JPS61113459A - 血液透析用透析膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は置換により改変されたセルロースからなる、平
面シート又はホース状シート又は中空糸の形の血液透析
用透析膜に関する。

従来技術 平面シート、ホース状シート又は中空糸の形の、セルロ
ースからなる血液透析用透析膜はすでに長く公知であり
、かつ相変わらず人工腎臓に有利に使用されている。し
かしながら、いくつかの不満の原因となっている性質は
まだ取り除かれていないのである。

こうして、西ドイツ１％許第２７０５７３５号明細書に
は化学的に結合した抗トロンｅｒン化合物を有する、減
少したトロンｆｉｅｐｙ’ン作用を有するセルロースか
らなる血液透析用透析膜が記載されており、ここで該透
析膜は銅アンモニアセルロース浴液から再生したセルロ
ースの２層又はそれ以上の層からなり、該層は１つの紡
糸ノズルの別々に供給するスリットからそれぞれ得られ
、ここで血液側に配置されたセルロース層の全部又は一
部は、抗トロンボｒン作用物質を化学的に結合して含有
する改変セルロースである。

西ドイツ国特許公開第１７２００８７号公報中には、膜
のポリマー材料をアルキルハロダン化物と反応させ、そ
の後この得られた材料とカチオン基を有する抗トロンボ
デン化合物のアルカリ塩（例えばヘパリン又はヘパリン
誘導体）とを反応させることにより、血液の凝固の危険
性を減少させることが提案されている。可能なアル中ル
ハロゲン化物としてはへｃｌｒンアル中ルゾアルキルア
ミンも挙げている。セルロース、しかし主にセルロース
アセテートが可能なポリマーである。

これら公知の透析膜の抗トロンボビン作用は　　　１改
変セルロースの置換度が高い時、すなわち少なくとも０
．１より大きい時、及び分離した工程で比賑的高いヘパ
リン濃度（０，１〜１重量％溶液）で前ヘパリン化が実
施される時のみ観察される。

合成もしくは天然ポリマーからなる透析膜はこれを人工
腎臓に使用する際、非常に容易に血液の、ＩＲ固を引き
起こすという事実（このことは相応する投薬処理により
十分に回避される）の他に、再生セルロースから、なる
透析膜においてはしばしばその他の問題が生じ、この問
題はいまだ十分に解決されていない。すなわち、セルロ
ース膜を有する透析装置で腎臓病患者の治療をする時Ｉ
Ｃ透析治療のはじめに一過性の白血球低下が起ることが
ある。この効果を一白血球減少症という。

白血球減少症とは血液循環中の白血球数の減少である。

白血球の数は人において約４０００〜１２０００細＠／
ｍ”である。

、透析における白血球減少症は開始後１５〜２０分で最
も強く現われ、この際好中琢（これは中性色素で、又は
同時に酸性及び塩基性色素で着色可能な白血球である）
はほぼ完全に消失する。その後、白血球の数は約１時間
以内に再びほぼ開始時の値に回復するか、又はこれを越
えて上まわる。

白血球の回復後、新らしい透析装置を接続すると、再び
白血球減少症が同程度に生じる。

セルロース膜は強度な白血球減少症め゛原−となる。白
血球減少症、の臨床的意義は別学的に解明されてはいな
いが、再生セルロースからなる透析膜の他の著しく所望
される特性に悪影響を及ぼすことなしに、かつ白血球減
少症の効果を示さない血液透析用透析膜に対する要求が
ある。

再生セルロースからなる膜による血液透析において、白
血球減少症と共に明らかな補体活性化も確認された。該
補体系は血清内において、複合した、多くの成分からな
る血漿酵素系であって、これは侵入する異糧細＠（バク
テリア等）による・損傷からの防御に作用する。侵入す
る有機体に対し為抗体が存在する場合、抗体と一種細胞
の抗原構造との複合により袖体特異的に活性化されるこ
ともあるし、そうでない場合には別の方法で異種細胞の
特別な表面特徴によっても補体活性化が生じる。該補体
系は多数の血漿蛋白質に基づく。活性化後は該蛋白質は
特異定に一定の頭圧で相互に反応し、最終的に細胞有害
複合体を形成し、これは異種細胞を破壊するのである。

個々の成分からペプチドが遊離し、炎症の徴候が生じ、
時々有機体にとって不所望な病的な結果となることもあ
る。再生セルロースからなる血液透析膜における活性化
は前記の後者の方法により生じる。この補体活性化は補
体７ラグメン）　０３ａ及び０５ａの測定により視覚的
に確認される。

これらに関しては次の文献を参照として挙げる：　Ｄｌ
、チェノブニス（Ｃｈｃｉｎｏｗｅｚｈ　）等著、キド
ニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ’　　　　Ｉ
ｎ・・・・・・、・・・、）、第２４巻、第７６４頁以
降、１９８３年、及びり、１３１：、チェノブニス、ア
サイオ・ジャーナル（Ａａａｉｏ−Ｊｏｕｒｔｚ’ａｌ
　）、第７巻、第４４頁以降、１９８４年。

補体活性化の臨床的意義はまだはっきり解明されていな
いが、血液透析においてはこれを可能なかぎり取り除く
ようにつとめている。

発明が解決しようとする問題点 以上３つのファクター、すなわち血液凝固、白血球減少
症及び補体活性化を今日透析膜の生物学的適合性の主要
なパラメータとしている。

従って、本発明の課題は血液凝固に関して比較的有利な
セルロース膜の特性を保持してい℃補体活性化及び白血
球減少症の効果が明らかに減少した透析膜を提供するこ
とである。

問題点を解決するための手段 この＠題は、置換により改変されたセルロースからなる
、平面シート、ホース状シート又は中空糸の形の血液透
析のための透析膜において改変″“−ＸＩ）”Ｐ−９４
置換度が０・０２〜０・０７　　　１：の狭い範囲にあ
る場合に、解決することが判明′した。

置換により改変されたセルロースの平均置換度とは、□
本発明の範囲におい（膜形成セルロースのグルコース無
水物１単位ア九りの置換分の平均数である。　　　　　
　　・・ 所望の平均置換度の調節は置換の際の量比により、又は
異なって置換されたセルロースと、もしくは置換したセ
ルロースと未置換セルロースどの混合により行なわれる
。

置換により改変した好適なセルロースはエステル化又は
エーテル化セルロース７！４６，６゜ニーチル化セルロ
ースは有利１ある。

本発明の範囲において、効果的瞥製造された透析膜は式
： セルロース−Ｒ’−Ｘ−Ｙ 〔ここでＸは−ＮＲＩ−及び／又は−ＮＲ２’−及び／
又は−８−及び／又は−８０−及び／又は−８０２−〇
　　゛ ／又は−〇−及び／又は−ｐ−ｏ−を表わし、１　。

ｆ Ｙは−Ｒ及び／又は−Ｎ＋Ｒ２″−及び／又は−８１（
ＯＲ’）５及び／又は−８０，Ｈ及び／又は■日ｙ及び
／又は−〇Ｒ’ −Ｃｏｏｎ及び／又は−ＰＯ３Ｈ，及び／又は−ＮＨＲ
２もしくはこれらの塩を表わし、Ｒ′は全部で炭素原子
数１〜２５のアルキレン基及び／又は７クロアル中レン
基及び／又はアリーレン基を表わしビは水素原子又はＲ
を表わし、かつＲは炭素原子数１〜５のアルキル基、及
び／又はシクロアル中ル基及び／又はアリール基を狭わ
す〕により表わされる構造を有する改変セルロースを含
有する。

しかし、特に好適であるのは置換分中に第３級アミノ基
及び／又はカルボキシ基及び／又はスルホ基及び／又は
ホスホネート基を含有する、置換により改変したセルロ
ースである。

特に有利な置換分にはジアルキルアミノアル中ル及び／
又はカルボキシアルキル及び／又はスルホアル中ル及び
／又はスルホアリール及び／又はホスホネートアルキル
及び／又はホスホネートアリールが属し、この際置換分
中のアルキル基は有利にエチル基及び／又はメチル基で
ある。

他の特に有利な置換分はシリケートプロオルであり、こ
れは他の好適であるとして挙げた置換分と一緒に本発明
による透析膜を生じる。

改変セルロースは文献公知の方法により製造される。こ
のためには、例えばフーベンφパイル（Ｈｏｕｂｅｎ　
Ｗｅｙｌ　）　”メトーデン・デル・オルが一二ツジエ
ンｅケミー（ｍ＠ｔｈｏａｅｎ　ｄａｒ　ｏｒｇ。

ｃｈｅｍｉｅ　）”第１４巻、篤２部、１９６３年、第
８６８〜８９８ＪｉＦ又はウルマンズφエンシクロペ’
ｒｔ　−−デル・テクニックメンｅケミ−（Ｕｌｌｍａ
ｎｎｇ　１ｎｃｙｋｌｏｐａａｄｉｌ　ｄｌｒ　ｔｅｃ
ｈｎ、ｃｈｅｍｉｓ）＃＋４改訂版、１９７５牛、第９
巻、鶏２００〜２１２頁を参考にあげる。

本発明の範囲において、補体活性化はフラグメン）　０
３ａにより評価した。このためには試験管内でヘパリン
化血漿３００−を４ｗ＃閣にわたｌ　　　　　　″″：
２００ｊ１７／分０血漿ｆｉ″・有効交換“積１ｍ２を
有する透析装置を介して再循環した。血漿中で、０３ａ
　−７ｆｔグメントをＲＩＡ法（アップジョン（Ｕｐｊ
ｏｈｎ　）−テスト）により測定した。

その都度の測寞時点に関して、比楕体活性化は試料採取
時の濃度と開始時の濃度との比を形成することによりパ
ーセンテージで得られる。評価のためには再循環４時間
後の測定値を使用した０第１図中にはこの樵の測定をそ
の時間の経過に押いてグ２７により表わしており、すな
わちこの曲線ａは常用のセルロース膜を用いて得られた
結果を示し、曲線すは本発明の透析膜により得られた結
果であり、ここでは改変セルロースとして置換ｊ［ｏ、
０４のシエチルアミノエチルセルロースヲ使用した。

生物学的適合性に関するもう１つの尺度としては白血球
減少症を用いている。本発明方法の範囲においては白血
球減少を羊の体内で測定した。１平方メ一ター有効交換
面を有する透析膜を使用する。血液、流は２００μ／分
を有する。

白血球数を一定の時閣閣隔で全部で２時間にわたりかぞ
えた。評価のためには、そのｅｌｌの測　　！□定時に
変わる白血球数の開始時の白血球数に対する変化率を使
用した。このような淘ｊ定において得られた値を第２図
にグク７として表わした。

曲１ｉａは常用のセルロース膜で得られた結果を示し、
曲＠ｂは本発明による膜により得られた結果であり、こ
こでは改変上ルｐ−スとして置換度０．０４を有するジ
エチルアミノエチル噌ルａ−スを使用した。評価のため
には曲線の最少値における測定値を用いる。

血液ＲｒＩＪに関する測定尺度としては透析装置の曲で
２時間後の開始圧力に対する圧力上昇率を選択した。

生物学的適合性の判定のためのこれら３つのパラメータ
ーを包括するために、非相容性指数を設定する。補体活
性化に関する尺度値をＫと樅わし、白血球減少症に関す
る尺度値を乙、血液凝固のための尺度値をＣとし、次式 ％式％ により非相容性指ａ（ＵＩ）を計算する。

生物学的適合性が改良されればされるはど、非相容性指
数ＵＩの値は小さくなる。

前記方法は非常に費用がかかり、簡単な試験管測定から
完全な効力を推論することができるということが経験か
ら確認されたので、発明の確認を部分的に、次に記載す
るような簡略化法に拠った。

８ｇ６セルロース・アンモニア鋼溶液からｄラスプレー
ト上に１５０μ票の膜をナイフ塗布する。ＮａＯＨ溶液
（５チ）中で沈殿させた後、・□硫酸浴中で脱銅し、ア
ルコール／グリセリン溶液中に浸漬し、引き続き直径１
５ｃｌＩのビーカー上に張って乾燥させると、厚さ１３
μ風の膜が得られる。

この膜から直径５信の切片を切断する。

膜切片なポリスチレンからなる組織培養シャーレ〔ファ
ルコン（Ｆａｌｃｏｎ　）　、ｚ＜　／　）ン・アンド
争ディ牟ンソン（Ｂｅｃｚｏｎ　＆　Ｄｉｃｋｉｎｓｏ
ｎ　）社〕中で生理学的食塩浴液で予洗浄する。食塩溶
液な注ぎ出した後、ヘパリン５　ＩＵ／−で新たに抗凝
固した人血８１Ｌｌを添加する。恒温保持は嶺いをとっ
た組織培養シャーレ中でｓ　５５ｂ　Ｃｏｇで通気する
血液箱中で１時間にわたって３７℃でデスアガ振盪機（
Ｄｅａａｇａａｃｈｕｅｚｔ＋ｌｅｒ　）　　上で行な
われた。これに平行して空試駿において膜を有さない組
織培養シャーレ中の人血８ｄを恒融保持した。

保体成分０３ａの濃度はセルロース膜な有するシャーレ
中で４３００％ｔ／−％あり、空試験は５８０キ／ｄで
あった。

ｌｋ固に対する影響の調査のためには実験の開始と最後
に、血小板の数をコルター・カウンター（Ｃｏｕｌｚｅ
ｒ　Ｃｏｕｎｚｅｒ　）　ＺＢＩで調べた。

セルロース膜の場合は１時間の恒温保持後、なお９０％
の血小板が存在した。空試駿におい′Ｃは９５％の値が
得られた。

実施例 次に実施例につき、本発明の詳細な説明する。

例１ ｊ　　　　比較すべき透析膜の製造のためには平均置換
度０．４を有するゾエチルアミノエチルセ、シロ−１９
重量＊Ｉｋ含有する銅アンモニア浴液Ａから出発する。

９重量％セルロース（綿リンター）を含有する銅アンモ
ニア溶液Ｂと銅アンモニア溶液Ａとを混合して、所望の
平均置換度（Ｄａ）な調節する。

このためには銅アンモニア溶液人及びＢを濾過した後、
所定の比で、均質混合を達成する有効な混合機に配量す
る。該実施例のためには混合物を、第１表中にそれぞれ
得られる平均置換度ＤＳと共に記載されているように製
造した。

第１表 ａ　　　　　０　　　　　１　　　０ ｂ　　　　　　１　　　　　　４０　　　０．０１゜、
　　　　　１　　　　　　　１５　　　　０．０２６ａ
　　　　　　１　　　　　　１０　　　０．０４ｅ　　
　　　１　　　　　　７．３　　０．０５５　　　　　
”ｔｌ、　　　　　　　５　　　０．０８第１衆中に記
載した混合物ａ−ｇを中空形成液体用中心孔な有する中
空糸紡糸ノズルの環状スリットに導入し、中空形成液と
してミリスチン酸イソノロｔルと共に押出し、常用の沈
殿浴中で凝固させる。得られた中空糸を銅アンモニア法
のために十分な公知法で洗浄し、乾燥させ巻き取る。

得られた糸で透析装置を製造し、これに関して生物学的
適合性を実験した。結果を第２表中に記載した。この際
、不発明による透析膜を有する実験ｃ、ｄ及びｅは比較
実験ａ、ｂ、ｆ及びｇより明らかに僅かな非相容性指数
を示し、これにより本発明による透析膜が所望の生物学
的適合性を示すことがはっきりと示された。

例２ 簡略化試験法との関連において前記したように、カルボ
キシルメチルセルロースから平面膜を製造した。置換度
は０．０６であった。恒温保持実験中には同様に直径５
傷の膜を使用した。

１時間の恒温保持の後、ａ３ａｌｌｌ！は１５５０’Ｊ
？／−であり；これは純粋なセルロース膜の値の６１％
である。血小板数は１時間の恒温保持後なお開始値の８
７％であり、はぼセルロース膜に相当する。

例３ 例２と同様にしてスルホエテルセルロースからなる膜を
製造した。平均置換度は０．０６であった。直径５ａｍ
の相応する平面膜を例２と同様に恒温保持した。１時間
後、Ｃ３ａ！１には１１５０＄９　／　ｔｎｔであり、
これは純粋なセルロース膜の値＋　　　　　　′）２７
％であゝ・ 血小板数は開始値の８９俤であり、こうしてセルロース
膜における血小板数と実質的に同じであった。

例４ 例２と同様にして、ジエチルアミノエチルセルロースと
スルホエチルセルロースト＆３　：　１の比で含有する
改変セルロースからなる膜を製造した。平均置換度は０
．０５であった。例２と同様にして新鮮人血と共に恒温
保持した後、９７５πｆＰ／　ｒｄのＣ５ａ濃度が得ら
れ、これは純粋なセルロース膜の２３％である。

血小板数は開始値の８０％であり、こうしてセルロース
膜におけるよりわずかに低かった。

【図面の簡単な説明】

は常用のセルロース膜を、曲線すは本発明による透析膜
を用い℃得られた結果を示す。 曲線すは本発明による透析膜を用いて得られた　　　１
結果を示す。 凶１１１１１（／、り２冊（同 番に及更なしン 手続補正書（方式） 昭和６０年１２月ノ３日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、置換により改変されたセルロースからなる平面シー
   ト、ホース状シート又は中空糸の形の血液透析用透析膜
   において、改変セルロースの平均置換度が０．０２〜０
   ．０７の間であることを特徴とする血液透析用透析膜。 ２、改変セルロースが式： セルロース−Ｒ′−Ｘ−Ｙ 〔式中、Ｘは−ＮＲ″−及び／又は−Ｎ＾＋Ｒ＿２″−
   及び／又は−Ｓ−及び／又は−ＳＯ−及び／又は−ＳＯ
   ＿２−及び／又は▲数式、化学式、表等があります▼及
   び／又は−ＣＯ−Ｏ−及び／又は−Ｏ−及び／又は▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わ し、Ｙは−Ｒ及び／又は−ＮＲ＿２及び／又は−Ｓｉ（
   ＯＲ″）＿３及び／又は−ＳＯ＿３Ｈ及び／又は−ＣＯ
   ＯＨ及び／又は−ＰＯ＿３Ｈ＿２及び／又は−ＮＨＲ＿
   ２及び又は−ＯＲ″もしくはこれらの塩を表わし、Ｒ′
   は全部で炭素原子数１〜２５のアルキレン基及び／又は
   シクロアルキレン基及び／又はアリーレン基を表わし、
   Ｒ″は水素原子又はＲを表わし、かつＲは炭素原子数１
   〜５のアルキル基、及び／又はシクロアルキル基及び／
   又はアリール基を表わす〕により表わした構造を示す特
   許請求の範囲第１項記載の透析膜。 ３、改変セルロースが置換分中に第３級アミノ基及び／
   又はカルボキシ基及び／又はスルホ基及び／又はホスホ
   ネート基を含有している特許請求の範囲第２項記載の透
   析膜。 ４、置換分がジアルキルアミノアルキル及び／又はカル
   ボキシアルキル及び／又はスルホアルキル及び／又はス
   ルホアリール及び／又はホスホネートアルキル及び／又
   はホスホネートアリール基である特許請求の範囲第３項
   記載の透析膜。 ５、置換分がシリケートプロピルである特許請求の範囲
   第１項又は第２項記載の透析膜。 ６、置換分中のアルキル基がエチル基及び／又はメチル
   基である特許請求の範囲第２項から第４項までのいずれ
   か１項記載の透析膜。