JPS61155374A - 新規有機化合物及びその製薬学的用途 - Google Patents
新規有機化合物及びその製薬学的用途Info
- Publication number
- JPS61155374A JPS61155374A JP60286847A JP28684785A JPS61155374A JP S61155374 A JPS61155374 A JP S61155374A JP 60286847 A JP60286847 A JP 60286847A JP 28684785 A JP28684785 A JP 28684785A JP S61155374 A JPS61155374 A JP S61155374A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- stirred
- solution
- protecting group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
皮!上夏肌J透!
本発明は新規化合物及びその薬物としての利用に関する
。
。
又皿■皿丞
本発明の化合物は式(I)
R冨
(但し式中R1は1〜3箇の二重結合を有するC1−1
@アルキル又はcq−toアルケニルであり、R1及び
R3は夫々水素原子又は保護基であり、XはCI−6ア
ルキレンである)の化合物及びそれらの塩である。
@アルキル又はcq−toアルケニルであり、R1及び
R3は夫々水素原子又は保護基であり、XはCI−6ア
ルキレンである)の化合物及びそれらの塩である。
上式中R1又はR3が保護基である化合物は他の化合物
製造の際の中間化合物であるが該中間化合物を除(本発
明の化合物は諸試験において薬理活性を示すこと即ちリ
ュコトリエン受容体(leukotriene rec
eptors)に対し拮抗剤効果を示すと共にアレルギ
ー性疾患の治療に有用であることを示すことが証明され
た。
製造の際の中間化合物であるが該中間化合物を除(本発
明の化合物は諸試験において薬理活性を示すこと即ちリ
ュコトリエン受容体(leukotriene rec
eptors)に対し拮抗剤効果を示すと共にアレルギ
ー性疾患の治療に有用であることを示すことが証明され
た。
上記一般式中R1は炭素原子数7〜20のアルキル基、
好ましくは炭素原子数8〜13、例えば炭素原子数lO
〜13のアルキル基であり得る。
好ましくは炭素原子数8〜13、例えば炭素原子数lO
〜13のアルキル基であり得る。
該アルキル基は直鎖型であることが好ましい R1がア
ルケニルである場合にそれは炭素原子数7〜20、好適
には8〜13、例えばlO〜13を有する。好ましくは
アルケニル基は分岐鎖ではなくて二重結合数1又は3を
有する。特に好ましいアルケニル基は式 %式% 〔式中R4はC6−11アルキル又は CH3(CHt) *CH−CHCHzCH−CL−で
ある)を有するものである。
ルケニルである場合にそれは炭素原子数7〜20、好適
には8〜13、例えばlO〜13を有する。好ましくは
アルケニル基は分岐鎖ではなくて二重結合数1又は3を
有する。特に好ましいアルケニル基は式 %式% 〔式中R4はC6−11アルキル又は CH3(CHt) *CH−CHCHzCH−CL−で
ある)を有するものである。
該二重結合、及び炭素原子3〜4位間の二重結合はシス
−トランス異性体を与えることがあることが認められよ
う。基R1が3及び4位炭素原子について二重結合のと
ころでトランス型配置をとることが好ましい0式(1)
の化合物は又ヒドロキシル基とチオ基とを有する炭素原
子(?jl数)のところでカイラルセンター(chir
al centres)を有し、従ってR,R;S、S
IR,S、及びS。
−トランス異性体を与えることがあることが認められよ
う。基R1が3及び4位炭素原子について二重結合のと
ころでトランス型配置をとることが好ましい0式(1)
の化合物は又ヒドロキシル基とチオ基とを有する炭素原
子(?jl数)のところでカイラルセンター(chir
al centres)を有し、従ってR,R;S、S
IR,S、及びS。
Rについて立体異性型が存在することが認められよう、
該すべての立体異性体及びそれらのラセミ混合体は本発
明の範囲内にある。好適化合物はS。
該すべての立体異性体及びそれらのラセミ混合体は本発
明の範囲内にある。好適化合物はS。
R配置体である。ラセミ混合体からの異性体の単離は常
法により例えばジアステレオ異性体を製造してからエナ
ンチオマー(左右対称体)を遊離させることによって遂
行され得るが、又は別法として該異性体は純異性体を与
えるように企図された方法によって製造され得る。
法により例えばジアステレオ異性体を製造してからエナ
ンチオマー(左右対称体)を遊離させることによって遂
行され得るが、又は別法として該異性体は純異性体を与
えるように企図された方法によって製造され得る。
特別に好ましい基の例は式(1)においてモイエテイR
’CH−CHが 及び である基である。
’CH−CHが 及び である基である。
式(1)中のX基は炭素原子数1〜6の分枝鎖状又は直
鎖状であり得るアルキレン基であって好ましくは式−(
CHz)−−(但しmはl、2又は3の数値である)を
有する基である。
鎖状であり得るアルキレン基であって好ましくは式−(
CHz)−−(但しmはl、2又は3の数値である)を
有する基である。
R2又はR3が保護基である場合にそれはテトラゾリル
基を保護する目的で用いられる公知のいかなる保護基で
あってもよい、該保護基は任意に置換されたトリチル及
びベンズヒドリル、及び任意に置換されたベンジル例え
ばp−メトキシベンジル、又はシリル基例えばt−ブチ
ルジフェニルシリルを包含する。好ましい中間体はR8
が水素原子でR1が保護基である化合物である0周知の
通りテトラゾリル基は互変異性を示し、保11基の付着
位置はその寸法(大さ)に依存するけれども一般に付着
位置は2−位である。
基を保護する目的で用いられる公知のいかなる保護基で
あってもよい、該保護基は任意に置換されたトリチル及
びベンズヒドリル、及び任意に置換されたベンジル例え
ばp−メトキシベンジル、又はシリル基例えばt−ブチ
ルジフェニルシリルを包含する。好ましい中間体はR8
が水素原子でR1が保護基である化合物である0周知の
通りテトラゾリル基は互変異性を示し、保11基の付着
位置はその寸法(大さ)に依存するけれども一般に付着
位置は2−位である。
式(1)の化合物は、Rt又はR3置換基が保護基であ
るか又は水素原子であるかに依存して、1箇又は2箇の
酸性官能基を有する。後者の場合に遊離テトラゾリル基
は2箇の酸性官能基を有する。従ってこれらの化合物の
塩基添加塩は本発明の一部分として製造され包含される
。該塩の例は水酸化アンモニウム及び水酸化アルカリ金
属並びに水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩及び重炭酸塩
、並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及び
ヒドロキシアルキルアミンからみちびかれた塩である。
るか又は水素原子であるかに依存して、1箇又は2箇の
酸性官能基を有する。後者の場合に遊離テトラゾリル基
は2箇の酸性官能基を有する。従ってこれらの化合物の
塩基添加塩は本発明の一部分として製造され包含される
。該塩の例は水酸化アンモニウム及び水酸化アルカリ金
属並びに水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩及び重炭酸塩
、並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及び
ヒドロキシアルキルアミンからみちびかれた塩である。
該塩の製造に特に有用な塩気は水酸化アンモニウム、炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミン及びエタノールアミンを包含する。カ
リウム塩の形状及びナトリウム塩の形状は他の製薬学上
受容可能の塩と共に特に好適であるけれどもその他の非
製薬学的塩も又本発明に包含されることが理解されるべ
きである。即ち該非製薬学的塩は遊離化合物の同定、特
性化又は純化に有用であるからである。
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミン及びエタノールアミンを包含する。カ
リウム塩の形状及びナトリウム塩の形状は他の製薬学上
受容可能の塩と共に特に好適であるけれどもその他の非
製薬学的塩も又本発明に包含されることが理解されるべ
きである。即ち該非製薬学的塩は遊離化合物の同定、特
性化又は純化に有用であるからである。
式(1)に従う特に好適な化合物の群は下式■
(但し式中R3は水素原子又は保護基でありmは12又
は3である)を有する化合物及びそれらの塩である0M
化合物は1S、2Rのカイラリティ(chiralit
y)を示す。
は3である)を有する化合物及びそれらの塩である0M
化合物は1S、2Rのカイラリティ(chiralit
y)を示す。
本発明は又一般式(1)の化合物の製造方法をも包含す
るが該方法は式(II) (但しR1は前定義の通りでありR3は保護基である)
の化合物と式(111) (但しR2は水素原子又は保護基である)のチオールと
を反応させ、任意に次にR1又はR3の保護基を除去す
る工程を包含する。この反応は塩基、好ましくは強塩基
例えばカリウムt−ブトキシドの存在下に有機溶剤例え
ばt−ブタノール中で温度O〜60℃において行われる
ことが一般である。
るが該方法は式(II) (但しR1は前定義の通りでありR3は保護基である)
の化合物と式(111) (但しR2は水素原子又は保護基である)のチオールと
を反応させ、任意に次にR1又はR3の保護基を除去す
る工程を包含する。この反応は塩基、好ましくは強塩基
例えばカリウムt−ブトキシドの存在下に有機溶剤例え
ばt−ブタノール中で温度O〜60℃において行われる
ことが一般である。
弐(II)の中間体化合物の製造は下式(IV)又は(
V)のアルデヒドを用い、塩基例えばブチルリチウムの
存在下で式R’CHgP”PIIJr−(但しR4は適
宜のアルキル又はアルケニル基である)のホスフォニウ
ム塩のウィチヒ(Wittig)反応によって達成され
る。
V)のアルデヒドを用い、塩基例えばブチルリチウムの
存在下で式R’CHgP”PIIJr−(但しR4は適
宜のアルキル又はアルケニル基である)のホスフォニウ
ム塩のウィチヒ(Wittig)反応によって達成され
る。
(V)
上式中R2は保護基である0反応は不活性有機溶剤例え
ばテトラヒドロフラン中で一110〜0℃の温度下に行
われることが一般である。
ばテトラヒドロフラン中で一110〜0℃の温度下に行
われることが一般である。
式(mV)の化合物は例えば二つの主経路によって公知
の中間体から製造され得る。第一の経路においては下式
のアルデヒド (但し式中R1は保護基である)から、これを例えばメ
タノール性溶液中で水性過酸化水素及び炭酸水素ナトリ
ウムを用いて酸化することにより該式(IV)の化合物
がラセミ混合体として製造される。そして該式(II/
)のアルデヒドはホルミルメチレントリフェニルホスフ
ォランを用いる反応によって式(V)の化合物のひとつ
へ転化される。
の中間体から製造され得る。第一の経路においては下式
のアルデヒド (但し式中R1は保護基である)から、これを例えばメ
タノール性溶液中で水性過酸化水素及び炭酸水素ナトリ
ウムを用いて酸化することにより該式(IV)の化合物
がラセミ混合体として製造される。そして該式(II/
)のアルデヒドはホルミルメチレントリフェニルホスフ
ォランを用いる反応によって式(V)の化合物のひとつ
へ転化される。
別法即ち第二の経路においては式(mV)の化合物は下
式(Vl)のエボキシアルコールからこれを酸化剤例え
ばピリジン中の二酸化クロムで酸化することにより製造
される。該式(Vl)の化合物は立体特異型で製造され
得るので酸化の際に立体配置が保持されて式(IV)の
アルデヒドが得られ、最終的に式(V)のアルデヒドが
得られる。
式(Vl)のエボキシアルコールからこれを酸化剤例え
ばピリジン中の二酸化クロムで酸化することにより製造
される。該式(Vl)の化合物は立体特異型で製造され
得るので酸化の際に立体配置が保持されて式(IV)の
アルデヒドが得られ、最終的に式(V)のアルデヒドが
得られる。
式(Vl)の化合物は式(■)のアリルアルコール
からし又はD酒石酸ジエチルの存在下にエポキシ化剤と
して例えばチタニウム イソプロポキシド−1−ブチル
ヒドロパーオキシドを用いることにより製造され、その
場合に上記のEオレフィンと共にS、S又はR,Rエポ
キシドを生ずる。Zオレフィンを出発原料として使用す
れば適当なS、 R及びR,S立体異性体が生ずる。上
式(■)の化合物は適宜のベンズアルデヒドから、マロ
ン酸との反応によって桂皮酸誘導体を生成する反応、塩
化オキザリルとの処理によって酸塩化物を与える反応、
及び還元剤例えばリチウムトリーt−ブトキシアルミノ
ハイドライドを用いる還元を含む順次の諸反応を経て製
造され得る。上記のZオレフィンは適宜のアセチレン誘
導体のリンドラ触媒(Lindlar catalys
t)を用いる接触的還元によって製造される。
して例えばチタニウム イソプロポキシド−1−ブチル
ヒドロパーオキシドを用いることにより製造され、その
場合に上記のEオレフィンと共にS、S又はR,Rエポ
キシドを生ずる。Zオレフィンを出発原料として使用す
れば適当なS、 R及びR,S立体異性体が生ずる。上
式(■)の化合物は適宜のベンズアルデヒドから、マロ
ン酸との反応によって桂皮酸誘導体を生成する反応、塩
化オキザリルとの処理によって酸塩化物を与える反応、
及び還元剤例えばリチウムトリーt−ブトキシアルミノ
ハイドライドを用いる還元を含む順次の諸反応を経て製
造され得る。上記のZオレフィンは適宜のアセチレン誘
導体のリンドラ触媒(Lindlar catalys
t)を用いる接触的還元によって製造される。
式(III)の化合物は式Br−X−CNの適宜の化合
物からこれをベンジルメルカプタンと反応すせることに
よりベンジルチオニトリルを生成させ、次にアジド及び
塩化アンモニウムを用いてこれを対応するテトラゾリル
誘導体へ転化させ、これから液体アンモニア中のナトリ
ウムで処理して該式(III)の化合物を遊離させるこ
とによって製造され得る。−X−が−(CH,)よ−で
ある化合物の製造のための好適方法は出発物質としてア
クリロニトリルを用いるミカエル反応(N i c h
a e 1reaction)による方法である。
物からこれをベンジルメルカプタンと反応すせることに
よりベンジルチオニトリルを生成させ、次にアジド及び
塩化アンモニウムを用いてこれを対応するテトラゾリル
誘導体へ転化させ、これから液体アンモニア中のナトリ
ウムで処理して該式(III)の化合物を遊離させるこ
とによって製造され得る。−X−が−(CH,)よ−で
ある化合物の製造のための好適方法は出発物質としてア
クリロニトリルを用いるミカエル反応(N i c h
a e 1reaction)による方法である。
下記の反応式は本発明における諸化合物の製造す)。
(al ピリジン及びピペリジン中でのマロン酸を用
いる反応 (bl エーテル中で塩化オキザリルを用いる反応(
C)トルエン中でホルミルメチレントリフェニルホスフ
ォランを用いる反応 +dl テトラヒドロフラン中でリチウムトリt−ブ
トキシアルミノハイドライドを用いる反応(el メ
タノール性溶液中で水性過酸化水素及び炭酸水素ナトリ
ウムを用いる反応 if) メタノール中でナトリウムボロハイドライド
を用いる反応 (gl ジクロロメタン中で二酸化マンガンを用いる
反応 fhl ピリジン中で酸化クロムを用いる反応(11
ジクロロメタン及びL−酒石酸ジエチル中でチタニウム
イソプロポキシドt−ブチルパーオキシドを用いる反応 (J) 溶剤としてのテトラヒドロフラン中でブチル
リチウムの存在下にR’CH,PゝPhJr−を用いる
反体) 式(III)のチオールを用いる反応本発明の
化合物は薬理学的に活性であり、リュコトリエン拮抗剤
であることはシルト法(Schild(1947) B
r1t、 J、 Phar+w、 2.197−206
)により1ng/mj!〜50μg / m IIの
濃度でモルモットの回腸分節に対するインビトロ試験に
よって証明された通りである〔後文中に記載される式(
1)の未保護化合物は10−’モル以下のLTD4に対
しIC,・を示した〕、又本発明の化合物は0.05μ
g/kg〜5.0 mg/kgの静脈内投与量でオステ
ンードラゼン(Austen and Drazen
(1974) J、 Cl1n。
いる反応 (bl エーテル中で塩化オキザリルを用いる反応(
C)トルエン中でホルミルメチレントリフェニルホスフ
ォランを用いる反応 +dl テトラヒドロフラン中でリチウムトリt−ブ
トキシアルミノハイドライドを用いる反応(el メ
タノール性溶液中で水性過酸化水素及び炭酸水素ナトリ
ウムを用いる反応 if) メタノール中でナトリウムボロハイドライド
を用いる反応 (gl ジクロロメタン中で二酸化マンガンを用いる
反応 fhl ピリジン中で酸化クロムを用いる反応(11
ジクロロメタン及びL−酒石酸ジエチル中でチタニウム
イソプロポキシドt−ブチルパーオキシドを用いる反応 (J) 溶剤としてのテトラヒドロフラン中でブチル
リチウムの存在下にR’CH,PゝPhJr−を用いる
反体) 式(III)のチオールを用いる反応本発明の
化合物は薬理学的に活性であり、リュコトリエン拮抗剤
であることはシルト法(Schild(1947) B
r1t、 J、 Phar+w、 2.197−206
)により1ng/mj!〜50μg / m IIの
濃度でモルモットの回腸分節に対するインビトロ試験に
よって証明された通りである〔後文中に記載される式(
1)の未保護化合物は10−’モル以下のLTD4に対
しIC,・を示した〕、又本発明の化合物は0.05μ
g/kg〜5.0 mg/kgの静脈内投与量でオステ
ンードラゼン(Austen and Drazen
(1974) J、 Cl1n。
Invest、 53.1679J685 )のモルモ
ットに対するインビボの肺機能試験において、及び25
〜200mg/kgの静脈内投与量での変改ヘルクスハ
イマ試験 1wodifled ’ tlerxhei
ser ″ test (Journal ofP
hysiology (London ) 117.2
5H1952))において活性である。ヘルクスハイマ
試験はモルモットのLDT4−誘導気管支ケイレン(こ
れはヒトのぜんそくのシラツクによく似ている)にもと
づく試験である。又本発明の化合物の気管支刺激性は低
度であることが示されている。
ットに対するインビボの肺機能試験において、及び25
〜200mg/kgの静脈内投与量での変改ヘルクスハ
イマ試験 1wodifled ’ tlerxhei
ser ″ test (Journal ofP
hysiology (London ) 117.2
5H1952))において活性である。ヘルクスハイマ
試験はモルモットのLDT4−誘導気管支ケイレン(こ
れはヒトのぜんそくのシラツクによく似ている)にもと
づく試験である。又本発明の化合物の気管支刺激性は低
度であることが示されている。
従ってリュコトリエンが関係している疾患の治療に対し
本発明の化合物の使用が示されている。
本発明の化合物の使用が示されている。
該疾患は肺系統のアレルギー性反応を包含しており、該
反応においてリュコトリエンはアレルギー性肺障害例え
ば外因性ぜんそく及び産業ぜんそく例えば農夫肺障害及
びビジョン ファンシェ肺障害(Pigeon Fan
ciers lung)において、並びに例えば急性又
は慢性の伝染病疾患に伴うその他の炎症性障害例えばア
レルギー性皮膚病、異所性及び転位性の湿疹、乾唐、接
触過敏症及び血管神経症浮腫、気管支炎並びに嚢胞性線
維症及びリエウマチ熱において気管支けいれんの原因的
媒介物と考えられている。
反応においてリュコトリエンはアレルギー性肺障害例え
ば外因性ぜんそく及び産業ぜんそく例えば農夫肺障害及
びビジョン ファンシェ肺障害(Pigeon Fan
ciers lung)において、並びに例えば急性又
は慢性の伝染病疾患に伴うその他の炎症性障害例えばア
レルギー性皮膚病、異所性及び転位性の湿疹、乾唐、接
触過敏症及び血管神経症浮腫、気管支炎並びに嚢胞性線
維症及びリエウマチ熱において気管支けいれんの原因的
媒介物と考えられている。
従って本発明は未保護基型の式(I)の化合物又はその
製薬学上受容可能塩と組合せた製薬学上受容可能の希釈
剤又は担体を含有する製薬学的組成物を包含する。
製薬学上受容可能塩と組合せた製薬学上受容可能の希釈
剤又は担体を含有する製薬学的組成物を包含する。
本発明の化合物は各種の方法例えば経口的に或は直腸経
由で、局所的に又は非経口的に、例えば注射により及び
特に吸入により投与され、製薬学的組成物の形状で普通
に使用される。該組成物は製薬業界周知の方法で製造さ
れ一般に少くとも一種の活性化合物を含有する0本発明
の組成物の製造に当り活性成分を担体と混合するか又は
担体で希釈し、及び(又は)例えばカプセル、小袋、祇
又は他の容器の形状の担体の内部へ封入することが一般
である。担体が希釈剤である場合には該希釈剤は固体、
半固体、又は液体材料であってそれは活性成分の媒質、
付形剤又は媒体である。即ち本組成物は錠剤、甘味式錠
剤、小袋剤、薬包剤、エリキシル剤、懸濁体、エアゾル
(固体として又は液体媒質中)、例えば活性化合物10
重量%以下を含む軟膏、軟質又は硬質ゼラチンカプセル
、坐剤、注射液及び注射用懸濁液並びに滅菌包装粉剤の
形状であり得る。吸入によって投与するために推奨され
る特殊形にはエアゾル、噴霧剤及び蒸発剤が含まれる。
由で、局所的に又は非経口的に、例えば注射により及び
特に吸入により投与され、製薬学的組成物の形状で普通
に使用される。該組成物は製薬業界周知の方法で製造さ
れ一般に少くとも一種の活性化合物を含有する0本発明
の組成物の製造に当り活性成分を担体と混合するか又は
担体で希釈し、及び(又は)例えばカプセル、小袋、祇
又は他の容器の形状の担体の内部へ封入することが一般
である。担体が希釈剤である場合には該希釈剤は固体、
半固体、又は液体材料であってそれは活性成分の媒質、
付形剤又は媒体である。即ち本組成物は錠剤、甘味式錠
剤、小袋剤、薬包剤、エリキシル剤、懸濁体、エアゾル
(固体として又は液体媒質中)、例えば活性化合物10
重量%以下を含む軟膏、軟質又は硬質ゼラチンカプセル
、坐剤、注射液及び注射用懸濁液並びに滅菌包装粉剤の
形状であり得る。吸入によって投与するために推奨され
る特殊形にはエアゾル、噴霧剤及び蒸発剤が含まれる。
適切な担体の例はラクトース、デキストロース、シュク
ロース、ソルビトール、マニトール、デンプン、アカシ
アガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トウガカン
ト、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−
及びプロピル−ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム及び鉱油である0本発明の組成物
は当業界周知の遺り患者へ投与された後に活性成分が迅
速に、持続的に又は遅く放出されるように処方され得る
。
ロース、ソルビトール、マニトール、デンプン、アカシ
アガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トウガカン
ト、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−
及びプロピル−ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム及び鉱油である0本発明の組成物
は当業界周知の遺り患者へ投与された後に活性成分が迅
速に、持続的に又は遅く放出されるように処方され得る
。
本発明の組成物が単一投与形で処方されるならば各単位
投与形が5〜5°OO■g1例えば25〜200wgを
含むことが好ましい、用語°単一投与形”は物理的に不
連続に分割された単位(複数)であってヒト及び動物に
対する単位投与形として適切であり、各単位は所要の製
薬学的単位と共に所望の治療効果を奏するように計算さ
れた予定量の活性物質を含有する。
投与形が5〜5°OO■g1例えば25〜200wgを
含むことが好ましい、用語°単一投与形”は物理的に不
連続に分割された単位(複数)であってヒト及び動物に
対する単位投与形として適切であり、各単位は所要の製
薬学的単位と共に所望の治療効果を奏するように計算さ
れた予定量の活性物質を含有する。
本発明の活性化合物は広い範囲の投与量にわたって有効
であって例えば1日当り投与量は0.5〜300mg/
kg、更に一般的には5〜100H/kgの範囲内にあ
る。けれども該投与量は治療状態投与される化合物の選
択及び選択された投与方法などの適切な諸条件にもとづ
き医師によって決定され、従って上記の投与量範囲は本
発明の範囲の限定を意図しないことが理解されよう。
であって例えば1日当り投与量は0.5〜300mg/
kg、更に一般的には5〜100H/kgの範囲内にあ
る。けれども該投与量は治療状態投与される化合物の選
択及び選択された投与方法などの適切な諸条件にもとづ
き医師によって決定され、従って上記の投与量範囲は本
発明の範囲の限定を意図しないことが理解されよう。
下記の諸例によって本発明を例示する。製造された化合
物の構造は1.R,及び(又は) n、tr。
物の構造は1.R,及び(又は) n、tr。
及び(又は)質量スペクトルによって確認された。
肛
(A)(i)3−(ベンジルチオ)−プロピオニトリル
アクリロニトリル(21,4g、0.4M)をベンジル
メルカプタン(49,6g、0.4M)とトリエチルア
ミン(4mj)とのメタノール(400ml)溶液に滴
下した。この添加は発熱反応へと導き、反応混合物の温
度を室温から35℃まで上昇させた。10分間後TLC
(薄層クロマトグラフィ)で示されるようにまだ痕跡の
未反応チオールが存在するがこの反応はほとんど完了し
た。そこで違加のアクリロニトリル(0,5g)を添加
して最後のチオールを消費させた。更に10分間の後に
溶液を蒸発させると標記の化合物69.0 gが淡黄色
油状物として得られた。
メルカプタン(49,6g、0.4M)とトリエチルア
ミン(4mj)とのメタノール(400ml)溶液に滴
下した。この添加は発熱反応へと導き、反応混合物の温
度を室温から35℃まで上昇させた。10分間後TLC
(薄層クロマトグラフィ)で示されるようにまだ痕跡の
未反応チオールが存在するがこの反応はほとんど完了し
た。そこで違加のアクリロニトリル(0,5g)を添加
して最後のチオールを消費させた。更に10分間の後に
溶液を蒸発させると標記の化合物69.0 gが淡黄色
油状物として得られた。
乾燥ジメチルホルムアミド(220ml)中の3−(ベ
ンジルチオ)−プロピルニトリル(33,30g)、ナ
トリウムアジド(61,14g)及び塩化アンモニウム
(50,33g)の混合物を120゜で20時間攪拌し
た。そこで追加のナトリウムアジド(24,50g)と
塩化アンモニウム(20,13g)とを添加し、120
”における加熱を更に6時間継続した。
ンジルチオ)−プロピルニトリル(33,30g)、ナ
トリウムアジド(61,14g)及び塩化アンモニウム
(50,33g)の混合物を120゜で20時間攪拌し
た。そこで追加のナトリウムアジド(24,50g)と
塩化アンモニウム(20,13g)とを添加し、120
”における加熱を更に6時間継続した。
冷却された反応混合物を氷/水と2モルの塩酸との混合
物中に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出層
を次に10%炭酸ナトリウム溶液で抽出し、この塩基性
抽出層を注意深く濃塩酸で酸性化した。得られた沈殿を
濾過によって集め、水で洗い、真空乾燥すると所望の生
成物が白色固形物(28,95g)、融点80〜82℃
として得られた。
物中に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出層
を次に10%炭酸ナトリウム溶液で抽出し、この塩基性
抽出層を注意深く濃塩酸で酸性化した。得られた沈殿を
濾過によって集め、水で洗い、真空乾燥すると所望の生
成物が白色固形物(28,95g)、融点80〜82℃
として得られた。
(iii)5 (2−メルカプトエチル)−1H−
テトラゾール 5− (2−(ベンジルチオ)−エチル)−IH−テト
ラゾール(15,00g)を固状物として少しずつ金属
ナトリウム(7,84g)の液体アンモニア(2〜30
0m&)溶液に対して添加した。
テトラゾール 5− (2−(ベンジルチオ)−エチル)−IH−テト
ラゾール(15,00g)を固状物として少しずつ金属
ナトリウム(7,84g)の液体アンモニア(2〜30
0m&)溶液に対して添加した。
反応混合物を乾燥管(シリカゲル)の下で20゜で2時
間攪拌し、そこで極めて注意深くメタノール(10Qm
l)でナトリウムを消去した。過剰のアンモニアを窒素
気流下に除去し、残留物を塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で抽出した。この有機抽出層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下に蒸発させると標記化合物が白色
固形物(7,15g)融点104〜106℃として得ら
れた。
間攪拌し、そこで極めて注意深くメタノール(10Qm
l)でナトリウムを消去した。過剰のアンモニアを窒素
気流下に除去し、残留物を塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で抽出した。この有機抽出層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下に蒸発させると標記化合物が白色
固形物(7,15g)融点104〜106℃として得ら
れた。
(B) (i) (3−シアノシンナモイルクロリ
ド)3−シアノ桂皮酸(200g)をジエチルエーテル
(3333mjり 、オキザリルクロリド(100,8
mjり及びジメチルホルムアミド(2m1)で処理し、
シリカ管で閉じられた容器内で室温で5.5時間攪拌し
た。この溶液を不溶物質から傾瀉し、蒸発乾固すると淡
黄〜白色固形物が得られ、それを高真空下で40〜50
°で乾燥すると酸塩化物、融点105℃が得られた。
ド)3−シアノ桂皮酸(200g)をジエチルエーテル
(3333mjり 、オキザリルクロリド(100,8
mjり及びジメチルホルムアミド(2m1)で処理し、
シリカ管で閉じられた容器内で室温で5.5時間攪拌し
た。この溶液を不溶物質から傾瀉し、蒸発乾固すると淡
黄〜白色固形物が得られ、それを高真空下で40〜50
°で乾燥すると酸塩化物、融点105℃が得られた。
(ii) (3−ヒFロキシー1−7’ロペニル)ベ
ンゾニトリル NaBH4−AjltO3(1219g) (このも
のをサンタニエロ等の方法(Santaniello+
Pontiand Manzocchi、 @5yn
thesis ” + 1978+ 891)によっ
て製造したが指示された型の代りにウエルムアルミナN
(Woelm A1ua+fna N)を使用した。
ンゾニトリル NaBH4−AjltO3(1219g) (このも
のをサンタニエロ等の方法(Santaniello+
Pontiand Manzocchi、 @5yn
thesis ” + 1978+ 891)によっ
て製造したが指示された型の代りにウエルムアルミナN
(Woelm A1ua+fna N)を使用した。
生成されたこの試薬は1g当り2.04ミリモルのNa
BH。
BH。
を含有していた〕を室温でジエチルエーテル(6340
mjり中で攪拌し、エーテル(7800ml)中の上記
工程(B)(i)からの酸塩化物(200g)を1時間
にわたって滴下した。温度は20°〜27゛から上昇し
、添加完了後1時間で26°に低下した。酸塩化物の添
加完了後この混合物を全部で1,5時間攪拌した。アル
ミナを濾別し、エーテル(3x 21>で洗い、濾液を
蒸発乾固すると油状物が残り、これは冷蔵庫中に貯蔵す
ると固化した。この固状アルコールは50℃以下の融点
を示した。
mjり中で攪拌し、エーテル(7800ml)中の上記
工程(B)(i)からの酸塩化物(200g)を1時間
にわたって滴下した。温度は20°〜27゛から上昇し
、添加完了後1時間で26°に低下した。酸塩化物の添
加完了後この混合物を全部で1,5時間攪拌した。アル
ミナを濾別し、エーテル(3x 21>で洗い、濾液を
蒸発乾固すると油状物が残り、これは冷蔵庫中に貯蔵す
ると固化した。この固状アルコールは50℃以下の融点
を示した。
(iii) 3− (5−テトラゾリル)シンナミルア
ルコール 3−シアノシンナミルアルコール(292,97g)、
ジメチルホルムアミド(914mjり 、トリエチルア
ミン塩酸塩(558,7g)及びナトリウムアジド(3
58,85g)をフラスコに添加した0反応を窒素下で
行い全ての試薬の添加後に熱をかけた。反応混合物の温
度は加熱開始後1〜2時間で100℃に達し、この溶液
を100”で8時間攪拌し加熱した。溶液を101のフ
ラスコに移し、水(2944mjりで処理し、攪拌して
10℃(水浴)に冷却し、濃HCj! (736m1)
で処理し、2.5時間攪拌するとその間に温度は20°
から5℃に低下した。固形物を濾過し、冷水(3X 2
L及びl x I L)で洗い、最初1.5時間は流
動床乾燥器内で、次いで60°の高真空中で乾燥すると
3−(5−テトラゾリル)シンナミルアルコール、融点
174℃が得られた。
ルコール 3−シアノシンナミルアルコール(292,97g)、
ジメチルホルムアミド(914mjり 、トリエチルア
ミン塩酸塩(558,7g)及びナトリウムアジド(3
58,85g)をフラスコに添加した0反応を窒素下で
行い全ての試薬の添加後に熱をかけた。反応混合物の温
度は加熱開始後1〜2時間で100℃に達し、この溶液
を100”で8時間攪拌し加熱した。溶液を101のフ
ラスコに移し、水(2944mjりで処理し、攪拌して
10℃(水浴)に冷却し、濃HCj! (736m1)
で処理し、2.5時間攪拌するとその間に温度は20°
から5℃に低下した。固形物を濾過し、冷水(3X 2
L及びl x I L)で洗い、最初1.5時間は流
動床乾燥器内で、次いで60°の高真空中で乾燥すると
3−(5−テトラゾリル)シンナミルアルコール、融点
174℃が得られた。
乾燥ジクロロメタン(50mf)中の上記工程(ii)
の3− (3−(IH−テトラゾール−5−イル)フェ
ニル)−2−プロペノール(2,02g)の溶液に対し
トリエチルアミン(1,5mりを添加し、続いて乾燥ジ
クロロメタン中のトリフェニルクロロメタン(2,8g
)を添加した。この溶液を室温で90分間攪拌し、水(
50ml)で洗い、続いて炭酸水素ナトリウム溶液(5
%; 50m1)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、減圧下に蒸発させると淡褐色粘稠な油状物が
得られ、これは放置するとクリーム状固形物に結晶化し
た。
の3− (3−(IH−テトラゾール−5−イル)フェ
ニル)−2−プロペノール(2,02g)の溶液に対し
トリエチルアミン(1,5mりを添加し、続いて乾燥ジ
クロロメタン中のトリフェニルクロロメタン(2,8g
)を添加した。この溶液を室温で90分間攪拌し、水(
50ml)で洗い、続いて炭酸水素ナトリウム溶液(5
%; 50m1)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、減圧下に蒸発させると淡褐色粘稠な油状物が
得られ、これは放置するとクリーム状固形物に結晶化し
た。
フェニル)−2,3−エポキシプロパノール乾燥ジクロ
ロメタン(10mjり中のL−(+)−酒石酸ジメチル
(1,85g)を窒素下に−20〜−25℃で攪拌され
た乾燥ジクロロメタン(30ml)中のチタニウム(I
V)イソプロポキシド(3,1m1)の溶液に滴下した
。この溶液を10分間攪拌し、乾燥ジクロロメタン(2
0ml)中の3− (3−(2−)ジフェニルメチル−
2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2−プロ
ペノール(4,5g)の溶液を添加し、続いて3.7M
の第3級−ブチルヒドロパーオキシド−トルエン溶液(
6,7mjりを添加したがいずれも−20〜−25℃で
添加を行った。この淡橙色溶液を冷凍庫中に3時間放置
した。攪拌されたこの溶液に水性酒石酸(10%、50
m1)を添加し、混合物を1時間攪拌し、濾別した。ジ
クロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、減圧下に蒸発させると黄色油状物が得られた。この油
状物を四塩化炭素に溶解し、水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に蒸発させると淡黄色油状物が得
られた。この油状物をシリカゲルカラL上でジエチルエ
ーテル及びヘキサン(2: 1)を用いてクロマトグラ
フ処理し、所望のフラクシヨンを減圧下に蒸発させると
無色の結晶性固形物が得られた。
ロメタン(10mjり中のL−(+)−酒石酸ジメチル
(1,85g)を窒素下に−20〜−25℃で攪拌され
た乾燥ジクロロメタン(30ml)中のチタニウム(I
V)イソプロポキシド(3,1m1)の溶液に滴下した
。この溶液を10分間攪拌し、乾燥ジクロロメタン(2
0ml)中の3− (3−(2−)ジフェニルメチル−
2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2−プロ
ペノール(4,5g)の溶液を添加し、続いて3.7M
の第3級−ブチルヒドロパーオキシド−トルエン溶液(
6,7mjりを添加したがいずれも−20〜−25℃で
添加を行った。この淡橙色溶液を冷凍庫中に3時間放置
した。攪拌されたこの溶液に水性酒石酸(10%、50
m1)を添加し、混合物を1時間攪拌し、濾別した。ジ
クロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、減圧下に蒸発させると黄色油状物が得られた。この油
状物を四塩化炭素に溶解し、水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に蒸発させると淡黄色油状物が得
られた。この油状物をシリカゲルカラL上でジエチルエ
ーテル及びヘキサン(2: 1)を用いてクロマトグラ
フ処理し、所望のフラクシヨンを減圧下に蒸発させると
無色の結晶性固形物が得られた。
、火
固状の二酸化クロム(5,0g)を5℃で乾燥ジクロロ
メタン(200mjり中ピリジン(7,9m1)溶液に
対し攪拌しながら添加した。この混合物を13℃に加温
しながら45分間攪拌して三酸化クロムを全部溶解させ
、次いで乾燥ジクロロメタン(50mf)中の工程(i
i)のエポキシアルコール(4,61g)溶液を急速に
添加した。この暗色混合物を室温に加温しながら90分
間攪拌し、そこでフロリジル(Florisil)のバ
ンドを通して濾過しクロム塩を除き、無色の濾液を減圧
下に蒸発させると淡黄色油状物が残った。
メタン(200mjり中ピリジン(7,9m1)溶液に
対し攪拌しながら添加した。この混合物を13℃に加温
しながら45分間攪拌して三酸化クロムを全部溶解させ
、次いで乾燥ジクロロメタン(50mf)中の工程(i
i)のエポキシアルコール(4,61g)溶液を急速に
添加した。この暗色混合物を室温に加温しながら90分
間攪拌し、そこでフロリジル(Florisil)のバ
ンドを通して濾過しクロム塩を除き、無色の濾液を減圧
下に蒸発させると淡黄色油状物が残った。
この油状物(1,8g)のベンゼン(75mjり溶液に
窒素下にホルミルメチレントリフェニルホスフォラン(
1,34g)を一度に添加した。このサスペンションを
室温で窒素下に8時間攪拌し、未反応のイリドを濾別し
、濾液を減圧下に蒸発させて褐色油状物とした。この褐
色油状物を熱エーテルで抽出し、冷却し、濾過し、減圧
下に蒸発させると黄色油状物が得られ、これは放置する
と黄色固形物に結晶化した。
窒素下にホルミルメチレントリフェニルホスフォラン(
1,34g)を一度に添加した。このサスペンションを
室温で窒素下に8時間攪拌し、未反応のイリドを濾別し
、濾液を減圧下に蒸発させて褐色油状物とした。この褐
色油状物を熱エーテルで抽出し、冷却し、濾過し、減圧
下に蒸発させると黄色油状物が得られ、これは放置する
と黄色固形物に結晶化した。
ヘキサン中のn−ブチルリチウム(8,91m1B1.
5M)を攪拌された乾燥テトラヒドロフラン(130m
J) 中のn−デシルトリフェニルホスフォニウムプロ
ミド(6,07g)(K圧下に80℃で16時間乾燥し
たもの)の溶液に対し窒素下に一70℃で滴下した。得
られた清澄な深橙色溶液を一70℃で更に10分間攪拌
し、次いで乾燥テトラヒドロフラン(75ml)中の5
− (3−(2−トリフェニルメチル−2H−テトラゾ
ール−5−イル)フェニル)−4,5−エポキシ−2−
ペンテナール(6,4g)の溶液を滴下した。この淡黄
色溶液を一70℃で1時間攪拌し、室温まであたため減
圧下に蒸発させると褐色油状物が得られた。この油状物
をエーテル:ヘキサン(l:2;4X200ml)で抽
出し、淡色不透明抽出液を減圧下に蒸発させると標記化
合物が黄色油状物として得られた。
5M)を攪拌された乾燥テトラヒドロフラン(130m
J) 中のn−デシルトリフェニルホスフォニウムプロ
ミド(6,07g)(K圧下に80℃で16時間乾燥し
たもの)の溶液に対し窒素下に一70℃で滴下した。得
られた清澄な深橙色溶液を一70℃で更に10分間攪拌
し、次いで乾燥テトラヒドロフラン(75ml)中の5
− (3−(2−トリフェニルメチル−2H−テトラゾ
ール−5−イル)フェニル)−4,5−エポキシ−2−
ペンテナール(6,4g)の溶液を滴下した。この淡黄
色溶液を一70℃で1時間攪拌し、室温まであたため減
圧下に蒸発させると褐色油状物が得られた。この油状物
をエーテル:ヘキサン(l:2;4X200ml)で抽
出し、淡色不透明抽出液を減圧下に蒸発させると標記化
合物が黄色油状物として得られた。
5−(2−メルカプトエチル)−1H−テトラゾール(
73mg、0.5mM)を窒素下、室温で乾燥第3級ブ
タノール(2mmり中に溶解した。第3級カリウムブト
キシド(112,2mg、1.0 sM)を添加し、得
られたサスペンションを室温で10分間攪拌した。次い
でこのサスペンションを(I S。
73mg、0.5mM)を窒素下、室温で乾燥第3級ブ
タノール(2mmり中に溶解した。第3級カリウムブト
キシド(112,2mg、1.0 sM)を添加し、得
られたサスペンションを室温で10分間攪拌した。次い
でこのサスペンションを(I S。
25)−5,3−(2−(1,2−オキシド)ペンタデ
カ−3(E) 、 5 (Z)−ジエニル〕フェニ
ルー2−トリフェニルメチル−2H−テトラゾールに対
しやはり窒素下において添加し、得られた混合物を室温
で6時間攪拌した0次に水10m lを添加し、溶液の
pttを酢酸で7に調節した。この水溶液をジクロロメ
タンで3回抽出し、抽出液を合併し蒸発乾固した。得ら
れた無色油状物をシリカゲルカラム上で酢酸エチルで溶
出してクロマトグラフ処理した。標記化合物は無色油状
物としてクロマトグラフィにより純粋な形で得られ、収
量は55++gであった。
カ−3(E) 、 5 (Z)−ジエニル〕フェニ
ルー2−トリフェニルメチル−2H−テトラゾールに対
しやはり窒素下において添加し、得られた混合物を室温
で6時間攪拌した0次に水10m lを添加し、溶液の
pttを酢酸で7に調節した。この水溶液をジクロロメ
タンで3回抽出し、抽出液を合併し蒸発乾固した。得ら
れた無色油状物をシリカゲルカラム上で酢酸エチルで溶
出してクロマトグラフ処理した。標記化合物は無色油状
物としてクロマトグラフィにより純粋な形で得られ、収
量は55++gであった。
(1S、2R)−5−(3−(2−1H−テトラゾール
−5−イルエチルチオ)−1−ヒドロキシペンタデカ−
3(E) 、 5 (Z)−ジエニル〕フェニル)
−2−)リフエールメチル−2H−テトラゾール(3
0mg)をエーテル(1ml)、水(1mmり及び98
/100ギ酸(0,5m1)中に溶解させた。得られた
溶液を室温で6時間攪拌した。次に反応混合物のpHを
炭酸ナトリウムの使用により9に調節し、エーテルで3
回抽出した。
−5−イルエチルチオ)−1−ヒドロキシペンタデカ−
3(E) 、 5 (Z)−ジエニル〕フェニル)
−2−)リフエールメチル−2H−テトラゾール(3
0mg)をエーテル(1ml)、水(1mmり及び98
/100ギ酸(0,5m1)中に溶解させた。得られた
溶液を室温で6時間攪拌した。次に反応混合物のpHを
炭酸ナトリウムの使用により9に調節し、エーテルで3
回抽出した。
水層のpFlをそこで塩酸で3に調節し、エーテルで3
回抽出した。エーテル抽出液合併し乾燥し蒸発させて標
記化合物の遊離酸を収量12a+gで得た。
回抽出した。エーテル抽出液合併し乾燥し蒸発させて標
記化合物の遊離酸を収量12a+gで得た。
このものを水性炭酸水素ナトリウムによる反応でジナト
リウム塩の溶液に転化させた。
リウム塩の溶液に転化させた。
五又
本例は上記の例IC(ii)の化合物の別法による製造
とその3 (E) 、 5 (E)異性体の単離とを
例示する。
とその3 (E) 、 5 (E)異性体の単離とを
例示する。
ゾール
5−(2−メルカプトエチル)−1H−テトラゾール(
1,46g)を窒素下に室温で乾燥第3級ブタノール(
15m1)に溶解させた。第3級カリウムブトキシド(
2,24g)を添加し、得られたサスペンションを室温
で10分間攪拌した0次にこのサスペンションをやはり
窒素下で(IS。
1,46g)を窒素下に室温で乾燥第3級ブタノール(
15m1)に溶解させた。第3級カリウムブトキシド(
2,24g)を添加し、得られたサスペンションを室温
で10分間攪拌した0次にこのサスペンションをやはり
窒素下で(IS。
2S)−5−(3−(2−1,2−オキシド)ペンタデ
カー3 (E) 、 5 (Z)−ジエニル〕フェ
ニル) −2−トリフェニルメチル−テトラゾール(1
,216g)に対して添加し、得られた混合物を室温で
20時間攪拌した6次に溶剤を減圧下に除去し、水(1
20mmりを加え、得られた溶液をヘキサン/ジエチル
エーテル50150で2回抽出して非酸性の無極性不純
物を除去した0次にこの水溶液のpHを2M塩酸の使用
によって3に調節し、そのサスペンションをジエチルエ
ーテルで5回抽出した。ジエチルエーテル抽出液を合併
し全容積15mlに濃縮し、この標記化合物の溶液を次
の実験に使用した。
カー3 (E) 、 5 (Z)−ジエニル〕フェ
ニル) −2−トリフェニルメチル−テトラゾール(1
,216g)に対して添加し、得られた混合物を室温で
20時間攪拌した6次に溶剤を減圧下に除去し、水(1
20mmりを加え、得られた溶液をヘキサン/ジエチル
エーテル50150で2回抽出して非酸性の無極性不純
物を除去した0次にこの水溶液のpHを2M塩酸の使用
によって3に調節し、そのサスペンションをジエチルエ
ーテルで5回抽出した。ジエチルエーテル抽出液を合併
し全容積15mlに濃縮し、この標記化合物の溶液を次
の実験に使用した。
(ii)(1S、2R)−5−(3(2−LH−−トー
プ−ルー5−イルエチルチオ −1−ヒト前記の実験か
らの(1S、2R)−5−+3−(2−1H−テトラゾ
ール−5−イルエチルチオ)−1−ヒドロキシペンタデ
カ−3(E)。
プ−ルー5−イルエチルチオ −1−ヒト前記の実験か
らの(1S、2R)−5−+3−(2−1H−テトラゾ
ール−5−イルエチルチオ)−1−ヒドロキシペンタデ
カ−3(E)。
5(Z)−ジエニル)フェニル)−2−トリフェニルメ
チル−テトラゾールの溶液(15mmりを窒素下に攪拌
した。ギ酸98%(5ml及び水(5ml)を添加し、
溶液を室温で更に6時間攪拌した。ジエチルエーテルを
減圧下に除去し、固形の炭酸ナトリウムをpHがIOに
なるまでこの水溶液に加えた。追加の水(15mj’)
を加え、濾過によってトリフェニルカルボネートを除去
した。
チル−テトラゾールの溶液(15mmりを窒素下に攪拌
した。ギ酸98%(5ml及び水(5ml)を添加し、
溶液を室温で更に6時間攪拌した。ジエチルエーテルを
減圧下に除去し、固形の炭酸ナトリウムをpHがIOに
なるまでこの水溶液に加えた。追加の水(15mj’)
を加え、濾過によってトリフェニルカルボネートを除去
した。
この水溶液をジエチルエーテルで1回抽出し、pi(を
2M塩酸の使用により3に調節し、クロロホルムを用い
て5回抽出した。クロロホルム抽出液を合併し蒸発乾固
すると粗製の生成物(1,5g)が油状物として得られ
た。
2M塩酸の使用により3に調節し、クロロホルムを用い
て5回抽出した。クロロホルム抽出液を合併し蒸発乾固
すると粗製の生成物(1,5g)が油状物として得られ
た。
次にこの油状物を2.5X50c−〇18カラムを用い
メタノール/水: 80/20.0.1%酢酸で溶出す
る逆相高性能液体クロマトグラフィにより、物質を等容
積で少量ずつ101分として処理して精製した。主要生
成物は標記化合物であり、溶剤を蒸発し、ジエチルエー
テルから再結すると白色結晶、融点100−103℃と
して得られた。
メタノール/水: 80/20.0.1%酢酸で溶出す
る逆相高性能液体クロマトグラフィにより、物質を等容
積で少量ずつ101分として処理して精製した。主要生
成物は標記化合物であり、溶剤を蒸発し、ジエチルエー
テルから再結すると白色結晶、融点100−103℃と
して得られた。
E(標記化合物のE異性体)は不純物として得られ、標
記化合物より限界に近いほどに大きい保持時間の別個の
ピークとして溶出された。
記化合物より限界に近いほどに大きい保持時間の別個の
ピークとして溶出された。
この溶剤を蒸発させると(1S、2R)−5−(3−(
2−1H−テトラゾール−5−イルエチルチオ)−1−
ヒドロキシペンタデカ−3(E)、5 (E)−ジエニ
ル〕フェニル)−IH−テトラゾールが淡黄色油状物と
して得られた。
2−1H−テトラゾール−5−イルエチルチオ)−1−
ヒドロキシペンタデカ−3(E)、5 (E)−ジエニ
ル〕フェニル)−IH−テトラゾールが淡黄色油状物と
して得られた。
班ユ
(A)(i)”2− (ベンジルチオ)−アセトニド旦
攪拌されたエタノール(50m1)中のベンジルチオー
ル(27,28g)の溶液に対し窒素下に冷却しながら
トリエチルアミン(22,2g)、次いでヨウ化ナトリ
ウム(33g)を滴下した。この混合物を室温で15分
間攪拌した後、クロロアセトニトリル(16,6g)の
エタノール(50m l )溶液を水浴冷却しながら滴
下した0反応混合物を窒素下に室温で終夜攪拌した。
ル(27,28g)の溶液に対し窒素下に冷却しながら
トリエチルアミン(22,2g)、次いでヨウ化ナトリ
ウム(33g)を滴下した。この混合物を室温で15分
間攪拌した後、クロロアセトニトリル(16,6g)の
エタノール(50m l )溶液を水浴冷却しながら滴
下した0反応混合物を窒素下に室温で終夜攪拌した。
反応混合物をハイ−フロー(旧−Plow)を通して濾
過し、濾液を真空蒸発させるとゼラチン様の残留物が得
られ、これを水(200m1)とジエチルエーテル(2
X100ml)との間に分配させた。エーテル抽出物を
2M炭酸ナトリウム(2×100m1)と飽和食塩水(
2X100mjりで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空蒸発させると標記化合物をほとんど無色の油状物
(32,54g)として得た。
過し、濾液を真空蒸発させるとゼラチン様の残留物が得
られ、これを水(200m1)とジエチルエーテル(2
X100ml)との間に分配させた。エーテル抽出物を
2M炭酸ナトリウム(2×100m1)と飽和食塩水(
2X100mjりで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空蒸発させると標記化合物をほとんど無色の油状物
(32,54g)として得た。
以下の化合物は同様に製造された。
4−(ベンジルチオ)−ブチロニトリル、沸点172〜
174℃/mdg 乾燥ジメチルホルムアミド(300mmり中の2−(ベ
ンジルチオ)−アセトニトリル(32,32g)、ナト
リウムアジド(64,44g)及び塩化アンモニウム(
53,04g)の混合物を100℃で16時間攪拌した
。
174℃/mdg 乾燥ジメチルホルムアミド(300mmり中の2−(ベ
ンジルチオ)−アセトニトリル(32,32g)、ナト
リウムアジド(64,44g)及び塩化アンモニウム(
53,04g)の混合物を100℃で16時間攪拌した
。
反応混合物を冷却し、次いで予め2M塩酸でpH2に酸
性化されている氷/水混合物(11)中に注入した。純
白でない沈殿を濾過して集め、半融ガラス(sinte
r)上で更に水で洗い、60℃で真空乾燥すると生成物
が純白でない固形物(29,5g)、融点〜100℃と
して得られた。
性化されている氷/水混合物(11)中に注入した。純
白でない沈殿を濾過して集め、半融ガラス(sinte
r)上で更に水で洗い、60℃で真空乾燥すると生成物
が純白でない固形物(29,5g)、融点〜100℃と
して得られた。
以下の化合物は同様にして製造された。
5−(3−ベンジルチオプロピル)−1H−テトラゾー
ル、油状物。
ル、油状物。
(iii)5(メルカプトメチル)−1H−テトラゾー
ル 液体アンモニア(約400m1)中の金属ナトリウム(
9,9g)の攪拌溶液に対し5−(ベンジルチオメチル
)−1H−テトラゾール(29,5g)を添加した0反
応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで注意してメタノ
ール(15Qmjりでナトリウムを消去した(泡立ちあ
り)、速い窒素気流で過剰のアンモニアを除去した後に
反応混合物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出
した。
ル 液体アンモニア(約400m1)中の金属ナトリウム(
9,9g)の攪拌溶液に対し5−(ベンジルチオメチル
)−1H−テトラゾール(29,5g)を添加した0反
応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで注意してメタノ
ール(15Qmjりでナトリウムを消去した(泡立ちあ
り)、速い窒素気流で過剰のアンモニアを除去した後に
反応混合物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出
した。
抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させる
と固状の残留物が得られ、これはヘキサン洗浄後に標記
化合物を白色のふわふわした固型物(9,1g)、融点
74〜76℃として与えた。
と固状の残留物が得られ、これはヘキサン洗浄後に標記
化合物を白色のふわふわした固型物(9,1g)、融点
74〜76℃として与えた。
以下の化合物は同様にして製造された。
5− (3−メルカプトプロピル)−1H−テトラゾー
ル、油状物。
ル、油状物。
(B)上記工程A(iii)で合成された中間生成物を
用いて例1に記載の方法によって次の目的生成物を製造
した: (15,2R)−5(3−(2−(2−I
H−テトラゾール−5−イルメチルチオ)−1−ヒドロ
キシペンタデカ−3(E) 、 5 (Z)−ジエ
ニル)フェニル)−1H−テトラゾール、黄色油状物。
用いて例1に記載の方法によって次の目的生成物を製造
した: (15,2R)−5(3−(2−(2−I
H−テトラゾール−5−イルメチルチオ)−1−ヒドロ
キシペンタデカ−3(E) 、 5 (Z)−ジエ
ニル)フェニル)−1H−テトラゾール、黄色油状物。
(1S、2R) −5−(3−(2−1H−テトラゾー
ル−5−イルプロピルチオ)−1−ヒドロキシペンタデ
カ−3(E) 、 5 (Z)−ジエニル〕フェニ
ル)−IH−テトラゾール、黄色油状物。
ル−5−イルプロピルチオ)−1−ヒドロキシペンタデ
カ−3(E) 、 5 (Z)−ジエニル〕フェニ
ル)−IH−テトラゾール、黄色油状物。
本発明の活性化合物は好適には塩の形で使用される。次
の処方は例示のために示される:五↓ ソフトゼラチンカプセル 各ソフトゼラチンカプセルは次の成分を含有する: 活性成分 150mg 落花生油 150a+g −緒に混合した後に配合物を適当な装置の使用によりソ
フトゼラチンカプセル中に充填する。
の処方は例示のために示される:五↓ ソフトゼラチンカプセル 各ソフトゼラチンカプセルは次の成分を含有する: 活性成分 150mg 落花生油 150a+g −緒に混合した後に配合物を適当な装置の使用によりソ
フトゼラチンカプセル中に充填する。
勇】
ハードゼラチンカプセル
各カプセルは以下の成分を含有する:
活性成分 50mg
PEG4000 250涌g
このPEG4000を融解させて活性成分と混和する。
まだ融けている間に混合物をカプセル殻中に充填し放冷
する。
する。
別」−
エアゾル
活性成分 10mgエタノール
5Legジクロロジフルオロメ
タン (プロペラント12) 658mgジクロロテ
トラフルオロエタン (プロペラント114) 282B活性成分をエタ
ノール中に溶解させる。濃縮物を吸入エアゾル用の圧出
アルミニウム缶に充填する。この缶はプロペラント12
で脱ガスされ適宜の測定用量バルブで密封される。作動
毎に押し出される製品の容積は50又は100μlであ
ってこれは0.5〜la+Hの活性成分に相当する。
5Legジクロロジフルオロメ
タン (プロペラント12) 658mgジクロロテ
トラフルオロエタン (プロペラント114) 282B活性成分をエタ
ノール中に溶解させる。濃縮物を吸入エアゾル用の圧出
アルミニウム缶に充填する。この缶はプロペラント12
で脱ガスされ適宜の測定用量バルブで密封される。作動
毎に押し出される製品の容積は50又は100μlであ
ってこれは0.5〜la+Hの活性成分に相当する。
Claims (9)
- (1)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・( I ) (但し式中R^1は1〜3箇の二重結合を有するC_7
_−_2_0アルキル又はC_7_−_2_0アルケニ
ルであり、R^2及びR^3は夫々水素原子又は保護基
であり、XはC_1_−_6アルキレンである)の化合
物又はそれらの塩。 - (2)R^2及びR^3が共に水素原子である特許請求
の範囲第(1)項記載の化合物。 - (3)R^1が式R^4CH=CH−〔但しR^4はC
_6_−_1_1アルキル又はCH_3(CH_2)_
4CH=CHCH_2CH=CH_2−である〕を有す
る特許請求の範囲第(2)項記載の化合物。 - (4)式( I )中のR^ICH=CHが ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。
- (5)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し式中R^3は水素原子又は保護基であり、mは1
、2又は3の数値である)を有する特許請求の範囲第(
1)項記載の化合物及びそれらの塩。 - (6)化合物が(1S、2R)−5−3−〔2−(2−
1H−テトラゾール−5−イルエチルチオ)−1−ヒド
ロキシペンタデカ−3(E)、5(Z)−ジエニル〕フ
エニル−1H−テトラゾール又はその製薬学上受容可能
の塩である特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 - (7)製薬学上受容可能の希釈剤又は担体と組合せられ
た特許請求の範囲第(2)項記載の化合物又はその製薬
学上受容可能の塩を含有する製薬学的配合物。 - (8)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (但し式中R^1は特許請求の範囲第(1)項に定義さ
れた通りであり、R^3は保護基である)を下式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (但しR^2は水素原子又は保護基である)のチオール
とを反応させ、任意に次にR^2又はR^3の保護基を
除去することを特徴とする特許請求の範囲第(1)項記
載の化合物の製造方法。 - (9)製薬学上の用途を有することを特徴とする特許請
求の範囲第(2)項記載の化合物又は製薬学上受容可能
の塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8432144 | 1984-12-20 | ||
GB848432144A GB8432144D0 (en) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | Organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61155374A true JPS61155374A (ja) | 1986-07-15 |
Family
ID=10571475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60286847A Pending JPS61155374A (ja) | 1984-12-20 | 1985-12-19 | 新規有機化合物及びその製薬学的用途 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0186426B1 (ja) |
JP (1) | JPS61155374A (ja) |
AT (1) | ATE56443T1 (ja) |
AU (1) | AU576926B2 (ja) |
CA (1) | CA1261339A (ja) |
DE (1) | DE3579682D1 (ja) |
GB (2) | GB8432144D0 (ja) |
IE (1) | IE58327B1 (ja) |
ZA (1) | ZA859706B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63280022A (ja) * | 1987-04-22 | 1988-11-17 | リリー インダストリーズ リミテッド | 有機化合物の医薬用途 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5143931A (en) * | 1982-06-24 | 1992-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups |
US4939279A (en) * | 1985-04-19 | 1990-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Leukotriene antagonists |
GB8530222D0 (en) * | 1985-12-07 | 1986-01-15 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
GB8709547D0 (en) * | 1987-04-22 | 1987-05-28 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
PT87616B (pt) * | 1987-06-24 | 1992-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas |
GB8725260D0 (en) * | 1987-10-28 | 1987-12-02 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
GB8807016D0 (en) * | 1988-03-24 | 1988-04-27 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds & their pharmaceutical use |
US4954513A (en) * | 1988-12-23 | 1990-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Leukotriene antagonists |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59163458A (ja) * | 1983-02-18 | 1984-09-14 | アライド・コ−ポレ−シヨン | ポリエチレン繊維網状組織の強化方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8320943D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
-
1984
- 1984-12-20 GB GB848432144A patent/GB8432144D0/en active Pending
-
1985
- 1985-12-17 AU AU51321/85A patent/AU576926B2/en not_active Ceased
- 1985-12-17 CA CA000497881A patent/CA1261339A/en not_active Expired
- 1985-12-18 EP EP85309218A patent/EP0186426B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-18 IE IE323085A patent/IE58327B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 AT AT85309218T patent/ATE56443T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 GB GB08531160A patent/GB2168704B/en not_active Expired
- 1985-12-18 DE DE8585309218T patent/DE3579682D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-19 JP JP60286847A patent/JPS61155374A/ja active Pending
- 1985-12-19 ZA ZA859706A patent/ZA859706B/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59163458A (ja) * | 1983-02-18 | 1984-09-14 | アライド・コ−ポレ−シヨン | ポリエチレン繊維網状組織の強化方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63280022A (ja) * | 1987-04-22 | 1988-11-17 | リリー インダストリーズ リミテッド | 有機化合物の医薬用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3579682D1 (de) | 1990-10-18 |
GB8432144D0 (en) | 1985-01-30 |
EP0186426A2 (en) | 1986-07-02 |
GB8531160D0 (en) | 1986-01-29 |
EP0186426B1 (en) | 1990-09-12 |
IE58327B1 (en) | 1993-09-08 |
CA1261339A (en) | 1989-09-26 |
IE853230L (en) | 1986-06-20 |
AU576926B2 (en) | 1988-09-08 |
GB2168704A (en) | 1986-06-25 |
ATE56443T1 (de) | 1990-09-15 |
ZA859706B (en) | 1986-10-29 |
EP0186426A3 (en) | 1987-09-02 |
GB2168704B (en) | 1988-06-22 |
AU5132185A (en) | 1986-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4225609A (en) | Interphenylene 9-thia-11-oxo-12-aza-prostanoic acids | |
FI81084B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och en vid detta foerfarande anvaendbar mellanprodukt. | |
HU198192B (en) | Process for producing new tetrazoles with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH03505335A (ja) | ベンゾサイクリックまたはベンゾヘテロサイクリック酸由来の新規スルホンアミド、その製造法およびその医薬用途 | |
JPS61155374A (ja) | 新規有機化合物及びその製薬学的用途 | |
FR2574794A1 (fr) | Analogues de prostaglandines tetrahydrothienyl-substitues a action cardiovasculaire | |
US5236948A (en) | Sulphonamide derivatives | |
JPS61210066A (ja) | 新規有機化合物およびその薬剤使用 | |
JPS62187445A (ja) | 有機化合物およびその医薬使用 | |
HUT58726A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0132124B1 (en) | Novel pharmaceutical compounds and their preparation | |
JPS63185974A (ja) | 新規カルバモイルオキシラブダン類 | |
US4064259A (en) | Thiazole cardiovascular agents | |
US4820722A (en) | Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists | |
EP0314464B1 (en) | Thiophene derivatives | |
EP0298583B1 (en) | Aromatic thioethers | |
JP2885901B2 (ja) | ジアリールエーテルシクロアルカン、その製造方法、これを含有する酵素5−リポキシゲナーゼの阻害剤 | |
AU615994B2 (en) | Thio substituted aromatic alcohols | |
US5334614A (en) | Hydroxylamine derivatives | |
US5258399A (en) | Sulphonamide derivatives | |
US4978679A (en) | 6- and/or 7-substituted-1,2,3,4,4A,9B-hexahydro-8-hydroxydibenzofuran-3-ols as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
US4883796A (en) | Oxime ethers of 2,6-dioxabicyclo(3.3.0)octanones, and compositions and methods for treatment of a cardiac disease or circulatory with them | |
JPS6248639A (ja) | 薬剤化合物 | |
JPS60146860A (ja) | 有機化合物およびその薬剤使用 | |
JPS6352029B2 (ja) |