JPS609488B2 - 動物用駆虫剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物、５−プロピルチオー２−ペンズィ
ミダゾールカルバミン酸メチルェステルを活性成分とす
る動物用駆虫剤組成物ならびに駆虫法に関する。

この化合物は米国特許第３５７４８４５号に開示されて
いる化合物の上位概念に包含される。

すなわち、該米国特許明細書第１欄、第１図にはＲが水
素、Ｒ′が低級アルキル、ＸおよびＸ′が酸素、Ｙが水
素およびＺが低級アルキルチオとあり、同第１棚末行に
は「低級アルキル」が１〜８個の炭素原子を有するとし
て定義されている。しかし、該米国特許の化合物におけ
る好ましい基にはこのアルキルチオ基は含まれていない
。該明細書に開示されているもっとも近似する化合物は
５−メチルチオ−２ーカルポエトキシアミノベンズイミ
ダゾール（第２欄６７行）またはそのオキシ同族体（第
３欄３餅庁）である。この第１の化合物は、本発明の化
合物が５位に２個、カルボアルコキシに１個のメチレン
基を有することにより異なり、第２の化合物は硫黄でな
く酸素を有する点で本発明の化合物と異なる。本発明者
らはこの新規駆虫剤が前記米国特許に開示されているよ
うな胃腸の寄生虫に対してのみならず動物の腕虫に対し
ても非常に活性であるという予期せぬ事実を見出した。

これらの寄生虫はジクチオカウリダエ（Ｄｉｃｔｙｏｃ
ａ地ｄａｅ）、メタストロンギリダエ（Ｍｅｔａｓ口ｏ
ｎｇｙｌｉｄａｅ）、プロトストロンギリダ工（Ｐｒｏ
ｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｉ舷ｅ）およびフィラ。ィディダ
ヱ（Ｆｉｌａｒｏｉｄｉ船ｅ）科に属するもので、特に
ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏ−ｃａｕｌ雌）属のも
のは羊、牛および馬に広く寄生する。これらは通常の駆
虫剤に対して特に抵抗する。メタストロンギルス（Ｍｅ
ｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）は豚において重要で、プロ
トストロンギス（Ｐｍｔｏｓｔｍｎ鋤１瓜）は羊および
山羊で、フィラロィデス（Ｆｊｌａｒｏｉｄｅｓ）は猫
および犬において重要である。

ある種の腕虫は豚におムナぬインフルエンザウイルスの
媒介者であることが報告されている。羊におけるつぎの
研究は、前記米国特許に開示されているオキシ同族体（
０ｘｉｂｅｎｄａｚｏｌｅ）および／またはメチルチオ
同族体と比較した本発明のプロピルチオ化合物の予期せ
ぬ活性を示すものである。

不必要な線虫類を除くため、３１頭の敏感な子羊にチア
ベンダゾール水素（６６雌／ｋｇ）、ついでレバミゾー
ル水薬（７．５の９／ｋ９）を用いて駆虫した。

検便によりこれらのテスト動物に寄生虫のいないことを
確認し、体を清潔に保ち、アルファルファ額粒で飼育し
、水を自由に与えた。各子羊につぎのごとくフィラリア
状幼虫を経口的に感染させた。へモンクス（比ｅｍｏｎ
ｃｈ聡） ５００／頭２日間ネマトジルス（Ｎｅｍ
ａｔｏｄｉｒ船） ３５０／頭２日間ジクチオカウル
ス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌ聡）６００／頭２日間感染さ
せた幼虫は該三種の寄生虫を一種ごとに供給動物に糞便
中で培養して得た。

２４日目に、ストール（ＳＯｉｌ）変法を用いて卵数を
測定して明らかに感染したことを確認した。

糞をベルマンナィズ（舷ｅｒｍａｎｎｉｚｅ）してジク
チオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌ雌）の幼虫を回収
した。感染させた羊は対照群および処理群および処理群
の２群に分けた。これらの羊は殺し、標準的な蟻虫学的
方法によって処理して第１表の結果を得た。表１表 この寄生虫回収の結果から、該プロピルオキシ化合物は
１５ｍｇ′ｋ９の用量で肺虫、ジクチオカウルス（Ｄｉ
ｃｔｙｏｃａ山ｕｓ）に対しては全く効果がなく、へモ
ンクス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）およびネマジルス（Ｎ
ｅｍａｔｏｄｉｒ船）に対しては各々９８％および８０
％の効果があることがわかる。

該メチルチオ化合物は５奴′ｋ９の用量で胃腸の寄生虫
に対して非常にわずかの効果しかなく、肺虫に対しては
何ら効果のないことがわかる。本発明のプロピルチオ化
合物は全ての用量でへモソクス（ＨａｅｍｏｎＣｈ船）
およびネマトジルス（Ｎａｍａｔｏｄｉｒ瓜）に対し非
常に高い効果を示すことがわかる。また、肺虫に対して
も２．５Ｍ／ｋ９で５１．４％、５雌／ｋ９で８３．２
％および１０の９／ｋｇで９４．２％の効果がある。子
羊における以前の研究において、カルボキシメチルセル
ロース溶液中５％懸濁液として１０の９／ｋ９の用量で
水薬を投与したところジクチオカウルス・フイラリア（
Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓｆｊｌａｒｉａ）は１００％
駆虫され、同機に羊において５雌／ｋ９の用量で水薬を
投与したところネマトジルス・スパジゲル（Ｎａｍａｔ
ｏｄｉｒ瓜ｓｐａｔｈｉｇｅｒ）では９９．５％駆虫さ
れ、これに比し、通常のチァベンダゾール（５０雌／ｋ
ｇ）では８９％、レバミゾール（７．５の９′ｋ９）で
は９８％であった。

同機の水薬を羊に対して５の９／ｋ９の用量で投与した
とこのへモンクス・コントータス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕ
ｓｃｏｎのｒｔ船）に対しては卵を１００％減少し、幼
虫は９９．７％駆虫し、これに比しチアベンダゾール（
５０のｏ／ｋ９）では各々６５．８％および８４．２％
であった。マウスのアスカリス・スウム（船ｃａｒｉｓ
ｓｕｕｍ）の回遊世代に対し、飼料に０．０５％添加し
た場合、平均的な姉障害は感染対照群の２．７から１．
５に減少し、該プロビルチオ化合物処理群では死亡した
ものがなかったのに比べ、感染対照群は１０匹中、３匹
が生き残ったのみであった。他の研究においては、４頭
の子羊を該プ。ピルオキシ同族体の１０％水薬（３０の
タ′ｋ９）で処理したがジクチオカウルス（Ｄｊｃｔｙ
ｏｃａｕｌ雌、腕虫）では何ら効果がなかった。これら
のテストの群群は米国特許庁に請求すれば入手できる。
これらの結果は本発明の活性成分が胃腸および腕という
２つの異なった部位における蟻虫に対して二元的な効果
を与えるということを示している。

該活性成分、５−プロピルチオ−２−ペンズイミダゾー
ルカルバミン酸メチルェステルはカルボメトキシシアナ
ミドと４リプロピルチオ−ｏーフェニレンジアミンまた
はその酸付加塩を、通常、水性アセトン、水、ピリジン
ー水、エタノールあるいは種々の水相溶性溶媒混合液の
ような該反応体が可溶の水相溶性溶媒中で反応させて製
造できる。

該反応はおよそ室温から該溶媒混合液の沸点までの温度
でよく行なわれ、必要によりアルカリを加えともよい。
別法として、該ジァミンを臭化シアンと反応させて中間
体、２−アミノ−５ープロピルチオベンズィミダゾール
を得、ついでこれをクロロギ酸メチルと反応させて所望
の化合物が得られる。

この反応は前記と同じ反応であるが２つの異なった工程
で行なわれる。つぎに本発明化合物の具体的な製造例を
あげる。

３−クロロー６−ニトロアセトアニリド−６．６５夕、
プロピルメルカプタン３．２泌、５０％水酸化ナトリウ
ム５．６夕および水１００叫を混合し、一夜加熱還流す
る。

この混合液を冷却し、炉過し、所望の２−ニトロ−５−
プロピルチオアニリンを得、エタノール、ついでへキサ
ンーエーテルから再結晶する。融点６９．５〜７１．ｙ
Ｃ、Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣ１３）４０％このアニリン２
．５夕を濃塩酸１．９の‘、エタノール１００の【およ
び５％パラジウム−炭素で水素添加して４−プロピルチ
オ−ｏ−フェニレンジァミン塩酸塩を得る。５０％水酸
化ナトリウム２．５の‘の水５の【混合液をシアナミド
１．９夕、クロロギ酸メチル２２夕、水３．５泌および
ァセトン３の‘の混合液に１０ｑｏ以下で４５分間を要
して加えｐＨを６．５以上にあげ、等モル量のジアミン
の１００の【エタノール溶液を加える。

混合液を約８５ｑｏに加熱して容易に揮発する溶媒を追
い出し、水を少量加えてこの温度を１．虫時間保持する
。生成物、５ープロピルチオー２−ペンズィミダゾール
カルバミン酸メチルェステルを分離し、洗総して無色の
結晶を得る。融点２０８〜２１００○、Ｎ．Ｍ．Ｒ．お
よびＴ．Ｌ．Ｃ一致本発明の駆虫法は対象動物に５ーブ
ロピルチオ−２−ペンズィミダゾールカルバミン酸メチ
ルェステルの有効かつ非議性量を経口投与することから
なる。

対象となる動物は、もっとも一般的には豚、羊、牛また
は馬であるがその他ペットなどいずれの動物もこの新規
な方法に付すことができる。該対象動物は米国特許第３
５７４８４５号に開示されているタイプの胃腸の寄生虫
に感染したものか、好ましくは腕虫に感染したものでも
よい。実際、この新規方法は同一の用量で胃腸および腕
の寄生虫にこ元的に効果がある。投与法は、丸薬、錠剤
、水薬、トップ・ドレッシングなどの通常用いられる駆
虫用の経口投与法のいずれでもよい。

体重の少ない動物は数の９以下の範囲の単位用量で治療
し、羊または牛のような反すう動物のごとき体重の多い
動物は数夕までの範囲のそれに比例した多い単位用量で
治療する。好ましくは、単位用量を１〜５回、好ましく
は１〜２回投与して駆虫するか、場合により毎日投与す
る。従って、投与する成分の量は対象動物の体重による
が、通常、１用量当り約１〜１００の９／ｋ９、好まし
くは約５〜１５の９′ｋｇとする。

この方法は感染動物の治療として用いられるほか、幾分
低用量を用いて寄生虫の感染の可能性のある動物の予防
にも用いることができる。

もっとも有利には、本発明の方法は好ましくは羊、牛ま
たは馬において、腕虫、例えば、ジクチオカウリダェ（
Ｄｉｃｔｙｏｃａ山ｉｄａｅ）の感染の治療または予防
の目的でこの蚤口投与を行なうことからなる。後記のご
とく、腕虫感染に対する効果に加え、本発明の該５−プ
ロピルチオベンズイミダゾールカルバミン酸ェステルは
もっとも有用な総合的な駆虫剤としての性質を有してい
る。すなわち、該化合物は成虫形および非成虫形を含め
、溢血動物の胃腸の寄生虫に対し広範な効果を示す。特
に、該化合物は経済的に重要な動物の腸管の種々の蟻虫
感染に対し、宿主動物の体には低毒性でかつ高い活性を
有する。例えば、該化合物は実験用のマウスの駆虫に広
く用いられ、とりわけ、シフアシア・オブベラータ（Ｓ
ｙｐｈａｃｉａｏｂｖｅｌａｔａ）およびアスピクラリ
ス・テトラプテラ（Ａｓｐｉｅｃｕｌａｒｉｓ ｔｅＵ
ａｐｔｅｒａ）（いずれもマウス蟻虫）、ネマトスピロ
ィデス・デュビウス（Ｎｅｍａのｓｐｉｒｏｉｄｅｓ、
ｄ肋ｉｓ、マウス銅虫）およびァスカリス・スゥム（＄
ｃａｒｉｓｓｕｕｍ）の回遊世代に有効である。

他の敏感な嫌虫には犬に寄生するトキソカラ・カニス（
Ｔｏｘｏｃａｒａｃａｎｉｓ）がある。

また、この宿主の寄生虫にはアンシロストマ・カニウム
（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａｃａｎｉｕｍ）、トリクス・
ブルピス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｖｕｌｐｉｓ、鞭虫）
およびフィサラプテフ・エス・ピイ（Ｐｈｙｓａｌａｐ
ｔｅｒａｓｐ．）がある。該化合物はアスカリス・スウ
ム（Ａｓｃａｎｓｓｕｕｍ）の回避世代のような豚の寄
生虫に対して効果があり、寄生虫性肺炎の予防に有効で
ある。羊および牛における敏感な胃腸の寄生虫にはへモ
ンクス・コ ントー タ ス（Ｈａｅｍｏｎｃｕｓｃ
ｏｎｔｏれｕｓ）、オステルタギア・エス・ピイ（瓜ｔ
ｅｒはｇｉａｓｐ．）、トリコストロンギルス・ェス・
ピイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｒｏｎｇｙｌ雌 ｓｐ．）、ネマ
トジルス・エス・ピイ（Ｎｅｍａｔｏｄｉｍｓｓｐ．）
、トリクリス・オビス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓｏｖｉｓ）
、コーベリア・エス・ピイ（Ｃｏｏｐｅｎａｓｐ、）お
よびストロンギロイデ ス・パ ピ ロ サ ス（Ｓｔ
ｒｏｎ幻ｌｏｉｄｅｓｐａｐｉｌｌｏｓ瓜）があり、ブ
ノストマム・エス・ピイ（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍｓｐ．
）、チヤベルテイア・エス・ピイ（Ｃｈａｂｅｎｉａｓ
ｐ．）およびオエソフアゴストマム・ヱス・ピィ（０ｅ
ｓｏｐｈａ籾ｓｔｏｍｕｍｓｐ．）は羊の他の重要な寄
生虫である。実際には、通常、該活性プロピルチオ化合
物を、非毒性の獣医用または飼料担体と共に処方して本
発明の駆虫剤組成物とする。

該担体は飼料担体に基づく通常の飼料組成物あるいは該
活性成分用の経口投与用容器、例えば、硬または欧ゼラ
チンカプセルでよく、また、通常、薬剤の製造に用いら
れる医薬上許容される稀釈剤または賭形剤でもよい。例
えば、トウモロコシ澱粉、白陶土、乳糖、ショ糖、リン
酸カルシウム、ゼラチン、ステアリン酸タルク、ステア
リン酸マグネシウム、デキストリン、寒天、ペクチンま
たはアカシアが挙げられる。液体担体の例としては落花
生油、オリーブ油、ゴマ油および水が挙げられる。

同様に、担体または稀釈剤にはモノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリンの単独またはワッ
クスと併用のような遅延物質を包含する。種々の薬剤形
が用いられト固体担体を用いる場合、米国特許第３８１
２２５５号に記載されているような錠剤、硬ゼラチンカ
プセル入り、岩塩状魂、水薬もしくは緑食用粉末、飼料
または通常の動物用飼料担体と混合したトップ・ドレッ
シングとすることができる。

固体担体の量は広範に変えることができるが、好ましく
は非飼料担体は約２５の９〜約３夕とする。液体担体を
用い場合、歌ゼラチンカプセル、アンプル入りまたは懸
濁液とすることができる。該組成物は多くの場合、経口
投与に適した形とされ、そのため液剤形、例えば、水、
落花生油のような油または他の液体中の乳液、溶液もし
くは懸濁液とすることができる。

該組成物は所望の投与法に適した投与単位形とすること
が有利である。

例えば、経口投与用には、該投与単位形は懸濁液、トッ
プ・ドレッシング、錠剤、粉末パッケージ、丸薬または
カプセル入り粉末とすることができる。各投与単位形中
の活性成分の量は治療用投与に１個以上の投与単位形が
必要とするようにする。錠剤を用いる場合、得られた錠
剤をメタクリル酸メチルでコートして腸溶皮、すなわち
、胃液には実質的に不落であるが腸液には実質的に可溶
な皮膜を形成させてもよい。

得られた組成物は治療または予防のため、通常１日１〜
５回対象動物に経口投与される。

つぎに実施例を挙げて本発明の駆虫剤組成物を説明する
が、これに限定されるものではない。

実施例 １牛用丸薬 ５ープロピルチオー２−ペンズイミダゾールカルバミン
酸メチルェステル ０．１５タリン酸カ
ルシウム ２．５タトウモロコ
シ澱粉 ０．５４タタルク
０．１４夕アラビアガ
ム ０．１５タステアリン
酸マグネウム ０．５タリン酸カルシウ
ムおよび駆虫剤化合物をよく混合し、この混合物を６０
メッシュ以下の粒径にする。

澱粉の半量を水性ペーストとして加え、得られた混合物
を額粒化する。この額粒を１０メッシュのスクリーンに
通し、１１０〜１３００Ｆ（４３〜５４こ０）で約８時
間乾燥する。乾燥した物質を１６メッシュのスクリーン
に通す。グアーガムおよび残りの澱粉を加え、完全に混
合し、残りの成分を加えてよく混合し、丸薬とする。ス
テアリン酸マグネシウム、タルクおよびアカシアガムは
１０メッシュ以下の粒径とする。実施例 ２ 主用水薬 重量部 ５ープロピルチオ−２ーベンズイミダゾールカルバミン
酸メチルェステル ６０白胸士（英国
） ３５．５トラガカントガ
ム（Ｕ．Ｓ．Ｐ．） ３．０ラウロィル硫
酸ナトリウム １．５水この固形成分を
よく混合し、水分散・性粉末を得る。

この粉末は１０．５タノ水５の‘の濃度で直接水と混合
することができる。実施例 ３ 羊用水薬 ５ープロピルチオー２−ペンズイミダゾールカルバミン
酸メチルェステル ２夕０．１Ｎ塩酸溶液
全量１のこ調整本明細書に記載はこれ
まで５−プロピルチオー２−ペンズィミダゾールカルバ
ミン酸メチルェステルに限ってきた。

この化合物の構造の新規な部分は該プロピルチオ基であ
り、この基が胃腸の蟻虫に対する駆虫効果を強め、肺虫
に対する独特の効果を与えるものである。公知のごとく
、前記米国特許では他のカルバミン酸ヱステル、例えば
メチル、エチル、プロピルのような炭素数１〜８の低級
アルキル、フリル、ベンジルなどのェステルにかえるこ
とができる。また、他のアシル基、例えばアセチル、プ
。ピルのような低級アルカノィル、ベンゾィル、フロィ
ルなどで２−アミノを置換できる。さらに、１または３
位の環窒素原子の１つまたは両方をＮーアシル化もしく
はアルキル化もできるが、ほとんど効果を増大させるこ
とはできない。５ープロピルチオー２−ペンズイミダゾ
ールカルバミン酸メチルェステルを用いる本発明の方法
および組成物は、反すう動物、特に牛および羊の条虫（
ｆｅｓｔｏｄｅｓ）にも適用できる。

例えば１０および１５の９′ｋ９の用量で、羊のモニェ
ジア（Ｍｏｎｉｅｚｉａ）およびアピテリイナ（Ａｖｉ
ｔｅｌｌｉｎａ）を完全に抑制できた。主において、フ
ァスシオフ・ヘパチカ （Ｆａｓｃｉｏｌａｈｅｐａｔ
ｉｃａ）のメタセルカリア３００を人為的に感染させた
後、５０の９／ｋ９の用量で銅条虫を完全に駆虫できた
。つぎに本発明の実施の態様を列挙する。

○｝ ５ープロピルチオー２−ペンズイミダゾールカル
バミン酸メチルヱステル。

■ 宿主動物にして有効かつ非毒性の、投与単位当り約
１〜１００の９／ｋ９の範囲から選ばれる量の５ープロ
ピルチオー２ーベンズイミダゾールカルバミン酸メチル
ェステルを獣医用もしくは飼料担体中に均一に分散して
あることを特徴とする動物用駆虫剤組成物。

【３１該範囲が約５〜１５の９／ｋ９である前記‘２ー
項の組成物。

‘４’肺虫駆虫用の前記■項の組成物。

【５｝ 反すう動物の肺虫駆虫用の前記【２｝項の組成
物。

‘６１ 力ルボメトシシアナミドを４−プロピルチオー
ｏーフェニレンジアミンまたはその酸付加塩と反応させ
ることを特徴とする５ープロピルチオ−２ーベンズィミ
ダゾールカルバミン酸メチルェステルの製法。

‘７’カルボメトキシシアナミド自体と４ープロピルチ
オ−ｏ−フェニレンジアミンを反応させる前記‘６｝項
の製法。

■ 反応を酸溶媒中で行なう前記側項の製法。

■ シアトミドとクロロギ酸メチルから得られるカルボ
メトキシシアナミドと４ープロピルチオ−ｏーフェニレ
ンジアミンを反応させる前記｛６）項の製法。【１０
水性アセトン溶媒中加熱して反応を行なう前記側項の製
法。

ｏＤ 臭化シアンと４−プロピルチオ−ｏ−フェニレン
ジアミンを反応させて２−ァミノ−５ープロピルチオベ
ンズィミダゾールを得、ついで談２ーアミノ化合物をク
ロロギ酸メチルと反応させる２工程からなる前記■項の
製法。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 有効成分として５−プロピルチオ−２−ベンズイミ
   ダゾールカルバミン酸メチルエステルを含有することを
   特徴とする動物用駆虫剤組成物。