JPS60208963A - ジアミノピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ジアミノピリジン誘導体の製造方法Info
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- JPS60208963A JPS60208963A JP60034262A JP3426285A JPS60208963A JP S60208963 A JPS60208963 A JP S60208963A JP 60034262 A JP60034262 A JP 60034262A JP 3426285 A JP3426285 A JP 3426285A JP S60208963 A JPS60208963 A JP S60208963A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
Landscapes
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式：
（式中、ｋ は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル。
ＸおよびＺのいずれか一方はｃｌ−ｊであり他方はＮを
表わす〕 で示されるジアミノピリジン誘導体またはその塩の製造
方法であって、式： 〔式中、Ｒ２ｘｉ水素、フェニル、 であり、ここＪＣ，Ｒ３はＣ−Ｃアルキシレ、 ４ ＣＩ Ｃ４アルコキシまたはフェニルである。なお、基
Ｚおよび基ｋ はいずれも同一である。〕で示されるニ
トロヒドラジノピリジン誘導体またはその塩を、適当な
溶媒中、水素ガスの存在下で活性化されたニッケル触媒
で処理することからなる方法に関するものである。
表わす〕 で示されるジアミノピリジン誘導体またはその塩の製造
方法であって、式： 〔式中、Ｒ２ｘｉ水素、フェニル、 であり、ここＪＣ，Ｒ３はＣ−Ｃアルキシレ、 ４ ＣＩ Ｃ４アルコキシまたはフェニルである。なお、基
Ｚおよび基ｋ はいずれも同一である。〕で示されるニ
トロヒドラジノピリジン誘導体またはその塩を、適当な
溶媒中、水素ガスの存在下で活性化されたニッケル触媒
で処理することからなる方法に関するものである。
作用効果
本発明方法は２．３−または３．４−ジアミノピリジン
誘導体の大量生産に有用である。本発明方法によれば、
所望の生成物を極めて高収率で、しかも高純度の生成物
として得ることができるので、高い経費を要して引き続
き精製する必要がなく、従って得られた化合物を生物学
的に活性な化合物の製造に利用することができる。
誘導体の大量生産に有用である。本発明方法によれば、
所望の生成物を極めて高収率で、しかも高純度の生成物
として得ることができるので、高い経費を要して引き続
き精製する必要がなく、従って得られた化合物を生物学
的に活性な化合物の製造に利用することができる。
構成
前記の式において、ＣＩ Ｃ４アルキルとは１〜４個の
度素原子を有する直鎖または分校鎖状アルキル鎖を表わ
す。代表的なＣＩ Ｃ４アルキル基には、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、気−ブチルおよびＥ−ブチルが含まれる。
度素原子を有する直鎖または分校鎖状アルキル鎖を表わ
す。代表的なＣＩ Ｃ４アルキル基には、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、気−ブチルおよびＥ−ブチルが含まれる。
Ｃ１−０４アルコキシという語句は、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分校鎖状アルコキシ鎖を表わす。
子を有する直鎖または分校鎖状アルコキシ鎖を表わす。
代表的なＣ□−Ｃ４アルコキシ基には、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシおよびｓｅｃ −ブトキシ等が含
まれる。
キシ、ｎ−プロポキシおよびｓｅｃ −ブトキシ等が含
まれる。
本明細書中に示した種々の方法の全てが実施可能である
と確信されるが、本発明方法にとって特に好ましい態様
がある。即ち、ｋ およびＲ２が水素であって２がＣＨ
であることか好ましい。その池の好ましい製造条件は後
述する。
と確信されるが、本発明方法にとって特に好ましい態様
がある。即ち、ｋ およびＲ２が水素であって２がＣＨ
であることか好ましい。その池の好ましい製造条件は後
述する。
本発明方法は一般に以下のｙ口＜にして実施される。ニ
トロヒドラジノピリジンまたはその塩を、例えばメタノ
ールやエタノール等の非反応性の一価のアルコール；ジ
エチルエーテルやテトラヒドロフランの如きエーテルｉ
およびペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンおよび
キシレンＩＪＲ等０）飽和または芳香族線化水素、等の
溶媒の内の適当な溶媒に溶かす。これらの内、エタノー
ルが好ましい。出発物質であるピリジンの溶媒中の濃度
は臨界的ではないが、出発物質を溶液状態に保持するの
に充分な濃度であることが好ましい。やや過剰量の溶媒
を用いるのが好ましい。大量の溶媒は必要でないばかり
か本発明方法には好ましくない。
トロヒドラジノピリジンまたはその塩を、例えばメタノ
ールやエタノール等の非反応性の一価のアルコール；ジ
エチルエーテルやテトラヒドロフランの如きエーテルｉ
およびペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンおよび
キシレンＩＪＲ等０）飽和または芳香族線化水素、等の
溶媒の内の適当な溶媒に溶かす。これらの内、エタノー
ルが好ましい。出発物質であるピリジンの溶媒中の濃度
は臨界的ではないが、出発物質を溶液状態に保持するの
に充分な濃度であることが好ましい。やや過剰量の溶媒
を用いるのが好ましい。大量の溶媒は必要でないばかり
か本発明方法には好ましくない。
本発明に包含される塩類は、臭化水素酸塩および特に塩
酸塩の如き酸付ｌＪ口塩である。
酸塩の如き酸付ｌＪ口塩である。
本発明方法には活性化されたニッケル触媒も用いられる
。ラネーニッケルはその様な活性化ニッケル触媒の１例
である。この物質は広範囲に市販されているものから入
手でき、またはニッケル５０部とアルミニウム５０部の
割合で溶融させて得られた合金を粉末化し、水酸化す）
ＩＪウム溶液てアｌレミニウムの殆んどを溶出させるこ
とにより製造することもできる。ラネーニッケルには水
素が含まれており、これが保存中に失われるので触媒は
失活する。従って本発明方法には新鮮な触媒、即ち、約
６カ月以上、経過していない触媒を用いるのが好ましい
。この触媒はアルコール下に保存するのが好ましいが他
の溶媒でもよい。反応混合物中には、活性化されたニッ
ケル触媒を、触媒１［ｉ置部に対して出発物質を約１／
ｌＯ〜約１００重置部の割合で用いる。所望により、特
定の条件に応じて、より多量またはより少量の触媒を用
いることもできる。
。ラネーニッケルはその様な活性化ニッケル触媒の１例
である。この物質は広範囲に市販されているものから入
手でき、またはニッケル５０部とアルミニウム５０部の
割合で溶融させて得られた合金を粉末化し、水酸化す）
ＩＪウム溶液てアｌレミニウムの殆んどを溶出させるこ
とにより製造することもできる。ラネーニッケルには水
素が含まれており、これが保存中に失われるので触媒は
失活する。従って本発明方法には新鮮な触媒、即ち、約
６カ月以上、経過していない触媒を用いるのが好ましい
。この触媒はアルコール下に保存するのが好ましいが他
の溶媒でもよい。反応混合物中には、活性化されたニッ
ケル触媒を、触媒１［ｉ置部に対して出発物質を約１／
ｌＯ〜約１００重置部の割合で用いる。所望により、特
定の条件に応じて、より多量またはより少量の触媒を用
いることもできる。
本発明方法は５通常、略常圧ないし１００ポンド／（イ
ンチ）２程度の圧力の水素の存在下において行なう。こ
の反応は約１５”Ｃ〜約１００”Ｃ，より好ましくは約
２０′Ｃ〜約５０°Ｃの温度範囲で行なうと約１〜２４
時間後に実質上完了する。
ンチ）２程度の圧力の水素の存在下において行なう。こ
の反応は約１５”Ｃ〜約１００”Ｃ，より好ましくは約
２０′Ｃ〜約５０°Ｃの温度範囲で行なうと約１〜２４
時間後に実質上完了する。
本発明の工程が終了すれば、生成物は標準的手法に従っ
て単離される。一般にこの反応混合物を滴虫土（１ｎｆ
ｕｓｏｒｉａｌ ｅａｒｔｈ ）を用いて濾過し、活性
化ニッケル触媒を除く。次いでこのｒ液を一般に減圧ｓ
縮し、先に定義した適当なジアミノピリジン誘導体また
はその塩を得る。次いで、この採にして単離した生成物
を所望により、通常の溶媒からの再結晶あるいはシリカ
ゲルまたはアルミナの如き固体支持体上のカラムクロマ
トグラフィー等、いくつかの常套手段によって更に精製
することもできる。
て単離される。一般にこの反応混合物を滴虫土（１ｎｆ
ｕｓｏｒｉａｌ ｅａｒｔｈ ）を用いて濾過し、活性
化ニッケル触媒を除く。次いでこのｒ液を一般に減圧ｓ
縮し、先に定義した適当なジアミノピリジン誘導体また
はその塩を得る。次いで、この採にして単離した生成物
を所望により、通常の溶媒からの再結晶あるいはシリカ
ゲルまたはアルミナの如き固体支持体上のカラムクロマ
トグラフィー等、いくつかの常套手段によって更に精製
することもできる。
本発明方法によって製造されるジアミノピリジン化合物
は種々の化合物、例えば種々のヒトにおける異常の治療
に有用な医薬の製造における中間体として用いることが
できる。参照例、アメリカ特許第３．９８５．８９１号
および４，３２７．１００号（イミダゾ［４，５−ｂ）
ピリジン変力剤の製造における２、３−ジアミノピリジ
ン化合物の使用）；ヨーロッパ特許出願７２．９２６号
（イミダゾ〔４，５−ｃ） ピリジン変力剤の製造にお
ける３、４−ジアミノピリジン化合物の（資）用）。ま
た、アメリカ特許第４３８６．０９５号には、哺乳類動
物での老化に伴なって起こる認識の低下を減少させるた
めにジアミノピリジン類を使用することについて記載さ
れている。
は種々の化合物、例えば種々のヒトにおける異常の治療
に有用な医薬の製造における中間体として用いることが
できる。参照例、アメリカ特許第３．９８５．８９１号
および４，３２７．１００号（イミダゾ［４，５−ｂ）
ピリジン変力剤の製造における２、３−ジアミノピリジ
ン化合物の使用）；ヨーロッパ特許出願７２．９２６号
（イミダゾ〔４，５−ｃ） ピリジン変力剤の製造にお
ける３、４−ジアミノピリジン化合物の（資）用）。ま
た、アメリカ特許第４３８６．０９５号には、哺乳類動
物での老化に伴なって起こる認識の低下を減少させるた
めにジアミノピリジン類を使用することについて記載さ
れている。
出発物質のヒドロキシピリジンおよびクロロピリジンは
一般に市販品から入手可能であり、あるいは既知の方法
で容易に製造することができる。
一般に市販品から入手可能であり、あるいは既知の方法
で容易に製造することができる。
これら化合物群を硝酸および硫酸を用いて対応するニト
ロピリジン誘導体に変換する工程も文献中に記載されて
いる（ ＫｏｅｎｉｇｓとＦｒｅｔｅｒ、 Ｂｅｒ、５
．７＋１１８７（１９２４）参照）。ヒドロキシニトロ
ピｌｉリジンのクロロニトロピリジンへの変換も、この
化合物を五塩化リンまたはオキシ塩化リンと反応させる
ことにより、容易に達成できる（ Ｋｏｅｎｉｎｇｓら
、（同上）参照）。
ロピリジン誘導体に変換する工程も文献中に記載されて
いる（ ＫｏｅｎｉｇｓとＦｒｅｔｅｒ、 Ｂｅｒ、５
．７＋１１８７（１９２４）参照）。ヒドロキシニトロ
ピｌｉリジンのクロロニトロピリジンへの変換も、この
化合物を五塩化リンまたはオキシ塩化リンと反応させる
ことにより、容易に達成できる（ Ｋｏｅｎｉｎｇｓら
、（同上）参照）。
ニトラヒドラジノビリジンは対応するニトロクロロ−ま
たはニトロアルコキシピリジンとヒドラジンまたはヒド
ラジド誘導体とから周知の方法に従って製造することが
できる。これらの工程は。
たはニトロアルコキシピリジンとヒドラジンまたはヒド
ラジド誘導体とから周知の方法に従って製造することが
できる。これらの工程は。
ピリジン出発物質１モル当量と、少くとも１モル装置の
適当なヒドラジンまたはヒドラジド誘導体とを適当な溶
媒中で反応させることからなる。適当な溶媒にはジメチ
ｌレスルホキシド、ジメチルホルムアミド、特にアセト
ニトリルまたは塩化メチレンのｙ口＜極性で非プロトン
性の溶媒が含まれる。
適当なヒドラジンまたはヒドラジド誘導体とを適当な溶
媒中で反応させることからなる。適当な溶媒にはジメチ
ｌレスルホキシド、ジメチルホルムアミド、特にアセト
ニトリルまたは塩化メチレンのｙ口＜極性で非プロトン
性の溶媒が含まれる。
この反応は約り５℃〜約２００°Ｃ１より好ましくは反
応混合物の還流温度で行なったとき、約１〜２４時間で
完了する。次いで、通常、析出した固型物を沖取するか
、反応混合物を減圧濃縮することにより単離する。この
８＋こして単離した生成物は、所望により更に精製して
もよい。Ｋｏｅｎｉｇｓら（同上）は本発明に用いるニ
トロヒドラジノピリジン化合物のいくつかの製造例、あ
るいは類似の製造側について記述している。
応混合物の還流温度で行なったとき、約１〜２４時間で
完了する。次いで、通常、析出した固型物を沖取するか
、反応混合物を減圧濃縮することにより単離する。この
８＋こして単離した生成物は、所望により更に精製して
もよい。Ｋｏｅｎｉｇｓら（同上）は本発明に用いるニ
トロヒドラジノピリジン化合物のいくつかの製造例、あ
るいは類似の製造側について記述している。
以下に実施例を挙げ、本発明方法を詳細に説明する。こ
れらの実施例はいかなる意味においても制限的なもので
なく、またその様に解釈すべきでない。
れらの実施例はいかなる意味においても制限的なもので
なく、またその様に解釈すべきでない。
実施例１２，３−ジアミノピリジン
Ａ、２−ヒドラジノ−３−二トロピリジン機械的攪拌装
置、還流冷却管および温度計を備えた容量５１の３顆丸
底フラスコに２−クロロ−３−二トロピリジン１０（１
（０，６３モル）およびアセトニトリル２．Ｏｅを入れ
た。この溶液にヒドラジン７５９Ｃ２，３４モル）を加
えると反応混合物の色は黄色から赤色に変った。反応混
合物の温度が５０′Ｃに上ると橙色の針状結晶が溶液か
ら析出し始めた。発熱が鎮静してから反応混合物を約６
５°Ｃで３０分間加熱すると結晶は溶液状態に戻った。
置、還流冷却管および温度計を備えた容量５１の３顆丸
底フラスコに２−クロロ−３−二トロピリジン１０（１
（０，６３モル）およびアセトニトリル２．Ｏｅを入れ
た。この溶液にヒドラジン７５９Ｃ２，３４モル）を加
えると反応混合物の色は黄色から赤色に変った。反応混
合物の温度が５０′Ｃに上ると橙色の針状結晶が溶液か
ら析出し始めた。発熱が鎮静してから反応混合物を約６
５°Ｃで３０分間加熱すると結晶は溶液状態に戻った。
この混合物を室温まで放冷して析出した固型物を澱取し
た。母液から溶媒の一部を減圧蒸留するとさらに沈殿が
生じた。この固型物を沖取した。得られた固型物の一部
をＩＮ塩酸ｌこ溶かし、濃水酸化アンモニウムで処理し
、２−ヒドラジノ−３−二トロピリジンを純粋な状態で
得た。
た。母液から溶媒の一部を減圧蒸留するとさらに沈殿が
生じた。この固型物を沖取した。得られた固型物の一部
をＩＮ塩酸ｌこ溶かし、濃水酸化アンモニウムで処理し
、２−ヒドラジノ−３−二トロピリジンを純粋な状態で
得た。
ｍｐ＝１６０°−１６２”Ｃ，ｍ／ｅ＝１５４゜Ｂ、２
−ヒドラジノ−３−ニトロピリジン１０．０ｇ、エタノ
ール８８ ｍｌおよびラネーニッケル２．０ｇの溶液を
、初期水素圧６０ポンド／（インチ）２の下、室温で５
時間水素添加した。この反応混合物をＣｅ１ｉｃｅ で
濾過し、ｒ液を減圧下に蒸発乾固した。残留物をベンゼ
ンから再結晶し、２．３−ジアミノピリジンを得たＯｍ
Ｐ＝１１５−１１６°Ｃ０元素分析（ｃ５１−ｉ７Ｎ３
） ＣＨＮ 理諭値： ５５．０３ ６．４７ ３８．５０実測値：
５４．８８ ６．５８ ３８．４８実施例２３．４−
ジアミノピリジン Ａ、３−二トロー４−ヒドラジノピリジン機械的攪拌装
置、還流冷却管およびマントルヒーターを備えた容置１
２Ｊ９丸底フラスコに３−ニトロ−４−エトキシピリジ
ン３１０９Ｃ１，８４５モル）右よひアセトニトリル約
６ｅを入れた。この溶液にヒドラジン７（１（２，１９
モル）を加えると反応混合物の色は黄色から赤１ｇｇこ
変化した。こ放冷した。析出した赤色結晶を枦取し、ア
セトニトリルで洗浄した。涙液を氷／エタツール浴で冷
やし、得られた沈殿を集めた。集めた固型物を減圧下に
５５”Ｃで乾燥したところ、合計２５４．５９（収率８
９％）の３−二トロー４−ヒドラジノピリジンを得た。
−ヒドラジノ−３−ニトロピリジン１０．０ｇ、エタノ
ール８８ ｍｌおよびラネーニッケル２．０ｇの溶液を
、初期水素圧６０ポンド／（インチ）２の下、室温で５
時間水素添加した。この反応混合物をＣｅ１ｉｃｅ で
濾過し、ｒ液を減圧下に蒸発乾固した。残留物をベンゼ
ンから再結晶し、２．３−ジアミノピリジンを得たＯｍ
Ｐ＝１１５−１１６°Ｃ０元素分析（ｃ５１−ｉ７Ｎ３
） ＣＨＮ 理諭値： ５５．０３ ６．４７ ３８．５０実測値：
５４．８８ ６．５８ ３８．４８実施例２３．４−
ジアミノピリジン Ａ、３−二トロー４−ヒドラジノピリジン機械的攪拌装
置、還流冷却管およびマントルヒーターを備えた容置１
２Ｊ９丸底フラスコに３−ニトロ−４−エトキシピリジ
ン３１０９Ｃ１，８４５モル）右よひアセトニトリル約
６ｅを入れた。この溶液にヒドラジン７（１（２，１９
モル）を加えると反応混合物の色は黄色から赤１ｇｇこ
変化した。こ放冷した。析出した赤色結晶を枦取し、ア
セトニトリルで洗浄した。涙液を氷／エタツール浴で冷
やし、得られた沈殿を集めた。集めた固型物を減圧下に
５５”Ｃで乾燥したところ、合計２５４．５９（収率８
９％）の３−二トロー４−ヒドラジノピリジンを得た。
ｍｐ＝２０５−２０６”Ｃ（分解）、ｍ ／ ｅ ＝
１５４゜ 元素分析（Ｃ５Ｈ６Ｎ４０２） ＣＨＮ 理論値： ３８．９６ ３．９２ ３６．３５実ｆＡｌ
ｌｌ直 ： ３９．００ ３．８０ ３６．１３８．３
−二トロー４−ヒドラジノピリジン１００９（０，６５
モル〕、エタノール３．９ｅおよびラネーニッケル１２
．（ｌの溶液を、初期水素圧６０ポンド／（インチ）２
の下、室温で１２時間水素添加した。この反応で２．６
モルの水素が取込まれた。この反応混合物を５ｕｐｅｒ
−ＣｅＪで濾過して触媒を除き、炉液を減圧濃縮した
。残留物をメタノールから再結晶して３．４−ジアミノ
ピリジン６３．’ｌを得た。収率９０％、ｍｐ＝２００
−２０５”（。
１５４゜ 元素分析（Ｃ５Ｈ６Ｎ４０２） ＣＨＮ 理論値： ３８．９６ ３．９２ ３６．３５実ｆＡｌ
ｌｌ直 ： ３９．００ ３．８０ ３６．１３８．３
−二トロー４−ヒドラジノピリジン１００９（０，６５
モル〕、エタノール３．９ｅおよびラネーニッケル１２
．（ｌの溶液を、初期水素圧６０ポンド／（インチ）２
の下、室温で１２時間水素添加した。この反応で２．６
モルの水素が取込まれた。この反応混合物を５ｕｐｅｒ
−ＣｅＪで濾過して触媒を除き、炉液を減圧濃縮した
。残留物をメタノールから再結晶して３．４−ジアミノ
ピリジン６３．’ｌを得た。収率９０％、ｍｐ＝２００
−２０５”（。
ｍ／ ｅ ＝ １０９゜
実測値＋ ５５．２４ ６．７０ ３８．３０実施例３
３．４−ジアミノピリジン。−塩酸塩Ａ、安息香酸２
−（３−ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸
塩 ３−ニトロ−４−クロロピリジン３．２９Ｃ０，０２モ
ル）トペンゾイルヒドラジン（Ａｇｄｒｉｃｈｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ Ｇｏ。ＭｉＪｗａｕｋｅｅ 、 Ｗｉｓｃ
ｏｎｓｉｎ ）３．０１ （０，０２２モル）の塩化メ
チレン１００ｇ／中溶液を４時間攪拌した。穏やかに加
熱するためにヒートランプを用いた。析出した固型物を
沖取し、乾燥して８００１１ｆ／の安息香酸２−（３−
ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸塩を得、
次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。
３．４−ジアミノピリジン。−塩酸塩Ａ、安息香酸２
−（３−ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸
塩 ３−ニトロ−４−クロロピリジン３．２９Ｃ０，０２モ
ル）トペンゾイルヒドラジン（Ａｇｄｒｉｃｈｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ Ｇｏ。ＭｉＪｗａｕｋｅｅ 、 Ｗｉｓｃ
ｏｎｓｉｎ ）３．０１ （０，０２２モル）の塩化メ
チレン１００ｇ／中溶液を４時間攪拌した。穏やかに加
熱するためにヒートランプを用いた。析出した固型物を
沖取し、乾燥して８００１１ｆ／の安息香酸２−（３−
ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸塩を得、
次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。
ｍＰ＝２４８’−２５０”Ｃ。
元素分析” １２Ｈ１ｌＣｅＮ４０３）理論値：４８．
９１ ３．７６ １９．０１実測値＋ ４８．７７ ３
．５４ １８．８１Ｂ、安息香酸 ２−（３−ニトロ−
４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸塩０．８９ （２
，７ミ’） モｔｖ）およびラネーニッケル２．０ｇの
エタノール１００ｗｔ１中溶液を６０°Ｃで一夜水素添
加した。初期水素圧は６Ｑ ｐｓｉであった。反応混合
物をＣｅ （ｉ ｉ Ｅ ｅで濾過し、汚液を減圧蒸留
した。残留物をエーテル中に入れてスラリーを形成させ
、エーテルをデカントした。得られた固型物（２００＃
）を集め、この生成物の構造を酢酸エチル：エタノール
二トリエチルアミン＝１０： １０！ １の溶媒系によ
る薄層クロマトグラフィーで確認した。ｍ／ｅ＝１０９
゜実施例４２，３−ジアミノピリジン Ａ、２．２−ヒドラゾビス（３−ニトロピリジン）還流
冷却管、機械的攪拌装置、温度計およびマントルヒータ
ーを備えた１１の３顆丸底フラスコに２−ヒドラジノ−
３−二トロピリジン７．７１（０，０５モル）、２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン７．９ ’ｌ （０，０５モ
ル）およびアセトニトリｌし６００ゴを入れた。この反
応混合物を約２４時間還流し、少量の炭酸カリウムを加
えた。この混合物を更に１５分間還流し、約２０′Ｇに
冷却した。析出した固型物を沖取し、汚液に更に追加量
の２−クロロ−３−二トロピリジンを加えて２４時間還
流した。
９１ ３．７６ １９．０１実測値＋ ４８．７７ ３
．５４ １８．８１Ｂ、安息香酸 ２−（３−ニトロ−
４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸塩０．８９ （２
，７ミ’） モｔｖ）およびラネーニッケル２．０ｇの
エタノール１００ｗｔ１中溶液を６０°Ｃで一夜水素添
加した。初期水素圧は６Ｑ ｐｓｉであった。反応混合
物をＣｅ （ｉ ｉ Ｅ ｅで濾過し、汚液を減圧蒸留
した。残留物をエーテル中に入れてスラリーを形成させ
、エーテルをデカントした。得られた固型物（２００＃
）を集め、この生成物の構造を酢酸エチル：エタノール
二トリエチルアミン＝１０： １０！ １の溶媒系によ
る薄層クロマトグラフィーで確認した。ｍ／ｅ＝１０９
゜実施例４２，３−ジアミノピリジン Ａ、２．２−ヒドラゾビス（３−ニトロピリジン）還流
冷却管、機械的攪拌装置、温度計およびマントルヒータ
ーを備えた１１の３顆丸底フラスコに２−ヒドラジノ−
３−二トロピリジン７．７１（０，０５モル）、２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン７．９ ’ｌ （０，０５モ
ル）およびアセトニトリｌし６００ゴを入れた。この反
応混合物を約２４時間還流し、少量の炭酸カリウムを加
えた。この混合物を更に１５分間還流し、約２０′Ｇに
冷却した。析出した固型物を沖取し、汚液に更に追加量
の２−クロロ−３−二トロピリジンを加えて２４時間還
流した。
この混合物を冷却し、固型沈殿物を集めた。集めた２回
分の固型物を合わせてＩＮ塩酸で洗浄し、６０℃で真空
乾燥して２．２−ヒドラゾビス（３−ニトロピリジン）
７．０ｇを得た。
分の固型物を合わせてＩＮ塩酸で洗浄し、６０℃で真空
乾燥して２．２−ヒドラゾビス（３−ニトロピリジン）
７．０ｇを得た。
収率５１％、ｍＰ＝２８３−２８５’Ｃ（分解）。
元素分析（Ｃ１ＯＨ８へ６０４ ）
理論値： ４３．４８ ２．９２ ３０．４３実測値：
４３．４３ ２．９０ ３０．３４Ｂ、２．２ −ヒ
ドラゾビス（３−ニトロピリジン） ５．Ｏｆｌ （０
，０１８モル）およびラネーニッケル２．０１のエタノ
ール９９３ｇ１中溶液を室温で水素添加した。初期水素
圧は６Ｑ ｐｓｉてあり、約１８時間後に１００多の取
り込みが認められた。この混合物をＣｅ１ｉｔｅ で濾
過し、ρ液を減圧下に蒸発乾固して２．３−ジアミノピ
リジンを得た。
４３．４３ ２．９０ ３０．３４Ｂ、２．２ −ヒ
ドラゾビス（３−ニトロピリジン） ５．Ｏｆｌ （０
，０１８モル）およびラネーニッケル２．０１のエタノ
ール９９３ｇ１中溶液を室温で水素添加した。初期水素
圧は６Ｑ ｐｓｉてあり、約１８時間後に１００多の取
り込みが認められた。この混合物をＣｅ１ｉｔｅ で濾
過し、ρ液を減圧下に蒸発乾固して２．３−ジアミノピ
リジンを得た。
ｍ ／ ｅ ＝ １０９゜
実施例５３．４− ジアミノピリジン・−塩酸塩
Ａ、２−（３−ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジンカ
ルボン酸エチルエステル・−塩酸塩３−ニトロ−４−ク
ロロピリジン３．２９ （０，０２モ” ） トエチル
、Ｆ）−ハゼート（Ａ％ｒｉｃ１ｍ ）２．１１ （０
，０２モル）との塩化メチレン１００ｗ１中溶液を、僅
かに加熱しながら混合した。この混合物を室温で一夜攪
拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物
をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、２−（
３−ニトロ−４−ピリジニル〕ヒドラジンカルボン酸エ
チルエステル・・−塩酸塩２．６ｇを得た。ｍｐ ＝
２０３’ −２０５℃。
ルボン酸エチルエステル・−塩酸塩３−ニトロ−４−ク
ロロピリジン３．２９ （０，０２モ” ） トエチル
、Ｆ）−ハゼート（Ａ％ｒｉｃ１ｍ ）２．１１ （０
，０２モル）との塩化メチレン１００ｗ１中溶液を、僅
かに加熱しながら混合した。この混合物を室温で一夜攪
拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物
をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、２−（
３−ニトロ−４−ピリジニル〕ヒドラジンカルボン酸エ
チルエステル・・−塩酸塩２．６ｇを得た。ｍｐ ＝
２０３’ −２０５℃。
元素分析（Ｃ８に−１，ＣｌＮ４０４）理論値： ３６
．５８ ４．２２ ２１．３３実側値： ３６．３４
４．２４ ２１．２５Ｂ、２−（３−ニトロ−４−ピリ
ジニル）ヒドラジンカルボン酸エチルエステル・−塩酸
塩１．５ｇ（５，７ミリモル）とラネーニッケル３．０
ｇとのエタノール１００Ｍ１中溶液を初期圧６Ｑ ｐｓ
ｉの下。
．５８ ４．２２ ２１．３３実側値： ３６．３４
４．２４ ２１．２５Ｂ、２−（３−ニトロ−４−ピリ
ジニル）ヒドラジンカルボン酸エチルエステル・−塩酸
塩１．５ｇ（５，７ミリモル）とラネーニッケル３．０
ｇとのエタノール１００Ｍ１中溶液を初期圧６Ｑ ｐｓ
ｉの下。
５０−６０”Ｃにおいて一夜水素添加した。この反応混
合物をＣｅＪｉｔｅ でＥ過し、ｒ液を減圧下に蒸発乾
固して３．４−ジアミノピリジン・−塩酸塩０．５ｇを
得た。収率６０％、ｍ／ ｅ ＝ １０９゜実施例６３
．４−ジアミノピリジン・−塩酸塩 Ａ、４−メチルベンゼンスルホン６２−（３−二トロー
４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸塩３−ニトロ−４
−クロロピリジン３．２９ （０，０２モル）とｐ−ト
ルエンスルホンヒドラジド（Ａ％ｒｉｃｈ） ３．７９
（０，０２モル） との塩化メチレン１５０１ｇ／中
溶液を室温で一夜攪拌した。析出した固型物を沖取し、
粗生成物２．９１１を得た。この固型物をメタノール／
ジエチルエーテルから再結晶し、４−メチルベンゼンス
ルホン酸２−（３−ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジ
ド・−塩酸塩１．４ｇを得た。ｍＰ＝２０６’−２０８
℃（分解）、ｍ／ｅ＝３０８ｃ。
合物をＣｅＪｉｔｅ でＥ過し、ｒ液を減圧下に蒸発乾
固して３．４−ジアミノピリジン・−塩酸塩０．５ｇを
得た。収率６０％、ｍ／ ｅ ＝ １０９゜実施例６３
．４−ジアミノピリジン・−塩酸塩 Ａ、４−メチルベンゼンスルホン６２−（３−二トロー
４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸塩３−ニトロ−４
−クロロピリジン３．２９ （０，０２モル）とｐ−ト
ルエンスルホンヒドラジド（Ａ％ｒｉｃｈ） ３．７９
（０，０２モル） との塩化メチレン１５０１ｇ／中
溶液を室温で一夜攪拌した。析出した固型物を沖取し、
粗生成物２．９１１を得た。この固型物をメタノール／
ジエチルエーテルから再結晶し、４−メチルベンゼンス
ルホン酸２−（３−ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジ
ド・−塩酸塩１．４ｇを得た。ｍＰ＝２０６’−２０８
℃（分解）、ｍ／ｅ＝３０８ｃ。
元素分析（Ｃ□２Ｈ□３Ｎ４０４ＳＣ４）理論値？ ４
１．８０ ３．８０ １６．２５実測値： ４１．６９
３．５８ １６．４７８．４−メチルベンゼンスルホ
ン酸２−（３−ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジド・
−塩酸塩１．４ ｇ（０，００４モル）とラネーニッケ
ル２．０ｇとのエタノール１００ ｍｌ中溶液を、水素
圧ｅｏｐｓｉの下、６０゛Ｃで約１８時間水素添加した
。この反応混合物をＣｅＪｉｃｅで濾過した。ｆ液を減
圧下に蒸発乾固して６００Ｍｇの固型物を得た。この固
型物を酢酸エチル：エタノール二トリエチルアミン＝１
（１１０：１の溶媒系による薄層クロマトグラフィーに
かけ、標準品と比較すると、３．４−ジアミノピリジン
の存在することがわかった。
１．８０ ３．８０ １６．２５実測値： ４１．６９
３．５８ １６．４７８．４−メチルベンゼンスルホ
ン酸２−（３−ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジド・
−塩酸塩１．４ ｇ（０，００４モル）とラネーニッケ
ル２．０ｇとのエタノール１００ ｍｌ中溶液を、水素
圧ｅｏｐｓｉの下、６０゛Ｃで約１８時間水素添加した
。この反応混合物をＣｅＪｉｃｅで濾過した。ｆ液を減
圧下に蒸発乾固して６００Ｍｇの固型物を得た。この固
型物を酢酸エチル：エタノール二トリエチルアミン＝１
（１１０：１の溶媒系による薄層クロマトグラフィーに
かけ、標準品と比較すると、３．４−ジアミノピリジン
の存在することがわかった。
実施例７３．４−ジアミノピリジン・−塩酸塩
Ａ、酢酸２−（３−ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジ
ド・−塩酸塩 ３−ニトロ−４−クロロピリジン３．２９ （０，０２
モル〕とアセトヒドラジド（Ａ％ｒｉｃｈ ） １．５
ｇ（０，０２モル）との塩化メチレン１００ ｗｔ！中
溶液を室温で一夜攪拌した。この混合物を減圧濃縮して
ゴム状面型物を得た。この固型物をメタノール中でこす
ることにより析出した固型物を枦取し、酢酸２−（３−
ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸塩２．５
ｇを得た。この固型物をメタノール／ジエチルエーテル
から再結晶し、生成物２．１１を得た。ｍｐ＝２２０−
２２２℃、ｍ ／ ｅ ＝ １９６゜この生成物の構造
もＮＭＲでａＩ認した。
ド・−塩酸塩 ３−ニトロ−４−クロロピリジン３．２９ （０，０２
モル〕とアセトヒドラジド（Ａ％ｒｉｃｈ ） １．５
ｇ（０，０２モル）との塩化メチレン１００ ｗｔ！中
溶液を室温で一夜攪拌した。この混合物を減圧濃縮して
ゴム状面型物を得た。この固型物をメタノール中でこす
ることにより析出した固型物を枦取し、酢酸２−（３−
ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジド・−塩酸塩２．５
ｇを得た。この固型物をメタノール／ジエチルエーテル
から再結晶し、生成物２．１１を得た。ｍｐ＝２２０−
２２２℃、ｍ ／ ｅ ＝ １９６゜この生成物の構造
もＮＭＲでａＩ認した。
Ｂ、酢酸２−（３−ニトロ−４−ピリジニル）ヒドラジ
ド・−塩酸塩２．Ｏｆ （０，００９モル）とラネーニ
ッケル５．０ｇとのエタノールｌＯＯ＋＋＋ｌ中溶液を
水素圧５Ｑｐｓｉの下、６０”Ｃで約１８時間水素添加
した。この反応混合物をにｅｌｉｔｅ で濾過し、Ｅ液
を減圧下に蒸発乾固した。残留物はゴム状の固型物であ
り、この同型物のマス ；・、ペクトログラフは３．４
−ジアミノピリジンの存在を示していた。
ド・−塩酸塩２．Ｏｆ （０，００９モル）とラネーニ
ッケル５．０ｇとのエタノールｌＯＯ＋＋＋ｌ中溶液を
水素圧５Ｑｐｓｉの下、６０”Ｃで約１８時間水素添加
した。この反応混合物をにｅｌｉｔｅ で濾過し、Ｅ液
を減圧下に蒸発乾固した。残留物はゴム状の固型物であ
り、この同型物のマス ；・、ペクトログラフは３．４
−ジアミノピリジンの存在を示していた。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： （式中、ｋｌ は水素またはＣ□−Ｃ４アルキル、Ｘお
よび２のいずれか一方はＣＨであり他方はへを表わす） で示されるジアミノピリジン誘導体またはその塩の製造
方法であって５式： 〔式中、Ｒ２は水素、フェニル、 であり、ここにＲ３はＣ−Ｃアルキル、４ ＣＩ Ｃ４アルコキシまたはフェニルである。なお、基
Ｚおよび基Ｒ１はいずれも同一である。〕で示されるニ
トロヒドラジノピリジン誘導体またはその塩を、適当な
溶媒中、水素ガスの存在下で活性化されたニッケル触媒
で処理することからなる方法。 ２、Ｒ１が水素である第１項に記載の方法。 ３、Ｚがへである第１項に記載の方法。 ４．２がＣＨである第１項に記載の方法。 ５、に２が水素である第３項または第４項に記載は第４
項に記載の方法。 １ ７、に２が一〇Ｒ３であり、Ｒ３がｃ −ｃ アルキ
４ ルである第３項または第４項に記載の方法。 １１ ｇ、Ｒが−〇Ｒ３であり 、３がｃ −ｃ アル ４ コキシである第３項または第４項に記載の方法。 第３項または第４項に記載の方法。 は第４項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58219784A | 1984-02-21 | 1984-02-21 | |
| US582197 | 1984-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208963A true JPS60208963A (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=24328200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60034262A Pending JPS60208963A (ja) | 1984-02-21 | 1985-02-21 | ジアミノピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0159112A1 (ja) |
| JP (1) | JPS60208963A (ja) |
| KR (1) | KR850006180A (ja) |
| HU (1) | HUT37124A (ja) |
| IL (1) | IL74373A0 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2820423B1 (fr) * | 2001-02-05 | 2005-12-02 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Tartrate et phosphate de 3,4-diaminopyridine, compositions pharmaceutiques et utilisations |
| CN101723885B (zh) | 2008-10-24 | 2013-02-13 | 朱比兰特奥甘诺斯有限公司 | 制备二氨基吡啶的改进的方法 |
| CN103664762A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 常熟市联创化学有限公司 | 一种2,3-二氨基吡啶的制备方法 |
| EP3412656A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-12 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Crystalline forms of amifampridine dihydrochloride |
| EP3696169B1 (en) | 2019-04-18 | 2023-01-11 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Manufacturing process for amifampridine phosphate |
| DE102022126035A1 (de) | 2022-10-07 | 2024-04-18 | Thomas Böhmeke | Verwendung von Aminopyridin bei der Behandlung einer Fatigue |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3549631A (en) * | 1968-09-27 | 1970-12-22 | American Cyanamid Co | 3,6 - disubstituted - pyrido(3,2-e) - triazines and 3,6 - disubstituted - 1,2 - dihydropyrido(3,2-e)-triazines |
| US3597427A (en) * | 1969-01-13 | 1971-08-03 | American Cyanamid Co | 1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazines |
| US3882111A (en) * | 1973-06-06 | 1975-05-06 | Morton Norwich Products Inc | 1,2-Dihydro-3-phenoxymethylpyrido{8 3,4-e{9 -as-triazine hydrochloride and 3-phenoxymethylpyrido{8 3,4-e{9 -as-triazine |
| SE409863B (sv) * | 1975-08-01 | 1979-09-10 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogiforfarande for framstellning av pyrido(3,4-e)-as-triazinderivat |
| SE409456B (sv) * | 1975-08-05 | 1979-08-20 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogiforfarande for framstellning av pyrido(3,2-e)-as-triazinderivat |
| US4297360A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-27 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use |
-
1985
- 1985-02-19 IL IL74373A patent/IL74373A0/xx unknown
- 1985-02-20 EP EP85301112A patent/EP0159112A1/en not_active Withdrawn
- 1985-02-20 HU HU85624A patent/HUT37124A/hu unknown
- 1985-02-21 JP JP60034262A patent/JPS60208963A/ja active Pending
- 1985-02-21 KR KR1019850001058A patent/KR850006180A/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0159112A1 (en) | 1985-10-23 |
| IL74373A0 (en) | 1985-05-31 |
| HUT37124A (en) | 1985-11-28 |
| KR850006180A (ko) | 1985-10-02 |
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