ようなシクロアルキルであってもよい。好ましいシクロ
アルキル基はC3−06ンクロアルキルである。
本明細書中で使用する「ノ九ロゲン」の例には、フッ素
、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
本発明のフルオレン類は、種々の方法で製造することが
できる。例えば、本発明の9−シクロアルキルアミノア
ルキル−9−ヒドロキシフルオレン類の製造方法の1つ
は、強塩基の存在下でフルオレン−9−オンとアミノア
ルキンを反応させて対応スる9−アミノアルキニル−9
−ヒドロキシフルオレンを得、これに水素添加して対応
する本発明の9−アミノアルキル−9−ヒドロキシフル
オレンを製造することからなる。この方法は、例えばR
2およびR3の一方または両方がシクロプロピルのよう
なシクロアルキルである場合は以下のように図示するこ
とができる。
できる。例えば、本発明の9−シクロアルキルアミノア
ルキル−9−ヒドロキシフルオレン類の製造方法の1つ
は、強塩基の存在下でフルオレン−9−オンとアミノア
ルキンを反応させて対応スる9−アミノアルキニル−9
−ヒドロキシフルオレンを得、これに水素添加して対応
する本発明の9−アミノアルキル−9−ヒドロキシフル
オレンを製造することからなる。この方法は、例えばR
2およびR3の一方または両方がシクロプロピルのよう
なシクロアルキルである場合は以下のように図示するこ
とができる。
使用し得るフルオレン−9−オン類には、フルオレン−
9−オン、1,8−ジメチルフルオレン−9−オン、2
.7−ジフロモフルオレンー9−オン、3−エチル−8
−n−ブチルフルオレン−9−オン等が含まれる。
9−オン、1,8−ジメチルフルオレン−9−オン、2
.7−ジフロモフルオレンー9−オン、3−エチル−8
−n−ブチルフルオレン−9−オン等が含まれる。
フルオレン−9−オンのアルキニル化は、はぼ等モル量
の強塩基とアミノアルキンを混合することによって行な
われる。通常、使用される強塩基類には、メチルリチウ
ム、n−ブチルリチウム、メチルナトリウムのような低
級アルキルアルカリ金属化物、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミドおよびリチウムジイソプロピルアミドのよう
なアルカリ金属アミド類、並びに水素化ナトリウムおよ
び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物が包含
される。通常使用されるアミノアルキン類の例には、3
−シクロプロピルアミノプロピン、4−7クロブチルア
ミノブチン、5−イソプロピルアミ/ペンチン、3−(
N−イソプロピル−N−シクロプロピルアミノ)プロピ
ン等がある。通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、1.2−シメトキンエタン、キシレン
等ノような非反応性の有機溶媒中で強塩基とアミノアル
キンを混合し、約−40〜約−80℃の低温で約1時間
撹拌する。次いで、この低温の反応混合物Gこフルオレ
ン−9−オンを加えて0℃以下の温度で約1時間撹拌を
継続し、その後、混合物を約30〜80℃に加熱して更
に8〜16時間撹拌する。反応終了後、混合物を水で希
釈し、残存している強塩基をすべて分解し、次いで、生
成物をジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような適当
な、水と混和しない溶媒で抽出する。この溶媒を例えば
減圧留去によって除去し、対応する9−アミノアルキニ
ル−9−ヒドロキシフルオレンを得る。所望により、こ
の中間体を更にクロマトグラフィー、蒸留、塩形成等の
ような常法によって精製することができる。
の強塩基とアミノアルキンを混合することによって行な
われる。通常、使用される強塩基類には、メチルリチウ
ム、n−ブチルリチウム、メチルナトリウムのような低
級アルキルアルカリ金属化物、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミドおよびリチウムジイソプロピルアミドのよう
なアルカリ金属アミド類、並びに水素化ナトリウムおよ
び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物が包含
される。通常使用されるアミノアルキン類の例には、3
−シクロプロピルアミノプロピン、4−7クロブチルア
ミノブチン、5−イソプロピルアミ/ペンチン、3−(
N−イソプロピル−N−シクロプロピルアミノ)プロピ
ン等がある。通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、1.2−シメトキンエタン、キシレン
等ノような非反応性の有機溶媒中で強塩基とアミノアル
キンを混合し、約−40〜約−80℃の低温で約1時間
撹拌する。次いで、この低温の反応混合物Gこフルオレ
ン−9−オンを加えて0℃以下の温度で約1時間撹拌を
継続し、その後、混合物を約30〜80℃に加熱して更
に8〜16時間撹拌する。反応終了後、混合物を水で希
釈し、残存している強塩基をすべて分解し、次いで、生
成物をジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような適当
な、水と混和しない溶媒で抽出する。この溶媒を例えば
減圧留去によって除去し、対応する9−アミノアルキニ
ル−9−ヒドロキシフルオレンを得る。所望により、こ
の中間体を更にクロマトグラフィー、蒸留、塩形成等の
ような常法によって精製することができる。
このようにして得られた9−アミノアルキニル−9−ヒ
ドロキシフルオレンに白金またはパラジウム炭素のよう
な触媒の存在下で水素添加して、対応する本発明の9−
アミ/アルキル−9−ヒドロキシフルオレンに変換する
ことができる。この水素添加反応は、通常、酢酸エチル
またはエタノールのような溶媒中で行われ、約5 Q
psiの水素圧および約−25〜約110℃の温度で行
う場合普通約2〜10時間後に終了する。本発明の生成
物、9−アミ/アルキル−9−ヒドロキシフルオレンは
、触媒を戸去した後反応溶媒を例えば蒸発させて除去す
るだけで単離することができる。この生成物は、必要に
応じ蒸留または塩形成のような常法により更に精製する
ことができる。
ドロキシフルオレンに白金またはパラジウム炭素のよう
な触媒の存在下で水素添加して、対応する本発明の9−
アミ/アルキル−9−ヒドロキシフルオレンに変換する
ことができる。この水素添加反応は、通常、酢酸エチル
またはエタノールのような溶媒中で行われ、約5 Q
psiの水素圧および約−25〜約110℃の温度で行
う場合普通約2〜10時間後に終了する。本発明の生成
物、9−アミ/アルキル−9−ヒドロキシフルオレンは
、触媒を戸去した後反応溶媒を例えば蒸発させて除去す
るだけで単離することができる。この生成物は、必要に
応じ蒸留または塩形成のような常法により更に精製する
ことができる。
9−アミノアルキル−9−ヒドロキシフルオレン類は、
フルオレン−9−オンとアミ/アルキルグリニヤール試
薬を反応させるという別の方法で製造することができる
。例えば、フルオレン−9−オンと、3−シクロプロピ
ルアミノプロピルマグオンウムクロリドのようなグリニ
ヤール試薬を反応させ、標準的後処理および分離を行な
った後に、対応する9−アミノアルキル−9−ヒドロキ
シフルオレン、即ち9−(3−シクロプロピルアミノプ
ロピル)−9−ヒドロキシフルオレンが得られる。
フルオレン−9−オンとアミ/アルキルグリニヤール試
薬を反応させるという別の方法で製造することができる
。例えば、フルオレン−9−オンと、3−シクロプロピ
ルアミノプロピルマグオンウムクロリドのようなグリニ
ヤール試薬を反応させ、標準的後処理および分離を行な
った後に、対応する9−アミノアルキル−9−ヒドロキ
シフルオレン、即ち9−(3−シクロプロピルアミノプ
ロピル)−9−ヒドロキシフルオレンが得られる。
R1かシアノである本発明の化合物、即ち9−アミ/ア
ルキル−9−シアノフルオレン類は、9−シア/フルオ
レンをアミ/アルキルアルキル化試薬でアルキル化する
ことによって製造することかできる。代表的なアルキル
化試薬は、3−シクロブチルアミ/プロピルクロリド、
3−シクロプロピルアミノプロピルブロミドおよび4−
(2−エチルンクロペンチル)アミノ)プチルヨージト
ノようなアミノアルキルハライド類を包含する。代表的
な9−シア/フルオレン出発物質には2−ブロモ−9−
シアノフルオレン、3−n−プロピル−9−シアノフル
オレン、2.7−ジフルオロ−9−シアノフルオレン等
がある。
ルキル−9−シアノフルオレン類は、9−シア/フルオ
レンをアミ/アルキルアルキル化試薬でアルキル化する
ことによって製造することかできる。代表的なアルキル
化試薬は、3−シクロブチルアミ/プロピルクロリド、
3−シクロプロピルアミノプロピルブロミドおよび4−
(2−エチルンクロペンチル)アミノ)プチルヨージト
ノようなアミノアルキルハライド類を包含する。代表的
な9−シア/フルオレン出発物質には2−ブロモ−9−
シアノフルオレン、3−n−プロピル−9−シアノフル
オレン、2.7−ジフルオロ−9−シアノフルオレン等
がある。
アルキル化反応は、トルエンまたはベンゼンのような適
当な非反応性溶媒中、およびナトリウムアミド、リチウ
ムアミド、n−ブチルリチウム、ナトリウムアミドンド
、カリウムtert−ブトキシド等のような約等モル量
の強塩基の存在下でほぼ等モル量の9−シア/フルオレ
ンとアミ/アルキルアルキル化試薬を混合することによ
り行なわれる。アルキル化は約30〜約150℃の温度
で行なうと通常、約10〜20時間後に実質上終了する
。アルキル化されたフルオレン、即ち9−アミノアルキ
ル−9−ノア/フルオレンは、反応混合物を水で希釈し
、次いでその混合物からジクロロメタン、ジエチルエー
テル等のような水と混和しない溶媒で抽出するだけで単
離することかできる。次に、溶媒を除去して本発明の9
−ノア/フルオレンを得、所望により蒸留および塩形成
を含む常法に従って更に精製することができる。
当な非反応性溶媒中、およびナトリウムアミド、リチウ
ムアミド、n−ブチルリチウム、ナトリウムアミドンド
、カリウムtert−ブトキシド等のような約等モル量
の強塩基の存在下でほぼ等モル量の9−シア/フルオレ
ンとアミ/アルキルアルキル化試薬を混合することによ
り行なわれる。アルキル化は約30〜約150℃の温度
で行なうと通常、約10〜20時間後に実質上終了する
。アルキル化されたフルオレン、即ち9−アミノアルキ
ル−9−ノア/フルオレンは、反応混合物を水で希釈し
、次いでその混合物からジクロロメタン、ジエチルエー
テル等のような水と混和しない溶媒で抽出するだけで単
離することかできる。次に、溶媒を除去して本発明の9
−ノア/フルオレンを得、所望により蒸留および塩形成
を含む常法に従って更に精製することができる。
このようにして製造された9−アミノアルキル−9−ノ
ア/フルオレン類は有用な抗不整脈剤であり、更に本発
明の酸類および1級9−カルホキサミド類、即ち前記式
中kがGOOR4またはC0NR4[5であり、R4お
よびに5が共に水素である化合物群(こ導く中間体とし
ても役立つ。この9−アミ/アルキル−9−ノア/フル
オレン類を濃硫酸、酢酸および三フッ化ホウ素、乾燥塩
化水素の様な数多くの酸類のいずれかと反応させるか、
または過酸化水素、および水酸化ナトリウムのような塩
基と、またはジクロロメタン中の二酸化マンガンと反応
させることにより加水分解して対応する酸類または1級
カルボキサミドを得ることができる。好適な加水分解法
は、単に硫酸中に9−アミノアルキル−9−ンアノフル
オレンを入れた溶液を約90〜100℃の温度で約1時
間加熱することである。生成した対応する1級カルボキ
サミドは、これに例えばpHが約IOになるまで水酸化
ナトリウムを加えて反応混合物をアルカリ性番こし、次
いで、この1級カルボキサミドをジエチルエーテルまた
はベンゼンのような適当な、水と混和しない溶媒で抽出
することによって容易に単離することかできる。次いで
、有機溶媒を蕾去して所望の9−アミノアルキル−9−
アミ7カルポニルフルオレンを得る。この化合物を、所
i1こより結晶化または塩形成して史各こ精製すること
ができる。
ア/フルオレン類は有用な抗不整脈剤であり、更に本発
明の酸類および1級9−カルホキサミド類、即ち前記式
中kがGOOR4またはC0NR4[5であり、R4お
よびに5が共に水素である化合物群(こ導く中間体とし
ても役立つ。この9−アミ/アルキル−9−ノア/フル
オレン類を濃硫酸、酢酸および三フッ化ホウ素、乾燥塩
化水素の様な数多くの酸類のいずれかと反応させるか、
または過酸化水素、および水酸化ナトリウムのような塩
基と、またはジクロロメタン中の二酸化マンガンと反応
させることにより加水分解して対応する酸類または1級
カルボキサミドを得ることができる。好適な加水分解法
は、単に硫酸中に9−アミノアルキル−9−ンアノフル
オレンを入れた溶液を約90〜100℃の温度で約1時
間加熱することである。生成した対応する1級カルボキ
サミドは、これに例えばpHが約IOになるまで水酸化
ナトリウムを加えて反応混合物をアルカリ性番こし、次
いで、この1級カルボキサミドをジエチルエーテルまた
はベンゼンのような適当な、水と混和しない溶媒で抽出
することによって容易に単離することかできる。次いで
、有機溶媒を蕾去して所望の9−アミノアルキル−9−
アミ7カルポニルフルオレンを得る。この化合物を、所
i1こより結晶化または塩形成して史各こ精製すること
ができる。
R1がC0NR4R5であり、R4およびR5の一方ま
たは両方がアルキルである本発明の化合物群は、9−ア
ミ/アルキル−9−フルオレニルカルボン酸のハライド
または低級アルキルエステルと式:HNR4R5で示さ
れる1級または2?f&アミンを反応させて製造するこ
とができる。例えは、9−(3−N−ベンジル−N−7
クロプロピルアミノプロピル)−9−ヒドロキシカルボ
ニルフルオレンのようなフルオレニルカルボン酸を塩化
オキサリルと反応させて対応する酸クロリド、即ち9−
(3−N−ベンジル−N−シクロプロピルアミノプロピ
ル)−9−クロロ力ルポニルフルオレンヲ製造すること
ができる。該化合物とメチルアミンのようなアミンを反
応させて対応するメチル直換カルボキサミド、即ち9−
(3−N−ベンジル−N−シクロプロピルアミノプロピ
ル)−9−メチルアミノカルボニルフルオレンを製造す
ることができる。本発明の置換カルボキサミド類は、置
換アミンとフルオレン9−カルボン酸のエステルとの反
応によっても製造することができる。この方法は米国特
許第3,660.485号に記載の方法に類似している
。例えば、9−(3−シクロプチルアミノプロピル)−
9−メトキシカルボニルフルオレンのようなエステルを
、トルエンのような適当な溶媒中で、n−プロピルアミ
ンのようなアミンの過剰量と反応させて対応するカルボ
キサミド、即ち9−(3−シクロプチルアミノプロピル
)−9−シクロプロピルアミノ力ルポニルフルオレンヲ
得ることができる。
たは両方がアルキルである本発明の化合物群は、9−ア
ミ/アルキル−9−フルオレニルカルボン酸のハライド
または低級アルキルエステルと式:HNR4R5で示さ
れる1級または2?f&アミンを反応させて製造するこ
とができる。例えは、9−(3−N−ベンジル−N−7
クロプロピルアミノプロピル)−9−ヒドロキシカルボ
ニルフルオレンのようなフルオレニルカルボン酸を塩化
オキサリルと反応させて対応する酸クロリド、即ち9−
(3−N−ベンジル−N−シクロプロピルアミノプロピ
ル)−9−クロロ力ルポニルフルオレンヲ製造すること
ができる。該化合物とメチルアミンのようなアミンを反
応させて対応するメチル直換カルボキサミド、即ち9−
(3−N−ベンジル−N−シクロプロピルアミノプロピ
ル)−9−メチルアミノカルボニルフルオレンを製造す
ることができる。本発明の置換カルボキサミド類は、置
換アミンとフルオレン9−カルボン酸のエステルとの反
応によっても製造することができる。この方法は米国特
許第3,660.485号に記載の方法に類似している
。例えば、9−(3−シクロプチルアミノプロピル)−
9−メトキシカルボニルフルオレンのようなエステルを
、トルエンのような適当な溶媒中で、n−プロピルアミ
ンのようなアミンの過剰量と反応させて対応するカルボ
キサミド、即ち9−(3−シクロプチルアミノプロピル
)−9−シクロプロピルアミノ力ルポニルフルオレンヲ
得ることができる。
本発明に包含される化合物群は、また、まず9−(非置
換アミノアルキル)フルオレンを合成し、次いでこの化
合物を所望のR2またはR3アルキル化試薬でアルキル
化して製造することもできる。
換アミノアルキル)フルオレンを合成し、次いでこの化
合物を所望のR2またはR3アルキル化試薬でアルキル
化して製造することもできる。
この方法は以下の反応式で表される:
N″′12R2−へ□
R2/ ’、R3
〔式中、n、R”、R2、R3、R6およヒ’R7ハ前
記ト同意義であり、Xはハロゲンのような脱離基である
〕。
記ト同意義であり、Xはハロゲンのような脱離基である
〕。
1級アミン類のアルキル化は当技術分野では周知であり
、通常、酸捕捉剤として働く重炭酸す) IJウムまた
はトリエチルアミンのような塩基の存在下でアミンとア
ルキル化試薬を混合することにより行なわれる。この反
応は普通、トルエン、ジメチルスルホキンド、エタノー
ノペメタノール等ノような有機溶媒中で行なわれる。例
えば、ベンゼンのような溶媒中、トリエチルアミンの存
在下で9−(3−アミ/プロピル)−9−シアノフルオ
レンのようなフルオレン誘導体をシクロへキシルプロミ
ドのようなアルキル化試薬の約等モル量と混合する。反
応混合物を約50℃に加熱し、約2時間撹拌して対応す
るR2かシクロヘキシルであるアルキル化されたアミノ
プロピルフルオレン誘導体、即ち9−(3−シクロへキ
ンルアミノプロピル)−9−シア/フルオレンを得るこ
とができる。更にこの2aアミンを別のアルキル化試薬
、例えばR3X(式中、艮3はベンジルである〕でアル
キル化して対応する3級アミン、即ち9−(3−N−シ
クロへキンルーN−ベンジルアミ/プロピル)−9−シ
ア/フルオレンを得る。上記のシアノ部分を加水分解す
ると対応する9−カルボキサミド誘導体が得られること
はすぐに理解されるはずである。
、通常、酸捕捉剤として働く重炭酸す) IJウムまた
はトリエチルアミンのような塩基の存在下でアミンとア
ルキル化試薬を混合することにより行なわれる。この反
応は普通、トルエン、ジメチルスルホキンド、エタノー
ノペメタノール等ノような有機溶媒中で行なわれる。例
えば、ベンゼンのような溶媒中、トリエチルアミンの存
在下で9−(3−アミ/プロピル)−9−シアノフルオ
レンのようなフルオレン誘導体をシクロへキシルプロミ
ドのようなアルキル化試薬の約等モル量と混合する。反
応混合物を約50℃に加熱し、約2時間撹拌して対応す
るR2かシクロヘキシルであるアルキル化されたアミノ
プロピルフルオレン誘導体、即ち9−(3−シクロへキ
ンルアミノプロピル)−9−シア/フルオレンを得るこ
とができる。更にこの2aアミンを別のアルキル化試薬
、例えばR3X(式中、艮3はベンジルである〕でアル
キル化して対応する3級アミン、即ち9−(3−N−シ
クロへキンルーN−ベンジルアミ/プロピル)−9−シ
ア/フルオレンを得る。上記のシアノ部分を加水分解す
ると対応する9−カルボキサミド誘導体が得られること
はすぐに理解されるはずである。
更に別の類似した方法として、第1工程で9−シア/フ
ルオレンのようなフルオレンとナトリウムアミドのよう
な強塩基および1,3−ジクロロプロパンまたは1.5
−ジブロモペンタンのようなアルキレンシバライドを反
応させて対応する9−シフ/−9−(ω−ハロアルキル
)フルオレンを得、次いで、これを式: HNR2R3
で示されるアミンと縮合させて本発明の化合物を得る。
ルオレンのようなフルオレンとナトリウムアミドのよう
な強塩基および1,3−ジクロロプロパンまたは1.5
−ジブロモペンタンのようなアルキレンシバライドを反
応させて対応する9−シフ/−9−(ω−ハロアルキル
)フルオレンを得、次いで、これを式: HNR2R3
で示されるアミンと縮合させて本発明の化合物を得る。
本発明の化合物群の更に別の製造方法は、水素および水
素添加触媒の存在下で9−シアノアルキルフルオレンを
式: HNR2R3で示されるアミンと反応させること
からなる還元的アミ/化である。
素添加触媒の存在下で9−シアノアルキルフルオレンを
式: HNR2R3で示されるアミンと反応させること
からなる還元的アミ/化である。
こノア法は、9位にアミノプロピル部分を導く9−シア
/および9−アミ7力ルボニルフルオレン誘導体の製造
法として特に好ましい。例えば、9−アミ7カルボニル
フルオレンのような9−it!換フルオレンを水素化ナ
トリウムまたはトリトンBのような塩基の存在下でアク
リロニトリルのようなノア/アルケンと反応させて、対
応する9−アミ7カルボニルー9−(ω−シアノアルキ
ル)フルオレン、例えば9−アミノカルボニル−9−(
2−シアノエチル)フルオレンを製造することができる
。次いで、水素およびパラジウム炭素のような触媒の存
在下、該化合物を例えばシクロへキンルプロピルアミン
等のアミンと反応させる。この水素添加は通常、約50
〜約2000psiの圧力および約50〜約100℃の
温度で行なわれ、本発明の9−アミノアルキルフルオレ
ンが得られる。生成物の単離および精製は常法に従って
行なうことができる。9−(ω−シアノアルキル)フル
オレンに酢酸のような溶媒の存在下で水素添加するだけ
で、対応する9−(ω−非置換アミノアルキル)フルオ
レンが得られる。
/および9−アミ7力ルボニルフルオレン誘導体の製造
法として特に好ましい。例えば、9−アミ7カルボニル
フルオレンのような9−it!換フルオレンを水素化ナ
トリウムまたはトリトンBのような塩基の存在下でアク
リロニトリルのようなノア/アルケンと反応させて、対
応する9−アミ7カルボニルー9−(ω−シアノアルキ
ル)フルオレン、例えば9−アミノカルボニル−9−(
2−シアノエチル)フルオレンを製造することができる
。次いで、水素およびパラジウム炭素のような触媒の存
在下、該化合物を例えばシクロへキンルプロピルアミン
等のアミンと反応させる。この水素添加は通常、約50
〜約2000psiの圧力および約50〜約100℃の
温度で行なわれ、本発明の9−アミノアルキルフルオレ
ンが得られる。生成物の単離および精製は常法に従って
行なうことができる。9−(ω−シアノアルキル)フル
オレンに酢酸のような溶媒の存在下で水素添加するだけ
で、対応する9−(ω−非置換アミノアルキル)フルオ
レンが得られる。
本発明によって得られた種々の化合物は、有用な抗不整
脈剤である上に、中間体として有用である。例えは、上
の式のN−ベンジルアミ/アルキルフルオレン類は、パ
ラジウムのような触媒の存在下で水素添加することによ
って脱ベンジルすることができる。同様にして、N−メ
チルアミ/アルキルフルオレン類を脱メチルすることが
できる。例えば、9−(4−N−シクロプロピル−N−
メチルアミ/ブチル)−9−シア/フルオレンのような
化合物をフェニルクロロホルメートのようなハロホルメ
ートと反応させてカルバメートを生成し、これをアルカ
リと反応させると、加水分解して対応する2級アミン、
即ち9−(4−N−シクロプロピルアミ/ブチル)−9
−シアlフルオレンが得られる。該化合物は有効な抗不
整脈剤であり、更に他の抗不整脈剤の製造における中間
体として利用することができる。例えば、3−フェニル
プロピルプロミドのようなアルキル化試薬で一般的アル
キル化を行なうと9− (4−N−(3−フェニルプロ
ピル)−N−シクロプロピルアミノブチル〕−9−シア
/フルオレンが得られる。
脈剤である上に、中間体として有用である。例えは、上
の式のN−ベンジルアミ/アルキルフルオレン類は、パ
ラジウムのような触媒の存在下で水素添加することによ
って脱ベンジルすることができる。同様にして、N−メ
チルアミ/アルキルフルオレン類を脱メチルすることが
できる。例えば、9−(4−N−シクロプロピル−N−
メチルアミ/ブチル)−9−シア/フルオレンのような
化合物をフェニルクロロホルメートのようなハロホルメ
ートと反応させてカルバメートを生成し、これをアルカ
リと反応させると、加水分解して対応する2級アミン、
即ち9−(4−N−シクロプロピルアミ/ブチル)−9
−シアlフルオレンが得られる。該化合物は有効な抗不
整脈剤であり、更に他の抗不整脈剤の製造における中間
体として利用することができる。例えば、3−フェニル
プロピルプロミドのようなアルキル化試薬で一般的アル
キル化を行なうと9− (4−N−(3−フェニルプロ
ピル)−N−シクロプロピルアミノブチル〕−9−シア
/フルオレンが得られる。
前記式に詔いて、R8かC1−C,アルキルである化合
物群はオキソアルキルフルオレン、例えばBが−5−R
8である化合物を還元的アミノ化することにより製造す
るのが好ましい。BがC−R8である化合物は塩基の存
在Fで9−置換フルオレン(例えばR1はンアノまたは
カルボキサミド)をアルキルビニルケトンと反応させる
ことによって製造さ物群の別の製造方法は、9−シアノ
フルオレンのような9−置換フルオレンを式: %式% 〔式中、Xはクロロまたはヨードのような)10ゲンで
ある〕 で示されるアミ/アルキルハライドと反応させることか
らなる。この反応はナトリウムアミド等のような強塩基
の存在下で行なわれ、通常、約oQ約100℃で行なわ
れる場合には実質上約2〜20時間後に終了する。
物群はオキソアルキルフルオレン、例えばBが−5−R
8である化合物を還元的アミノ化することにより製造す
るのが好ましい。BがC−R8である化合物は塩基の存
在Fで9−置換フルオレン(例えばR1はンアノまたは
カルボキサミド)をアルキルビニルケトンと反応させる
ことによって製造さ物群の別の製造方法は、9−シアノ
フルオレンのような9−置換フルオレンを式: %式% 〔式中、Xはクロロまたはヨードのような)10ゲンで
ある〕 で示されるアミ/アルキルハライドと反応させることか
らなる。この反応はナトリウムアミド等のような強塩基
の存在下で行なわれ、通常、約oQ約100℃で行なわ
れる場合には実質上約2〜20時間後に終了する。
本発明に従って得られる化合物群は、9−アミノアルキ
ル置換分の窒素原子のため瘉こ塩基性である。従って、
この化合物群は多くの酸類と反応して塩を生成する。本
発明は、更に前記の一般式で示される化合物群の塩、特
に薬学的に許容し得る酸付加塩を提供するものであり、
これらは誘導された遊離塩基に実質的な毒性を付与しな
い酸付加塩である。このような薬学的番こ許容し得る酸
付加塩ハ、本発明の9−アミ/アルキルフルオレンを多
数の酸類のいずれかと反応させることにより製造される
。通常、使用される無機酸には塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の酸が含まれる。薬学的に
許容し得る酸付加塩を生成するためにしばしば使用され
る有機酸には酢酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、クエ同様の有機酸が含まれる。
ル置換分の窒素原子のため瘉こ塩基性である。従って、
この化合物群は多くの酸類と反応して塩を生成する。本
発明は、更に前記の一般式で示される化合物群の塩、特
に薬学的に許容し得る酸付加塩を提供するものであり、
これらは誘導された遊離塩基に実質的な毒性を付与しな
い酸付加塩である。このような薬学的番こ許容し得る酸
付加塩ハ、本発明の9−アミ/アルキルフルオレンを多
数の酸類のいずれかと反応させることにより製造される
。通常、使用される無機酸には塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の酸が含まれる。薬学的に
許容し得る酸付加塩を生成するためにしばしば使用され
る有機酸には酢酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、クエ同様の有機酸が含まれる。
本発明は更に、前記一般式中、R2およびR3が共に水
素以外である場合に製造し得る低級アルキルの4級アン
モニウム塩を提供するものである。例えば、9−(3−
N−メチル−N−シクロプロピルアミノプロピル)−9
−アミ7カルボニルフルオレンのような3級アミンを塩
化メチル、エチルプロミド、n−ブチルヨーシト、イン
へキンルブロミド等の低級CI Csアルキル化試薬と
反応させて一般的アルキル化を行ない、対応する4級ア
ンモニウム塩を得る。これらの塩は特色として非常に結
晶質な固体であり、エタノール、水等の溶媒より再結晶
して精製することができる。
素以外である場合に製造し得る低級アルキルの4級アン
モニウム塩を提供するものである。例えば、9−(3−
N−メチル−N−シクロプロピルアミノプロピル)−9
−アミ7カルボニルフルオレンのような3級アミンを塩
化メチル、エチルプロミド、n−ブチルヨーシト、イン
へキンルブロミド等の低級CI Csアルキル化試薬と
反応させて一般的アルキル化を行ない、対応する4級ア
ンモニウム塩を得る。これらの塩は特色として非常に結
晶質な固体であり、エタノール、水等の溶媒より再結晶
して精製することができる。
本発明により得られた9−アミノアルキルフルオレン類
は抗不整脈剤として有用である。この有用性は本発明の
代表的な化合物群を、抗不整脈活性を測定すべく計画さ
れた生物検定法で評価することによって判定された。こ
の検定法の一つは、実験的に惹起された心臓不整脈に罹
患している犬に生物活性未知の化合物を投与し、この化
合物が不整脈を正常な洞律動に変換する効果があるかど
うかを、および効果がある場合はその変調がどれくらい
持続するかを観察することである。
は抗不整脈剤として有用である。この有用性は本発明の
代表的な化合物群を、抗不整脈活性を測定すべく計画さ
れた生物検定法で評価することによって判定された。こ
の検定法の一つは、実験的に惹起された心臓不整脈に罹
患している犬に生物活性未知の化合物を投与し、この化
合物が不整脈を正常な洞律動に変換する効果があるかど
うかを、および効果がある場合はその変調がどれくらい
持続するかを観察することである。
本発明の化合物群の活性を求めるための代表的な実験番
こおいては、1匹またはそれ以上の雌雄両性の雑種太番
こベントパルビタールナトリウムで麻酔をかけた。不整
脈を惹起するのに十分な量のウアバインを犬に投与する
ため、および被験化合物を犬に投与するために撓骨静脈
に23ゲージの翼状注入針を取り寸けた。それぞれの犬
を、実験の間ずつと心電図でモニターした。ウアバイン
で惹起された心臓不整脈が30分間持続した後、本発明
の化合物を翼状注入針より犬の体重1 kg当たり、2
00μy/分の速度で投与した。不整脈が被験化合物の
最初の投与より10分以内に正常な洞律動に変換されな
かったことか心電図よりわかった場合には、被験化合物
の注入速度を500μg /kQ・分まで速めた。不整
脈を正常な律動に変換するの(こ要した被験化合物の量
を「変換用量」として記録した。犬に被験化合物を投与
し終えた後、犬の心臓に不整脈が再発する時間または2
時間の内の大きい方の時間まで心電図で犬の心臓をモニ
ターし、この時点で実験を終了した。正常な律動の持続
は分で記録した。
こおいては、1匹またはそれ以上の雌雄両性の雑種太番
こベントパルビタールナトリウムで麻酔をかけた。不整
脈を惹起するのに十分な量のウアバインを犬に投与する
ため、および被験化合物を犬に投与するために撓骨静脈
に23ゲージの翼状注入針を取り寸けた。それぞれの犬
を、実験の間ずつと心電図でモニターした。ウアバイン
で惹起された心臓不整脈が30分間持続した後、本発明
の化合物を翼状注入針より犬の体重1 kg当たり、2
00μy/分の速度で投与した。不整脈が被験化合物の
最初の投与より10分以内に正常な洞律動に変換されな
かったことか心電図よりわかった場合には、被験化合物
の注入速度を500μg /kQ・分まで速めた。不整
脈を正常な律動に変換するの(こ要した被験化合物の量
を「変換用量」として記録した。犬に被験化合物を投与
し終えた後、犬の心臓に不整脈が再発する時間または2
時間の内の大きい方の時間まで心電図で犬の心臓をモニ
ターし、この時点で実験を終了した。正常な律動の持続
は分で記録した。
数種の実験結果を以下の表に示す。平均変換用量を動物
の体重(#)当たりの■で、平均変換持続時間を分で表
す。
の体重(#)当たりの■で、平均変換持続時間を分で表
す。
本発明のアミノアルキルフルオレン化合物群は、動物に
その1またはそれ以上の化合物の抗不整脈有効量を投与
することによって、動物の心臓不整脈を治療するために
使用することができる。本化合物群は、この化合物を動
物の心臓血管系に導入するように動物の体内に投与した
場合、抗不整脈剤としての効力を発揮する。本化合物群
の非経口投与は、腹腔内、皮下または静脈内注射によっ
て汀うことができる。また、本化合物群は錠剤、カプセ
ル剤、エリキノル剤、ンロツプ剤、バッカルンール等の
形で経口投与することもできる。本発明のアミ/アルキ
ルフルオレン類は、予防オ、、J:ひ治療の両店性を有
し、例えば不整脈に罹患しており治療が必要な動物(こ
投与された場合には治療的lこ、不整脈を発病すると思
われる動物に投与された場合には予防的(こ作用し、そ
のため不整脈の発病または再発から動物を保護するもの
である。
その1またはそれ以上の化合物の抗不整脈有効量を投与
することによって、動物の心臓不整脈を治療するために
使用することができる。本化合物群は、この化合物を動
物の心臓血管系に導入するように動物の体内に投与した
場合、抗不整脈剤としての効力を発揮する。本化合物群
の非経口投与は、腹腔内、皮下または静脈内注射によっ
て汀うことができる。また、本化合物群は錠剤、カプセ
ル剤、エリキノル剤、ンロツプ剤、バッカルンール等の
形で経口投与することもできる。本発明のアミ/アルキ
ルフルオレン類は、予防オ、、J:ひ治療の両店性を有
し、例えば不整脈に罹患しており治療が必要な動物(こ
投与された場合には治療的lこ、不整脈を発病すると思
われる動物に投与された場合には予防的(こ作用し、そ
のため不整脈の発病または再発から動物を保護するもの
である。
本発明において得られた化合物群は、医薬製剤の形で使
用されるのが好ましい。従って、本発明はまた、適当な
薬学的担体、希釈剤または賦形剤を本発明のフルオレン
抗不整脈剤と混合してなる医薬製剤を提供するものであ
る。
用されるのが好ましい。従って、本発明はまた、適当な
薬学的担体、希釈剤または賦形剤を本発明のフルオレン
抗不整脈剤と混合してなる医薬製剤を提供するものであ
る。
好ましい医薬製剤は、前記式中、R1がヒドロキシ、シ
ア/またはC0NR4R5であり、nが2であす、艮が
水素であり、pL3がアルキルまたはシクロアルキルで
あり、RおよびR7が共に水素であり、−が水素、メチ
ルまたはエチルである化合物を使用したものである。
ア/またはC0NR4R5であり、nが2であす、艮が
水素であり、pL3がアルキルまたはシクロアルキルで
あり、RおよびR7が共に水素であり、−が水素、メチ
ルまたはエチルである化合物を使用したものである。
本発明に係る製剤は、約1〜約50%(重量)のアミノ
アルキルフルオレンを、適当な希釈剤、賦形剤または担
体と共に含有するのが好ましい。
アルキルフルオレンを、適当な希釈剤、賦形剤または担
体と共に含有するのが好ましい。
本化合物群を経口投与に適した固状の製剤にするために
通常使用される希釈剤には、デンプン、乳糖、ゼラチン
、シリカゲル、米粉、カルボ牛ンメチルセルロース等が
含まれる。静脈内、筋肉内または皮下経路による非経口
投与に適した液体製剤に使用される担体には、水、生理
食塩液、グルコースンロツプ、エタ/−ル、コーン油等
が含まれる。
通常使用される希釈剤には、デンプン、乳糖、ゼラチン
、シリカゲル、米粉、カルボ牛ンメチルセルロース等が
含まれる。静脈内、筋肉内または皮下経路による非経口
投与に適した液体製剤に使用される担体には、水、生理
食塩液、グルコースンロツプ、エタ/−ル、コーン油等
が含まれる。
本発明の9−アミノアルキルフルオレン類は、不整脈番
こ罹患し、治療が必要な患者または不整脈を発病すると
思われ、予防的な治療が必要な患者(こ投与することが
できる。生命にかかる不整脈に罹患している患者には非
経口投与が好ましいであろう。一般に経口投与は維持ま
たは予防的治療に適している。本化合物群は、9−アミ
ノアルキルフルオレンの有効用量が不整脈の治療に十分
な量であるように製剤されるのが理想的である。このよ
うな用量は通常約0.05〜約25Q/に9となるであ
ろう。不整脈に罹患している患者の治療のための通常の
経口投与量は、例えば約3.5〜約400mg、好まし
くは約1.0〜約200■の例えは9−(3−シクロプ
ロピルアミノプロピル)−9−アミノカルボニルフルオ
レン、好ましくは塩酸塩のような薬学的に許容し得るe
付加塩として好適に製剤されたアミ/アルキルフルオレ
ンとなろう。
こ罹患し、治療が必要な患者または不整脈を発病すると
思われ、予防的な治療が必要な患者(こ投与することが
できる。生命にかかる不整脈に罹患している患者には非
経口投与が好ましいであろう。一般に経口投与は維持ま
たは予防的治療に適している。本化合物群は、9−アミ
ノアルキルフルオレンの有効用量が不整脈の治療に十分
な量であるように製剤されるのが理想的である。このよ
うな用量は通常約0.05〜約25Q/に9となるであ
ろう。不整脈に罹患している患者の治療のための通常の
経口投与量は、例えば約3.5〜約400mg、好まし
くは約1.0〜約200■の例えは9−(3−シクロプ
ロピルアミノプロピル)−9−アミノカルボニルフルオ
レン、好ましくは塩酸塩のような薬学的に許容し得るe
付加塩として好適に製剤されたアミ/アルキルフルオレ
ンとなろう。
このような経口投与は、1日当たり1〜約4回行なわれ
るが、個々の患者において指示された回数および治療さ
れる条件(こよる指示回数によってかわる。この化合物
は、もちろん、例えは静脈内注射による非経口投与(こ
適するように製剤することができる。この製剤は上記の
化合物約500〜を、5%グルコース1000 atの
ような適当な希釈剤に溶解して調製してもよい。この溶
液を不整脈に罹患している患者に約1d/分の速度で注
入してもよい。
るが、個々の患者において指示された回数および治療さ
れる条件(こよる指示回数によってかわる。この化合物
は、もちろん、例えは静脈内注射による非経口投与(こ
適するように製剤することができる。この製剤は上記の
化合物約500〜を、5%グルコース1000 atの
ような適当な希釈剤に溶解して調製してもよい。この溶
液を不整脈に罹患している患者に約1d/分の速度で注
入してもよい。
本発明のアミノアルキルフルオレン類の製造方法を以下
の詳細な実施例に、より詳細に記載する。しかしながら
、この実施例は本発明に包含される化合物群の例示であ
って、本発明をこれらの特定の化合物群または特定の記
載方法に限定するものと理解すべきものではないことは
理解されるであろう。
の詳細な実施例に、より詳細に記載する。しかしながら
、この実施例は本発明に包含される化合物群の例示であ
って、本発明をこれらの特定の化合物群または特定の記
載方法に限定するものと理解すべきものではないことは
理解されるであろう。
実施例19−カルバモイル−9−(3−7クロプロピル
アミノプロピル)フルオレン5%パラジウム炭素2.3
yおよびシクロプロピルアミン10.0gを含んでいる
エタ/−ル200dに9−カルバモイル−9−(2−ノ
ア/エチル)フルオレン4.6yを入れた溶液を、5
Q psiの水素中、90℃で16時間撹拌した。反応
混合物を25℃に冷却して濾過しだ後29d容量に濃縮
した。得られた油状物を50%酢酸エチル−ジエチルエ
ーテル200dGこ溶解し、この溶液を6N塩酸で抽出
した。酸の層を冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液
を添加してアルカリ性にした。
アミノプロピル)フルオレン5%パラジウム炭素2.3
yおよびシクロプロピルアミン10.0gを含んでいる
エタ/−ル200dに9−カルバモイル−9−(2−ノ
ア/エチル)フルオレン4.6yを入れた溶液を、5
Q psiの水素中、90℃で16時間撹拌した。反応
混合物を25℃に冷却して濾過しだ後29d容量に濃縮
した。得られた油状物を50%酢酸エチル−ジエチルエ
ーテル200dGこ溶解し、この溶液を6N塩酸で抽出
した。酸の層を冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液
を添加してアルカリ性にした。
このアルカリ性の溶液を、ジエチルエーテル−酢酸エチ
ルで数回抽出した。有機抽出物を合して水洗し、乾燥後
、溶媒を留去して表題の化合物3.7gを油状物として
得た。この油状物にマレイン酸1.4yを加えて希釈し
、混合物に酢酸エチル50dを加えて型番こ希釈した。
ルで数回抽出した。有機抽出物を合して水洗し、乾燥後
、溶媒を留去して表題の化合物3.7gを油状物として
得た。この油状物にマレイン酸1.4yを加えて希釈し
、混合物に酢酸エチル50dを加えて型番こ希釈した。
沈殿した結晶を戸数しr乾’lJl、9−カルバモイル
−9−C3−ン90プロピルアミ/プロピル)フルオレ
ンマレイン酸塩1.5gを得た: m、p、 163
〜165℃。
−9−C3−ン90プロピルアミ/プロピル)フルオレ
ンマレイン酸塩1.5gを得た: m、p、 163
〜165℃。
元素分析(C24H26N205として)CHN
理論値 68.23 6.20 6.63実測値
68.14 6.35 6.54実施例29−カル
バモイル−9−(3−オキソブチル)フルオレン テトラヒドロフラン7QOd中に9−カルバモイルフル
オレン62.7 、@ (0,3モル)’i入れ−C撹
拌した温溶液(45℃)に40%ベンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシド水溶液3Qalを1度に加えた
。反応混合物を45℃で15分間撹拌し、次いで、メチ
ルビニルケトン24.5 g(0,35モル)を滴下し
て希釈した。滴下終了後、反応混合物を3時間加熱還流
し、次いで、約30℃に冷却してから氷500Ii中に
加えた。この水性の反応混合物を酢酸エチル中の50%
ジエチルエーテルで数回抽出し、抽出物を合して水、次
いて10%水酸化ナトリウム水溶液、再ひ水、で洗浄し
た後乾燥した。溶媒を減圧留去して固形物を得、これを
酢酸エチルより結晶化して9−カルバモイル−9−(3
−オキツブチル)フルオレンと碓認された化合物46.
1gを得た: m、p、 125〜128℃、 実測値 77.29 6.30 4.96ト マススペクトル M 279、 NMR(CDC(I3): δ1.8−2.1 (m
、 2H) il、88(s、 3t() ;2.6−
2.95(m、2H) 、 5.0−5.8(ブロード
2重線、IH);7.3−8.0(m、3H)、I艮(
KBr): 1720ff ’、166QCm−’。
68.14 6.35 6.54実施例29−カル
バモイル−9−(3−オキソブチル)フルオレン テトラヒドロフラン7QOd中に9−カルバモイルフル
オレン62.7 、@ (0,3モル)’i入れ−C撹
拌した温溶液(45℃)に40%ベンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシド水溶液3Qalを1度に加えた
。反応混合物を45℃で15分間撹拌し、次いで、メチ
ルビニルケトン24.5 g(0,35モル)を滴下し
て希釈した。滴下終了後、反応混合物を3時間加熱還流
し、次いで、約30℃に冷却してから氷500Ii中に
加えた。この水性の反応混合物を酢酸エチル中の50%
ジエチルエーテルで数回抽出し、抽出物を合して水、次
いて10%水酸化ナトリウム水溶液、再ひ水、で洗浄し
た後乾燥した。溶媒を減圧留去して固形物を得、これを
酢酸エチルより結晶化して9−カルバモイル−9−(3
−オキツブチル)フルオレンと碓認された化合物46.
1gを得た: m、p、 125〜128℃、 実測値 77.29 6.30 4.96ト マススペクトル M 279、 NMR(CDC(I3): δ1.8−2.1 (m
、 2H) il、88(s、 3t() ;2.6−
2.95(m、2H) 、 5.0−5.8(ブロード
2重線、IH);7.3−8.0(m、3H)、I艮(
KBr): 1720ff ’、166QCm−’。
実施例39−カルバモイル−9−(3−エチルアミノブ
チル)フルオレン エチルアミン35m/および5%パラジウム炭素5、O
Iを含んでいるエタ/−ル400d中に実施例2で得ら
れた9−カルバモイル−9−(3−、?キソブチル)フ
ルオレン8.5gを加えた溶液を1000pSiの水素
圧下、150℃で8時間撹拌した。反応混合物を冷却し
て濾過し、濃縮乾固した。生成物を酢酸エチル100
mlおよびジエチルエーテル100 dに溶解し、この
溶液を6N塩酸で数回抽出した。酸性抽出液を合して水
浴中で冷却し、10%水酸化ナトリウムを添加してアル
カリ性番こした。このアルカリ性溶液を、酢酸エチルお
よびジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗して乾
燥し、a縮乾固して表題の生成物8.2pを得た。生成
物をンリカゲルクロマトグラフイーにかけた(I%(V
/V)ジエチルアミン/メタノールで溶離する)。クロ
マトグラフィーにより得られた生成物をジエチルエーテ
ルに溶解した。この溶液に、撹拌しながら塩化水素を添
加した。沈殿した結晶を戸数し、次いで、エタノールお
よび酢酸エチルより再結晶して9−カルバモイル−9−
(3−エチルアミノブチル)フルオレン塩酸塩5゜1y
を得た:m、p、180〜182℃、元素分析(C2o
H25N20Cgとして)理論値 69.65 7.
31 8.12実測値 69.81 ?、57
7.90実施例4 9−カルバモイル−9−(3−イ
ソプロピルアミ/ブチル)フルオレン イソプロピルアミン59.0.pおよび5%パラジウム
炭素2.Oyを含んでいるエタノール200d中に実施
例2で得た9−カルバモイル−9−(3−オキソブチル
)フルオレン2.35.pを加えた溶液を、5 Q p
siの水素圧下、25℃で16時間撹拌した。反応混合
物を濾過し、p液を約5QaJ容量にamした。この混
合物をジエチルエーテル200d中に加えた後6N塩酸
で抽出した。水性酸抽出液を冷却し、10%水酸化す)
IJウム水溶液を添加してアルカリ性にした後このア
ルカリ性溶液をジエチルエーテルで数回抽出した。エー
テル抽出物を合して水洗し、乾燥後溶媒を減圧留去して
固形物を得た。次いで、この固形物をジエチルエーテル
に溶解し、この溶液に塩化水素を吹き込んだ。生成した
、沈殿した結晶を戸数して乾燥し、9−カルバモイル−
9−(3−イソプロピルアミノブチル)フルオレン塩酸
塩と確認された化合物829〜を得た: m、p、20
4〜206℃、元素分析(C21H27N20Ceトシ
テ)理論値 70.28 7.58 7.81実測
値 70.01 7.69 7.97実施例59−
ンア/−9−(3−ジメチルアミ/ブチル)フルオレン 乾燥トルエン500 d中にナトリウムアミド3.91
を入れて撹拌した溶液に9−シアノフルオレン19.1
.pを加えた。反応混合物を還流下に1時間撹拌し、次
いで、乾燥トルエン500d中の2−ジメチルアミノブ
チルクロリド18.9.pの溶液を滴下して希釈した。
チル)フルオレン エチルアミン35m/および5%パラジウム炭素5、O
Iを含んでいるエタ/−ル400d中に実施例2で得ら
れた9−カルバモイル−9−(3−、?キソブチル)フ
ルオレン8.5gを加えた溶液を1000pSiの水素
圧下、150℃で8時間撹拌した。反応混合物を冷却し
て濾過し、濃縮乾固した。生成物を酢酸エチル100
mlおよびジエチルエーテル100 dに溶解し、この
溶液を6N塩酸で数回抽出した。酸性抽出液を合して水
浴中で冷却し、10%水酸化ナトリウムを添加してアル
カリ性番こした。このアルカリ性溶液を、酢酸エチルお
よびジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗して乾
燥し、a縮乾固して表題の生成物8.2pを得た。生成
物をンリカゲルクロマトグラフイーにかけた(I%(V
/V)ジエチルアミン/メタノールで溶離する)。クロ
マトグラフィーにより得られた生成物をジエチルエーテ
ルに溶解した。この溶液に、撹拌しながら塩化水素を添
加した。沈殿した結晶を戸数し、次いで、エタノールお
よび酢酸エチルより再結晶して9−カルバモイル−9−
(3−エチルアミノブチル)フルオレン塩酸塩5゜1y
を得た:m、p、180〜182℃、元素分析(C2o
H25N20Cgとして)理論値 69.65 7.
31 8.12実測値 69.81 ?、57
7.90実施例4 9−カルバモイル−9−(3−イ
ソプロピルアミ/ブチル)フルオレン イソプロピルアミン59.0.pおよび5%パラジウム
炭素2.Oyを含んでいるエタノール200d中に実施
例2で得た9−カルバモイル−9−(3−オキソブチル
)フルオレン2.35.pを加えた溶液を、5 Q p
siの水素圧下、25℃で16時間撹拌した。反応混合
物を濾過し、p液を約5QaJ容量にamした。この混
合物をジエチルエーテル200d中に加えた後6N塩酸
で抽出した。水性酸抽出液を冷却し、10%水酸化す)
IJウム水溶液を添加してアルカリ性にした後このア
ルカリ性溶液をジエチルエーテルで数回抽出した。エー
テル抽出物を合して水洗し、乾燥後溶媒を減圧留去して
固形物を得た。次いで、この固形物をジエチルエーテル
に溶解し、この溶液に塩化水素を吹き込んだ。生成した
、沈殿した結晶を戸数して乾燥し、9−カルバモイル−
9−(3−イソプロピルアミノブチル)フルオレン塩酸
塩と確認された化合物829〜を得た: m、p、20
4〜206℃、元素分析(C21H27N20Ceトシ
テ)理論値 70.28 7.58 7.81実測
値 70.01 7.69 7.97実施例59−
ンア/−9−(3−ジメチルアミ/ブチル)フルオレン 乾燥トルエン500 d中にナトリウムアミド3.91
を入れて撹拌した溶液に9−シアノフルオレン19.1
.pを加えた。反応混合物を還流下に1時間撹拌し、次
いで、乾燥トルエン500d中の2−ジメチルアミノブ
チルクロリド18.9.pの溶液を滴下して希釈した。
反応混合物を16時間加熱還流した後、水150dを徐
々に加えて希釈した。
々に加えて希釈した。
反応混合物を氷200Iiに加え、水性の混合物をジエ
チルエーテルで数回抽出した。エーテル抽出液を合して
水洗し、乾燥して濃縮すると油状物が得られた。この油
状物を蒸留して9−シア/−9−(3−ジメチルアミ/
ブチル)フルオレン17.4yを得た:b、p、180
〜190℃、(ilO,06気圧。
チルエーテルで数回抽出した。エーテル抽出液を合して
水洗し、乾燥して濃縮すると油状物が得られた。この油
状物を蒸留して9−シア/−9−(3−ジメチルアミ/
ブチル)フルオレン17.4yを得た:b、p、180
〜190℃、(ilO,06気圧。
実施例6 9−カルバモイル−9−(3−ジメチルアミ
ノブチル)フルオレン 実施例5で得られた9−シア/−9−(3−ジメチルア
ミノブチル)フルオレン10.0gおよび水2.Ogを
含む濃硫酸18.0Iiの混合物を95℃で60分間加
熱した。この混合物を氷200gに加え、50%水酸化
ナトリウムを添加してアルカリ性にした。アルカリ性溶
液を50%ジエチルエ−チルー酢酸エチルで数回抽出し
た。有機抽出液を含して水洗し、次いで、乾燥してaw
3すると油状物が得られた。この油状物を石油エーテル
より結晶化して9−カルバモイル−9−(3−ジメ+ル
アミ/ブチル)フルオレン1.7yを得た:m、p。
ノブチル)フルオレン 実施例5で得られた9−シア/−9−(3−ジメチルア
ミノブチル)フルオレン10.0gおよび水2.Ogを
含む濃硫酸18.0Iiの混合物を95℃で60分間加
熱した。この混合物を氷200gに加え、50%水酸化
ナトリウムを添加してアルカリ性にした。アルカリ性溶
液を50%ジエチルエ−チルー酢酸エチルで数回抽出し
た。有機抽出液を含して水洗し、次いで、乾燥してaw
3すると油状物が得られた。この油状物を石油エーテル
より結晶化して9−カルバモイル−9−(3−ジメ+ル
アミ/ブチル)フルオレン1.7yを得た:m、p。
104〜106℃、
元素分析(C19H24N20として)理論値 77.
89 7.84 9.08実測値 77.86
7.74 9.01実施例79−カルバモイル−9−
(3−f−t−ソペンチル)フルオレン テトラヒドロフラン700d中に9−カルバモイルフル
オレン52.3gおよびペンジルトリエチルアンモニウ
ムヒドロキシド10m1を加えた溶液を45℃で30分
間加熱し、次いて25℃に冷却シタ。反応混合物にエチ
ルビニルケ)ン25.2gを1度に加えて希釈した。こ
の反応混合物を25℃で16時間、還流下で3時間撹拌
した。混合物を冷却した後、氷200.p中に入れて5
0%酢酸エチル−ジエチルエーテルで抽出した。有機抽
出液を水、次に10%水酸化すl−IJウムで洗浄して
乾燥し、溶媒を減圧留去した。固形残留物を酢酸エチル
および石油エーテルより結晶化して9−カルバモイル−
9−(3−オキソペンチル)フルオレン42.6.pを
得た1133〜135℃、元素分析(C15H□9 N
Ozとして)理論値 77.79 6.53 4.
77実測値 77.69 6.70 4.66実施
例89−カルバモイル−9−(3−47プロピルアミノ
ペンチル)フルオレン 5%パラジウム炭素3.7iを含むメタノール100d
に、実施例7で得た9−カルバモイル−9−(3−オキ
ソペンチル)フルオレン14.6.pおよびイソプロピ
ルアミン14.8.9を入れた混合物を、750 ps
iの水素圧下、80’Cで8時間加熱した。反応混合物
を冷却して濾過し、約25m1容量に濃縮した。生成物
を酢酸エチルおよびジエチルエーテル中に入れた。この
有機溶液を6N塩酸で抽出した。酸性抽出液を合して水
中で冷却し、10%水酸化ナトリウムを添加してアルカ
リ性にした。このアルカリ性溶液をジエチルエーテル中
の50%酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合して水
洗し、乾燥した後濃縮乾固して表題の化合物4.0gを
得た。生成物を酢酸エチル50agに溶解して撹拌下に
マレイン酸1.38gを加えた。
89 7.84 9.08実測値 77.86
7.74 9.01実施例79−カルバモイル−9−
(3−f−t−ソペンチル)フルオレン テトラヒドロフラン700d中に9−カルバモイルフル
オレン52.3gおよびペンジルトリエチルアンモニウ
ムヒドロキシド10m1を加えた溶液を45℃で30分
間加熱し、次いて25℃に冷却シタ。反応混合物にエチ
ルビニルケ)ン25.2gを1度に加えて希釈した。こ
の反応混合物を25℃で16時間、還流下で3時間撹拌
した。混合物を冷却した後、氷200.p中に入れて5
0%酢酸エチル−ジエチルエーテルで抽出した。有機抽
出液を水、次に10%水酸化すl−IJウムで洗浄して
乾燥し、溶媒を減圧留去した。固形残留物を酢酸エチル
および石油エーテルより結晶化して9−カルバモイル−
9−(3−オキソペンチル)フルオレン42.6.pを
得た1133〜135℃、元素分析(C15H□9 N
Ozとして)理論値 77.79 6.53 4.
77実測値 77.69 6.70 4.66実施
例89−カルバモイル−9−(3−47プロピルアミノ
ペンチル)フルオレン 5%パラジウム炭素3.7iを含むメタノール100d
に、実施例7で得た9−カルバモイル−9−(3−オキ
ソペンチル)フルオレン14.6.pおよびイソプロピ
ルアミン14.8.9を入れた混合物を、750 ps
iの水素圧下、80’Cで8時間加熱した。反応混合物
を冷却して濾過し、約25m1容量に濃縮した。生成物
を酢酸エチルおよびジエチルエーテル中に入れた。この
有機溶液を6N塩酸で抽出した。酸性抽出液を合して水
中で冷却し、10%水酸化ナトリウムを添加してアルカ
リ性にした。このアルカリ性溶液をジエチルエーテル中
の50%酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合して水
洗し、乾燥した後濃縮乾固して表題の化合物4.0gを
得た。生成物を酢酸エチル50agに溶解して撹拌下に
マレイン酸1.38gを加えた。
沈殿した固形物を戸数して乾燥し、9−カルバモイル−
9−(3−イソプロピルアミ/ペンチル)フルオレンマ
レイン酸塩4.0gを得た:m、p、161〜163℃
、 元素分析(C26H3゜N2O5として)理論値 69
.01 7.13 6.19実測値 68.74
7.05 6.32実施例99−カルバモイル−9
−(3−メチルアミ/フチル)フルオレン
9−(3−イソプロピルアミ/ペンチル)フルオレンマ
レイン酸塩4.0gを得た:m、p、161〜163℃
、 元素分析(C26H3゜N2O5として)理論値 69
.01 7.13 6.19実測値 68.74
7.05 6.32実施例99−カルバモイル−9
−(3−メチルアミ/フチル)フルオレン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1はヒドロキシ、シアノ、COOR^4ま
たはCONR^4R^5であり、R^4およびR^5は
個別に水素またはC_1−C_6アルキルであり、Bは
▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼であり、R^2およびR^3は個
別に水素、C_1−C_6アルキル、CH_2C_2−
C_5アルケニル、フエニル−C_1−C_3アルキル
あるいは▲数式、化学式、表等があります▼であるか、
またはこれらが結合する窒素と合して式:▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される環状基を形成していてもよく、R^8および
R^9は個別に水素またはC_1−C_4アルキルであ
り、AはCH_2、OまたはNHであり、yは0または
1であり、mおよびnは個別に2、3、4または5であ
り、R^6およびR^7は個別に水素、C_1−C_4
アルキルまたはハロゲンである。ただし、R^2および
R^3が共に▲数式、化学式、表等があります▼以外で
ある場合、R^8はC_1−C_4アルキルである。〕 で示される化合物またはその塩。 2、R^1がヒドロキシ、シアノまたはCONR^4R
^5であり(式中、R^4およびR^5は個別に水素ま
たはC_1−C_6アルキルである)、nが2または3
であり、R^2およびR^3が個別に水素、C_1−C
_6アルキル、C_3−C_6シクロアルキル、CH_
2C_2−C_5アルケニルあるいはフエニル−C_1
−C_3アルキルであるか、または合してC_4−C_
5アルキレンまたは−CH_2CH_2−O−CH_2
CH_2−であり、R^6およびR^7が水素である第
1項に記載の化合物またはその塩。 3、R^1がヒドロキシであり、R^2が水素であり、
R^3がC_1−C_6アルキルまたはC_3−C_6
シクロアルキルである第2項に記載の化合物。 4、R^1がCONH_2である第1項〜第3項のいず
れかに記載の化合物。 5、R^1がC_1_−_3アルキルまたはシクロプロ
ピルである第1項〜第4項のいずれかに記載の化合物。 6、第1項〜第5項のいずれかに記載の式( I )で示
されるフルオレンまたはその塩を、担体または希釈剤と
混合してなる医薬製剤。 7、BがCHR^8NR^2R^3である第1項〜第5
項のいずれかに記載の式( I )の化合物またはその塩
の製造方法であつて、 (A)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を式: HNR^2R^3 で示されるアミンで還元的にアミノ化するか、(B)式
: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるニトリルを加水分解してR^1がCONH_
2である式( I )の化合物を製造するか、または(C
)Bが−COR^8である式( I )で示されるオキシ
アルキルフルオレンを式: HNR^2R^3 で示されるアミンで還元的にアミノ化することを特徴と
する方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/519,166 US4552982A (en) | 1983-08-01 | 1983-08-01 | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
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