JPS61129183A - 中間化合物及びその製法 - Google Patents
中間化合物及びその製法Info
- Publication number
- JPS61129183A JPS61129183A JP60250599A JP25059985A JPS61129183A JP S61129183 A JPS61129183 A JP S61129183A JP 60250599 A JP60250599 A JP 60250599A JP 25059985 A JP25059985 A JP 25059985A JP S61129183 A JPS61129183 A JP S61129183A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- dimethyl
- trans
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアミノクロマノール類の製造に用いられる新規
な中間化合物に関するものである。さらに詳細にいえば
、血圧降下作用をもち、人間を含む哺乳類の高血圧の治
療に使用し得るアミノクロマノール類の製造に用いられ
る中間化合物に関するものである。
な中間化合物に関するものである。さらに詳細にいえば
、血圧降下作用をもち、人間を含む哺乳類の高血圧の治
療に使用し得るアミノクロマノール類の製造に用いられ
る中間化合物に関するものである。
本発明によれば式(1)
式(I)
で示される化合物〔式中Yはα=CO,Rs、 Cot
Rs。
Rs。
So 、 Rs、 S(h、 Rs、 So 、ORs
、Sox 、 ORs、 CH(OH) RsC(Ra
) Non −C(Rs )NNH*、co、 NH
雪、 CO、NR4Rs 。
、Sox 、 ORs、 CH(OH) RsC(Ra
) Non −C(Rs )NNH*、co、 NH
雪、 CO、NR4Rs 。
So 、 NR4R,または802− NR4Riで示
される基(式中R3およびR4はそれぞれ独立に8炭素
原子までの炭化水素基、ま几は塩素ま友は臭素原子また
はヒドロキシル基% 1〜4炭素原子のアルコキシル基
%4炭素原子までのアシルオキシ基ま九は同一炭素原子
に結合され友3フッ素原子で不活性置換され九8炭素原
子までの炭化水素基であり、R1は水素原子ま友は4炭
素原子までのアルキル基である)である〕が得られる。
される基(式中R3およびR4はそれぞれ独立に8炭素
原子までの炭化水素基、ま几は塩素ま友は臭素原子また
はヒドロキシル基% 1〜4炭素原子のアルコキシル基
%4炭素原子までのアシルオキシ基ま九は同一炭素原子
に結合され友3フッ素原子で不活性置換され九8炭素原
子までの炭化水素基であり、R1は水素原子ま友は4炭
素原子までのアルキル基である)である〕が得られる。
ベルギー特許第829.611号明細書には式で示され
る一群の血圧降下剤〔式中人、は水素原子、非置換ま九
はヒドロキシま友は01〜6°のアルコオキシ基で置換
さt′l九〇1〜嘗の炭化水素基であり%A2 は水雲
原子ま7?+はCx〜6のアルキル基であり、あるいは
勤1.A2が非置換ま友は1基または2基のメチル基で
置換され7?、3〜8員の複素環式基であり、A3
は水素またd)・ロゲン原子。
る一群の血圧降下剤〔式中人、は水素原子、非置換ま九
はヒドロキシま友は01〜6°のアルコオキシ基で置換
さt′l九〇1〜嘗の炭化水素基であり%A2 は水雲
原子ま7?+はCx〜6のアルキル基であり、あるいは
勤1.A2が非置換ま友は1基または2基のメチル基で
置換され7?、3〜8員の複素環式基であり、A3
は水素またd)・ロゲン原子。
C1〜6のアルキル、C8〜6のアルケニル、CI〜6
0アルコオキシ、02〜6のアシルオキシ。
0アルコオキシ、02〜6のアシルオキシ。
01〜6のアルキル牛オ、ヒドロキシ、アミノ、C】〜
6のアルキルアミノ、01〜6のジアルキルアミノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル% 02〜丁のアシルアミノ
%01〜6のアルコオキノスルホニルアミノ、カルボキ
シ、ニトリル、 XOA??、 XSAフ−XSO1A
7 、 XNHA7 、 XNA7COA −XNA7
SO2A t fC’4XNA? Cot A C式
中Xは1〜4炭素原子のアルキレン基でありk A、は
1〜4炭素原子のアルキル基であり%A8 は1〜4炭
箕原子のアルキル基である)であり%A4 は水素また
はハロゲン原子であり、あるいはA3 がA4 と
ともに−CH=CT(−CH=CH−1−NH−CI(
=CH−1−CHt −CHz −CHz −C)h−
ま友は=CH,−CH2−CI(、−ω−系を形成し、
A5 は水雲原子、C+〜6のアルキルまたはフェニル
基であり、A6 は水素原子、C1〜6のアルキルま友
に)゛エニル基である〕およびそれらの酸付加場が記載
されている。
6のアルキルアミノ、01〜6のジアルキルアミノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル% 02〜丁のアシルアミノ
%01〜6のアルコオキノスルホニルアミノ、カルボキ
シ、ニトリル、 XOA??、 XSAフ−XSO1A
7 、 XNHA7 、 XNA7COA −XNA7
SO2A t fC’4XNA? Cot A C式
中Xは1〜4炭素原子のアルキレン基でありk A、は
1〜4炭素原子のアルキル基であり%A8 は1〜4炭
箕原子のアルキル基である)であり%A4 は水素また
はハロゲン原子であり、あるいはA3 がA4 と
ともに−CH=CT(−CH=CH−1−NH−CI(
=CH−1−CHt −CHz −CHz −C)h−
ま友は=CH,−CH2−CI(、−ω−系を形成し、
A5 は水雲原子、C+〜6のアルキルまたはフェニル
基であり、A6 は水素原子、C1〜6のアルキルま友
に)゛エニル基である〕およびそれらの酸付加場が記載
されている。
本発明は前記のグループと興なったグループに属する有
用な血圧降下作用を示す新規なアミノクロマノール類の
製造に用いられる新規な中間化合物を提供するものであ
る。
用な血圧降下作用を示す新規なアミノクロマノール類の
製造に用いられる新規な中間化合物を提供するものであ
る。
本発明の中間化合物を用いることによって式NR,FL
。
。
で示される化合物〔式中R1は水素原子、4炭素原子ま
でのアルキル基、または塩素または臭素原子、ヒドロオ
キシ、4炭素原子までのフルコオキシまたは4炭素原子
までのγシルオキ7基で置換され几4炭翠原子までのア
ルキル基でありh R2は水素原子または4炭素原子ま
でのアルキル基であり、あるいはR1がR8と結合して
それらの基を結合する窒素原子とともに非置換まtはメ
チル基で置換された5員、6員ま友は7員の複素環式%
式% SO0■4Rsl友はS(h 、 NR4R5で示され
る基(式中R3およびR4は相互に関係なくそれぞれ8
炭素原子までの炭化水素基、ま友は塩素ま友は臭素原子
、ヒドロオキシ、1〜4炭素原子リアルコオキシ、4炭
素原子までのアミルオキシ基または同一炭素原子に結合
され九3フッ素原子で置換され九8炭素原子までの炭化
水素基であり& R,は水素原子ま7′cは4炭素原子
までのアルキル基である)である〕およびそれらの塩が
得られる。
でのアルキル基、または塩素または臭素原子、ヒドロオ
キシ、4炭素原子までのフルコオキシまたは4炭素原子
までのγシルオキ7基で置換され几4炭翠原子までのア
ルキル基でありh R2は水素原子または4炭素原子ま
でのアルキル基であり、あるいはR1がR8と結合して
それらの基を結合する窒素原子とともに非置換まtはメ
チル基で置換された5員、6員ま友は7員の複素環式%
式% SO0■4Rsl友はS(h 、 NR4R5で示され
る基(式中R3およびR4は相互に関係なくそれぞれ8
炭素原子までの炭化水素基、ま友は塩素ま友は臭素原子
、ヒドロオキシ、1〜4炭素原子リアルコオキシ、4炭
素原子までのアミルオキシ基または同一炭素原子に結合
され九3フッ素原子で置換され九8炭素原子までの炭化
水素基であり& R,は水素原子ま7′cは4炭素原子
までのアルキル基である)である〕およびそれらの塩が
得られる。
好適なY′のひとつのグループはCo 、FL@ a
CO2R4*SO,R,,80暑、R3、So 、 O
Rs、 Son 、 ORs、■、NR4R15o 、
NR,4R1およびSO*NR4R5基よりなる。
CO2R4*SO,R,,80暑、R3、So 、 O
Rs、 Son 、 ORs、■、NR4R15o 、
NR,4R1およびSO*NR4R5基よりなる。
好適なY′の別のグループはCH(αOR3゜C(R,
s ) NOHおよびC(Rs ) NNH2基よりな
る。
s ) NOHおよびC(Rs ) NNH2基よりな
る。
好適1kR+ 基には水素原子、メチル、エチル、イ
ソプロピル% t−ブチル、β−ヒドロオキシエチル、
β−アセトオキシエチル、β−メトキシエチル、r−ク
ロロプロピル等がある。
ソプロピル% t−ブチル、β−ヒドロオキシエチル、
β−アセトオキシエチル、β−メトキシエチル、r−ク
ロロプロピル等がある。
好適なRx 基にはメチル、エチル、イソプロピルお
よびt−ブチル基および水素原子がある。
よびt−ブチル基および水素原子がある。
好適な環式基NRIR2には式(a)
で示される基(式中2は隣接する2炭素原子を結合する
測標、または印3、CH,、田3.正、 * CH,、
四。
測標、または印3、CH,、田3.正、 * CH,、
四。
CH=CH%O,S ま721.はNCHs 基セ
あり、R6は水素原子′1之はメチル基でありs R7
は水!原子まfCはメチル基である)がある。
あり、R6は水素原子′1之はメチル基でありs R7
は水!原子まfCはメチル基である)がある。
特に好適なNR,R,基には、NHCH3、NE((C
E(2)2 C6*N (CHs )*、NH、CH(
CHs)z、 NH、C(CHs)Bおよび弐山) で示される環式基(Z′ は隣接する2炭素原子を結
合する測標または−CH冨−1−CH2Get−1−c
o、 、 Ct−1,、CH,−または−CH=CH−
基ま7′cは酸素原子である。
E(2)2 C6*N (CHs )*、NH、CH(
CHs)z、 NH、C(CHs)Bおよび弐山) で示される環式基(Z′ は隣接する2炭素原子を結
合する測標または−CH冨−1−CH2Get−1−c
o、 、 Ct−1,、CH,−または−CH=CH−
基ま7′cは酸素原子である。
さらに好適なNRr Rs基はピペリジノ訃よびピロリ
ジノ基である。
ジノ基である。
好適な式(■′)の化合物には式(■′)および(■′
) (II’) (1’)で示される
化合物(式中Y′ は前述の意味をもつ)およびそれら
の塩およびO−アシル訪導体がある。
) (II’) (1’)で示される
化合物(式中Y′ は前述の意味をもつ)およびそれら
の塩およびO−アシル訪導体がある。
好適なY′ のひとつのグループにはCO,R,%■2
.R3,50、R1+、 802. R3,So 、
0FLs−SOt、 0Rs−CO、NR4R5%So
、 NR4R11’または802− NR4R1基(
式中Rs −R4およびR6は前述の意味を持つ)であ
る。
.R3,50、R1+、 802. R3,So 、
0FLs−SOt、 0Rs−CO、NR4R5%So
、 NR4R11’または802− NR4R1基(
式中Rs −R4およびR6は前述の意味を持つ)であ
る。
好適なY′ の別のグループには、C1(OH) as
。
。
C(R3)NOHおよびC(Rs )NNHz基(式中
R3は前述の意味をもつ)がある。
R3は前述の意味をもつ)がある。
式、(1’)ないしく■′)の化合物中の特に好適なY
’ 基にはω、Rs、■tRs およびCO,NR
4R5基。
’ 基にはω、Rs、■tRs およびCO,NR
4R5基。
特に■、Rmがある。
式(■′)ないし& (1’ )の化合物の別の特に好
適なY′ 基には、 Sow。R3,SCh 、 OR
s およびSo!NR4Rs 基がある。
適なY′ 基には、 Sow。R3,SCh 、 OR
s およびSo!NR4Rs 基がある。
式(■′)ないし式<@I’+ の化合物のさらに別の
特に好適なY′ 基にはCH(OH) Rs 基があ
る。
特に好適なY′ 基にはCH(OH) Rs 基があ
る。
式(I′)ないし式(III”lの化合物に関して好適
なR3基はメチルま友はエチル基である。
なR3基はメチルま友はエチル基である。
式(I′)ないしく■′)の化合物の好適なO−アシル
誘導体は0−アセチル誘導体である。
誘導体は0−アセチル誘導体である。
式(I′)ないし式(I′)の化合物の最適のO−アシ
ル誘導体は式−〇〇、R’ で示されるアシル基(式
中R′は非&換またはフェニル基で曾換された1〜6炭
素原子のn−アルキル基である)である。
ル誘導体は式−〇〇、R’ で示されるアシル基(式
中R′は非&換またはフェニル基で曾換された1〜6炭
素原子のn−アルキル基である)である。
式(■′)ないし式(■′)のアミノ化合物の酸付加塩
は112’を使用して常法に従って作ることができる。
は112’を使用して常法に従って作ることができる。
好適な塩形成醪には、頃酸、臭化水素酸、硫1!!、l
Jン酸、メタンスルホン酸、p−)ルエンスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエンI!l!、 1
13石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸その他医用に
供し得る有機酸および無機酸がある。
Jン酸、メタンスルホン酸、p−)ルエンスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエンI!l!、 1
13石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸その他医用に
供し得る有機酸および無機酸がある。
これらの化合物は随意の活性形で存在する。化学技術に
習熟している者は、アミノ化合物のラセミ混合物を、随
意に活性酸等を使用する分別結晶法のような技術全使用
して純光学異性体に分割できる場合が多いことを熟知し
ている。
習熟している者は、アミノ化合物のラセミ混合物を、随
意に活性酸等を使用する分別結晶法のような技術全使用
して純光学異性体に分割できる場合が多いことを熟知し
ている。
特に好適な化合物には、6−丁セチルー3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−4−ピペリジノ−2
H−ベンゾ(b)ビラン−3−オール、6−アセチル−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
ピロリジノ−2H−ベンゾ(blビラン−3−オール、
6−カルポメトキシー3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−トランス−4−ピペリジノ−2H−ベンゾ〔b〕
ピラン−3−オール、6−カルポメトキシー3.4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−ピロリジノ
−2H−ベンゾ(b)ビラン−3−オール、1−(トラ
ンス−2,2−ジメチル−3−ヒドロオキシ−4−ピペ
リジノクロマン−6−イル〕エタノンオキシム、1−〔
トランス−2,2−ジメ千ルー3−ヒドロオキシー4−
ピロリジノクロマン−6−イル〕エタノンオキシム、6
−カルポキシアミドー3.4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−トランス−4−ピペリジノ−2H−ベンゾ〔b〕
−ビラン−3−オールおよび6−カルポキシアミドー3
,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−ピ
ロリ、シノー2H−ベンゾ(b〕ビラン−3−オール、
および医用に供し得る唱およびO−アセチル誘導体のよ
りな0−アシル誘導体がある。
ロ−2,2−ジメチル−トランス−4−ピペリジノ−2
H−ベンゾ(b)ビラン−3−オール、6−アセチル−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
ピロリジノ−2H−ベンゾ(blビラン−3−オール、
6−カルポメトキシー3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−トランス−4−ピペリジノ−2H−ベンゾ〔b〕
ピラン−3−オール、6−カルポメトキシー3.4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−ピロリジノ
−2H−ベンゾ(b)ビラン−3−オール、1−(トラ
ンス−2,2−ジメチル−3−ヒドロオキシ−4−ピペ
リジノクロマン−6−イル〕エタノンオキシム、1−〔
トランス−2,2−ジメ千ルー3−ヒドロオキシー4−
ピロリジノクロマン−6−イル〕エタノンオキシム、6
−カルポキシアミドー3.4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−トランス−4−ピペリジノ−2H−ベンゾ〔b〕
−ビラン−3−オールおよび6−カルポキシアミドー3
,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−ピ
ロリ、シノー2H−ベンゾ(b〕ビラン−3−オール、
および医用に供し得る唱およびO−アセチル誘導体のよ
りな0−アシル誘導体がある。
これらの化合物から高血圧の治療に適する医薬組成物カ
i得られる。これらの医薬組成物は非経口まfcは経口
投与に適することかできるが、一般に投与が便利である
ために、経口用組成物が好ましい。多くの歩合本発明の
組成物をアドレナリンのβ−ブロック剤とともに投与す
ると有益である。
i得られる。これらの医薬組成物は非経口まfcは経口
投与に適することかできるが、一般に投与が便利である
ために、経口用組成物が好ましい。多くの歩合本発明の
組成物をアドレナリンのβ−ブロック剤とともに投与す
ると有益である。
好ましくは、この組成物は錠剤またはカプセル剤のよう
な単位投与it含む形にする。このような単位投与量の
形は通常薬効成分0.5〜100■、九とえば2〜50
ダを含有し1通常本重70kgIの成人に対する1日分
の投与tが2〜150■九とえばlO〜100■になる
ように1日1〜6回投与されることになろう。
な単位投与it含む形にする。このような単位投与量の
形は通常薬効成分0.5〜100■、九とえば2〜50
ダを含有し1通常本重70kgIの成人に対する1日分
の投与tが2〜150■九とえばlO〜100■になる
ように1日1〜6回投与されることになろう。
これらの医薬組成物は常法に従って、たとえばα−メチ
ルドーパ、プロプラナルロール、グアネチジン等のよう
な既知の血圧降下剤に使用される方法と同様に処方する
ことができる。常法のように本発明の組成物は別の血圧
降下剤、利尿剤等のような薬剤全追加して含有させるこ
とがで糖る。
ルドーパ、プロプラナルロール、グアネチジン等のよう
な既知の血圧降下剤に使用される方法と同様に処方する
ことができる。常法のように本発明の組成物は別の血圧
降下剤、利尿剤等のような薬剤全追加して含有させるこ
とがで糖る。
式(1′)の化合物はN)IRI Rzで示されるアミ
ン〔式中R1およびR2はそれぞれ(1′)で定義され
九意味をもつ〕と式(I) で示される本発明の中間化合物であるエポキシド〔式中
Yは前述の式(1)で定義され九意味全もつ〕と全反応
させることによって製造することがで久る〇 このアミンとエポキシドとの反応はあまり極端でない低
温、中温ま几は高温、たとえば−10〜200℃のうち
任意の温度で行なうことができるが、一般には常温また
はこれよりわずかに高温。
ン〔式中R1およびR2はそれぞれ(1′)で定義され
九意味をもつ〕と式(I) で示される本発明の中間化合物であるエポキシド〔式中
Yは前述の式(1)で定義され九意味全もつ〕と全反応
させることによって製造することがで久る〇 このアミンとエポキシドとの反応はあまり極端でない低
温、中温ま几は高温、たとえば−10〜200℃のうち
任意の温度で行なうことができるが、一般には常温また
はこれよりわずかに高温。
友とえば12〜100℃が最適である。反応は通常アル
カノールまたはケトン溶媒%友とえばメタノール、エタ
ノール、プロパツール、アセトンまたはメチルエチルケ
トンの存在下で行われる。
カノールまたはケトン溶媒%友とえばメタノール、エタ
ノール、プロパツール、アセトンまたはメチルエチルケ
トンの存在下で行われる。
反応は温エタノールまたは還流エタノール中で行なわれ
ると多くの場合円滑に十分に行なわれることがわかった
。
ると多くの場合円滑に十分に行なわれることがわかった
。
前述の反応は実質的にシス異性体を含有しないトランス
異性体だけを生じることがわかつ友。
異性体だけを生じることがわかつ友。
式(1’)のオキシムおよびヒドラジンも対応するケト
ンとヒドロキシラミンまtはヒドラジンと全常法、九と
えばメタノールま几はエタノールのよりなアルカノール
溶媒中で、あまり極端でない温度、九とえは溶液の還流
温度のような0〜100℃の範囲内の任意の便利な温度
で反応させることによって製造することができる。
ンとヒドロキシラミンまtはヒドラジンと全常法、九と
えばメタノールま几はエタノールのよりなアルカノール
溶媒中で、あまり極端でない温度、九とえは溶液の還流
温度のような0〜100℃の範囲内の任意の便利な温度
で反応させることによって製造することができる。
Y′ がCH(OH) Rs である式(■′)の化
合物は通常の条件、たとえばメタノール水ま友はエタノ
ール水のようなアルカノール溶媒中で、あまり極端でな
い温度九とえば0〜50°Cで、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、遷移金属触媒の存在
下の水素その他のような通常の還元剤を使用して、Y′
がω、R3である式(I′)の対応化合物全還元する
ことによっても製造することができる。
合物は通常の条件、たとえばメタノール水ま友はエタノ
ール水のようなアルカノール溶媒中で、あまり極端でな
い温度九とえば0〜50°Cで、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、遷移金属触媒の存在
下の水素その他のような通常の還元剤を使用して、Y′
がω、R3である式(I′)の対応化合物全還元する
ことによっても製造することができる。
式CI)の本発明の有用な中間化合物はベルギー特許第
829.811号明細書に記載の方法に類似の方法によ
って製造する。ことができる。
829.811号明細書に記載の方法に類似の方法によ
って製造する。ことができる。
これらの化合物の好適な製造法を次に示す。
紡反応式でY# はY中の不活性基であり、Y中の化学
的反応基%友とえはオキシム、ヒドラジンまたはアルカ
ノール基は前述の如く対応するケトンから作ることがで
きる。
的反応基%友とえはオキシム、ヒドラジンまたはアルカ
ノール基は前述の如く対応するケトンから作ることがで
きる。
#紀の反応式に示される転化の反応条件は通常行なわれ
ている条件であって、ベルギー特許第829、fS11
号明細書のような入手可能な文献からこの技術分野の専
門家に明らかである。
ている条件であって、ベルギー特許第829、fS11
号明細書のような入手可能な文献からこの技術分野の専
門家に明らかである。
他のY基は類似の基から既知の如く作ることができる。
友とえばニトリルを加水分解してカルボキシアミド基と
することができる。
することができる。
式(I′)の化合物のO−アシル誘導体は通常のアシル
化法、たとえば酸無水物、酸ハロゲン化物等との反応に
よって作ることができる。
化法、たとえば酸無水物、酸ハロゲン化物等との反応に
よって作ることができる。
次の実施例は本発明全例示する。
実施例エ
ローアセチル−3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−2H−ベンゾ(b)ピランP−ヒド
ロオキシアセトフェノン33.6 fl p、ペレット
状水酸化ナトリウム14.809. 水M化ベンジルト
リメチルアンモニウム51.759の40係メタノール
溶液および3−メチル−3−クロロブチン61.259
t”水225−およびジクロロメタン225 mt中車
室温4日間かきまぜる。層分離を行ない、水層をクロロ
ホルムで2回抽出し、有機m’を合せて蒸発させると、
粘度の大きな液体が残留する。残留液全エーテルにとか
し、10係水酸化す) IJウム溶液で3回、水で1回
洗ってから。
2,2−ジメチル−2H−ベンゾ(b)ピランP−ヒド
ロオキシアセトフェノン33.6 fl p、ペレット
状水酸化ナトリウム14.809. 水M化ベンジルト
リメチルアンモニウム51.759の40係メタノール
溶液および3−メチル−3−クロロブチン61.259
t”水225−およびジクロロメタン225 mt中車
室温4日間かきまぜる。層分離を行ない、水層をクロロ
ホルムで2回抽出し、有機m’を合せて蒸発させると、
粘度の大きな液体が残留する。残留液全エーテルにとか
し、10係水酸化す) IJウム溶液で3回、水で1回
洗ってから。
硫酸ナト17ウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒全除去
し、1.0■Hgで蒸留して得られる油状液55.31
g全N全N−ジエチルアニリン275−にとかし、窒素
気流中で8時間210〜220℃で加熱する。溶媒の大
部分を留去し、残留物のエーテル溶液を無水塩化水素の
エーテル溶液と処理すると、残留物の一部が沈殿し、油
状が残留する。
し、1.0■Hgで蒸留して得られる油状液55.31
g全N全N−ジエチルアニリン275−にとかし、窒素
気流中で8時間210〜220℃で加熱する。溶媒の大
部分を留去し、残留物のエーテル溶液を無水塩化水素の
エーテル溶液と処理すると、残留物の一部が沈殿し、油
状が残留する。
この油状物から溶媒全除去し、残留物を蒸留すると、0
.2鳩)1gにおける沸点100〜120℃の6〜アセ
チル−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ(1)ビラン4
0.02gを得る。
.2鳩)1gにおける沸点100〜120℃の6〜アセ
チル−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ(1)ビラン4
0.02gを得る。
とのクロメン39.07 gを水7.OO−を含有する
ジメチルスルホキシド390−にとかし、激しくかきま
ぜ、冷却しなからN−ブロモスクシンイミド69.00
9’(加え1次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチルから結晶させtときのM点toc+〜113℃
の6−アセチル−トランス−3−ブロモ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ(b)ビラン−
4−オールの淡ピンク色の結晶44.659に?4る。
ジメチルスルホキシド390−にとかし、激しくかきま
ぜ、冷却しなからN−ブロモスクシンイミド69.00
9’(加え1次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチルから結晶させtときのM点toc+〜113℃
の6−アセチル−トランス−3−ブロモ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ(b)ビラン−
4−オールの淡ピンク色の結晶44.659に?4る。
ベレット状水酸化カリウム39. OQ gk含む乾燥
エーテル3.9g中でこのブロモヒドリン39.355
1t−室温で4日間かきまぜ1次にろ過し、溶媒を蒸発
し、残留物を沸点60〜80゛Cの石油エーテルから再
結晶させると、融点75〜76℃の6−アセチル−3,
4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
2H−ベンゾ(b)ピランのクリーム色のM & 22
jl Ofを得る。
エーテル3.9g中でこのブロモヒドリン39.355
1t−室温で4日間かきまぜ1次にろ過し、溶媒を蒸発
し、残留物を沸点60〜80゛Cの石油エーテルから再
結晶させると、融点75〜76℃の6−アセチル−3,
4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
2H−ベンゾ(b)ピランのクリーム色のM & 22
jl Ofを得る。
このエポキシド10.009とピペリジン3.5−とを
エタノール1onlnt中24時間還流加熱し。
エタノール1onlnt中24時間還流加熱し。
次に溶媒を除去し、エーテル上前え、水洗し、乾燥して
から、エーテル溶液ヲ塩化水零のエーテル溶液と処理し
、得られる沈殿を採取し、乾燥エーテルで洗うと、融点
234〜236℃の6−アセチル−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−ピペリジノ−2H−
ベンゾ(blピラン−3−オール塩酸塩の白色固体1’
2.339’l(得る。
から、エーテル溶液ヲ塩化水零のエーテル溶液と処理し
、得られる沈殿を採取し、乾燥エーテルで洗うと、融点
234〜236℃の6−アセチル−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−ピペリジノ−2H−
ベンゾ(blピラン−3−オール塩酸塩の白色固体1’
2.339’l(得る。
同様にしてこのエポキシドから融点250〜253℃の
6−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−インプロピルアミノ−2H−ベンゾ(b
)ピラン−3−オール塩酸塩の −白色固体を得る。
6−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−インプロピルアミノ−2H−ベンゾ(b
)ピラン−3−オール塩酸塩の −白色固体を得る。
参考例1
1−〔トランス−2,2−ジメチル−3−ヒドロオキシ
−4−ピペリジノクロマン−6−(ル〕6−アセチルー
3.4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
ピペリジノ−2H−ベンゾ(blビラン−3−オール3
.00g、ヒドロキシラミン塩!!1lW0.83&お
よびペレット状水酸化ナトリウムo、 s o gをメ
タノール150d中で50時間還流加熱し、冷却後溶媒
を蒸発し、残留物をエーテルにとかし、洗浄廃水が中性
になる1で水洗し、残留する白色固体2.95pft、
傾斜溶離法全使用し、シリカゲル100gで酢酸エチル
−沸点60〜80℃の石油エーテルを使用してクロマト
グラフ処理すると、出発原料の溶離後に、アンチェヒマ
−1,379’を得る。このアンチエピマーは薄層クロ
マトグラフおよび核磁気共鳴スペクトル分析で純粋であ
ることが確認される。
−4−ピペリジノクロマン−6−(ル〕6−アセチルー
3.4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
ピペリジノ−2H−ベンゾ(blビラン−3−オール3
.00g、ヒドロキシラミン塩!!1lW0.83&お
よびペレット状水酸化ナトリウムo、 s o gをメ
タノール150d中で50時間還流加熱し、冷却後溶媒
を蒸発し、残留物をエーテルにとかし、洗浄廃水が中性
になる1で水洗し、残留する白色固体2.95pft、
傾斜溶離法全使用し、シリカゲル100gで酢酸エチル
−沸点60〜80℃の石油エーテルを使用してクロマト
グラフ処理すると、出発原料の溶離後に、アンチェヒマ
−1,379’を得る。このアンチエピマーは薄層クロ
マトグラフおよび核磁気共鳴スペクトル分析で純粋であ
ることが確認される。
ナトリウムで脱水し友エーテル20mにとかし友このオ
キンム0.77gkメタンスルホン酸0.16−と処厚
し、生放し次沈殿0.93 g’を採取し、エタノール
−エーテルから再結晶させると、融点208、.5〜2
10℃の1−〔トランス−2,2−ジメチル−3−ヒド
ロオキシ−4−ピペリジノ−クロマン−6−(ル〕エタ
ノンオキシムメタンスルホン酸塩の白色固体0.709
’i得る。
キンム0.77gkメタンスルホン酸0.16−と処厚
し、生放し次沈殿0.93 g’を採取し、エタノール
−エーテルから再結晶させると、融点208、.5〜2
10℃の1−〔トランス−2,2−ジメチル−3−ヒド
ロオキシ−4−ピペリジノ−クロマン−6−(ル〕エタ
ノンオキシムメタンスルホン酸塩の白色固体0.709
’i得る。
同様にして、融点215.5〜217℃の1〜〔トラン
スル2.2−ジメチルー3−ヒドロオキシ−4−イソプ
ロピルアミノ−クロマン−6−イル〕−エタノンオキシ
ムメタンスルホン酸塩が製造すれる。
スル2.2−ジメチルー3−ヒドロオキシ−4−イソプ
ロピルアミノ−クロマン−6−イル〕−エタノンオキシ
ムメタンスルホン酸塩が製造すれる。
参考例2
1−ヒドロオキシ−1〜〔トランス−2,2−ジメチル
−3−ヒドロオキシ−4−ピペリジノ−クロマン−6−
イル〕エタン塩酸塩 6−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−ピペリジノ−2H−ベンゾ(b〕ピラン
−3−オール1.00g全メタノールlOdと水2dと
の混液にとかし、室温でかきまぜながら水素化ホウ素ナ
トリウム0.109t−5分間に “わたって加え%さ
らに2時間かtkまぜてから、反応混合物’tloOd
で希釈し、ジエチルエーテルを使用して抽出すると、1
−ヒドロオキシ−1−〔トランス−2,2−ジメチル−
3−ヒドロオキシ−4−ピペリジノクロマン−6−イル
〕エタン1、009 ?得る。これを乾燥エーテルにと
かし、塩化水素のエーテル溶液と処理すると、エタノー
ル−エーテルから再結晶させ九ときの融点179〜18
1 ’Oの目的塩酸塩0.90 gの白色粉末t−得る
。
−3−ヒドロオキシ−4−ピペリジノ−クロマン−6−
イル〕エタン塩酸塩 6−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−ピペリジノ−2H−ベンゾ(b〕ピラン
−3−オール1.00g全メタノールlOdと水2dと
の混液にとかし、室温でかきまぜながら水素化ホウ素ナ
トリウム0.109t−5分間に “わたって加え%さ
らに2時間かtkまぜてから、反応混合物’tloOd
で希釈し、ジエチルエーテルを使用して抽出すると、1
−ヒドロオキシ−1−〔トランス−2,2−ジメチル−
3−ヒドロオキシ−4−ピペリジノクロマン−6−イル
〕エタン1、009 ?得る。これを乾燥エーテルにと
かし、塩化水素のエーテル溶液と処理すると、エタノー
ル−エーテルから再結晶させ九ときの融点179〜18
1 ’Oの目的塩酸塩0.90 gの白色粉末t−得る
。
同様にして、融点203℃の1−ヒドロオキシ−1−1
m1ランス〜2.2−ジメチル−3−ヒドロオキシ−4
−ピロリジノ−クロマン−6−イル〕エタン塩酸塩が得
られる。
m1ランス〜2.2−ジメチル−3−ヒドロオキシ−4
−ピロリジノ−クロマン−6−イル〕エタン塩酸塩が得
られる。
実施例2
6−カルボメトキシ−トランスー3.4−エポキシ−3
,4−ジヒドロ−2,2−ジメ千ルー2H−ベンゾ(b
)ピラン 窒素気流中でアセトン500d中さ懸濁させ友P−ヒド
ロオキシ安息香酸メ≠ルs o、 o y無水炭酸カリ
ウム60.8 gおよびヨウ化カリウム3.09の懸濁
液をかきまぜながら、これにアセトン100d中の3−
メチル−3−クロロブチン85.49 ’1加え、懸濁
散音かきまぜながらさらに42時間還流温度で加熱して
から、冷却しろ過する。ろ液から溶媒を除去して得られ
るガム状物全ジエチルエーテルにとかし、INN水化化
ナトリウム溶液3回、次に水で1回洗ってから、硫酸す
) IJウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒全除去して
得られるガム状物74.06gの核磁気共鳴スペクトル
分析はこのガム状物がプロパルギルエーテルとジメチル
クロメンとの混合物であることを示す。
,4−ジヒドロ−2,2−ジメ千ルー2H−ベンゾ(b
)ピラン 窒素気流中でアセトン500d中さ懸濁させ友P−ヒド
ロオキシ安息香酸メ≠ルs o、 o y無水炭酸カリ
ウム60.8 gおよびヨウ化カリウム3.09の懸濁
液をかきまぜながら、これにアセトン100d中の3−
メチル−3−クロロブチン85.49 ’1加え、懸濁
散音かきまぜながらさらに42時間還流温度で加熱して
から、冷却しろ過する。ろ液から溶媒を除去して得られ
るガム状物全ジエチルエーテルにとかし、INN水化化
ナトリウム溶液3回、次に水で1回洗ってから、硫酸す
) IJウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒全除去して
得られるガム状物74.06gの核磁気共鳴スペクトル
分析はこのガム状物がプロパルギルエーテルとジメチル
クロメンとの混合物であることを示す。
環化はO−ジクロロベンゼン150d中でこの混合物7
4.0 :l gk 3.5時間加熱することによって
完結する。溶媒を除去し、 0.15 rmHji!r
で蒸留すると114〜120℃で沸騰するサンプル60
.459を得る。このサンプルの核磁気共鳴スペクトル
はに、シマ、S%ヒサダおよび工、イナガキが薬学雑誌
91.1124(1971年)に報告し友6−カルポメ
トキシー2.2−ジメチル−クロメンのスペクトルと一
致する。
4.0 :l gk 3.5時間加熱することによって
完結する。溶媒を除去し、 0.15 rmHji!r
で蒸留すると114〜120℃で沸騰するサンプル60
.459を得る。このサンプルの核磁気共鳴スペクトル
はに、シマ、S%ヒサダおよび工、イナガキが薬学雑誌
91.1124(1971年)に報告し友6−カルポメ
トキシー2.2−ジメチル−クロメンのスペクトルと一
致する。
ジメチルスルホキシド250dにとかしたこのクロメン
60.409Th激しくかきまぜ、冷却しながら、これ
にN−プロモサクシンイミド99.009全加え1次に
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、沸点60〜80℃の
石油エーテルから再結晶させると、融点88〜90°C
の8−カルボメトキシ−トランス−3−プロモー3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ(b)ピ
ラン−4−オール63.025’t−mる。ペレット状
水酸化カリウム36、on&’を含有する乾燥エーテル
2.5e中でこのブロモヒドリン36.009全室温で
3.75日間漱しぐかきまぜ、ろ過、蒸発して得られる
残留物を沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶さ
せると、融点51〜52゛Cの6−カルボメトキシ−ト
ランスー3.4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−2H−ベンゾ〔b〕ピランの白色針状結晶
1・9.559を得る。
60.409Th激しくかきまぜ、冷却しながら、これ
にN−プロモサクシンイミド99.009全加え1次に
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、沸点60〜80℃の
石油エーテルから再結晶させると、融点88〜90°C
の8−カルボメトキシ−トランス−3−プロモー3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ(b)ピ
ラン−4−オール63.025’t−mる。ペレット状
水酸化カリウム36、on&’を含有する乾燥エーテル
2.5e中でこのブロモヒドリン36.009全室温で
3.75日間漱しぐかきまぜ、ろ過、蒸発して得られる
残留物を沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶さ
せると、融点51〜52゛Cの6−カルボメトキシ−ト
ランスー3.4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−2H−ベンゾ〔b〕ピランの白色針状結晶
1・9.559を得る。
このエポキシド19.559とピロリジン8,35dと
全エタノール350d中で22時間還流加熱し、溶媒を
除去して得られる粗製固体25.34 Fの一部〔ls
、27P)kエタノール80m1にとかし、メタンスル
ホンi? 3.40 dと処理する。エーテル200#
+7!i加えると結晶性固体を得、これ全エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶させると1M点138〜1
40℃の6−カルポメトキシー3.4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−4−ピロリジノ−21−1−
ベンゾ〔b〕ピラン−3−オールメタンスルホンfft
lの白色針状結Ats、a。
全エタノール350d中で22時間還流加熱し、溶媒を
除去して得られる粗製固体25.34 Fの一部〔ls
、27P)kエタノール80m1にとかし、メタンスル
ホンi? 3.40 dと処理する。エーテル200#
+7!i加えると結晶性固体を得、これ全エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶させると1M点138〜1
40℃の6−カルポメトキシー3.4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−4−ピロリジノ−21−1−
ベンゾ〔b〕ピラン−3−オールメタンスルホンfft
lの白色針状結Ats、a。
gを得る。
参考例3
6−カルパモイルー3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−トランス−4−ピペリジノ−2H−ベンゾ(blピ
ラン−3−オールおよび 6−カルバモイル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−トランス−4−インプロピルアミノ−2H−ベンツ
〔b〕ヒランー3−オールメタンスルホン酸塩 トランス−4−ピペリジノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−シフ++ルー6−シ7/−2H−べ7ゾ〔b〕ピラン
−3−オール塩酸塩0.70 !9をt−ブタノール1
0Jnt中でかきまぜながら、これに微粉砕した水酸化
カリウム1.5yを加え、混合物′jt50分間還流加
熱し、冷却後食塩水25d中に注下し。
ル−トランス−4−ピペリジノ−2H−ベンゾ(blピ
ラン−3−オールおよび 6−カルバモイル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−トランス−4−インプロピルアミノ−2H−ベンツ
〔b〕ヒランー3−オールメタンスルホン酸塩 トランス−4−ピペリジノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−シフ++ルー6−シ7/−2H−べ7ゾ〔b〕ピラン
−3−オール塩酸塩0.70 !9をt−ブタノール1
0Jnt中でかきまぜながら、これに微粉砕した水酸化
カリウム1.5yを加え、混合物′jt50分間還流加
熱し、冷却後食塩水25d中に注下し。
溶液をクロロホルム10づずつで3回抽出し、抽出液を
合せて乾燥し、乾燥剤および溶媒を除去すると、融点2
29〜230℃の淡黄色の固体0.329を得る。この
固体の一部(0,25g)全エタノールにとかし、メタ
ンスルホン酸0.08 、dおよびエーテルで処理する
。溶媒全傾瀉しf燥エーテルを加えることによって固化
するガム状物を得る。
合せて乾燥し、乾燥剤および溶媒を除去すると、融点2
29〜230℃の淡黄色の固体0.329を得る。この
固体の一部(0,25g)全エタノールにとかし、メタ
ンスルホン酸0.08 、dおよびエーテルで処理する
。溶媒全傾瀉しf燥エーテルを加えることによって固化
するガム状物を得る。
このガム状物をエタノール−エーテルで3回再結晶を反
復すると、融点229〜230℃の6−カルバモイル−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
ピペリジノ−2H−ベンゾ〔b〕ビラン−3−オールメ
タンスルホンWRfM0.229の白色固体t−得る。
復すると、融点229〜230℃の6−カルバモイル−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
ピペリジノ−2H−ベンゾ〔b〕ビラン−3−オールメ
タンスルホンWRfM0.229の白色固体t−得る。
同様にして、トランス−4−イソプロピルアミノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−ジアツー2H−
ベンゾ〔b〕ビラン−3−オール塩酸塩0、709から
、エタノール−エーテルで再結晶させ次ときの融点力≦
176〜177°Cの6−カルパモイルー3.4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−イソプロピル
アミノ−2H−ベンツCb)ピラン−3−オールメタン
スルホン酸塩の白色固体0.279が得られる。
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−ジアツー2H−
ベンゾ〔b〕ビラン−3−オール塩酸塩0、709から
、エタノール−エーテルで再結晶させ次ときの融点力≦
176〜177°Cの6−カルパモイルー3.4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−イソプロピル
アミノ−2H−ベンツCb)ピラン−3−オールメタン
スルホン酸塩の白色固体0.279が得られる。
実施例3
3.4−エボキンー3.4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−6−ジアツー2H−ベンゾ〔b〕ヒラン4−シアノ
フェノール19.61ベレツト状水酸化ナトリウム9.
95’、3−クロロ−3−メチルブト−1〜イン40.
839および水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム3
4.5 &の40憾メタノール溶液を塩化メチレン15
0dおよび水150d中で室温で4日間かきまぜ、層分
離復水層をクロロホルムで2回抽出し、有機抽出物を合
せて蒸発し、得られる残留物全エーテルにとかし、水お
よび2Nの水酸化ナト17ウム溶液で洗ってから無水硫
酸す) IJウムで乾燥する。エーテル溶液から乾燥剤
および溶媒を除去して得られる油状物 15、72
!i’ k 0.5+mHji’で蒸留すると、96〜
102℃の留分として3−(P−シアノフェノキ7)−
3−メチルブト−1−イン10.13gを得る。
ル−6−ジアツー2H−ベンゾ〔b〕ヒラン4−シアノ
フェノール19.61ベレツト状水酸化ナトリウム9.
95’、3−クロロ−3−メチルブト−1〜イン40.
839および水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム3
4.5 &の40憾メタノール溶液を塩化メチレン15
0dおよび水150d中で室温で4日間かきまぜ、層分
離復水層をクロロホルムで2回抽出し、有機抽出物を合
せて蒸発し、得られる残留物全エーテルにとかし、水お
よび2Nの水酸化ナト17ウム溶液で洗ってから無水硫
酸す) IJウムで乾燥する。エーテル溶液から乾燥剤
および溶媒を除去して得られる油状物 15、72
!i’ k 0.5+mHji’で蒸留すると、96〜
102℃の留分として3−(P−シアノフェノキ7)−
3−メチルブト−1−イン10.13gを得る。
この3−(p−シアノフェノキノ)−3−メチルブト−
1−インの化合物9.779の環化は窒素気流中で21
0〜220℃でジエチルアニリン中で加熱することによ
ってなされる。蒸留による精製および希塩eVCよる抽
出をすると、2,2−ジメチル−6−ン了ノー2H−ペ
ン7” (b)ピランの無色油状液6.849に得る。
1−インの化合物9.779の環化は窒素気流中で21
0〜220℃でジエチルアニリン中で加熱することによ
ってなされる。蒸留による精製および希塩eVCよる抽
出をすると、2,2−ジメチル−6−ン了ノー2H−ペ
ン7” (b)ピランの無色油状液6.849に得る。
この油状液を放置すると徐々に結晶化し、その核磁、気
共鳴スペクトルはδ=1.48. 6.25 (二重線
、J=10)5.f!7(二重線、J=10)% 6.
74 (二重線、J=8)。
共鳴スペクトルはδ=1.48. 6.25 (二重線
、J=10)5.f!7(二重線、J=10)% 6.
74 (二重線、J=8)。
7.18(二重線、J=2)および7.34(四重線。
J=8および2)にシグナルを示す。
ジメチルスルホキシド65−及び水1.30d中の2.
2〜ジメチル−6−ジアツー2H−ベンゾ(blピラン
6.56Fの***液をかきまぜながら、これに新しく結
晶させ九N−プロモサクシンイミド12,639を一部
分に加え、さらに1時間かきまぜてから水で希釈し、酢
酸エチルによって単離すると、トランス−3−ブロモー
3.4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−ジアツー2
H−ベンゾ(b)ビラン−4−オールの白色結晶10.
549を得る。その受部9+?沸点60〜80°Cの石
油エーテルから再結晶させたときの融点は128〜12
.8.5℃となる。
2〜ジメチル−6−ジアツー2H−ベンゾ(blピラン
6.56Fの***液をかきまぜながら、これに新しく結
晶させ九N−プロモサクシンイミド12,639を一部
分に加え、さらに1時間かきまぜてから水で希釈し、酢
酸エチルによって単離すると、トランス−3−ブロモー
3.4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−ジアツー2
H−ベンゾ(b)ビラン−4−オールの白色結晶10.
549を得る。その受部9+?沸点60〜80°Cの石
油エーテルから再結晶させたときの融点は128〜12
.8.5℃となる。
このブロモヒドリン5.Pr39と水酸化ナトリウム0
.80gとをジオキサン75−および水18−中で室温
で3時間かきまぜ、希釈し、酢酸エチルで抽出すると%
3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
千ルー6−ジアツー2H−ベンゾ(blピランの無色油
状液4.asy+mる。その核磁気共鳴スペクトルはδ
= 1.26および1.54、(、−CHs) 、 3
.80 (二重線% J=4、H−4)。
.80gとをジオキサン75−および水18−中で室温
で3時間かきまぜ、希釈し、酢酸エチルで抽出すると%
3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
千ルー6−ジアツー2H−ベンゾ(blピランの無色油
状液4.asy+mる。その核磁気共鳴スペクトルはδ
= 1.26および1.54、(、−CHs) 、 3
.80 (二重線% J=4、H−4)。
3、40 (二重線、J=4%H−3)、a77(二重
線、J=8. H−8)、 7.43 (四重線、J=
8.2および4.7)および7.58 (二重線、J=
2゜H−5)にシグナルを示す。
線、J=8. H−8)、 7.43 (四重線、J=
8.2および4.7)および7.58 (二重線、J=
2゜H−5)にシグナルを示す。
3.4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−6−ノアノー2H−ベンゾ〔b〕ピラン2.099
とピペリジンo、sagとを還流加熱エタノール6〇−
中で24時間処理し、溶媒を蒸発して得られる黄色油状
液をできるだけ少量のエタノールにとかし、環化水素の
エーテル溶液と処理し、放電しておくと、融点253〜
257℃のトランス−4−ピペリジノ−3,4−ジヒド
el −2,2−ジメチルへ6−ジアツー2H−ベンゾ
(blピラン−3−オール頃酸塩2.069t−得ろう 同様にして、融点251℃のトランス−4−イソプロピ
ルアミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−
ジアツー2H−ベンゾCblピランー3−オール塩酸塩
が得られる。
ル−6−ノアノー2H−ベンゾ〔b〕ピラン2.099
とピペリジンo、sagとを還流加熱エタノール6〇−
中で24時間処理し、溶媒を蒸発して得られる黄色油状
液をできるだけ少量のエタノールにとかし、環化水素の
エーテル溶液と処理し、放電しておくと、融点253〜
257℃のトランス−4−ピペリジノ−3,4−ジヒド
el −2,2−ジメチルへ6−ジアツー2H−ベンゾ
(blピラン−3−オール頃酸塩2.069t−得ろう 同様にして、融点251℃のトランス−4−イソプロピ
ルアミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−
ジアツー2H−ベンゾCblピランー3−オール塩酸塩
が得られる。
参考例4
生物学的データ
式(I′)
NR,R。
(I′)の化合物全経口投与した。その結果を下記の第
1表に示す。試験方法n I 、M、C1axton。
1表に示す。試験方法n I 、M、C1axton。
M、G、Pa1f reyman+R,、H,Poys
er及びR,L。
er及びR,L。
WhitingにょるEuropean Journa
l ofPharmacology、37.179(
1976) にfie載の方法を1更用した。
l ofPharmacology、37.179(
1976) にfie載の方法を1更用した。
第1表
■/kI7より大きいことが予期できる。
Claims (4)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で示される化合物〔式中YはCN、CO、R_3、CO
_2R_3、SO、R_3SO_2、R_3、SO、O
R_3、SO_2、OR_3、CH(OH)R_3C(
R_3)NOH、C(R_3)NNH_2、CO、NH
_2、CO、NR_4R_5、SO、NR_4R_5ま
たSO_2、SO_2、NR_4R_5で示される基(
式中R_3およびR_4はそれぞれ独立に8炭素原子ま
での炭化水素基、または塩素または臭素原子またはヒド
ロキシル基、1〜4炭素原子のアルコキシル基、4炭素
原子までのアシルオキシ基または同一炭素原子に結合さ
れた3フッ素原子で不活性置換された8炭素原子までの
炭化水素基であり、R_5は水素原子または4炭素原子
までのアルキル基である)である〕。 - (2)YがCN、CO、R_3、CO_2R_3、SO
、R_3、SO_2R_3、SO、OR_3、SO_2
、OR_3、CO、NR_4R_5、SO、NR_4R
_5またはSO_2、NR_4R_5基である特許請求
の範囲第(1)項記載の化合物。 - (3)YがCH(OH)R_3、C(R_3)NOHま
たはC(R_3)NNH_2基である特許請求の範囲第
(1)項記載の化合物。 - (4)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、YはCN、CO、R_3、CO_2R_3、S
O、R_3、SO_2、R_3SO、OR_3、SO_
2、OR_3、CH(OH)R_3、C(R_3)NO
H、C(R_3)NNH_2、CO、H_2、CO、N
R_4R_5、SO、NR_4R_5またはSO_2、
NR_4R_5で示される基(式中R_3およびR_4
はそれぞれ独立に8炭素原子までの炭化水素基、または
塩素または臭素原子またはヒドロキシル基、1〜4炭素
原子のアルコキシル基、4炭素原子までのアシルオキシ
基または同一炭素原子に結合された3フッ素原子で不活
性置換された8炭素原子までの炭化水素基であり、R_
5は水素原子または4炭素原子までのアルキル基である
)である〕で表わされる化合物を通常の塩基加水分解処
理に付すことを特徴とする式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Yは前述した意味を表す)で表わされる化合物
を製造する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB13536/76A GB1511187A (en) | 1976-04-02 | 1976-04-02 | Chromans |
GB13536 | 1976-04-02 | ||
GB33178 | 1976-08-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61129183A true JPS61129183A (ja) | 1986-06-17 |
JPH0353314B2 JPH0353314B2 (ja) | 1991-08-14 |
Family
ID=10024759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60250599A Granted JPS61129183A (ja) | 1976-04-02 | 1985-11-08 | 中間化合物及びその製法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61129183A (ja) |
BE (1) | BE852955A (ja) |
GB (1) | GB1511187A (ja) |
ZA (1) | ZA771516B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3163018D1 (en) * | 1980-02-02 | 1984-05-17 | Beecham Group Plc | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them |
EP0046652B1 (en) * | 1980-08-21 | 1985-05-22 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
GB2107706A (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Benzopyrans |
EP0091748B1 (en) * | 1982-04-08 | 1986-06-18 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
DE3364734D1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-08-28 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS511477A (ja) * | 1974-05-31 | 1976-01-08 | Beecham Group Ltd |
-
1976
- 1976-04-02 GB GB13536/76A patent/GB1511187A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-14 ZA ZA00771516A patent/ZA771516B/xx unknown
- 1977-03-28 BE BE176178A patent/BE852955A/xx unknown
-
1985
- 1985-11-08 JP JP60250599A patent/JPS61129183A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS511477A (ja) * | 1974-05-31 | 1976-01-08 | Beecham Group Ltd |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE852955A (fr) | 1977-09-28 |
JPH0353314B2 (ja) | 1991-08-14 |
ZA771516B (en) | 1978-02-22 |
GB1511187A (en) | 1978-05-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6160077B2 (ja) | ||
JPS6112910B2 (ja) | ||
US5403842A (en) | Benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
JPS63165380A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
PL141099B1 (en) | Process for preparing novel benzopiranes | |
EP0300908B1 (fr) | Nouveaux dérivés du benzopyranne, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP2008106075A (ja) | 抗真菌性結晶性多形物 | |
JPH07113021B2 (ja) | 新規ベンゾピラン化合物およびその製造法 | |
JPH08820B2 (ja) | 新規のベンゾピラン化合物、その製造法、およびそれらを含む製薬組成物 | |
CA1268764A (fr) | Derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
CA1178589A (fr) | Derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
WO2014020101A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CA1228359A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la quinoleine | |
CA2000091A1 (fr) | Derives de la benzoxazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPH08508042A (ja) | ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物 | |
JPS61129183A (ja) | 中間化合物及びその製法 | |
JPS62126180A (ja) | 7−アシルベンゾオキサジノン及びその誘導体並びにそれらの製法及びそれらを含有する薬剤 | |
FR2536398A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques | |
JPH02184686A (ja) | 新規ベンゾピラニルピロリノン誘導体 | |
US5439909A (en) | New substituted benzodioxins | |
LU82335A1 (fr) | Composes de pyranone substitues en position 6 et leur utilisation comme produits pharmaceutiques | |
US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments | |
JPS60500573A (ja) | ベンズイソキサゾ−ルカルボン酸 | |
JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 |