JPS63165380A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は薬理活性を有する新規クロマン類およびクロメ
ン類、それらの製法、それらを含有する薬剤組成物、お
よび補乳動物の治療におけるそれらの使用に関する。

（従来の技術） 欧州特許出願公開第７６０７５号、同第９１７４８号お
よび同第９３５３５号の各明細書は血圧降下作用を有す
ると記載されたクロマン類およびクロメン類を開示して
いる。

（発明の構成） 今や、クロマンまたはクロメンの４位がラクタムｉｉ（
ヒドロキン置換基を有する）で置換された別の種類のク
ロマン類およびクロメン類が開発された。さらに、この
樵のクロマンおよびクロメンは血圧降下作用をもつこと
が見出された。また、これらめ化合物はうつ血性心不全
、アンギナ、末梢血管障害および大脳血管障害のような
他の心臓血管疾患；並びに胃腸管（例えば刺激反応性腸
症候群および急呈障害）、呼吸器系（例えば可逆的気道
閉塞およびぜん息）、子宮（例えば早産）および尿路（
例えは失禁）の平滑筋収縮と関連した疾患；の治療にお
けるそれらの使用可能性を示す作用機構を有すると考え
られる。

従って、本発明は式（１）の化合物またはその薬学的に
許容される塩を提供する： Ｈ 式中Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素であシ、他方
ハＣ１−・アルキルカルボニル％Ｃ，−，フルコキシカ
ルボニル％Ｃｌ−６フルキル力ルボニルオキシ％Ｃ，＋
＠アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロル
、トリフルオルメチル、ｃｌ−・アルキルスルフィニル
％　Ｃ１−嚇アルキルスルホニル、Ｃ，＋＠アルコキシ
スルフィニル％Ｃ１−・アルコキシスルホニル％　Ｃｋ
−＠アルキルカルダニルアミノ、ａｔ−Ｓアルコキンカ
ルボニルアミノｈ　Ｃ１−。アル牛ルーチオカルボニル
、ＣＩ−・アルコキシ−チオカルボニルｓ　Ｃ１−＠ア
ルキルーチオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ！−
７アルキル、ホルミル。

または（アミノ部分が１個または２個のＣ１−・アルキ
ル基で任意に置換されている）アミノスルフィニル、ア
ミノスルホニルまたはアミノカルボニル、　１りｕｃｔ
−・アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ，、−、フルキル
スルホニルアミノｓ　ｃｘ−ａアルコキシスルフィニル
アミノまたはＣ，−ａアルコキンスルホニルアミノ、ま
たは（Ｃｓ−ａアルキルカルボニル、ニトロまたはシア
ノで末端置換された）エチレニル、’または−ｃ（ｃ、
−。アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ，−Ｖアルキル）
ＮＮＨ，よ構成る群から選択され、あるいはＲ１および
Ｒ２の一方はニトロ、シアノまたはＣ８−、アルキルカ
ルボニルであって一方はメトキシまたは（１個または２
個のＣＩ−・アルキルまたはＣ８−、アルカノイルで任
意に置換されている）アミノでメジ； ＲｓおよびＲ６の一方は水素またはＣ１−、アルキルで
あって他方はＣ１−、アルキルであるか、あるいはＲ８
およ・びＲ，は−緒になってｃ、１ポリメチレンであり
； Ｒｓ　ハ水素、ヒドロキシａ　Ｃ１−６アルコキシまた
ｌ’１ｃｔ−？アシルオキシであシ且っＲ８は水素であ
るか、あるいはＲ３およびＲ６は一緒になって結合を形
成しニー’？して ｎは１または２である； 但しラクタム基に存在するヒドロキシ基はａ位置以外の
位置にあシ：またＲ、がヒトＣ１＝？−シ、Ｃ１−６ア
ルコキシまたはｃ、−ｙアシルオキシである場合、置換
ラクタム基はＲ，基に対してトランスである。

Ｒ１およびＲ３の一方が水素である場合、他方は好まし
くはＣＦ、％ｃｉ＋ｌアルキルカルボニル。

Ｃ３−−フルコキシカルポニル、ニトロマタハシアノよ
構成る群から選択される。特に、Ｒ８およびＲ７の一方
が水素であるとき、他方は好ましくはアセチル、ニトロ
またはシアノ、とシわけニトロまたはシアノである。

Ｒ３およびＲ１の一方が水素である場合には、好ましく
はＲ３の方が水素である。

Ｒ１およびＲ７の一方がニトロ、シアノまたはＣ１−、
アルキルカルボニルである場合、他方は好ましくは１個
または２個のＣ８−。アルキルまたはｃｔ−ｙアルカノ
イルで任意に置換されたアミノである。特にｓ　Ｒ１お
よびＲ２の一方がニトロ、シアノまたはＣｔ−Ｓアルキ
ルカルボニルである！、他方はアミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノまたはアセチルアミノである。最も好ま
しくは、Ｒ２およびＲ２の一方が一トロまたはシアノ、
特にシアノであって、他方がアミノである。

Ｒ１およびＲ８の一方がニトロ、シアノまたはＣｔ−Ｓ
アルキルカルボニルである場合には、好ましくはＲ１の
方がニトロ、シアノまたはＣ１−、アルキルカルボニル
である。

Ｒ３およびＲ２のためのアルキル基またはアルキル含有
基のアルキル部分は、好ましくはメチルまたはエチルで
ある。

Ｒ１およびＲ，は好ましくは両方ともＣ，、、アルキル
である。特にそれらは両方ともメチルまたはエチルであ
シ、好ましくは両方ともメチルである。

Ｒ，がＣ８−・アルコキシであシ且つＲ・が水素である
とき％Ｒ１の好適な例にはメトキシおよびエトキシが含
まれ、そのうちメトキシがよシ好適である。Ｒ，がＣ８
−、アシルオキシでアシ且っＲ１が水素であるとき％Ｒ
，の好適な種類は非置換アシルオキシ、例えば非置換脂
肪族アシルオキシまたはベンゾイルオキシである。しか
しながら、Ｒ１およびＲ６は一緒になって結合を形成す
るか、またはＢ、およびＲ６が共に水素であるか、ある
いは、とシわけＲ５がヒドロキシであってＲ・カ水素で
ある場合がよシ好適である。

ラクタム環上のヒドロキシ置換基は％ｎ　＝　１である
場合、ラクタム窒素原子（１位置）に対して３位置また
は４位置に存在するのが好ましい。

ｎは好ましくは１である。

式（１）の化合物は好ましくは薬学的に許容される形体
をしている。′薬学的に許容される形体“とは、とシわ
け、希釈剤やキャリアーのような通常の製薬上の添加剤
を除外して薬学的に許容されるレベルの純度を有し、し
かも通常の投与量で毒性とみなされる物質を含まないこ
とを意味する。薬学的に許容されるレベルの純度は一般
に、製薬上の慣用添加剤を除外して少なくとも５０％、
好ましくは７５％、よシ好ましくは９０チ、さらに好ま
しくは９５％であるだろう。１つの好適な薬学的に許容
される形体は結晶形であシ、薬剤組成物中のこの程の形
体を包含する。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の例には、Ｒ
３およびＲ１の一方または他方がアミノ基あるいはアミ
ノ含有量である式（１）の化合物の酸付加塩、例えば塩
酸塩や臭化水素酸塩、が含まれる。

式（１）の化合物および七の塩は薬学的に許容される溶
媒和物（例えば水和物）を形成し、これらは本明細書中
で式（りの化合物またはその塩を対象とする時はいつも
包含されるものである。

式（１）の化合物は少なくとも１つの不整中心を有し、
そのために２以上の異性体として存在しりる。

本発明は個々におよび混合物（例えばラセミ混合物）と
してこれらの異性体をすべて包含している。

異性体はクロマトグラフィーのような慣用方法によシ互
いから分離し得る。また、光学的に純粋な異性体はキラ
ル中間体を用いて製造することができる。

ヒドロキシ基はラクタム環をα配置（ヒドロキシ基が式
（Ｉ）に示すようにラクタム環の平面下にある）で置換
する。

式（１）の化合物の例としては以下の実施例において製
造される化合物が含まれる。

本発明はまた式（１）の化合物の製法を提供し、その方
法は式（ＩＩ）の化合物： （式中Ｒ′□は先に定義した通勺のＲｌｔたはそれに転
化しうる基もしくは原子であり、Ｒ′ｔは先に定義した
通シのＲ８またはそれに転化しうる基もしくは原子でア
シ、そしてＲ１およびＲ４は先に定義した通シである）
を式（（ＩＩ）のアニオン：（式中Ｙはヒドロキシ、保
護ヒドロキンまたはオキソ基であシ％ｎは先に定義した
通シである）と反応させ、その後Ｙが保護ヒドロキシで
ある場合はＹをヒドロキシに転化し、またＹがオキソ基
である場合はＹをヒドロキシに還元する：あるいは（ヒ
ドロキシ置換基が式（１）に表示のｂ位置にある場合は
）式（ＩＩ）の化合物をＮＨ，と反応させて式（ＩＶ）
（式中Ｒ’、　、　Ｒ′ｔ、　Ｒ，およびＲ４は先に定
義した通シである）を得、その後代（ＩＶ）の化合物を
式（Ｖ）の化合物： （式中ｎは式（１）で定義した通シである）と反応させ
る；ことから成シ、その後Ｒ−が８１へ転化しうる基ま
たはぷ子である場合はその基ま九は原子をＲ３へ転化し
；Ｒ′、がＲ６へ転化しうる基または原子である場合は
その基または原子をＲ１へ転化し；場合によシ得られた
式（１）の化合物のＲ１またはＲ１を別のＲ１またはＲ
８へ転化し；場合によりＲｓがヒドロキシであシ且つＲ
６が水素である式（１）の化合物を、Ｒ３がＣ８−６ア
ルコキシまたはＣ１−？アシルオキシであり且つＲ６が
水素である式（１）の別の化合物へ転化し；または場合
によシＲ，がヒドロキンであシ且つＲ６が水素である式
（１）の化合物を脱水して％　Ｒ１およびＲ６が一緒に
なって結合を形成する式（１）の化合物を得：そして場
合によりＲｓおよびＲ６が一緒になって結合を形成する
式（１）の化合物を還元して、Ｒ′、およびＲ６が共に
水素である式（１）の化合物を得：そして場合によシ薬
学的に許容される塩または溶媒和物を形成させることか
ら成る。

反応は好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の存在
下に、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ドのような不活性溶媒中で実施される。

Ｙが保護ヒドロキシであるときのヒドロキシへの保護基
の除去は、加水分解のような慣用方法により実施される
。

Ｙオキソ基のヒドロキシ基への還元は、ジメチルスルホ
キシドのような不活性溶媒中で慣用の水素化物還元剤（
例えば水素化ホウ素ナトリウム）を用いて実施されるＯ Ｒ７，またはＢｌ、の基または原子のＲ１またはＲｔへ
の転１ヒの例は一般に芳香族化学の分野で知られている
。例えばｓ”１およびＲ１の一方が水素であって他方が
ニトロである式（１）の化合物を得たい場合には、ＲＰ
、およびＲＩ、の一方が水素でおって他方がアセトアミ
ドである式（Ｊｌ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物繕
反応させ、得られた化合物を慣用方法でニトロ化し、そ
の後アセトアミド基を加水分解、ジアゾ化および慣用方
法での分解により水素原子へ転化することが可能である
。

Ｒ，がヒドロキシであってＲ６が水素である式（１）の
化合物を、Ｒ１がｃ、−ｙアシルオキシであシＲ０が水
素である式（１）の別の化合物へ転化する場合には、初
めにＲ８またはＲ，ＶＣ存在しうる非置換末端アミンを
保護し、アシル化反応後に保護アミン部分を所望の末端
アミンへ転化することが好適である。アミン保護基の例
およびそれらの付加・除去反応は一般に当分野で知られ
ている。同様に、ラクタム部分に存在するヒドロキシ置
換基も好ましくは保護される。またはＹがオキソ基であ
って、七のオキソ基はその後上記還元反応によジヒドロ
キシ基へ転化される。

式（１）の化合物のＲ１またはＲ１を先に定義した別の
Ｒ８またはＲ２へ任意に転化する場合の例としては、α
−ヒドロキシエチル基の酸化によるアセチル基への任意
転化、アミノ基のジアゾ化およびクロライド塩との反応
によるクロル原子への任意転化、アミノ基のアルキル化
またはアシル化による１個または２個のＣ１−、アルキ
ルまたはＣ！−。

アルカノイルで置換されたアミノ基への任意転化、また
は水素原子のニトロ化によるニトロ基への任意転化が含
まれる。

Ｒ１がヒドロキシであシＲ６が水素である式（１）の化
合物の、Ｒ５がＣ８−。アルコキシまたはｃ、−ｙアシ
ルオキシでろシＲ・が水素である式（１）の別の化合物
への任意転化はそれぞれ、塩基（例えば水−酸化カリウ
ム）の存在下に不活性溶媒（例えばトルエン）中でヨウ
化アルキルを用いてアルキル化するか、または塩基（例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミンまたはピペリ
ジン）の存在下に非ヒドロキシル系溶媒中でカルボン酸
塩化物または無水カルボン酸を用いてアシル化すること
によシ実施される。

Ｒ１がヒドロキシであシＲ・が水素である式（１）の化
合物の、Ｒ，およびＲ・が−緒になって結合を形成する
式（１）の対応化合物への任意脱水反応は、慣用の脱水
条件下で、例えば不活性溶媒（例えば乾燥テトラヒドロ
フラン）中還流温度で脱水剤（例えば水素化ナトリウム
）を用いることによ）実施される。この場合も、ラクタ
ム部分に存在するヒドロキシ置換基はこの種の転化反応
のために好ましくは保護される。

Ｒ５およびＲ６が一緒になって結合を形成する式（１）
の化合物の、Ｒ３およびＲ１が共に水素である式（１）
の対応化合物への任意還元は、パラジウム／炭素を使用
する接触水素添加により慣用方法で実施される。

式（１）の化合物中のＲ１およびＲ１の一方または他方
が７ミノ基またはアミノ含有基である場合、薬学的に許
容でれる塩の任意形成は慣用方法を用いて実施される。

上記方法はラクタム環のα−ヒドロキシおよびβ−ヒド
ロキシ異性体の混合物をもたらし、これらの異性体は所
望のα−異性体を得るために慣用方法（例えばクロマト
グラフィー）Ｋよ部分離し得ることが理解されるであろ
う。

式（Ｉ［）の化合物は既知化合物であり、前記の米国特
許および欧州特許出願公開明細書に記載の方法によシ製
造することができる。

式（１）の化合物は知られているか、または慣用方法に
よシ製造される。

式（１）の化合物は実質的に純粋な形で単離されるのが
好適である。

先に述べたように、式（１）の化合物は血圧降下作用を
有することが見出された。従ってそれらは高血圧症の治
療に有用である。それらはまた先に挙げた他の疾患の治
療にも使用しうる可能性がある。

本発明は従って、式（１）の化合物またはその薬学的に
許容される塩および製薬上許容されるキャリアーを含有
する薬剤組成物を提供する。特に、本発明は、抗高血圧
有効量の式（１）の化合物またはその薬４的に許容され
る塩および製薬上許容されるキャリアーを含有する抗高
血圧薬剤組成物を提供する。

本発明組成物は好ましくは経口投与に適するものである
。しかしながら、それらは他の投与方式（例えば心不全
患者のための非経口投与）に適合するものでもよい。別
の投与方式には舌下または経皮投与、もしくは呼吸器系
疾患の治療のための吸入などがある。

投与の一致性を得るために、本発明組成物は単位用量の
剤形であることが好ましい。適当な単位用量剤形には錠
剤、カプセル剤、および袋またはバイアル中の粉剤など
がある。この種の単位用量剤形は本発明化合物を１〜１
００η、好ましくは２〜５０ｗ９％例えば５〜２５７（
例、　６．１０％１５または２０ｖ）含有する。上記組
成物は１日に１〜６回、好ましくは１日に２〜４回、７
０にりの成人に対する１日の用量が１〜２００ａｖ、よ
り特定的には１〜１０１１Ｐとなるような方法で投与さ
れる。

上記の投与量範囲において、本発明化合物は毒物学的副
作用を全く示さない。

本発明組成物は充顛剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、風味
剤のような慣用賦形剤を用いて処方される。それらは慣
用方法で、例えば既知の抗高血圧剤、利尿剤およびβ−
遮断剤において使用される方法と類似した方法で処方さ
れる。

式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、
単位用量組成物（例えば単位用量経口または非経口組成
物）の形で投与されるのが非常に都合がよい。この種の
組成物は混和により調製され、経口または非経口投与に
適するものでアシ、そしてそれ自体で錠剤、カプセル剤
、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、用時調裂
可能な粉剤。

注射用および検液用の溶液剤または懸濁剤、もしくは座
剤の形であシ得る。経口投与可能な組成物。

特に成型された経口組成物は、一般的な使用に都合がよ
いので、好適である。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は通常単位用量で提
供され、結合剤、充顛剤、希釈剤％鋺剤化剤、滑沢剤、
崩壊剤、着色剤１、風味剤および湿潤剤のような慣用賦
形剤を含有する。錠剤は当分野でよく知られた方法によ
シ被覆されてもよい。

使用に適する充填剤にはセルロース、マンニトール、ラ
クトースおよび他の類似の物質が含まれる。適当な崩壊
剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉誘導体（例
えばす）　＋Ｊウムデンプングリコレート）などである
。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムであ
る。適当な製薬上許容しうる湿潤剤にはラウリル硫酸ナ
トリウムが含まれる。

これらの経口固体組成物は混合、充填、錠剤化などの慣
用方法によシ調製される。反復混合操作は大量の充填剤
を使用するこれらの組成物に活性物質を十分に分散すべ
く使用される。この種の操作はもちろん当分野で慣例的
である。

経口液体製液は例えば水性または油性の懸濁剤、洛液剤
、乳剤、シロップ剤また゛はエリキシル剤の形であり得
、また水や適当な他のビヒクルによシ用時調製される乾
燥製剤として提供される。この種の液体製剤は懸濁化剤
（例えばソルビトール、シロッフ、メチルセルロース、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは
水素化食用脂肪）：乳化剤（例えばレシチン、ンルビタ
ンモノオレエートまたはアラビアゴム）：非水性ビヒク
ル（食用油を含む：例えばアーモンド油、精留やし油、
グリセリンのエステルのような油性エステル、フロピレ
ンゲリコール、またはエチルアルコール）：防７１１１
Ｊ（例えばｐ−ヒトミキシ安息香酸メチルまたはプロピ
ル、もしくはソルビン酸）：および所望によシ慣用の風
味剤または着色剤；のような慣用添加剤を含みうる。

経口組成物はまた通常の持続放出性処方物（例えば腸溶
皮で被包された錠剤またはカプセル剤）を包含する。

非経口投与のために１本発明化合物および滅沼ビヒクル
を含有する単位用量液体剤形がｍＭされる。使用するビ
ヒクルおよび化合物の濃度に応じて、本発明化合物は懸
濁されるか、または浴解きれる。非経口浴液剤は一般に
、本化合物をビヒクル中にｉ解し、濾過滅菌し、その後
適当なバイアルやアンプルに充填・密封することにより
調Ｍ窟れる。有利には局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤
のような補助剤もビヒクル中に溶解される。安定性を高
めるために、本発明組成物はバイアルに充填後凍結され
、真空下に水が除去される。

非経口懸濁剤は実質的に同じ方法で調製されるが、本化
合物はビヒクル中に溶解される代わシに懸濁され、また
滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドにさら
すことによシ滅菌される。

有利には、界面活性剤や湿潤剤を組成物に添加して、組
成物の均一分散を高める。

慣例であるように、本組成物は通常医療処置において使
用するための手書きの又は印刷された使用説明書が添付
されるであろう。

本発明はさらに活性治療物質として％特に高血圧の治療
に使用するための、式（１）の化合物または薬学的に許
容されるその塩を提供する。

本発明はさらにまた、抗高血圧有効量の式（夏）の化合
物またはその薬学的に許容される塩、もしくは本発明の
薬剤組成物を１乳動物に投与するととから成る。ヒトを
含めた哺乳動物における高血圧の治療方法を提供する。

以下の実施例は式（１）の化合物の製法に関する。

実施例Ｉ ＤＭＳＯＺｏｏ−宇の（１）−６−シアノ−３．４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−プロ五−４
−ヒドロキシ−２Ｈ−ｌ−ベンゾビラン１４．８６Ｆの
溶液に水素化′ナトリウム（油中８０％分散体）１．６
Ｆを加え、この混合物を乾燥雰囲気下に３．４−エボキ
ンドの溶液が得られるまで４５分間攪拌した。この溶液
を約１０℃に冷却し、その後３−トリメチルシリルオキ
シ−２−ピロリジノン１２．８６Ｆを追加のＤＭＳＯ２
０−および水素化ナトリウム２．３５ｆと共に加えた。

この混合物を室温で２２時間攪拌し、その抜水６０〇−
中に注入して酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出
物は水（４ｘｘｓｏｙ）およびブラインで洗浄し。

ＮａｌＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後に緑色を帯び
た結晶質固体’１４．４　ｆを得、これを少量の酢酸エ
チルで細かくナシつぶし、吸引濾過し、少量の酢酸エチ
ル次いで５０％エーテル／酢酸エチルで洗浄した。結晶
質の物質７．９　ｆ　（収率５０％）は３Ｉ−ヒドロキ
シ異性体の約５０：５０混合物であると思われた。

少量の試料はＬＫＢ　ＨＰＬＣ系（２５２ｎｍ）におい
てハイパーシル（ｈｙｐｅｒａ　ｉ　ｌ　）　２５０　
ｍｍＸ　７　ｍｍおよびＣＨ２Ｃｌ！　→Ｃ’Ｈａ　Ｃ
ｌ！　−、Ｍ＠　ＯＨ（１０’Ｉ）　）の５−７分での
勾配溶出技術を用いて分離して、（ト）−３′β−ヒド
ロキシ化合物：融点２８２−２８４℃（ＭｅＯＨから）
：ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ１．２７　（ｓ、　　３Ｈ）
、　　１．５１　（ｓ、　３Ｈ）。

１．９７（ｍ、ＩＨ）、２．４５（ｍ、ＩＨ）、３．０
６（ｍ、ＩＨ）。

３．４２（ｍ、ＩＨ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ
）、４．５３（ｔｏ　　、ｒ＝ｓ、ｓ、ＩＨ）、５．１
０（ｍ、ＩＨ）、６−９２（ｄ。

Ｊ＝９．ＩＨ）、７．２８（巾広ｓ、ＩＨ）、７．５２
（ｑ、Ｊ＝９゜２、ＩＨ）、および（ト）−３′α−ヒ
ドロキシ化合物（Ｅｌ　）　：融点２３Ｂ−２４２℃：
ＮＭＲ（ＣＤＩＯＤ）δ１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５
０（＋ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、ＩＨ）。

２．４９（ｍ、ＩＨ）、３．００（ｍ、ＩＨ）、３．３
２（ｍ、ＩＨ）。

３．７８（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝
８．ＩＨ）。

５．１３（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ）、６．９３（ｄ、Ｊ冨
９．ＩＨ）。

７．４０（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ）、７．５３（ｑ、Ｊ＝９
．２．ＩＨ）を得た。

実施例２ ビラン−３−オール 乾燥ＤＭＳＯ中の（ト）−トランス−６−シアツー３゜
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２，４でＮａ
　ＢＨ，０，１１ｔを加えた。この混合物を室温で３時
間攪拌した。水１００−を加え、水相をＥｔＯＡｅで抽
出した。有機層をＨ，Ｏおよびプラインで洗い。

ＭＰＳＯ４で乾燥し、戸通し、蒸発させて橙色固体の粗
生成物０．５ｔを得た。この混合物をクロマトグラフ（
りｏ−＋ｒトドロン（ｃｈｒａｍａｔｏｔｒｏｎ）　Ｃ
ＨＣＩ　Ｂ→ＣＨＣｉｇ　−１０Ｓ　Ｎｉｅ　ＯＨ勾配
溶出；２ｍシリカゲル〕にかけて２つの画分を得た。

最も極性でない成分の再結晶（ＥｔＯＡｅ−ｇｔＯＨ）
は（ト）−４′β−ヒドロキシ化合物０．１６ｆを４え
た：融点２５６−２５９℃：　ＮＭＲ（（ＣＤ５）＊　
Ｓｏ）δ１．１９（１，３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）
、２．２２（ｑ、Ｊ＝１８．４゜ＩＨ）、２．７８（ｑ
、Ｊ＝１８．６．ＬＨ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）。

３．７６（ｍ、ＩＨ）、４３８（ｍ、ＩＨ）、４．９１
（ｍ、ＩＨ）。

５−２７（ｄ、　Ｊ＝４．　　ＩＨＤ、Ｏで交換可能）
、　　５．６９（ｄ。

Ｊ＝６．　　ＩＨＤ、Ｏで交換可能）、　　６．９３（
ｄ、　Ｊ＝８゜ＩＨ）、７．３８（狭いｍ、　　ＩＨ）
、　７．６０（ｑ、　Ｊ＝８．２゜ＩＨ）。

類似の再結晶によシ、比較的極性の成分は（１）−４′
α−ヒドロキシ化合物（Ｅ２）　０．０５　Ｆを与えた
：融点２５９−２６３℃：　ＮＭＲ（（ＣＤ５）ｚ　８
０１δ１．２１（ｓ、３Ｈ）、１４６（ａ、３Ｈ）、２
．２４（：ｄ、Ｊ＝１８゜ＩＨ）、２．７０（ｍ、２Ｈ
）、３．５０（ｑ、Ｊ＝１０．４．ＬＨ）。

３．６３（ｑ、Ｊ＝１０．．６．ＩＨ）、４．３１（ｍ
、ＩＨ）、５−００（ｄ、　Ｊ＝１０．　ＩＨ）、　５
．２６（ｄ、　Ｊ＝４．　ＩＨＤ、０で交換可能）、　
　５．７３（ｄ、　Ｊ＝５．　ＩＨＤ、Ｏで交換可能）
。

６．９４（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ）、７．３８（狭いｍ、　
　ＬＨ）、　７．６１（ｑｓ　Ｊ”９ｔ　２ｓ　ＩＨ）
。

実施例３ （→−トランスー６−シアノ−３．４−ジヒドロ−（十
ン エタノール８５−中の（イ）−トランス−４−アミノ−
６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−オール５、２　ｆ　（（（
Ｘ）ｐ　＋８２．９°：　Ｃ＝１．０．　メｌ　／−ル
）オよび３，４−エポキシ酪酸１０．４Ｍの混合物を攪
拌し、２４時間還流した。この溶液を冷却して蒸発乾固
させた。得られた残留物は酢酸エテル−ジエチルエーテ
ルの添加によシ結晶化させた。濾過して白色粉末を得、
これをクロマトグラフ（シリカゲル、クロロホルム−１
５チメタノールークロロホルムの勾配溶出）にかけた。

最も極性でないジアステレオマーの再結晶（酢酸エチル
−エタノール）ハ（→−４′β−ヒドロキシ化合物０．
３４５Ｆを与えた：融点２６５−２６６℃（分解）：〔
α〕￥）ｓ−３４，７゜（ｃ＝ｉ、ｏ、メタノール）。

比較的極性のジアステレオマーの再結晶（酢酸エチル−
エタノール）ハ（→−４′α−ヒドロキシ化合物（Ｅ３
）１２！Ｍを与えた：融点２６０−２６１℃；（（Ｅ）
ｌ）’−１３，６°（Ｃ＝１．０．メタ／−ル）。

薬理データ クラクストン（１０Ｍ、　Ｃ１ａｘｔｏｎ）　、パルフ
レイマフ　（Ｍ、　Ｇ、　Ｐａｌｆｒａｙｍａｎ）、ポ
イスター（Ｒ，Ｈ。

Ｐｏｙｓｔｓｒ）％ホワイテイング（Ｒ，Ｌ、　Ｗｈｉ
ｔｉｎｇ）のＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　３７．１７９（１９７６
）に記載のテイルーカフ法（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆｍｅｔ
ｈｏｄ）の変法によシ心臓収縮期の血圧を記録した。Ｗ
＋Ｗ　　ＢＰ記録計、モデル８００５を使用してパル艮
を表示した。すべての測定に先立って、ラットを加熱環
境（３：３．５±０．５℃）におき、その後拘束ケージ
に移した口血王のそれぞれの測定値は少なくとも６回の
読み取シの平均であった。心臓収縮期の血圧が１８０　
ｍｍＨ１以上の自然発生高血圧ラット（生後１２〜１８
週目）は高血圧であると見なされた。

米　３匹のラットが測定可能なパルスを示さなかった。

米＊　２匹のラットが測定可能なパルスを示さなかった
。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容され
   る塩：▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（相
   対的な立体配置を示す）式中、Ｒ＿１およびＲ＿２の一
   方は水素であり、他方はＣ＿１＿−＿６アルキルカルボ
   ニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿
   −＿６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ＿１＿−＿６アル
   キルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリ
   フルオルメチル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルフィニル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿−＿６
   アルコキシスルフィニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシス
   ルホニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニルアミノ、
   Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿
   −＿６アルキル−チオカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アル
   コキシ−チオカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキル−チ
   オカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ＿２＿−＿７ア
   ルキル、ホルミル、または（アミノ部分が１個または２
   個のＣ＿１＿−＿６アルキル基で任意に置換されていて
   もよい）アミノスルフィニル、アミノスルホニルもしく
   はアミノカルボニル、またはＣ＿１＿−＿６アルキルス
   ルフィニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニル
   アミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシスルフィニルアミノ
   もしくはＣ＿１＿−＿６アルコキシスルホニルアミノ、
   または（Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、ニトロま
   たはシアノで末端置換された）エチレニル、または−Ｃ
   （Ｃ＿１＿−＿６アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル）ＮＮＨ＿２より成る群から選択さ
   れ、あるいはＲ＿１およびＲ＿２の一方はニトロ、シア
   ノまたはＣ＿１＿−＿３アルキルカルボニルであって他
   方はメトキシまたは（１個または２個のＣ＿１＿−＿８
   アルキルもしくはＣ＿２＿−＿７アルカノイルで任意に
   置換されていてもよい）アミノであり； Ｒ＿３およびＲ＿４の一方は水素またはＣ＿１＿−＿４
   アルキルであって他方はＣ＿１＿−＿４アルキルである
   か、あるいはＲ＿３とＲ＿４は一緒になってＣ＿２＿−
   ＿５ポリメチレンを形成し； Ｒ＿５は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ
   またはＣ＿１＿−＿７アシルオキシであり且つＲ＿６は
   水素であるか、あるいはＲ＿５とＲ＿６は一緒になって
   結合を形成し；そして ｎは１または２である； 但しラクタム基に存在するヒドロキシ基はａ位置以外の
   位置にあり；またＲ＿５がヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿７
   アルコキシまたはＣ＿１＿−＿７アシルオキシである場
   合、置換ラクタム基はＲ＿５基に対してトランスである
   。
2. （２）Ｒ＿１はニトロ、シアノまたはＣ＿１＿−＿３ア
   ルキルカルボニルであり、Ｒ＿２は水素である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿３およびＲ＿４は共にメチル基である特許請
   求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿５はヒドロキシであり、Ｒ＿６は水素である
   特許請求の範囲第１〜３項のいずれか一つの項記載の化
   合物。
5. （５）ラクタム環上のヒドロキシ置換基はラクタム窒素
   原子に対して３位または４位にあり、ｎは１である特許
   請求の範囲第１〜４項のいずれか一つの項記載の化合物
   。
6. （６）（±）−トランス−６−シアノ−３，４−ジヒド
   ロ−２，２−ジメチル−４−（３α−ヒドロキシ−２−
   オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
   −３−オール； （±）−トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２
   ，２−ジメチル−４−（４α−ヒドロキシ−２−オキソ
   −１−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
   オール；またはその単一（−）−異性体である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）薬学的に許容される形である特許請求の範囲第１
   〜６項のいずれか一つの項記載の化合物。
8. （８）特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法で
   あって、 ｉ）式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ′＿１は特許請求の範囲第１項で定義した通り
   のＲ＿１、もしくはそれに転換しうる基または原子であ
   り、Ｒ′＿２は特許請求の範囲第１項で定義した通りの
   Ｒ＿２、もしくはそれに転換しうる基または原子であり
   、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項で定義し
   た通りである）を式（III）のアニオン： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｙはヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはオキソ基
   であり、ｎは特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
   る）と反応させ、その後Ｙが保護ヒドロキシであるとき
   にはヒドロキシへ転化し、またＹがオキソ基であるとき
   にはヒドロキシへ還元する；または ｉｉ）（ラクタム環上のヒドロキシ置換基が式（ I ）
   に表示のｂ位置にある場合）式（II）の化合物をＮＨ＿
   ３と反応させて式（IV）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ′＿１、Ｒ′＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は先に
   定義した通りである）を得、その後式（IV）の化合物を
   式（Ｖ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中ｎは特許請求の範囲第１項で定義した通りである
   ）と反応させる；ことから成り、 その後Ｒ′＿１がＲ＿１へ転化しうる基または原子であ
   る場合はその基または原子をＲ＿１へ転換し；Ｒ′＿２
   がＲ＿２へ転化しうる基または原子である場合はその基
   または原子をＲ＿２へ転換し；得られた式（ I ）の化
   合物中のＲ＿１またはＲ＿２を別のＲ＿１またはＲ＿２
   へ任意に転換し；Ｒ＿５がヒドロキシでありＲ＿６が水
   素である得られた式（ I ）の化合物を、Ｒ＿５がＣ＿
   １＿−６アルコキシまたはＣ＿１＿−＿７アシルオキシ
   でありＲ＿６が水素である式（ I ）の別の化合物へ任
   意に転換し；またはＲ＿５がヒドロキシでありＲ＿６が
   水素である得られた式（ I ）の化合物を任意に脱水し
   、それによりＲ＿５とＲ＿６が一緒になって結合を形成
   する式（ I ）の対応化合物を得、Ｒ＿５およびＲ＿６
   が一緒になって結合を形成する得られた式（ I ）の化
   合物を任意に還元し、それによりＲ＿５およびＲ＿６が
   共に水素である式（ I ）の対応化合物を得；そして薬
   学的に許容される塩または溶媒和物を形成することから
   成る前記製造方法。
9. （９）特許請求の範囲第１〜７項のいずれか一つの項記
   載の化合物と製薬的に許容し得る担体とよりなる製薬組
   成物。
10. （１０）高血圧の治療に使用する特許請求の範囲第１〜
    ７項のいずれか一つの項記載の化合物。